Rak HER2-dodatni stanowi ok. 20 proc. wszystkich przypadków nowotworów piersi. Większość pacjentek z wczesnym HER2+ rakiem piersi może być skutecznie wyleczona, mogą dożyć sędziwego wieku i choroba może nigdy nie wrócić. Uzyskanie całkowitej patologicznej remisji oznacza, że pacjentka ma mniejsze ryzyko nawrotu choroby i ma szansę na dłuższe życie ? mówi prof. Tadeusz Pieńkowski, onkolog, kierownik Kliniki Onkologii i Chorób Piersi CMKP, zastępca kierownika Oddziału Radioterapii i Onkologii CSK MSWiA, prezes Polskiego Towarzystwa do Badań nad Rakiem Piersi.

Jeszcze niedawno rak piersi HER2+ był nowotworem bardzo źle rokującym. Jak wygląda dziś perspektywa jego leczenia?

W ostatnich latach w leczeniu systemowym raka piersi mamy do czynienia ze zmianą, polegającą na uzależnianiu sposobu leczenia od ekspresji czynników predykcyjnych. Białko receptora HER2, odzwierciedla zaburzenia genetyczne występujące w nowotworze u danego chorego. Te zaburzenia są czynnikami rokowniczymi i predykcyjnymi, czyli mówią rokowaniu i o prawdopodobieństwie uzyskania odpowiedzi na lek celowany na konkretne białko i konkretne zaburzenie genetyczne.

Rak HER2-dodatni stanowi ok. 20 proc. wszystkich przypadków nowotworów piersi. Czynnikiem determinującym rozwój tego nowotworu jest nadmiar receptorów HER2. Receptory HER2 nie są specyficznymi receptorami dla nowotworów; występują głównie w okresie życia płodowego i we wczesnym okresie wzrostu. Stymulują one komórki do podziałów. Receptory te są szczególnie istotne w zapewnieniu prawidłowego rozwoju układu sercowo-naczyniowego i mięśnia sercowego. Później ich czynność właściwie wygasa, natomiast w inwazyjnych rakach piersi, z nieznanych powodów, u ok. 20 proc. chorych występuje na komórkach raka znaczny nadmiar tych receptorów. Powoduje to, że komórki bardzo łatwo się dzielą, w związku z tym nowotwór bardzo szybko podwaja swoją masę, jest też oporny na klasyczne sposoby leczenia. Rokowanie pacjentek z HER2+ rakiem piersi było bardzo złe, do czasu wynalezienia leków skierowanych przeciwko temu receptorowi.

Przełomem było wprowadzenie trastuzumabu, lek ten hamuje przewodzenie sygnałów związanych z receptorem HER2. Zły czynnik rokowniczy przestał odgrywać ważną rolę, wyniki leczenia w tej grupie kobiet stały się porównywalne do wyników leczenia tych pacjentek, u których nie stwierdza się nadmiaru receptora HER2. W kolejnych latach wprowadzono kolejne terapie anty-HER2: pertuzumab, trastuzumab emtanzyna (T-DM1, połączenie trastuzumabu z cytostatykiem), trastuzumab derukstekan (połączenie trastuzumabu z cytostatykiem) oraz inhibitory kinaz tyrozynowych (inhibitory czynności receptora HER2 działające wewnątrz komórki), jak lapatynib, neratynib i tukatynib.

Instrumentarium leków anty-HER2 stale się powiększa. Można te leki kojarzyć, dzięki temu ich skuteczność jest większa; można też je stosować sekwencyjnie, co również powoduje korzystne efekty dla pacjentek.

U pacjentek z wczesnym HER2+ rakiem piersi obecnie często przed wykonaniem operacji stosuje się leczenie systemowe. U ponad 50 proc. chorych po wykonanej operacji chirurgicznej stwierdza się całkowitą patologiczną remisję. Czy to oznacza, że choroba już nie powróci?

Większość pacjentek z wczesnym HER2+ rakiem piersi może być skutecznie wyleczona, mogą dożyć sędziwego wieku i choroba może nigdy nie wrócić. Niestety, nie jest to pewne. Uzyskanie całkowitej patologicznej remisji oznacza jednak, że pacjentka ma mniejsze ryzyko nawrotu choroby i ma szansę na dłuższe życie.

Jak obecnie wygląda leczenie pooperacyjne chorych z rakiem piersi HER2+, którego celem jest zapobiec nawrotowi choroby?

Głównym miernikiem skuteczności leczenia przedoperacyjnego jest uzyskanie całkowitej patologicznej remisji, czyli sytuacja, gdy patolog w usuniętym materiale nie stwierdza komórek raka. U tych chorych dokańcza się leczenie lekami anty-HER2 (w Polsce podaje się trastuzumab). Natomiast w przypadku chorych, u których nie stwierdza się całkowitej patologicznej remisji, nie wszystkie komórki nowotworowe uległy zniszczeniu. Patolog widzi je w usuniętym materiale, ale nie jest w stanie stwierdzić, na ile są one groźne dla chorej. Leczenie, które pacjentka otrzymywała przed wykonaniem operacji, może być jednak bardziej skuteczne w niszczeniu mikroprzerzutów niż w eliminacji guza pierwotnego. Brak całkowitej patologicznej remisji nie jest bezwzględnym dowodem nieskuteczności leczenia przedoperacyjnego i dalszego złego rokowania, jednak rokowanie w takiej sytuacji jest gorsze. U tych pacjentek zmiana leczenia pooperacyjnego polegająca na zastosowaniu leku, który jest koniugatem trastuzumabu z cytostatykiem, daje lepsze efekty niż podawanie samego trastuzumabu. Leczenie takie ma duże znaczenie dla poprawy przeżycia u tych chorych.

A jakie jest miejsce neratynibu w leczeniu pooperacyjnym?

Leczenie adiuwantowe (uzupełniające) z zastosowaniem trastuzumabu jest bardzo skuteczne, rokowanie pacjentów jest dużo lepsze niż wówczas, gdy tego leku nie stosowano. W okresie 10 lat od daty operacji u ok. 30 proc. pacjentek, które otrzymywały trastuzumab, dochodzi jednak do nawrotu choroby. W celu poprawy skuteczności leczenia pooperacyjnego można zastosować po operacji dwa przeciwciała: trastuzumab, pertuzumab oraz chemioterapię. Inną strategią jest wydłużenie czasu leczenia uzupełniającego. Wydłużenie czasu stosowania samego trastuzumabu o ponad rok nie poprawia jednak wyników, lepsze efekty daje zastosowanie sekwencyjne dwóch różnych leków. W badaniu ExteNET pacjentkom, które przez rok otrzymywały wcześniej trastuzumab, podawano przez kolejny rok neratynib (lek anty-HER2 o innym mechanizmie działania). U pacjentek, które otrzymywały neratynib, zaobserwowano wydłużenie czasu do nawrotu choroby. Z badania ExteNET wynika, że neratynib jest szczególnie skuteczny u pacjentek, u których w komórkach raka stwierdza się ekspresję receptorów estrogenowych. Dzięki zastosowaniu takiego leczenia szanse na dłuższe przeżycie i dłuższy czas do nawrotu choroby są istotnie większe.

Czy warunkiem jego stosowania jest uzyskanie przez pacjentki całkowitej patologicznej remisji po leczeniu neoadiuwantowym i operacyjnym?

Nie jest to konieczne. Z opublikowanych wyników na ostatnim kongresie w San Antonio wynika, że większe korzyści z zastosowania neratynibu uzyskują właśnie pacjentki z chorobą resztkową. Neratynib zwiększa szanse na całkowite wyleczenie. Największe korzyści z jego zastosowania odnoszą jednak pacjentki, które mają dodatnie receptory estrogenowe oraz zajęte węzły chłonne.

Jaki jest profil bezpieczeństwa neratynibu? Jak można poradzić sobie z działaniami niepożądanymi tego leku, z których najczęstszymi są biegunki? W jaki sposób należy stosować leczenie, by uniknąć działań niepożądanych?

Leki, które stosujemy, przynoszą szereg korzyści: przede wszystkim mają szansę wydłużyć chorym życie. Niestety, mogą też powodować ryzyko działań niepożądanych. Nie ma możliwości zagwarantowania, że leczenie nie spowoduje działań niepożądanych, najważniejsze jest to, żeby potencjalne korzyści przewyższały ewentualne zagrożenia i działania niepożądane. W przypadku neratynibu nie zaobserwowano występowania działań niepożądanych, które mogłyby zagrozić życiu pacjentek. Najczęstszym działaniem niepożądanym, które może wystąpić przy jego stosowaniu, jest biegunka. W badaniu rejestracyjnym nie stosowano jednak profilaktyki przeciwbiegunkowej i leczenie podejmowano w chwili wystąpienia tego powikłania. Gdy stwierdzono, że takie działania niepożądane mogą się pojawić, opracowane zostały skuteczne metody profilaktyki. Polegają one na stosowaniu leczenia przeciwbiegunkowego (loperamidu) oraz stosowaniu się do zaleceń dietetycznych. Przy takiej profilaktyce, częstość występowania i nasilenia biegunek jest znacznie mniejsza.

Jakie zmiany w leczeniu systemowym należałoby wprowadzić, by poprawić w Polsce wyniki leczenia HER2+ raka piersi?

Jeśli chodzi o dostęp do nowoczesnego leczenia, to priorytetem wydaje mi się skrócenie czasu od momentu zarejestrowania leku przez Europejską Agencję Leków do pojawienia się go na liście leków refundowanych w Polsce. Problemem jest jednak to, że te nowoczesne leki często możemy stosować jedynie z ograniczeniami, co wynika z zapisów programów lekowych. W ostatnim czasie nowe cząsteczki szybciej pojawiają się w refundacji, uproszczeniu uległy też programy lekowe. Jeśli chodzi o leczenie pooperacyjne raka piersi HER2+, to czekamy na możliwość stosowania trastuzumabu z emtanzyną, neratynibu oraz pertuzumabu z trastuzumabem dla tych grup, w których takie leczenie byłoby najbardziej efektywne. W ostatnim czasie sytuacja poprawiła się, dlatego można mieć nadzieję, że te leki w tych wskazaniach również zostaną zrefundowane. Oby to się stało jak najszybciej.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Tadeusz Pieńkowski: Czy można zmniejszyć ryzyko nawrotu HER2-dodatniego raka piersi? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W przypadku HER2-dodatniego raka piersi wskazane jest podawanie pacjentkom leków anty HER2. Będą one działały zarówno przed, jak po operacji. Podanie leku oddziałuje nie tylko na sam nowotwór, ale też na jego potencjalne mikroogniska przerzutowe ? mówi prof. Tadeusz Pieńkowski, kierownik Kliniki Onkologii i Chorób Piersi CMKP, zastępca kierownika oddziału Radioterapii i Onkologii CSK MSWiA, prezes Polskiego Towarzystwa do Badań nad Rakiem Piersi.

Jakie są korzyści dla chorej na raka piersi z nadmierną ekspresją receptora HER2+ z zastosowania leczenia przedoperacyjnego (neoadiuwantowego)?

Można wyodrębnić trzy duże typy raka piersi. Pierwszy, najczęściej występujący, to rak hormonalnie zależny: w tym typie w komórkach raka występują receptory dla estrogenów lub progesteronu. Drugi typ (stanowi ok. 20 proc. wszystkich przypadków inwazyjnego raka piersi) charakteryzuje się tym, że na komórkach nowotworowych stwierdza się nadmiar receptorów HER2. Im jest ich więcej, tym łatwiej komórki nowotworowe się dzielą, tym bardziej są oporne na różne klasyczne metody leczenia i przez to szybciej pojawiają się przerzuty. Trzeci typ raka piersi to podtyp potrójnie ujemny (na powierzchni guza nie ma receptorów hormonalnych, a receptory HER2 występują w ilości fizjologicznej). Występuje u ok. 10 proc. chorych na raka piesi.

W przypadku chorych na nowotwór w stadium miejscowo zaawansowanym, wykonanie zabiegu operacyjnego nie jest możliwe: u tych pacjentek leczenie systemowe jest metodą z wyboru. Na szczęście jednak liczba pacjentek w takim stanie jest niewielka. W przypadku grupy chorych we wcześniejszym stadium, korzyści z zastosowania leczenia systemowego są związane z tym, że można wykonać operację oszczędzającą. Jeśli po leczeniu systemowym okaże się, że węzły pachowe są wolne od przerzutów, to nie jest konieczne usuwanie układu chłonnego pachy, a więc unika się ryzyka pojawienia się obrzęku limfatycznego. Generalnie więc dzięki wstępnemu leczeniu neoadiuwantowemu okaleczenie jest mniejsze niż w przypadku, gdy leczenie operacyjne było wykonane jako pierwotne. Dzięki leczeniu systemowemu przed zabiegiem operacyjnym, widzimy również, jak dany lek oddziaływał na raka, na który choruje pacjentka. Możemy stwierdzić, czy doszło do całkowitej patologicznej remisji czy nie. Świadczy to o tym, czy w danej sytuacji klinicznej u danej pacjentki konkretne leki są skuteczne. Zyskujemy więc bardzo spersonalizowaną wiedzę, co może być przydatne do dalszego leczenia.

W niektórych typach raka piersi: w raku HER2+ i raku potrójnie ujemnym może bardzo szybko dochodzić do progresji i uogólnienia procesu nowotworowego. W tych podtypach raka piersi duże znaczenie dla dalszego przeżycia chorych ma leczenie systemowe. W przypadku HER2-dodatniego raka piersi wskazane jest podawanie pacjentkom leków anty HER2. Będą one działały zarówno przed, jak po operacji. U tych chorych bez leczenia anty HER2 może bardzo szybko dokonać się uogólnienie procesu nowotworowego. Z tego powodu leczenie neoadiuwantowe jest bardzo zasadne. Podanie leku oddziałuje nie tylko na sam nowotwór, ale też na jego potencjalne mikroogniska przerzutowe.

Jak wygląda leczenie przedoperacyjne (neoadiuwantowe) w przypadku raka HER2+?

Nowotwory lite, m.in. rak piersi, nawet, gdy są rozpoznane we wczesnym stadium zaawansowania, mają często już po kilkanaście milimetrów średnicy. Nowotwór taki ma już za sobą wiele podziałów i długi czas rozwoju. W tym utajonym okresie, kiedy nie potrafimy wykryć raka, komórki nowotworowe mogą już przenikać do układu krążenia chorej, a następnie przedostawać się do innych narządów, powodując w efekcie odległe przerzuty. Odległe przerzuty są unikalnym zjawiskiem biologicznym. Mogą one wystąpić jedynie u chorych na nowotwory złośliwe. Przerzuty mogą pojawiać się bardzo wcześnie, jeszcze zanim rozpoznamy nowotwór. W celu ich zwalczenia pojawiła się koncepcja kojarzenia leczenia miejscowego (usuwania zmian) z leczeniem systemowym, podawanym po operacji, aby zniszczyć istniejące mikroprzerzuty. Ten rodzaj leczenia systemowego nazywamy leczeniem uzupełniającym (adiuwantowym). Często nie mamy pewności, czy przerzuty na pewno są, jednak ich zniszczenie jest bardzo istotne dla uratowania życia chorym. Kobiety poddawane takiemu leczeniu żyją dłużej.

W początkowym okresie rozwoju onkologii pierwotne systemowe leczenie przedoperacyjne (adjuwantowe) stosowano u chorych na zaawansowanego raka. U tych kobiet pierwotny guz w piersi był zbyt duży, żeby mógł być radykalnie usunięty. Zaczęto u nich stosować leczenie przedoperacyjne, w celu zmniejszenia guza i kontroli mikroprzerzutów, które leki systemowe skutecznie zwalczają. Okazało się, że dzięki temu często staje się możliwe wykonanie operacji, co przyczyniło się do poprawy szans wyleczenia pacjentek. Obecnie rekomendujemy leczenie przedoperacyjne u chorych na HER2-dodatniego raka piersi w dużo wcześniejszych fazach choroby. Celem leczenia przedoperacyjnego jest zmniejszenie guza pierwotnego i stworzenie możliwości leczenia oszczędzającego pierś; a ponadto zniszczenie ewentualnych przerzutów w regionalnych pachowych węzłach chłonnych i odstąpienie od usuwania układu chłonnego pachy, co stwarzało ryzyko wystąpienia obrzęku limfatycznego, który jest bardzo poważnym powikłaniem. Okazało się, że korzystny efekt powoduje podanie najpierw leczenia systemowego, a później wykonanie operacji oszczędzającej pierś, z jednoczesnym wykonaniem biopsji węzła wartowniczego i odstąpieniem od usuwania węzła chłonnego pachy, jeśli nie ma tam zmian. Dzięki temu kobiety są znacznie mniej okaleczone przez leczenie. Po operacji nadal trzeba kontynuować leczenie systemowe.

W leczeniu przedoperacyjnym można stosować zarówno jeden lek (trastuzumab skojarzony z cytostatykiem); jak dwa leki, czyli trastuzumab i pertuzumab w skojarzeniu z chemioterapią. Ten drugi schemat zapewnia większy odsetek całkowitych patologicznych remisji, które są miernikiem skuteczności leczenia. W Polsce ten schemat jest refundowany w przypadku dużego zaawansowania miejscowego. U chorych w mniej zaawansowanych stadiach możemy stosować trastuzumab i cytostatyk. Takie postępowanie zwiększa szansę na uzyskanie przez pacjentkę całkowitej patologicznej remisji, czyli całkowitej eliminacji nowotworu z piersi.

Takie leczenie wymaga pracy wielu osób, zarówno jeśli chodzi o diagnostykę, jak leczenie. Optymalnymi miejscami do terapii takich chorych są Breast Cancer Units, czyli ośrodki kompleksowego leczenia raka piersi.

U części pacjentek po leczeniu neoadiuwantowym i wykonaniu operacji chirurgicznej nie stwierdza się całkowitej patologicznej remisji. Jak powinno u nich dalej wyglądać leczenie?

Pacjentki, które nie uzyskały całkowitej patologicznej remisji, gorzej rokują. Ten problem został już dużo wcześniej rozpoznany, nie było jednak wiadomo, jak tym pacjentkom najlepiej pomóc. W przypadku chorych, u których nie stwierdza się całkowitej patologicznej remisji, komórki nowotworowe nie uległy całkowitemu zniszczeniu. Patolog widzi je w usuniętym materiale, nie jest jednak w stanie stwierdzić, na ile są one groźne. Leczenie, które chora otrzymywała przed operacją, może być jednak bardziej skuteczne w niszczeniu mikroprzerzutów niż w eliminacji guza pierwotnego. Brak całkowitej patologicznej remisji nie jest więc bezwzględnym dowodem nieskuteczności leczenia. Przez wiele lat u tych pacjentek stosowano takie samo leczenie, jak przed operacją.

Obecnie jednak mamy już wyniki randomizowanego badania KATHERINE, w którym części pacjentek, u których nie wystąpiła całkowita patologiczna remisja podawano T-DM1, czyli koniugat trastuzumabu z cytostatykiem, a w ramieniu kontrolnym ? sam trastuzumbab. Wyniki tego badania pokazały, że u tych pacjentek zmiana leczenia pooperacyjnego polegająca na zastosowaniu leku, który jest koniugatem trastuzumabu z cytostatykiem, daje lepsze efekty niż podawanie samego trastuzumabu: uzyskano znamienne statystycznie znamienne wydłużenie przeżycia. Trastuzumab z cytostatykiem, poza działaniem anty-HER2, w sposób celowany dostarcza chemioterapię tylko do komórki raka. Obecnie takie leczenie jest zalecane u chorych, które po leczeniu przedoperacyjnym nie uzyskały całkowitej patologicznej remisji. Niestety, w Polsce w tym wskazaniu leczenie to nie jest jak na razie refundowane.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Tadeusz Pieńkowski: Leczenie okołooperacyjne chorych na raka piersi z nadmierną ekspresją receptora HER2+ pochodzi z serwisu Świat Lekarza.