Rak HER2-dodatni stanowi ok. 20 proc. wszystkich przypadków nowotworów piersi. Większość pacjentek z wczesnym HER2+ rakiem piersi może być skutecznie wyleczona, mogą dożyć sędziwego wieku i choroba może nigdy nie wrócić. Uzyskanie całkowitej patologicznej remisji oznacza, że pacjentka ma mniejsze ryzyko nawrotu choroby i ma szansę na dłuższe życie ? mówi prof. Tadeusz Pieńkowski, onkolog, kierownik Kliniki Onkologii i Chorób Piersi CMKP, zastępca kierownika Oddziału Radioterapii i Onkologii CSK MSWiA, prezes Polskiego Towarzystwa do Badań nad Rakiem Piersi.
Jeszcze niedawno rak piersi HER2+ był nowotworem bardzo źle rokującym. Jak wygląda dziś perspektywa jego leczenia?
W ostatnich latach w leczeniu systemowym raka piersi mamy do czynienia ze zmianą, polegającą na uzależnianiu sposobu leczenia od ekspresji czynników predykcyjnych. Białko receptora HER2, odzwierciedla zaburzenia genetyczne występujące w nowotworze u danego chorego. Te zaburzenia są czynnikami rokowniczymi i predykcyjnymi, czyli mówią rokowaniu i o prawdopodobieństwie uzyskania odpowiedzi na lek celowany na konkretne białko i konkretne zaburzenie genetyczne.
Rak HER2-dodatni stanowi ok. 20 proc. wszystkich przypadków nowotworów piersi. Czynnikiem determinującym rozwój tego nowotworu jest nadmiar receptorów HER2. Receptory HER2 nie są specyficznymi receptorami dla nowotworów; występują głównie w okresie życia płodowego i we wczesnym okresie wzrostu. Stymulują one komórki do podziałów. Receptory te są szczególnie istotne w zapewnieniu prawidłowego rozwoju układu sercowo-naczyniowego i mięśnia sercowego. Później ich czynność właściwie wygasa, natomiast w inwazyjnych rakach piersi, z nieznanych powodów, u ok. 20 proc. chorych występuje na komórkach raka znaczny nadmiar tych receptorów. Powoduje to, że komórki bardzo łatwo się dzielą, w związku z tym nowotwór bardzo szybko podwaja swoją masę, jest też oporny na klasyczne sposoby leczenia. Rokowanie pacjentek z HER2+ rakiem piersi było bardzo złe, do czasu wynalezienia leków skierowanych przeciwko temu receptorowi.
Przełomem było wprowadzenie trastuzumabu, lek ten hamuje przewodzenie sygnałów związanych z receptorem HER2. Zły czynnik rokowniczy przestał odgrywać ważną rolę, wyniki leczenia w tej grupie kobiet stały się porównywalne do wyników leczenia tych pacjentek, u których nie stwierdza się nadmiaru receptora HER2. W kolejnych latach wprowadzono kolejne terapie anty-HER2: pertuzumab, trastuzumab emtanzyna (T-DM1, połączenie trastuzumabu z cytostatykiem), trastuzumab derukstekan (połączenie trastuzumabu z cytostatykiem) oraz inhibitory kinaz tyrozynowych (inhibitory czynności receptora HER2 działające wewnątrz komórki), jak lapatynib, neratynib i tukatynib.
Instrumentarium leków anty-HER2 stale się powiększa. Można te leki kojarzyć, dzięki temu ich skuteczność jest większa; można też je stosować sekwencyjnie, co również powoduje korzystne efekty dla pacjentek.
U pacjentek z wczesnym HER2+ rakiem piersi obecnie często przed wykonaniem operacji stosuje się leczenie systemowe. U ponad 50 proc. chorych po wykonanej operacji chirurgicznej stwierdza się całkowitą patologiczną remisję. Czy to oznacza, że choroba już nie powróci?
Większość pacjentek z wczesnym HER2+ rakiem piersi może być skutecznie wyleczona, mogą dożyć sędziwego wieku i choroba może nigdy nie wrócić. Niestety, nie jest to pewne. Uzyskanie całkowitej patologicznej remisji oznacza jednak, że pacjentka ma mniejsze ryzyko nawrotu choroby i ma szansę na dłuższe życie.
Jak obecnie wygląda leczenie pooperacyjne chorych z rakiem piersi HER2+, którego celem jest zapobiec nawrotowi choroby?
Głównym miernikiem skuteczności leczenia przedoperacyjnego jest uzyskanie całkowitej patologicznej remisji, czyli sytuacja, gdy patolog w usuniętym materiale nie stwierdza komórek raka. U tych chorych dokańcza się leczenie lekami anty-HER2 (w Polsce podaje się trastuzumab). Natomiast w przypadku chorych, u których nie stwierdza się całkowitej patologicznej remisji, nie wszystkie komórki nowotworowe uległy zniszczeniu. Patolog widzi je w usuniętym materiale, ale nie jest w stanie stwierdzić, na ile są one groźne dla chorej. Leczenie, które pacjentka otrzymywała przed wykonaniem operacji, może być jednak bardziej skuteczne w niszczeniu mikroprzerzutów niż w eliminacji guza pierwotnego. Brak całkowitej patologicznej remisji nie jest bezwzględnym dowodem nieskuteczności leczenia przedoperacyjnego i dalszego złego rokowania, jednak rokowanie w takiej sytuacji jest gorsze. U tych pacjentek zmiana leczenia pooperacyjnego polegająca na zastosowaniu leku, który jest koniugatem trastuzumabu z cytostatykiem, daje lepsze efekty niż podawanie samego trastuzumabu. Leczenie takie ma duże znaczenie dla poprawy przeżycia u tych chorych.
A jakie jest miejsce neratynibu w leczeniu pooperacyjnym?
Leczenie adiuwantowe (uzupełniające) z zastosowaniem trastuzumabu jest bardzo skuteczne, rokowanie pacjentów jest dużo lepsze niż wówczas, gdy tego leku nie stosowano. W okresie 10 lat od daty operacji u ok. 30 proc. pacjentek, które otrzymywały trastuzumab, dochodzi jednak do nawrotu choroby. W celu poprawy skuteczności leczenia pooperacyjnego można zastosować po operacji dwa przeciwciała: trastuzumab, pertuzumab oraz chemioterapię. Inną strategią jest wydłużenie czasu leczenia uzupełniającego. Wydłużenie czasu stosowania samego trastuzumabu o ponad rok nie poprawia jednak wyników, lepsze efekty daje zastosowanie sekwencyjne dwóch różnych leków. W badaniu ExteNET pacjentkom, które przez rok otrzymywały wcześniej trastuzumab, podawano przez kolejny rok neratynib (lek anty-HER2 o innym mechanizmie działania). U pacjentek, które otrzymywały neratynib, zaobserwowano wydłużenie czasu do nawrotu choroby. Z badania ExteNET wynika, że neratynib jest szczególnie skuteczny u pacjentek, u których w komórkach raka stwierdza się ekspresję receptorów estrogenowych. Dzięki zastosowaniu takiego leczenia szanse na dłuższe przeżycie i dłuższy czas do nawrotu choroby są istotnie większe.
Czy warunkiem jego stosowania jest uzyskanie przez pacjentki całkowitej patologicznej remisji po leczeniu neoadiuwantowym i operacyjnym?
Nie jest to konieczne. Z opublikowanych wyników na ostatnim kongresie w San Antonio wynika, że większe korzyści z zastosowania neratynibu uzyskują właśnie pacjentki z chorobą resztkową. Neratynib zwiększa szanse na całkowite wyleczenie. Największe korzyści z jego zastosowania odnoszą jednak pacjentki, które mają dodatnie receptory estrogenowe oraz zajęte węzły chłonne.
Jaki jest profil bezpieczeństwa neratynibu? Jak można poradzić sobie z działaniami niepożądanymi tego leku, z których najczęstszymi są biegunki? W jaki sposób należy stosować leczenie, by uniknąć działań niepożądanych?
Leki, które stosujemy, przynoszą szereg korzyści: przede wszystkim mają szansę wydłużyć chorym życie. Niestety, mogą też powodować ryzyko działań niepożądanych. Nie ma możliwości zagwarantowania, że leczenie nie spowoduje działań niepożądanych, najważniejsze jest to, żeby potencjalne korzyści przewyższały ewentualne zagrożenia i działania niepożądane. W przypadku neratynibu nie zaobserwowano występowania działań niepożądanych, które mogłyby zagrozić życiu pacjentek. Najczęstszym działaniem niepożądanym, które może wystąpić przy jego stosowaniu, jest biegunka. W badaniu rejestracyjnym nie stosowano jednak profilaktyki przeciwbiegunkowej i leczenie podejmowano w chwili wystąpienia tego powikłania. Gdy stwierdzono, że takie działania niepożądane mogą się pojawić, opracowane zostały skuteczne metody profilaktyki. Polegają one na stosowaniu leczenia przeciwbiegunkowego (loperamidu) oraz stosowaniu się do zaleceń dietetycznych. Przy takiej profilaktyce, częstość występowania i nasilenia biegunek jest znacznie mniejsza.
Jakie zmiany w leczeniu systemowym należałoby wprowadzić, by poprawić w Polsce wyniki leczenia HER2+ raka piersi?
Jeśli chodzi o dostęp do nowoczesnego leczenia, to priorytetem wydaje mi się skrócenie czasu od momentu zarejestrowania leku przez Europejską Agencję Leków do pojawienia się go na liście leków refundowanych w Polsce. Problemem jest jednak to, że te nowoczesne leki często możemy stosować jedynie z ograniczeniami, co wynika z zapisów programów lekowych. W ostatnim czasie nowe cząsteczki szybciej pojawiają się w refundacji, uproszczeniu uległy też programy lekowe. Jeśli chodzi o leczenie pooperacyjne raka piersi HER2+, to czekamy na możliwość stosowania trastuzumabu z emtanzyną, neratynibu oraz pertuzumabu z trastuzumabem dla tych grup, w których takie leczenie byłoby najbardziej efektywne. W ostatnim czasie sytuacja poprawiła się, dlatego można mieć nadzieję, że te leki w tych wskazaniach również zostaną zrefundowane. Oby to się stało jak najszybciej.
Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz