W kontekście niewydolności serca dowiedziono, że leki z grupy SGLT2 inhibitorów nie tylko zmniejszają ryzyko rozwoju niewydolności serca u pacjentów z cukrzycą, ale mogą być stosowane w leczeniu pacjentów, u których już rozwinęła się niewydolność serca ? mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Ponikowski, kierownik Katedry i Kliniki Chorób Serca Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, kierownik Centrum Chorób Serca Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu, b. prezes Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego.

Niewydolność serca coraz częściej nazywana jest epidemią XXI wieku, a niektórzy określają ją nawet jako plagę XXI wieku. Dziś w Europie cierpi na nią ok. 15 mln osób, w Polsce ok. 1,2 mln, a rocznie z tego powodu umiera ok. 60 tys. Jeszcze bardziej przemawia do wyobraźni, że dziennie tych zgonów jest 164. Skąd tak wielka skala tego problemu?

Istotnie jest to ogromny problem, który będzie narastał, co wiąże się ze starzeniem się populacji. I na pewno można powiedzieć, że mamy epidemię niewydolności serca. Obserwuje się ją przede wszystkim u osób po 60.-65. roku życia, choć zdarzają się zachorowania także we wcześniejszym wieku. Narastający problem to nie tylko chorzy w podeszłym wieku, ale także pacjenci z wieloma schorzeniami współistniejącymi, np. cukrzycą, która występuje u 30-40 proc. tych osób. Niewydolność serca stanowi z reguły końcowy etap przewlekłych chorób serca. Choć nie ma do dziś dobrej definicji tego zespołu chorobowego, obrazowo można powiedzieć, że jest to stan, w którym serce nie może dostarczyć organizmowi takiej ilości tlenu, jakiej on potrzebuje. Najczęstszą przyczyną jest choroba wieńcowa (w tym zawał serca), nadciśnienie tętnicze, ale mogą to być również wady zastawek czy zapalenie mięśnia sercowego. Co piąty Polak w trakcie swojego życia najprawdopodobniej będzie miał objawy niewydolności serca. Szacujemy, że dziś zagrożonych niewydolnością serca jest co najmniej 12 mln Polaków.

Jak podają statystyki, rokowania chorych, zwłaszcza z upośledzoną frakcją wyrzutową, są złe.

Przewlekła niewydolność serca wiąże się z bardzo złą jakością życia, ta jakość z reguły w miarę postępu choroby spada wręcz dramatycznie. Chory, który jeszcze nie tak dawno bez zadyszki wchodził na piętro, teraz ma z tym problem. Z czasem już nie tylko nawet niewielka aktywność fizyczna, ale także stan spoczynku wywołuje duszność i osłabienie. Problemem są częste hospitalizacje z powodu zaostrzenia objawów choroby, nierzadko wielokrotne. Pamiętajmy, że każde zaostrzenie choroby, będące przyczyną hospitalizacji, obniża jakość życia chorego i zwiększa ryzyko zgonu. Obecnie ok. 40-50 proc. tych osób nie przeżywa pięciu lat od rozpoznania, czyli rokowanie wciąż jest gorsze niż w wielu chorobach nowotworowych.

Podobno, paradoksalnie, rosnąca liczba osób z niewydolnością serca ma związek z postępem medycyny.

To prawda, a to dlatego, że coraz więcej chorych przeżywa tzw. ostry okres choroby serca. Jako przykład weźmy zawał serca ? przed 3-4 dekadami śmiertelność spowodowana zawałem wynosiła 25-30 proc. Teraz z powodzeniem ratujemy zawałowców, oni z tych zawałów wychodzą, ale niestety potem u sporej części z nich rozwija się niewydolność i ? pomimo sukcesu we wczesnej fazie leczenia ? umierają przedwcześnie z tego powodu.

W 2019 roku miał ruszyć pilotaż programu opieki koordynowanej w niewydolności serca, zainicjowany rok wcześniej, tzw. KONS.

Tak, to unikatowy, nowatorski program opracowany przez zespół ekspertów Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego pod kierunkiem prof. Jadwigi Nessler. Planowaliśmy rozpocząć pilotaż programu KONS w sześciu polskich ośrodkach w 2019 roku. Jego wdrażanie zostało wstrzymane, na co, w późniejszych miesiącach, miała wpływ również pandemia COVID-19. Ale na pewno wszyscy wierzymy, że, zgodnie z zapowiedzią Ministerstwa Zdrowia i NFZ, program będzie kontynuowany.

O polskiej kardiologii mówi się, że jest na bardzo wysokim poziomie i jej standardy nie odbiegają od europejskich, nawet światowych. Jak to wygląda w przypadku niewydolności serca? W diagnostyce, terapii?

Tak faktycznie jest, w ciągu ostatnich 30-40 lat dokonał się w kardiologii ogromny postęp, takiego postępu nie odnotowała chyba żadna inna dyscyplina medyczna. Jest on zauważalny także w obszarze niewydolności serca. Do już znanych leków dołączyły nowe, skuteczniejsze, bezpieczniejsze, pojawiły się nowe sposoby interwencyjnego leczenia. Nie wszystkie niestety są dostępne w Polsce.

Do tych, które okazały się zapewne największą niespodzianką dla naukowców i lekarzy, należy zaliczyć leki, początkowo ukierunkowane na leczenie chorych z cukrzycą ? z grupy flozyn ? inhibitory SGLT2 oraz agoniści receptora GLP-1, czyli reprezentanci leków inkretynowych.

Choć te dwie grupy leków wykazują różny mechanizm działania, obie działają kardioprotekcyjnie. W kontekście niewydolności serca dowiedziono, że leki z grupy inhibitorów SGLT2 nie tylko zmniejszają ryzyko rozwoju niewydolności serca u pacjentów z cukrzycą, ale mogą być stosowane w leczeniu pacjentów, u których już rozwinęła się niewydolność serca, co w rezultacie wpływa na zmniejszenie liczby hospitalizacji i liczby zgonów.

Pierwszym lekiem stosowanym u chorych z cukrzycą typu 2, którego skuteczność w obniżaniu ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z tej grupy została udowodniona była empagliflozyna.

W badaniu EMPA-REG OUTCOME wykazano, że stosowanie empagliflozyny dodanej do leczenia standardowego u chorych na cukrzycę typu 2, z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, obniża ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o ok. 38 proc. w porównaniu z placebo. Ponadto wykazano również zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca u chorych na cukrzycę typu 2 przyjmujących empagliflozynę o ok. 35 proc.

Wyniki tych badań zostały wykorzystane do kolejnych, dotyczących możliwości stosowania empagliflozyny u chorych z przewlekłą niewydolnością serca, z obniżoną frakcją wyrzutową. Właśnie zakończyło się badanie EMPEROR-Reduced III fazy. Kolejny sukces?

Pierwszym badaniem, które pokazało korzyści ze stosowania inhibitora SGLT2 ? dapagliflozyny, u chorych z niewydolnością serca i upośledzoną frakcją wyrzutową, było badanie DAPA-HF.

29 sierpnia br. ? w trakcie kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego przedstawiono pełne wyniki badania EMPEROR-Reduced. W badaniu tym wykazano, że empagliflozyna dodana do standardowego leczenia o 25% zredukowała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, z i bez współistniejącej cukrzycy. Ponadto wykazano, że zastosowanie empagliflozyny o 30% zredukowało ryzyko wystąpienia pierwszej lub kolejnej hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz znacznie spowolniło pogorszenie czynności nerek. Te wyniki pokazują, że inhibitory SGLT2 mogą stać się nowym standardem leczenia niewydolności serca i ważnym uzupełnieniem dotychczas stosowanych terapii.

Badanie EMPEROR-Reduced to jedno z dwóch najnowszych badań poświęconych empagliflozynie?

Drugie, EMPEROR-Preserved, dotyczy wpływu empagliflozyny na zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji osób dorosłych z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową. W tym przypadku wyniki prawdopodobnie zostaną opublikowane w 2021 roku.

Kiedy można się spodziewać rejestracji empagliflozyny we wskazaniach wynikających z badania EMPORER-Reduced?

Złożenie wniosków rejestracyjnych może nastąpić jeszcze w tym roku, ale, jak wiemy, droga od rejestracji do momentu, kiedy lek będzie dostępny dla pacjenta, szczególnie w polskich warunkach, może być długa.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Piotr Ponikowski: Pojawiła się nowa szansa dla chorych z przewlekłą niewydolnością serca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wyrównanie glikemii pozostaje nadrzędnym celem terapii przeciwcukrzycowej, ale należy brać pod uwagę także możliwe powikłania. Jak najwcześniejsze zastosowanie inhibitorów SGLT2 tam, gdzie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych jest możliwe, wydaje się całkowicie uzasadnione ? mówi prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak, kierownik Katedry i Kliniki chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego.            

Powiększa się grupa leków z klasy inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 ? SGLT2, w wielu ośrodkach trwają badania nad kolejnymi. Leki, które pierwotnie miały być przeznaczone do obniżania glikemii, wykazują się coraz to nowymi właściwościami. Zostało dowiedzione, że mogą być z powodzeniem stosowane w ramach prewencji niewydolności serca i nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2. Mówi się nawet o mechanizmie sercowo-nerkowym. Na czym on polega?

Zacznijmy od tego, że powikłania sercowo-naczyniowe i nefropatia cukrzycowa należą do najczęstszych i najgroźniejszych powikłań cukrzycy. Nadmiar glukozy we krwi uszkadza naczynia krwionośne, na skutek stresu oksydacyjnego dochodzi do tworzenia się wolnych rodników, które ograniczają dopływ tlenu, co prowadzi do zaburzenia czynności naczyń. Tworzą się blaszki miażdżycowe, które je zatykają. Zaburzenia gospodarki lipidowej przyspieszają procesy prowadzące do niewydolności serca i występowania ostrych zespołów wieńcowych. Zapadalność na niewydolność serca jest u chorych na cukrzycę dwa razy większa u mężczyzn i pięć razy większa u kobiet. Ocenia się, że występowanie chorób sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę jest 2-4 razy częstsze niż w populacji osób niechorujących na cukrzycę.

A jeśli chodzi o nerki?

Tu również dochodzi do uszkodzenia naczyń, a mechanizm zmian jest podobny do tych, które tworzą się w układzie krążenia. U osób zdrowych, w stanie fizjologicznej homeostazy, glukoza jest filtrowana w kłębuszkach nerkowych. Dobowa filtracja wynosi ok. 180 l i do moczu przenika ok. 180 g glukozy. Cała przefiltrowana w kłębuszkach glukoza jest reabsorbowana w cewkach nerkowych. Reabsorbcja glukozy w cewkach rośnie liniowo wraz ze wzrostem poziomu glikemii aż do momentu progowego, w którym dochodzi do wyczerpania rezerw. Maksymalna możliwość reabsorpcji glukozy jest przekroczona, jeżeli glikemia wynosi 300 mg/dl przy filtracji kłębuszkowej 125 ml/min/1,73 m². Powyżej tej wartości glukoza nie jest w pełni reabsorbowana i pojawia się w moczu. SGLT2 wykorzystują ten fizjologiczny mechanizm do indukowania cukromoczu ? glukozurii.

Działanie flozyn, czyli leków z grupy SGLT2, polega głównie na wywoływaniu cukromoczu, czego skutkiem jest obniżenie stężenia cukru we krwi. Transporter SGLT2 znajduje się wyłącznie w cewkach nerkowych i jest odpowiedzialny za wchłanianie zwrotne glukozy z moczu pierwotnego do krwi. A jednak to nie tylko nerki, ale właśnie przede wszystkim serce chorego na cukrzycę zyskuje przy terapii lekami z tej grupy.

To zostało udowodnione w wielu badaniach. Kardioprotekcyjne działanie flozyn, jako leków zmniejszających ryzyko sercowo-naczyniowe, zwłaszcza ryzyko niewydolności serca, nie pozostawia już żadnych wątpliwości. Podobnie jak działanie prewencyjne nefropatii cukrzycowej. I chociaż nie wiadomo jeszcze dokładnie, skąd bierze się efekt kardioprotekcyjny, ważne jest to, że on istnieje.

Wcześniejsze badania, jeszcze przed pojawieniem się flozyn, pokazywały, że w cukrzycy typu 2 sama kontrola glikemii nie rozwiązuje problemu ryzyka sercowo-naczyniowego, nie wpływa na zmniejszenie liczby zgonów z tego powodu. Badania z udziałem flozyn okazały się przełomowe. Redukcja zdarzeń sercowo- naczyniowych była niezależna od wyrównania glikemii.

Mimo że nie do końca zostały wyjaśnione mechanizmy działania kardioprotekcyjnego leków SGLT2, to jest wiele hipotez.

Z pewnością w grę wchodzi nie jeden, ale wiele mechanizmów, które się do tego przyczyniają. To przede wszystkim zmniejszenie insulinooporności, zmniejszenie wspomnianego już przeze mnie stresu oksydacyjnego, korzystny wpływ na gospodarkę lipidową ? wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL i spadku stężenia triglicerydów, mimo wzrostu stężenia cholesterolu LDL, obniżenie stężenia kwasu moczowego, który został uznany za jeden z czynników zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego, redukcja albuminurii, obniżenie ciśnienia tętniczego poprzez eliminację sodu z organizmu i korzystny wpływ na śródbłonek naczyniowy, spadek aktywności adrenergicznej.

Zostało dowiedzione, że w trakcie terapii SGLT2 dochodzi do podwyższenia stężenia hematokrytu, co ma wpływ na zwiększenie uwalniania tlenu do tkanek, zwłaszcza mięśni, w tym mięśnia sercowego. Dzięki temu wydajność serca rośnie.

Chorzy na cukrzycę, już obciążeni powikłaniami, muszą zażywać jednocześnie kilka, a nawet kilkanaście leków. Biorąc pod uwagę tak szerokie działanie inhibitorów SGLT2, można ograniczyć ich ilość?

W wielu przypadkach jak najbardziej, choć oczywiście o tym decyduje lekarz. Np. pacjent z cukrzycą i nadciśnieniem, co często idzie w parze, który jest na terapii SGLT2, najprawdopodobniej nie będzie musiał przyjmować leków moczopędnych, gdyż flozyny powodują zwiększoną diurezę.

W badaniu DECLARE-TIMI 58, dotyczącym dapagliflozyny, po raz pierwszy wzięli udział nie tylko chorzy na cukrzycę typu 2 z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, ale i chorzy bez epizodów sercowo-naczyniowych, lecz ze zwiększonym ryzykiem ich rozwoju. Badanie wykazało skuteczność SGLT2 w zakresie zmniejszania częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz zmniejszenie śmiertelności. A to oznacza?

To oznacza, że oczywiście wyrównanie glikemii nadal pozostaje nadrzędnym celem terapii przeciwcukrzycowej, ale należy brać pod uwagę także możliwe powikłania, czyli wczesną prewencję. Jak najwcześniejsze zastosowanie inhibitorów SGLT2 tam, gdzie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych jest możliwe, wydaje się całkowicie uzasadnione. Przypomnę, że w badaniu DECLARE wykazano, że dapagliflozyna zredukowała ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego, obejmującego hospitalizację z powodu niewydolności serca i zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, o 17 proc. Dapagliflozyna to jeden z kilku leków o podobnym mechanizmie działania. Różnice między nimi dotyczą jedynie niektórych tzw. punktów końcowych, jednak zasadniczo dają podobne korzyści, w podobny sposób zmniejsza-ją ryzyko powikłań.

Amerykańskie i europejskie towarzystwa naukowe zalecają, aby flozyny stosować od jak najwcześniejszego momentu u chorych nawet z niewielkim ryzykiem uszkodzenia układu krążenia. A w Polsce?

Nasze realia niestety wyglądają inaczej. Nasze zalecenia dotyczą chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Miejmy jednak nadzieję, że to się zmieni, bo ta zmiana opłacałaby się także ze względów społecznych.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Władysław Grzeszczak: SGLT2 znajdują coraz szersze zastosowanie w prewencji niewydolności serca i nerek u chorych na cukrzycę typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W badaniu pacjentów z niewydolnością serca EMPEROR-Reduced wykazano, że stosowanie empagliflozyny pozwala istotnie obniżyć ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Firma  Boehringer  Ingelheim  ogłosiła  wstępne pozytywne  wyniki  badania  III  fazy  EMPEROR-Reduced u osób dorosłych z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową, ze współistniejącą cukrzycą i bez niej. W badaniu EMPEROR-Reduced osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i wykazano przewagę empagliflozyny (10 mg) w porównaniu z placebo, stosowanych w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w zakresie obniżenia ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Profil bezpieczeństwa terapii nie odbiegał od znanego profilu bezpieczeństwa empagliflozyny.

? Niewydolność serca to powszechna, ale bardzo poważna, przewlekła choroba układu krążenia, która stanowi istotną przyczynę niepełnosprawności, jednocześnie zagrażając życiu milionów ludzi na świecie ? powiedział lek. med. Milton Packer, Przewodniczący Komitetu Wykonawczego ds. Programu EMPEROR oraz laureat nagrody dla wybitnego naukowca z zakresu wiedzy o układzie krążenia (Distinguished Scholar in Cardiovascular Science), związany ze szpitalem Baylor University Medical Center w Dallas (Teksas, USA). ? Wyniki badania EMPEROR-Reduced wskazują, że inhibitory SGLT2 mogą stać się nowym standardem leczenia tej choroby i istotnym uzupełnieniem obecnie stosowanych terapii.

Pełne wyniki badania EMPEROR-Reduced zostaną przedstawione podczas sesji poświęconej aktualnym wydarzeniom w trakcie kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) w dniu 29 sierpnia 2020 roku, a złożenie wniosków rejestracyjnych jest planowane jeszcze w tym roku. Drugie, obecnie trwające badanie w niewydolności serca, EMPEROR-Preserved, ma na celu ocenę wpływu empagliflozyny na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz hospitalizację osób dorosłych z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową ? obszaru, w którym brakuje zarejestrowanych opcji terapeutycznych^1,2. Wyniki badania EMPEROR-Preserved zostaną opublikowane najprawdopodobniej w 2021 roku.

[1] ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951. Accessed July 2020.

[2] Harper A, Patel H, Lyon A. Heart failure with preserved ejection fraction. Clin Med (Lond). 2018;18(Suppl 2): s24?s29

Opracowano na podstawie informacji prasowej firmy Boehringer Ingelheim

Artykuł Pozytywne pierwsze wyniki badania EMPEROR-reduced ? inhibitory SGLT2 pomocne w leczeniu niewydolności serca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.