Wyrównanie glikemii pozostaje nadrzędnym celem terapii przeciwcukrzycowej, ale należy brać pod uwagę także możliwe powikłania. Jak najwcześniejsze zastosowanie inhibitorów SGLT2 tam, gdzie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych jest możliwe, wydaje się całkowicie uzasadnione ? mówi prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak, kierownik Katedry i Kliniki chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego.
Powiększa się grupa leków z klasy inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 ? SGLT2, w wielu ośrodkach trwają badania nad kolejnymi. Leki, które pierwotnie miały być przeznaczone do obniżania glikemii, wykazują się coraz to nowymi właściwościami. Zostało dowiedzione, że mogą być z powodzeniem stosowane w ramach prewencji niewydolności serca i nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2. Mówi się nawet o mechanizmie sercowo-nerkowym. Na czym on polega?
Zacznijmy od tego, że powikłania sercowo-naczyniowe i nefropatia cukrzycowa należą do najczęstszych i najgroźniejszych powikłań cukrzycy. Nadmiar glukozy we krwi uszkadza naczynia krwionośne, na skutek stresu oksydacyjnego dochodzi do tworzenia się wolnych rodników, które ograniczają dopływ tlenu, co prowadzi do zaburzenia czynności naczyń. Tworzą się blaszki miażdżycowe, które je zatykają. Zaburzenia gospodarki lipidowej przyspieszają procesy prowadzące do niewydolności serca i występowania ostrych zespołów wieńcowych. Zapadalność na niewydolność serca jest u chorych na cukrzycę dwa razy większa u mężczyzn i pięć razy większa u kobiet. Ocenia się, że występowanie chorób sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę jest 2-4 razy częstsze niż w populacji osób niechorujących na cukrzycę.
A jeśli chodzi o nerki?
Tu również dochodzi do uszkodzenia naczyń, a mechanizm zmian jest podobny do tych, które tworzą się w układzie krążenia. U osób zdrowych, w stanie fizjologicznej homeostazy, glukoza jest filtrowana w kłębuszkach nerkowych. Dobowa filtracja wynosi ok. 180 l i do moczu przenika ok. 180 g glukozy. Cała przefiltrowana w kłębuszkach glukoza jest reabsorbowana w cewkach nerkowych. Reabsorbcja glukozy w cewkach rośnie liniowo wraz ze wzrostem poziomu glikemii aż do momentu progowego, w którym dochodzi do wyczerpania rezerw. Maksymalna możliwość reabsorpcji glukozy jest przekroczona, jeżeli glikemia wynosi 300 mg/dl przy filtracji kłębuszkowej 125 ml/min/1,73 m2. Powyżej tej wartości glukoza nie jest w pełni reabsorbowana i pojawia się w moczu. SGLT2 wykorzystują ten fizjologiczny mechanizm do indukowania cukromoczu ? glukozurii.
Działanie flozyn, czyli leków z grupy SGLT2, polega głównie na wywoływaniu cukromoczu, czego skutkiem jest obniżenie stężenia cukru we krwi. Transporter SGLT2 znajduje się wyłącznie w cewkach nerkowych i jest odpowiedzialny za wchłanianie zwrotne glukozy z moczu pierwotnego do krwi. A jednak to nie tylko nerki, ale właśnie przede wszystkim serce chorego na cukrzycę zyskuje przy terapii lekami z tej grupy.
To zostało udowodnione w wielu badaniach. Kardioprotekcyjne działanie flozyn, jako leków zmniejszających ryzyko sercowo-naczyniowe, zwłaszcza ryzyko niewydolności serca, nie pozostawia już żadnych wątpliwości. Podobnie jak działanie prewencyjne nefropatii cukrzycowej. I chociaż nie wiadomo jeszcze dokładnie, skąd bierze się efekt kardioprotekcyjny, ważne jest to, że on istnieje.
Wcześniejsze badania, jeszcze przed pojawieniem się flozyn, pokazywały, że w cukrzycy typu 2 sama kontrola glikemii nie rozwiązuje problemu ryzyka sercowo-naczyniowego, nie wpływa na zmniejszenie liczby zgonów z tego powodu. Badania z udziałem flozyn okazały się przełomowe. Redukcja zdarzeń sercowo- naczyniowych była niezależna od wyrównania glikemii.
Mimo że nie do końca zostały wyjaśnione mechanizmy działania kardioprotekcyjnego leków SGLT2, to jest wiele hipotez.
Z pewnością w grę wchodzi nie jeden, ale wiele mechanizmów, które się do tego przyczyniają. To przede wszystkim zmniejszenie insulinooporności, zmniejszenie wspomnianego już przeze mnie stresu oksydacyjnego, korzystny wpływ na gospodarkę lipidową ? wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL i spadku stężenia triglicerydów, mimo wzrostu stężenia cholesterolu LDL, obniżenie stężenia kwasu moczowego, który został uznany za jeden z czynników zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego, redukcja albuminurii, obniżenie ciśnienia tętniczego poprzez eliminację sodu z organizmu i korzystny wpływ na śródbłonek naczyniowy, spadek aktywności adrenergicznej.
Zostało dowiedzione, że w trakcie terapii SGLT2 dochodzi do podwyższenia stężenia hematokrytu, co ma wpływ na zwiększenie uwalniania tlenu do tkanek, zwłaszcza mięśni, w tym mięśnia sercowego. Dzięki temu wydajność serca rośnie.
Chorzy na cukrzycę, już obciążeni powikłaniami, muszą zażywać jednocześnie kilka, a nawet kilkanaście leków. Biorąc pod uwagę tak szerokie działanie inhibitorów SGLT2, można ograniczyć ich ilość?
W wielu przypadkach jak najbardziej, choć oczywiście o tym decyduje lekarz. Np. pacjent z cukrzycą i nadciśnieniem, co często idzie w parze, który jest na terapii SGLT2, najprawdopodobniej nie będzie musiał przyjmować leków moczopędnych, gdyż flozyny powodują zwiększoną diurezę.
W badaniu DECLARE-TIMI 58, dotyczącym dapagliflozyny, po raz pierwszy wzięli udział nie tylko chorzy na cukrzycę typu 2 z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, ale i chorzy bez epizodów sercowo-naczyniowych, lecz ze zwiększonym ryzykiem ich rozwoju. Badanie wykazało skuteczność SGLT2 w zakresie zmniejszania częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz zmniejszenie śmiertelności. A to oznacza?
To oznacza, że oczywiście wyrównanie glikemii nadal pozostaje nadrzędnym celem terapii przeciwcukrzycowej, ale należy brać pod uwagę także możliwe powikłania, czyli wczesną prewencję. Jak najwcześniejsze zastosowanie inhibitorów SGLT2 tam, gdzie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych jest możliwe, wydaje się całkowicie uzasadnione. Przypomnę, że w badaniu DECLARE wykazano, że dapagliflozyna zredukowała ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego, obejmującego hospitalizację z powodu niewydolności serca i zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, o 17 proc. Dapagliflozyna to jeden z kilku leków o podobnym mechanizmie działania. Różnice między nimi dotyczą jedynie niektórych tzw. punktów końcowych, jednak zasadniczo dają podobne korzyści, w podobny sposób zmniejsza-ją ryzyko powikłań.
Amerykańskie i europejskie towarzystwa naukowe zalecają, aby flozyny stosować od jak najwcześniejszego momentu u chorych nawet z niewielkim ryzykiem uszkodzenia układu krążenia. A w Polsce?
Nasze realia niestety wyglądają inaczej. Nasze zalecenia dotyczą chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Miejmy jednak nadzieję, że to się zmieni, bo ta zmiana opłacałaby się także ze względów społecznych.
Rozmawiała Bożena Stasiak