Wycofywanie artykułów medycznych, zwłaszcza z czasopism tak szanowanych jak ?The Lancet?, zdarza się niezwykle rzadko i w każdym wypadku jest podyktowane bardzo poważnymi wątpliwościami dotyczącymi jakości i prawdziwości prezentowanych danych. Jest to zatem wydarzenie, które długo będzie głośne i komentowane w świecie naukowym – mówi dr. hab. n. med. Filip M. Szymański, prezes Polskiego Towarzystwa Chorób Cywilizacyjnych, przewodniczący Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej PTK.

Rzadko w historii medycyny zdarza się taka sytuacja: publikacja naukowa w ?Lancecie?, na podstawie której WHO zmienia rekomendacje dotyczące leczenia, po merytorycznej krytyce zostaje wycofana. Autorzy przyznają, że nie są w stanie ręczyć za źródła, na które się powoływali, ?Lancet? przeprasza czytelników, a WHO znów zmienia rekomendacje i powraca do badania klinicznego. Decyzje takich instytucji jak WHO mogą być podejmowane po publikacji jednego artykułu?

To zdecydowanie bezprecedensowa sytuacja. Trzeba zauważyć, że wycofywanie artykułów medycznych, sygnowanych przez znanych naukowców, zwłaszcza z czasopism tak szanowanych jak ?The Lancet?, zdarza się niezwykle rzadko i w każdym wypadku jest podyktowane bardzo poważnymi wątpliwościami dotyczącymi jakości i prawdziwości prezentowanych danych. Jest to zatem wydarzenie, które długo będzie głośne i komentowane w świecie naukowym. Ta sytuacja niestety pokazuje, jak nieprzemyślana i pochopna była decyzja WHO. Instytucje tej rangi, zwłaszcza gdy wydają rekomendacje realnie wpływające na światową ochronę zdrowia, w żadnym wypadku nie powinny opierać się wyłącznie na wynikach pojedynczych badań.

W wycofanej publikacji pokazywano dane mówiące, że stosowanie chlorochiny i hydroksychlorochiny, zwłaszcza w połączeniu z azytromycyną, może być groźne dla pacjentów z COVID-19. Na czym polega niebezpieczeństwo kardiologiczne stosowania tych leków?

Jak wspominałem, ta praca od początku wzbudziła w świecie medycznym wiele kontrowersji. Główne zarzuty dotyczyły jakości oraz transparentności prezentowanych danych. Uwag było tak wiele, że omawiane badanie nie powinno być podstawą do radykalnej modyfikacji współczesnego postępowania klinicznego. Nie powinno także odstraszać lekarzy i pacjentów od stosowania chlorochiny. Większość zarzutów, które odnosiły się do chlorochiny w połączeniu lub bez połączenia z azytromycyną dotyczą przede wszystkim potencjalnego wpływu na wydłużanie odstępu QT, a co za tym idzie ? na zwiększanie ryzyka groźnych dla życia komorowych zaburzeń rytmu serca. Inne zarzuty, np. dotyczące kardiotoksyczności, odnosiły się wyłącznie do terapii przewlekłej we wskazaniach innych niż COVID-19 i dotyczyły tylko niewielkiego wzrostu ryzyka. Wszystkim tym powikłaniom można w prosty sposób zapobiec, stosując się do opracowanych algorytmów postępowania.

W jaki sposób pacjenci z COVID-19 otrzymujący chlorochinę i hydroksychlorochinę powinni być monitorowani pod względem kardiologicznym, żeby wcześnie wykryć ewentualne zaburzenia?

Z uwagi na brak jednoznacznych, zunifikowanych metod postępowania na całym świecie, schemat monitorowania różni się istotnie pomiędzy ośrodkami. Niemniej wydaje się, że z powodzeniem można przyjąć schemat zaproponowany przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne jest najmniej skomplikowany, redukuje liczbę wykonywanych badań EKG i pozwala łatwo wykryć występujące zaburzenia. Trzeba zauważyć, że nawet nie wszyscy pacjenci muszą mieć wstępnie wykonane EKG. Zestawienie zasad leczenia przedstawiono na poniższej rycinie.

Czy wszyscy pacjenci z COVID-19 są zagrożeni powikłaniami kardiologicznymi w przypadku stosowania chlorochiny/ hydroksychlorochiny?

Nie, są istotnie różnice pomiędzy pacjentami, którzy mogą być zagrożeni wystąpieniem zaburzeń rytmu serca związanych ze stosowaniem chlorochiny oraz tymi, u których stosowanie leku jest bezpieczne. Przede wszystkim, pacjentów zagrożonych wystąpieniem arytmii można podzielić na dwie grupy: tych, u których występujące czynniki są wrodzone i niemodyfikowalne oraz tych, u których zaburzenia można skorygować. Niemodyfikowalne czynniki ryzyka to wrodzone zespoły długiego QT, wydłużenie odstępu QT, płeć żeńska, wiek > 65 lat, strukturalna choroba serca (ostry zespół wieńcowy, niewyrównana niewydolność serca, kardiomiopatia przerostowa), niewydolność nerek, niewydolność wątroby. Z kolei modyfikowalne czynniki ryzyka to hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT i bradykardia.

Z tego powodu pierwszym krokiem pozwalającym na zmniejszenie ryzyka zaburzeń rytmu serca u stosujących chlorochinę jest identyfikacja i skorygowanie modyfikowalnych czynników ryzyka. Zwłaszcza istotne wydaje się utrzymywanie stężenia potasu w surowicy na wyższym poziomie (? 4,5 mEq/l).

W leczeniu COVID-19 są stosowane również takie leki jak remdesiwir, lopinawir/rytonawir, tocilizumab. Czy ich stosowanie również może spowodować ryzyko kardiologiczne?

Odpowiedź na to pytanie nie jest łatwa. Jest to spowodowane faktem, że między innymi odnośnie do stosowania remdesiwiru i lopinawiru/rytonawiru mamy relatywnie niewielkie doświadczenie w przypadku chorych leczonych na oddziałach intensywnej opieki. Wydaje się, że inhibitor proteazy, lopinawir/rytonawir, nie wykazuje działania proarytmicznego, a ryzyko wydłużenia QT wydaje się niewielkie. W przypadku tego preparatu opisano jednak ważne interakcje zachodzące między nim a innymi lekami; jest to spowodowane faktem, że lopinawir/rytonawir ma silny wpływ na metabolizm innych leków zachodzący przez CYP3A4. Może być to znaczącym problemem przy polipragmazji. W przypadku remdesiwiru dotychczas nie opisano istotnych interakcji z lekami. Jednak jego wpływ na QT na razie nie jest znany. Niemniej remdesiwir nie jest powszechnie dostępny na świecie. Z kolei tocilizumab prawdopodobnie nie wydłuża QT, ale jego stosowanie w COVID-19 wydaje się ograniczone do wyselekcjonowanych przypadków. Jeśli chodzi o metody monitorowania w tych przypadkach, można z powodzeniem przyjąć schemat zaproponowany dla pacjentów leczonych chlorochiną ? pozwoli on wyselekcjonować tych, u których występuje wyższe ryzyko arytmii niezależnie od stosowanego leku.

SARS-CoV-2 atakuje nie tylko płuca, ale może też zaatakować serce. Jaka jest rola kardiologa w leczeniu COVID-19? W jaki sposób powinna wyglądać współpraca kardiologów z lekarzami chorób zakaźnych?

Rola kardiologa w postępowaniu z pacjentami z COVID-19 sprowadza się do łagodzenia kardiologicznych aspektów infekcji, leczenia chorób współistniejących oraz redukcji ryzyka ewentualnych działań niepożądanych stosowanych leków. W większości przypadków lekarze zakaźnicy doskonale dają sobie radę, opiekując się pacjentami z COVID-19, a konsultacja kardiologiczna nie jest niezbędna w każdym przypadku. Przede wszystkim nie należy bać się powikłań kardiologicznych leczenia, bo w mojej ocenie u pacjentów z COVID-19 mają one znaczenie marginalne. W większości przypadków tego powikłania łatwo uniknąć, a stosowanie się do przyjętych zasad leczenia jest proste i nie wymaga interwencji kardiologa. Warto też skupić się na dostępności metod telemedycznych ułatwiających konsultacje u części chorych, którzy będą jednak wymagać interwencji kardiologa. Oczywiście nie zastąpią one w pełni bezpośredniego kontaktu z pacjentem, mogą jednak pomóc wielu zakaźnikom w rozwikłaniu problemów natury kardiologicznej u osób z COVID-19.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Wycofanie publikacji z ?Lancetu? to sytuacja bez precedensu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Po zmniejszeniu dawki chlorochiny nie obserwowaliśmy u naszych pacjentów żadnych działań niepożądanych – mówi prof. Krzysztof Tomasiewicz, kierownik Katedry i Kliniki Chorób Zakaźnych UM w Lublinie.

Jakie doświadczenie ma prowadzona przez Pana klinika, jeśli chodzi o leczenie COVID-19?

Leczyliśmy ponad 100 pacjentów objawowych z rozpoznanym zakażeniem SARS-CoV-2. Każdy z naszych pacjentów na wstępie dostawał chlorochinę oraz lopinawir z rytonawirem, a także profilaktycznie heparynę drobnocząsteczkową. Od razu gdy pacjent ma rozpoznane zakażenie SARS-CoV-2 i otrzymuje leczenie, zostaje automatycznie włączany protokół monitorowania. Pacjenci mają codziennie wykonywane badanie elektrokardiograficzne, w związku z możliwością negatywnego wpływu zarówno samej choroby, jak i stosowanych leków na rytm pracy serca. Jeśli chodzi o chlorochinę, to już w pierwszym tygodniu jej podawania wycofaliśmy się z dużych dawek: dawkę 1 g stosujemy tylko na wstępie, a następnie pacjent otrzymuje przez kolejne dni dawkę 500 mg/dobę. Wynika to z wcześniejszych doniesień dotyczących negatywnego wpływu chlorochiny na serce, a przede wszystkim na wydłużanie odstępu QT. Wiemy o tym od wielu lat, od kiedy chlorochina jest stosowana. Każdy lekarz, który ją stosuje w profilaktyce malarii czy RZS, świetnie zdaje sobie sprawę z możliwości pojawienia się działań niepożądanych.

Czy zaskoczyła Pana głośna publikacja w ?Lancecie?, która została zresztę potem wycofana? Z tamtej publikacji wynikało, że zarówno chlorochina, jak hydroksychlorochina mogą wręcz zaszkodzić pacjentom z COVID-19.

Praca opublikowana w ?Lancecie? od początku była bardzo głośno komentowana. Pominięto w niej kilka niezwykle istotnych faktów. Do opinii publicznej przebił się tylko jeden wniosek dotyczący chlorochiny i hydroksychlorochiny. Muszę powiedzieć, że w naszej klinice od początku nie poszliśmy drogą podawania chlorochiny z azytromycyną, choć było to promowane przez bardzo dużo ośrodków i znanych autorytetów. Od początku ograniczyliśmy stosowanie azytromycyny do sytuacji, kiedy podejrzewaliśmy atypowe zapalenie płuc ? czyli rzeczywiste wskazanie do podania tego antybiotyku. Myślę, że dzięki temu uniknęliśmy działań niepożądanych. A jeśli chodzi o samą chlorochinę, to po zmniejszeniu dawki nie obserwowaliśmy u naszych pacjentów żadnych działań niepożądanych.

Jak ocenia Pan skuteczność leczenia z zastosowaniem chlorochiny?

Nasze obserwacje są pozytywne: leczyliśmy sporą grupę pacjentów, a jedynie u niewielkiego odsetka pojawiała się niewydolność oddechowa i musieliśmy u nich zastosować leki, które wyłączały układ immunologiczny. Nie obserwowaliśmy też działań niepożądanych. Zdecydowana większość pacjentów bezproblemowo przebyła okres choroby i leczenia. Sądzę, że każdy powinien wyrobić sobie własną opinię na temat artykułu w ?Lancecie?. Nie było w nim np. odniesienia do dawki stosowanej chlorochiny, a przecież wiemy, że to bardzo istotne. Ryzyko działań niepożądanych rośnie wraz z dawką, a jeszcze w marcu większość rekomendacji mówiła o podawaniu chlorochiny w dawce 1 g, z czego ? jak wspominałem ? my wycofaliśmy się już po tygodniu. Mamy uzasadnione przypuszczenia, że pacjenci, którzy byli objęci badaniem publikowanym w ?Lancecie?, prawdopodobnie dostawali duże dawki chlorochiny, ponieważ w tamtym czasie było to prawie normą. Doskonale wiemy, że to zdecydowanie zbyt duża dawka. Kiedy stosowaliśmy tak duże dawki, faktycznie pojawiały się u naszych pacjentów sporadycznie działania niepożądane w postaci zaburzeń zachowania. Wystąpiły one u dwóch naszych chorych. Po wycofaniu się z podawania leku te działania niepożądane ustąpiły. Przy mniejszych dawkach nie obserwowaliśmy jednak żadnych działań niepożądanych, a mieliśmy pod opieką pacjentów z różnymi chorobami współistniejącymi.

WHO, a za nią niektóre kraje, początkowo po tym artykule zarekomendowało wycofanie się ze stosowania chlorochiny i hydroksychlorochiny. Potem, po uwzględnieniu obiekcji wielu ekspertów dotyczących publikacji w ?Lancecie?, WHO przywróciło badanie kliniczne dotyczące hydroksychlorochiny. Wreszcie autorzy artykułu w ?Lancecie? wycofali swoje badanie. Nie byli w stanie ukończyć niezależnego audytu danych stanowiących podstawę analizy. W rezultacie doszli do wniosku, że ?nie mogą już gwarantować prawdziwości podstawowych źródeł danych?. Jak by Pan to skomentował?

Nie po raz pierwszy okazało się, że do wszystkiego należy zachować dystans i mieć własne zdanie. A zwłaszcza do pojedynczych artykułów i zbyt gwałtownych reakcji nawet powszechnie szanowanych instytucji. Mając dostęp do materiału źródłowego oraz doświadczenie w analizie i interpretacji danych, nie jest trudne krytyczne spojrzenie na wiele artykułów. Proszę zwrócić uwagę, że w metaanalizie obejmującej dostępne artykuły, do ostatecznej oceny często kwalifikuje się mniej niż połowa. Jeden artykuł nie powinien być podstawą do podejmowania tak radykalnych kroków. Dobrze, że WHO zdecydowało się na korektę swojego stanowiska.

Europejska Agencja Leków na początku kwietnia wydała ostrzeżenie o możliwych działaniach niepożądanych chlorochiny i hydroksychlorochiny. Było to słuszne posunięcie, ponieważ zwróciło uwagę, że pacjenci otrzymujący ten lek powinni być monitorowani, a dawka musi być obniżona. Gdybym w zamian otrzymał bardzo bezpieczny i skuteczny lek, to zmiana rekomendacji byłaby słuszna: to normalne w medycynie, że jeden lek zastępujemy drugim, mającym lepsze działanie. Jednak obecnie takiego leku nie ma. Co by nam pozostało? Obserwacja pacjentów i niepodawanie niczego?

Jest lek antywirusowy: remdesiwir, z którym są wiązane duże nadzieje.

Nie mamy żadnego doświadczenia z podawaniem tego leku. Wiemy, że badania kliniczne pokazały jego całkowitą nieskuteczność u pacjentów z bardzo zaawansowanym COVID-19. Wnioski są takie, że należy ten lek podawać na bardzo wczesnym etapie zakażenia SARS-CoV-2. Możliwe, że za miesiąc będziemy mieli inne dane dotyczące remdesiviru, podobnie może być z pozostałymi lekami. Sytuacja jest bardzo dynamiczna, ale na horyzoncie nie widać innych leków przeciwwirusowych. Przypominam, że były pomysły, aby stosować leki przeciwgrypowe, co od samego początku wydawało się nam niedorzecznością. Były też sugestie stosowania leków przeciwpasożytniczych, co również okazało się nieskuteczne. Wydaje się, że w tej chwili nie ma żadnej innej opcji jeśli chodzi o leczenie, może z wyjątkiem podawania osocza ozdrowieńców, czyli immunoterapii.

A leki przeciw HIV, które również są stosowane?

To bardzo podobna sytuacja. Stosujemy leki podawane w zakażeniu HIV, czyli lopinawir z rytonawirem. Miesiąc temu ukazała się jednak publikacja chińska mówiąca o całkowitej nieskuteczności tej terapii i też były głosy, że trzeba natychmiast zaniechać jej stosowania. My stosujemy ją razem z chlorochiną. Nie wiem, który z tych leków działa, jednak gdybyśmy poszli szlakiem zaniechania, to odpadłyby nam w zasadzie wszystkie terapie.

Powtórzę raz jeszcze: decyzje o gruntownych zmianach w rekomendacjach, podejmowane na podstawie jednego artykułu, zwłaszcza opierającego się na wątpliwych danych, są zawsze przedwczesne.

Potrzebne są dalsze obserwacje i badania kliniczne?

Takie badania się toczą, poczekajmy na ich wyniki; one pokażą rzeczywistą skalę problemu. Natomiast czy podawać placebo pacjentom z COVID-19? Jeśli mamy przekonanie, że żadne leki nie działają, to tak. W przypadku chlorochiny mówimy jednak o preparacie, który w warunkach in vitro pokazuje aktywność wobec wirusa; zostało to wielokrotnie udowodnione. Oczywiście wyniki in vitro to nie to samo co praktyka kliniczna, jednak od czegoś musimy zacząć. Każdy lek przechodzi przez badania in vitro. W przypadku niektórych leków, zarówno inhibitorów proteazy, jak i chlorochiny, mamy ewidentne dowody na działanie in vitro, opublikowane w bardzo dobrych czasopismach. Myślę, że trzeba zachować pewien umiar w interpretacji wyników badań.

Jednocześnie przy podawaniu leków konieczne jest monitorowanie stanu pacjentów.

Tak. Chciałbym, aby moja wypowiedź była apelem o monitorowanie pacjenta, ponieważ nie wiemy, jak te leki mogą działać, zwłaszcza u osób z licznymi chorobami współistniejącymi. Nie wiemy również, na co jeszcze może działać SARS-CoV-2, a wiadomo, że może on atakować nie tylko układ oddechowy.

Jakie leki można zastosować, jeśli leczenie przeciwwirusowe okazuje się niewystarczające i pacjent wchodzi w dalszy etap COVID-19?

Na tym etapie sprawdzone są jedynie terapie biologiczne, czyli leki blokujące układ immunologiczny. Tutaj mamy własne bardzo dobre doświadczenia z tocilizumabem, aczkolwiek też nie ma on 100 proc. skuteczności. Najważniejszy jest czas podania preparatu. Dlatego tak ważne staje się monitorowanie chorego i monitorowanie postępu choroby, ponieważ wtedy znamy moment, kiedy należy podać ten lek wyłączający układ immunologiczny. W tym przypadku również występuje duże ryzyko działań niepożądanych, jednak mimo to należy leczyć pacjentów, bo nie ma alternatywy.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Krzysztof Tomasiewicz: Monitorujmy stan pacjenta, podając chlorochinę i inne leki w COVID pochodzi z serwisu Świat Lekarza.