Rozmowa z prof. Dariuszem M. Kowalskim, kierownikiem Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii w Warszawie.

Jakie znaczenie ma właściwie przeprowadzona diagnostyka dla rokowania chorego na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca?

Po przeprowadzeniu adekwatnej diagnostyki jesteśmy w stanie zalecić chorym odpowiednie metody leczenia spersonalizowanego. Konieczne jest wykonanie zarówno badań patomorfologicznych, jak i biomolekularnych, podczas których wykrywamy określone zaburzenia molekularne. Gdy je znajdziemy, możemy podawać chorym leki ukierunkowane molekularnie albo leki immunokompetentne, odblokowujące układ odpornościowy.

Wspominał Pan, że w Centrum Onkologii są chorzy już od kilku lat leczeni immunoterapią z bardzo dobrym skutkiem. Czy rzeczywiście widać spektakularne efekty takiego leczenia?

Immunoterapia została uznana przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej za jedną z pięciu przełomowych terapii w ciągu całych dziejów medycyny. Druga rzecz: dwóch odkrywców cząstek PD i PDL w 2018 roku otrzymało Nagrodę Nobla. Immunoterapia to całkowicie nowe podejście do leczenia. To nie jest niszczenie komórek nowotworowych przez podawanie im toksyn, jak to było w chemioterapii, tylko uaktywnianie własnego układu immunologicznego. To zmiana koncepcji leczenia.

Przypomnę, że w przypadku nowotworów płuca są zarejestrowane dwie grupy leków immunokompetentnych. Pierwsza to przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi programowanej śmierci, czyli anty-PD-1. Druga to przeciwciała skierowane przeciwko jego ligandowi, czyli substancji, która aktywuje ten receptor, czyli anty-PD-L1. Receptory PD-1, receptory programowanej śmierci typu 1, to są tzw. negatywne receptory postymulujące. Gdy układ immunologiczny dostaje sygnał aktywizujący od komórki prezentującej antygen, że limfocyty powinny się dzielić, gdyż ?pojawił się wróg?, to w tym samym czasie pobudzane są receptory negatywne, które ten sygnał blokują. Jednym z tych receptorów negatywnych jest receptor PD-1. Jest on aktywowany, żeby nie było nadmiernej aktywności immunologicznej. Komórki nowotworowe uwielbiają nadmiernie pobudzać ten receptor, wyhamowując jakąkolwiek odpowiedź immunologiczną.

Zastosowanie przeciwciała monoklonalnego, które zablokowuje ten szlak sygnałowy, powoduje, że układ immunologiczny reaktywuje się i zaczyna znów rozpoznawać i zwalczać komórki nowotworowe. W efekcie sam układ immunologiczny niszczy komórki nowotworowe.

Jeden z leków z zakresu immunoterapii jest stosowany w pierwszej linii leczenia niedrobnokomórkowego zaawansowanego raka płuca. Rezygnuje się więc w ogóle z chemioterapii pierwszej linii. Jak bardzo poprawia się rokowanie pacjenta, jeśli immunoterapię zastosuje się tak wcześnie, czyli jeszcze przed chemioterapią?

Jak na razie, tylko jeden lek ma rejestrację w leczeniu w pierwszej linii ? pembrolizumab, czyli przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw receptorowi programowanej śmierci typu 1, czyli anty-PD-1. Lek blokuje interakcje między PD-1 a jego ligandami PD-L1 i PD-L2, aktywując tym samym limfocyty T, które mogą wpływać zarówno na komórki nowotworowe, jak i na zdrowe komórki. W badaniu KEYNOTE-024 porównywano w obserwacjach wieloletnich chorych, którzy dostawali chemioterapię oraz otrzymujących pembrolizumab w monoterapii w pierwszej linii leczenia. Niedawno ukazała się pełna publikacja z ponad trzyletniej obserwacji tej grupy chorych. Porównywano zastosowanie tego leku w grupie chorych, u których ekspresja PD-L1 była bardzo wysoka w dużej liczbie komórek nowotworowych: 50 proc. i więcej. Różnica w czasie całkowitego przeżycia była ponad dwukrotna. Po zastosowaniu klasycznej chemioterapii było to niecałe 14 miesięcy, a po zastosowaniu pembrolizumabu w pierwszej linii: powyżej 30 miesięcy. Mam nadzieję, że ta różnica będzie się utrzymywała i odsetek chorych, którzy odpowiadają na to leczenie, cały czas będzie bardzo wysoki.

Wysoka ekspresja PD-L1 występuje u około 30 chorych. W USA jest już zarejestrowane połączenie pembrolizumabu z chemioterapią u chorych, u których nie ma wysokiej ekspresji PD-L1.

Tak dobre efekty są spowodowane właśnie tym, że lek jest stosowany już w pierwszej linii, a więc nie są to chorzy ?przeleczeni? wieloma terapiami?

Tak, to jest pierwsza linia leczenia, inna jest więc u tych chorych tolerancja leku, inne skutki uboczne. Oczywiście, zawsze powtarzam, że muszą to być chorzy w dobrym stanie ogólnym. To nie jest tak, że przychodzi umierający chory, podajemy mu lek i on od razu wyzdrowieje. To nie jest leczenie ratunkowe, które pomoże każdemu choremu w ciężkim stanie.

Immunoterapia nie ma działań niepożądanych?

Każdy lek ma określone działania niepożądane, również leki immunokompetentne. To nie jest jednak chemioterapia, nie pojawiają się takie skutki uboczne jak silne nudności, wymioty, utrata owłosienia. W przypadku immunoterapii jest dużo mniejsze ryzyko działań niepożądanych w stopniu trzecim i czwartym według skali CTC, czyli common toxicity criteria, niż klasycznej chemioterapii, jednak mogą one też wystąpić. Działania niepożądane mogą wynikać z nadmiernej aktywacji układu immunologicznego, mogą więc np. wystąpić autoimmunologiczne zapalenie wątroby, płuc, nerek czy jelita grubego. W przypadku zaistnienia takiego działania niepożądanego, należy szybko wdrożyć odpowiednie leczenie.

Mimo to te leki są bezpieczniejsze niż chemioterapia?

To nie tylko moje zdanie, wszyscy o tym wiedzą. Immunoterapia to jest naprawdę przełom w leczeniu. W ciągu ostatnich 15 lat w leczeniu raka płuca nie zarejestrowano żadnego klasycznego leku, cytostatyku. Wszystko to były albo leki ukierunkowane molekularnie, albo immunokompetentne, czyli immunoterapia.

Pembrolizumab jest stosowany tylko w pierwszej linii leczenia?

Na razie jest on jedynym lekiem zarejestrowanym w pierwszej linii leczenia przy wysokim odsetku komórek nowotworowych z wysoką ekspresją receptora

PD-L1. Lek podaje się we wlewach dożylnych co 21 dni, regularnie obserwując chorego. Można go podawać do progresji choroby albo do pojawienia się nieakceptowalnej toksyczności. Z tego wynika, że możemy leczyć w ten sposób chorych bardzo długo.

Jest on również aktywny w drugiej i trzeciej linii leczenia, tak samo jak atezolizumab i niwolumab, ma taką rejestrację na świecie, tylko że w Polsce nie ma go jeszcze w programie lekowym do stosowania w drugiej czy trzeciej linii. W drugiej linii leczenia w Polsce możemy w przypadku raka płaskonabłonkowego podawać niwolumab, a w przypadku wszystkich typów raka niedrobnokomórkowego ? atezolizumab.

Czy ma Pan możliwości stosowania wszystkich nowych leków, które znajdują się obecnie w programie lekowym?

Tak, w Centrum Onkologii mam możliwość stosowania wszystkich leków, które obecnie są w programie lekowym, jeśli chory spełnia kryteria włączenia do programu. Uważam zresztą, że są to tak wysublimowane leki, że powinno się je stosować w wyspecjalizowanych ośrodkach. To bardzo dobre leki, tylko trzeba je bezpiecznie stosować.

Czy to prawda, że w niektórych ośrodkach przedłużająca się diagnostyka powoduje, że część chorych nie może skorzystać z nowoczesnych terapii?

Niestety, jest taki problem. Dlatego diagnostyka powinna być wykonywana szybko, w dobrych ośrodkach, jednoczasowo. Nie powinno się najpierw zlecać jednego badania, a dopiero potem drugiego czy trzeciego. My zlecamy od razu wszystkie badania panelowe, a potem ? w zależności od uzyskanego wyniku ? dobieramy leczenie. Wszystkie badania są wykonywane z jednego materiału. Według standardów europejskich, ta diagnostyka powinna być zakończona w ciągu tygodnia-dwóch.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Immunoterapia to naprawdę przełom w leczeniu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Guzy neuroendokrynne to choroby rzadkie, dość trudne w diagnostyce, wymagające spojrzenia interdyscyplinarnego, prowadzące w niektórych przypadkach do istotnych zaburzeń węglowodanowych, stąd rola diabetologa w zespole diagnostyczno-terapeutycznym jest bardzo istotna.

Nowotwory/guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (GEP NEN/NET, gastroentero-pancreatic neuroendocrine neo-plasms) wywodzą się z komórek rozproszonego systemu neuroendokrynnego obecnego w układzie pokarmowym i trzustce. Wykrywalność nowotworów neuroendokrynnych w ostatnich latach ulega zwiększeniu. Od 1973 do 2004 roku zapadalność na NEN wzrosła z 2,1 do 5,25 nowych przypadków na 100 000 osób na rok z najczęściej opisywanym ogniskiem pierwotnym w jelicie cienkim (37,4 proc.). Od roku 2000 to jednak NEN odbytnicy rozpoznawane są częściej niż NEN jelita cienkiego. Obecnie ogólny wskaźnik występowania tych nowotworów wynosi średnio 35 przypadków/100 000. Około 70 proc. nowotworów neuroendokrynnych to GEP NEN i stanowią one ok. 2 proc. wszystkich nowotworów układu pokarmowego. Nowotwory te mogą wykazywać czynność hormonalną, jednak znaczna ich część nie produkuje wystarczającej ilości hormonów i/lub amin biogennych, aby dawać objawy kliniczne ? są one więc nieczynne hormonalnie[1].

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej obserwujemy często w przebiegu różnych endokrynopatii, mogą one być również obecne u chorych z guzami neuroendokrynnymi ? głównie trzustki (powodują hiper- lub hipoglikemię).

Zapadalność na nowotwory neuroendokrynne trzustki (PNEN) wynosi około 0,32/100 000 osób/rok i stanowią one ok. 30 proc. wszystkich GEP-NEN. Wśród neuroendokrynnych guzów trzustki 45-60 proc. (w niektórych rejestrach do 90 proc.) to guzy hormonalnie nieczynne. Jednak należy pamiętać, że mimo braku objawów hipersekrecji hormonalnej wykazują one zdolność do produkcji niektórych substancji, na przykład polipeptydu trzustkowego, chromograniny A, neurono-specyficznej enolazy, podjednostki b-hCG, kalcytoniny, neurotensyny i innych peptydów. Z kolei 40-55 proc. PNEN wykazuje nadmierną czynność hormonalną, co może przekładać się na odpowiednie objawy kliniczne[1,2].

Do najczęstszych hormonalnie czynnych PNEN należą: insulinoma ? produkujący insulinę oraz gastrinoma ? produkujący gastrynę. Do rzadkich należą z kolei glucagonoma ? produkujący glukagon, vipoma ? produkujący wazoaktywny peptyd jelitowy, GHRHoma ? produkujący GHRH, ACTHoma ? produkujący ACTH (kortykotropinę), PTHrPoma ? produkujący peptyd podobny do parathormonu, PNET wywołujący zespół rakowiaka ? produkujący serotoninę i tachykininy oraz somatostatinoma ? produkujący somatostatynę. Trzeba tu wspomnieć, że niektórzy autorzy podają w wątpliwość istnienie odrębnego klinicznie zespołu guza somatostatynowego.

Do bardzo rzadkich PNEN hormonalnie czynnych należą: CRHoma ? produkujący CRH, hormon stymulujący wytwarzanie kortykotropiny, calcitoninoma ? produkujący kalcytoninę, neurotensinoma ? produkujący neurotensynę, guz produkujący reninę ? reninoma, guz produkujący hormon luteinizujący ? LH-oma, guz produkujący erytropoetynę, guz produkujący insulinopodobny czynnik wzrostu 2 (IGF-2), cholecystokininoma ? guz produkujący cholecystokininę, PNET ? wydzielający GLP-1[2]. Większość PNET to guzy sporadyczne, choć w zmiennym odsetku mogą one występować jako składowe zespołów dziedzicznych ? głównie MEN-1.

Najczęstszym hormonalnie czynnym guzem trzustki jest insulinoma. Paul Langerhans jako pierwszy opisał wysepki trzustkowe w 1869 roku. W 1922 roku Banting i Best odkryli insulinę. Pięć lat później Wilder po raz pierwszy opisał związek pomiędzy obecnością guza trzustki i objawami hipoglikemii u chorego, u którego laparotomię zwiadowczą przeprowadził William Mayo, potwierdzając obecność tego guza wraz z licznymi przerzutami w wątrobie i okolicznych węzłach chłonnych. W 1929 roku Roscoe Graham przeprowadził w Toronto pierwszą skuteczną operację usunięcia guza trzustki pochodzącego z komórek beta.

Insulinoma ? to rzadki guz, występuje z częstością 1-4 przypadków/milion populacji/rok. Nieco częściej chorują kobiety niż mężczyźni (3:2). Największą zachorowalność obserwuje się w piątej dekadzie życia, między 40. a 45. rokiem życia (z wyjątkiem przypadków MEN-1 ? ok. 30. roku życia). W zdecydowanej większości (> 90 proc.) to guz pojedynczy (guzy mnogie głównie w MEN-1) zlokalizowany w trzustce (w podobnym odsetku w głowie, trzonie i ogonie). U ok. 1 proc. chorych możliwa jest lokalizacja pozatrzustkowa (dwunastnica, żołądek, drogi żółciowe, płuca). Guzy te w ok. 4-5 proc. stanowią składową zespołu MEN-1. Insulinoma to na ogół guz niewielki, u ponad 90 proc. chorych o średnicy < 2 cm.

Rokowanie w przypadku ok. 90 proc. chorych jest dobre. Guz jest histologicznie łagodny. U pozostałych chorych z guzem złośliwym, często w momencie rozpoznania naciekającym okoliczne tkanki i dającym przerzuty do wątroby i okołoaortalnych węzłów chłonnych ? średnie przeżycie po leczeniu operacyjnym wynosi ponad 5 lat, przy czym do nawrotów choroby dochodzi u ok. 60 proc. chorych w ciągu 2,5-3 lat.

Objawy kliniczne są na ogół konsekwencją hipoglikemii, a nie obecności guza. Wynikają one z neuroglikopenii: bóle i zawroty głowy, zaburzenia ostrości widzenia, podwójne widzenie, zmiany w zachowaniu, splątanie, zaburzenia koncentracji, niepamięć wsteczna, senność, omamy, urojenia i drgawki. Jedynie u ok. 12 proc. chorych dochodzi do utraty przytomności z napadem drgawek typu grand mal. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do śmierci. Zmniejszenie glikemii powoduje też zwiększenie wydzielania amin katecholowych i w związku z tym mogą wystąpić: zblednięcie skóry, wzmożona potliwość, drżenie rąk, nudności, kołatanie serca, uczucie głodu (częste zwiększenie masy ciała) i osłabienie. Choć napady hipoglikemii pojawiają się na ogół wiele godzin po posiłku, często w godzinach porannych, w sposób nieregularny, z różną długością trwania, to u niewielkiego odsetka chorych hipoglikemie mogą występować jedynie wcześnie po posiłku. Mogą być sprowokowane wysiłkiem fizycznym, spożyciem alkoholu etylowego czy stosowaniem diety niskokalorycznej[2-6].

W rozpoznaniu jak najbardziej pomocne są historyczne już objawy: stwierdzenie triady Whipple?a, objawy kliniczne sugerujące hipoglikemię, w trakcie objawów udokumentowany spadek glikemii (< 40 mg/dl; 2,2 mmol/l), szybkie ustępowanie objawów po przyjęciu węglowodanów.

Rozpoznanie insulinoma opiera się na następujących kryteriach: udokumentowana glikemia ? 2,2 mmol/l (? 40 mg/dl) z współistniejącym nieadekwatnym stężeniem insuliny ? 6 mU/l (? 36 pmol/l); stężenie C-peptydu ? 200 pmol/l; stężenie proinsuliny ? 5 pmol/l. W interpretacji powyższych kryteriów należy pamiętać o hipoglikemii polekowej, sprawdzając zawartość sulfonylomocznika i jego metabolitów w surowicy i/lub w moczu. Należy zaznaczyć, że kryteria te podlegają modyfikacjom i różnią się w poszczególnych kryteriach konsensusowych. Endocrine Society (USA) zaproponowało następujące wytyczne: endogenny hiperinsulinizm prowadzący do objawów podmiotowych, przedmiotowych lub obu, przy stężeniu glukozy w osoczu poniżej 55 mg/dl (3 mmol/l), insuliny > 3 uU/ml (18 pmol/l), peptydu C > 0,6 ng/ml (2 nmol/l) i proinsuliny > 5 pmol/l.

W ustaleniu rozpoznania insulinoma nadal złotym standardem pozostaje wykonanie 72-godzinnej próby głodowej, choć niektóre badania donoszą, że może być wystarczająca 48-godzinna próba. Próbę głodową przeprowadza się w warunkach szpitalnych z seryjnym pomiarem stężenia glukozy we krwi. U chorych z insulinoma hipoglikemia występuje zwykle w ciągu 24 godzin. Stwierdzenie w moczu zwiększonego stężenia ketonów wskazuje na prawidłowy przebieg próby głodowej u osób zdrowych. U 5 proc. pacjentów hipoglikemia może ujawnić się po posiłkach. Gdy u pacjenta wystąpią objawy hipoglikemii, a stężenie glukozy we krwi wynosi ? 2,2 mmol/l (? 40 mg/dl), należy pobrać krew na oznaczenie C-peptydu, proinsuliny i insuliny. Brak adekwatnej supresji insuliny w obecności hipoglikemii potwierdza obecność autonomicznie wydzielającego guza typu insulinoma[2-7].

W jednym z badań najbardziej czułym kryterium rozpoznania insulinoma było współistnienie podwyższonego stężenia proinsuliny ze stężeniem glukozy na czczo ? 2,5 mmol/l (? 45 mg/dl).
Wśród badań lokalizacyjnych wykorzystywanych w diagnostyce insulinoma można wymienić:

1. Ultrasonografię przezbrzuszną ? najczęściej wykonywaną jako badanie pierwszego rzutu w detekcji zmian pierwotnych i w ocenie stopnia zaawansowania choroby, czułość badania jest niska dla guzów małych. Średnio USG wykrywa ok. 30 proc. zmian pierwotnych typu insulinoma i ok. 50-80 proc. zmian przerzutowych do wątroby.

2. Ultrasonografię endoskopową (EUS) ? która umożliwia dokładne obrazowanie trzustki i jest najczulszą spośród aktualnie wykorzystywanych metod obrazowych w diagnostyce zmian ogniskowych trzustki (wykrywa zmiany o średnicy 1-2 mm), a prawidłowy wynik EUS praktycznie wyklucza obecność guza trzustki. EUS pozwala na zlokalizowanie małych guzów, pobranie materiału do badania histopatologicznego, oznaczenie tuszem (tatooing) małych zmian ogniskowych przed planowanym leczeniem operacyjnym. W przypadku małych guzów insulinowych czułość EUS sięga 94 proc.[59?64]. Ograniczeniem dla EUS może być lokalizacja guza w ogonie trzustki lub obecność małych, słabo hipoechogennych guzków położonych głęboko w miąższu trzustki i guzków wieloogniskowych.

3. Śródoperacyjne badanie USG (IOUS) ? ma podobną jak EUS czułość w detekcji niedużych PNEN. Czułość badania, w połączeniu ze śródoperacyjną oceną palpacyjną, wynosi do 97 proc.

4. Tomografię komputerową (CT) i rezonans magnetyczny (MRI) ? są przydatne w ocenie lokalizacji anatomicznej i resekcyjności zmiany pierwotnej oraz ocenie stopnia zaawansowania choroby i monitorowania odpowiedzi na terapię. Czułość CT ze wzmocnieniem kontrastowym i zastosowaniem 1-mm warstw w rozpoznawaniu insulinoma jest podobna jak MRI i wynosi 85-94 proc.

chorob5. Diagnostykę radioizotopową ? nadal stosuje się SPECT/CT z użyciem analogów somatostatyny znakowanych technetem, choć optymalne jest zastosowanie tego badania z użyciem SST znakowanych galem. Trzeba pamiętać, że tylko część guzów typu insulinoma wykazuje ekspresję receptorów dla somatostatyny. Obecnie w diagnostyce tych guzów polecana jest scyntygrafia receptorów GLP-1.

Leczenie z wyboru insulinoma polega na ich chirurgicznym usunięciu. Z uwagi na fakt, że 90 proc. guzów ma charakter łagodny, nie ma wymogu usunięcia regionalnych węzłów chłonnych, w części przypadków zabieg można wykonać laparoskopowo (wyłuszczenie guza). W przypadku guzów złośliwych lub wznowy zakres zabiegu jest szeroki, z usunięciem przerzutów do wątroby włącznie. Opisywane są metody ablacyjne z użyciem etanolu i prądu o częstotliwości fal radiowych. Leczenie farmakologiczne chorych z guzem insulinowym ma na celu ich przygotowanie do zabiegu operacyjnego lub uzyskanie kontroli biochemicznej u chorych z nieoperacyjnym guzem przerzutowym. Polecane jest podawanie tym chorym częstych, drobnych posiłków, wlewów dożylnych glukozy oraz podawanie diazoksydu p.o. w dawce 50-300 mg, maksymalnie do 600 mg/dobę. Często do tej terapii dodaje się hydrochlorotiazyd ? ok. 25 mg/dobę, który zapobiega obrzękom, hiperkaliemii, a także nasila hiperglikemiczne działanie diazoksydu. U niektórych pacjentów mogą być stosowane werapamil, fenytoina lub kortykosteroidy. U części chorych z guzami złośliwymi, z potwierdzoną obecnością receptorów somatostatynowych w guzie stosuje się analogi somatostatyny (działanie antyproliferacyjne), choć trzeba pamiętać, że ze względu na zahamowanie produkcji glukagonu leki te mogą nasilać hipoglikemię. U chorych ze złośliwymi insulinoma w celu kontrolowania hipoglikemii stosuje się też inhibitor m-TOR ? ewerolimus, próbowano stosować sunitynib. Przybywa również danych na temat stosowania terapii radioizotopowej znakowanymi analogami somatostatyny (PRRT). Jest to metoda rekomendowana w guzach G1/G2 po niepowodzeniu leczenia z użyciem SSA, chemioterapii lub leków ukierunkowanych molekularnie. Leczenie to może poprawić kontrolę hipoglikemii u pacjentów ze złośliwymi guzami insulinowymi, są dane, że wydłuża przeżycie całkowite oraz PFS[2-8].

W rozpoznaniu różnicowym stanów hipoglikemicznych należy wziąć pod uwagę: hipoglikemię po doustnych lekach hipoglikemizujących lub insulinie, poposiłkową ? po resekcji żołądka, reaktywną, autoimmunologiczną, pochodzenia trzustkowego ? rozlany przerost komórek beta (NIPH), przetrwałą hipoglikemię hiperinsulinemiczną ? nesidioblastozę, spowodowaną ektopowym wydzielaniem pro-IGF-2, w przebiegu niektórych nowotworów, spowodowaną niewydolnością wątroby.

Glucagonoma ? guz glukagonowy, wywodzi się z komórek alfa trzustki, produkuje w nadmiarze glukagon. Należy do rzadkich PNEN. Występuje z częstością 2,4/100 000 000 w USA oraz 2,6/100 000 000 w Japonii.

W 1942 roku Becker i wsp. po raz pierwszy opisali charakterystyczne zmiany skórne w połączeniu z cukrzycą i obecnością guza trzustki u 45-letniej kobiety polskiego pochodzenia. Mc Gavran i wsp. na innym przykładzie w 1966 roku potwierdzili wysokie stężenia glukagonu we krwi i tkankach guza u chorego z cukrzycą, zmianami skórnymi i guzem trzustki. W 1973 roku Wilkinson założył tezę, że istnieje związek pomiędzy glucagonoma a zmianami skórnymi, które nazwał nekrolitycznym rumieniem wędrującym[1,9,10].

Glucagonoma należy do guzów dużych (do ponad 5-6 cm średnicy), częściej lokalizuje się w ogonie niż w głowie trzustki, bardzo rzadko w dwunastnicy. Najczęściej to guz pojedynczy. W ponad 50 proc. przypadków w chwili rozpoznania to guz złośliwy, dający przerzuty do wątroby i węzłów chłonnych, rzadko do kości i śledziony. W 5-17 proc. przypadków jest składową MEN-1. Nieco częściej chorują kobiety niż mężczyźni (10/8), średni wiek w momencie rozpoznania to 52,2 lat.

PNEN, który wydziela w nadmiarze glukagon, jest powodem szeregu objawów znanych obecnie jako zespół glucagonoma. Objawy kliniczne to najbardziej charakterystyczny pełzający rumień nekrolityczny (> 80 proc.), który jest źródłem bardzo dokuczliwych bólów i podłożem wtórnych infekcji, cukrzyca o dość łagodnym przebiegu (68 proc.), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, języka (42 proc.), biegunki (20 proc.), utrata masy ciała (60 proc.), niedokrwistość (50 proc.) oraz rzadziej występujące zakrzepica żylna, zatorowość płucna, depresja, psychozy, zaburzenia snu, hipoaminoacydemia, hipocholesterolemia, bardzo rzadko kardiomiopatia, niewydolność lewej komory serca i obrzęk płuc[2, 7, 9, 10].

Rozpoznanie glucagonoma opiera się na potwierdzeniu zespołu glucagonoma i wysokiego stężenia glukagonu we krwi. Część autorów zakłada, że glukagon na czczo oznaczany w osoczu powinien być > 500 pg/ml (n: 50-150 pg/ml). Niższe, ale powyżej wartości referencyjnej stężenia glukagonu mogą pojawiać się w zaburzeniach wchłaniania, niedożywieniu, marskości wątroby i infekcjach. Badania obrazowe potwierdzające rozpoznanie to USG jamy brzusznej, CT, MRI oraz SRS.

Metodą leczenia z wyboru jest chirurgiczne usunięcie guza, w przypadku choroby rozsianej ? również przerzutów w wątrobie, jeżeli jest taka możliwość. U niektórych chorych zauważono wycofywanie się zmian skórnych ok. tygodnia po zabiegu. Podawanie analogów somatostatyny oraz wlewów z aminokwasów prowadzi do wycofywania się zmian skórnych i znacznej poprawy samopoczucia chorych. W przypadkach zaawansowanych próbuje się stosować tętniczą chemoembolizację, PRRT, radioterapię oraz chemioterapię. Ostatnie prace wskazują, że od momentu pojawienia się objawów do postawienia rozpoznania upływa średnio 31,4 miesiąca, a średni czas przeżycia to ok. 43 miesiące[1,2,6,7,9,10].

Guzy neuroendokrynne to choroby rzadkie, dość trudne w diagnostyce, wymagające spojrzenia interdyscyplinarnego, prowadzące w niektórych przypadkach do istotnych zaburzeń węglowodanowych, stąd rola diabetologa w zespole diagnostyczno-terapeutycznym jest bardzo istotna.

tekst:

Prof. dr hab. n. med. Bogdan Marek1, 3,
dr hab. n. med. Halina Borgiel-Marek2,
lek. Aleksandra Kazimierczak3,
lek. Monika Ogrodowczyk-Bobik3, lek. Szymon Janyga3,
lek. Agata Urbanek3, dr hab. n. med. Dariusz Kajdaniuk1, 3

1Katedra Patofizjologii i Endokrynologii, Zabrze, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
2Katedra i Klinika Chirurgii Szczękowo-Twarzowej, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
3Oddział Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 3, Rybnik

Piśmiennictwo:
1. Kos-Kudła B., Blicharz-Dorniak J., Strzelczyk J. i wsp. Diagnostic and therapeutic guidelines for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68 (2): 79-110.
2. Kos-Kudła B., Rosiek V., Borowska M. i wsp. Pancreatic neuroendocrine neoplasms ? management guidelines neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68 (2): 169-197.
3. Marek B. Insulinoma W: Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego, Via Medica, 2010, 249-260.
4. Marek B., Kajdaniuk D., Kos-Kudła B. i wsp. Insulinoma ? diagnosis and treatment. Endokrynol Pol. 2007;58 (1): 58-63.
5. Oberg K., Knigge U., Kwekkeboom D. i wsp. ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 suppl.7: 124-130.
6. Jensen R.T., Cadiot G., Brandi M.L. i wsp. Barcelona Consensus Conference Participants. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology. 2012; 95(2): 98-119.
7. Oberg K. Management of functional neuroendocrine tumors of the pancreas. Gland Surg. 2018; 7(1): 20-27.
8. Okabayashi T., Shima Y., Sumiyoshi T. i wsp. Diagnosis and management of insulinoma. World J Gastroenterol. 2013;19(6): 829-37.
9. John A.M., Schwartz R.A. Glucagonoma syndrome: a review and update on treatment. JEADV 2016; 30: 2016-2022.
10. Xujun S., Zheng S., Yang G. i wsp. Glucagonoma and the glucagonoma syndrome. Oncol Lett 2018; 15(3): 2749-2755.

Artykuł Guzy neuroendokrynne a zaburzenia gospodarki węglowodanowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wśród wielu społeczno-edukacyjnych kampanii prozdrowotnych ta właśnie zwracała szczególną uwagę.

I nie tylko dlatego, że była pierwszą tego typu kampanią w Polsce, także nie dlatego, że zainaugurował ją film znanej reżyserki, nominowanej do Oscara, ale przede wszystkim dlatego, że podejmowała ważny, bardzo ważny, a wciąż niedoceniany, nierzadko bagatelizowany problem leczenia żywieniowego.

?Żywienie medyczne ? twoje posiłki w walce z chorobą? ? tak brzmiało hasło kampanii, której celem było zwiększenie świadomości na temat roli specjalistycznego żywienia w chorobie, zwłaszcza nowotworowej. Kampanię zainaugurował dokumentalny film Anety Kopacz ? ?Ja?, autorki nominowanej do Oscara ?Joanny?. ? Wielu ludzi umiera z głodu, a nie bezpośrednio z powodu choroby onkologicznej. Niedożywieni, nie mają szans na przejście przez cały proces leczenia. Dlatego edukowanie, jak ważna jest rola żywienia specjalistycznego w chorobie, szczególnie nowotworowej, jako integralnej części leczenia, jest konieczne ? powiedziała reżyserka podczas promocji swego filmu. A to, że kampanię wsparły wszystkie najważniejsze towarzystwa naukowe i wiele organizacji pacjenckich, świadczy o jej randze.

Umierają z niedożywienia

Ponad 30 proc. pacjentów (niezależnie od jednostki chorobowej) cierpi na zaburzenia odżywiania, prowadzące w krótkim czasie do groźnego dla zdrowia niedożywienia. Przy czym w przypadku pacjentów onkologicznych ten procent jest dużo większy, gdyż objawy niedożywienia lub wyniszczenia występują aż u ok. 50-60 proc. pacjentów onkologicznych. Przyczyn tego może być wiele, np. umiejscowienie nowotworu, utrudniające spożywanie pokarmów drogą naturalną, przeciwwskazania do jedzenia pewnych produktów, utrata apetytu (smaku, węchu) związana z samą chorobą, procesem leczenia czy wynikającymi z niego powikłaniami. Do zaburzeń odżywiania ? nudności, wymiotów, biegunek, zaparć – może prowadzić chemio- i radioterapia. Co piąta osoba z nowotworem nie umiera z powodu nowotworu, ale z niedożywienia!

Tymczasem wielu chorych (również niestety i ich bliscy) wierzy w mity, które utrudniają prawidłowe żywienie, jak w te, że ?białko żywi raka?, ?raka należy głodzić? czy ?brak apetytu przy raku jest normalny?. Nic bardziej błędnego! Chorzy na nowotwory wymagają odpowiednio zbilansowanej diety, żywienia, które będzie pomagało w skutecznej terapii.

Dramatyczne skutki niedożywienia

Skutki niedożywienia w chorobie onkologicznej mogą być bowiem dramatyczne, nawet jeśli nie prowadzą bezpośrednio do zgonu. Mogą one dotyczyć prawie każdego układu ? pokarmowego, krążenia, oddechowego, mięśniowego, odpornościowego. Np. w przypadku układu krążenia na skutek głodzenia może dojść do ubytku masy mięśnia sercowego, bradykardii, hipotonii, wreszcie do niewydolności krążenia. W przypadku układu oddechowego ? do zmniejszenia napędu oddechowego, zmniejszenia masy przepony, niewydolności odruchu kaszlowego, zmiany reakcji na hipoksję i hiperkapnię.

Układ pokarmowy może zareagować zanikiem enterocytów i kolonocytów, spadkiem produkcji soków trawiennych, biegunką. Może dojść do zaburzeń wchłaniania i zmiany flory bakteryjnej, uszkodzenia bariery jelitowej. W nerkach może nastąpić spadek przepływu nerkowego, spadek filtracji kłębuszkowej, retencja wody i sodu.

Osłabienie siły mięśniowej i zanik masy mięśniowej, spadek odporności komórkowej, zmniejszenie produkcji limfocytów, spadek tolerancji na zimno, hipotermia, pogorszenie funkcji mózgu, opóźnione lub zahamowane gojenie ran ? to kolejne skutki z innych układów.

Niedożywienie najczęściej stwierdza się u chorych z nowotworami układu pokarmowego ? przełyku, jelita cienkiego, żołądka, wątroby, trzustki, ale też u chorych z nowotworami głowy i szyi. Wśród chorych na raka trzustki niedożywionych może być nawet 80-85 proc. pacjentów, na raka żołądka ? 65-85 proc., a na raka przełyku ? 60-80 proc.

Artykuł Prawidłowe odżywianie to integralna część leczenia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. n. med. Robertem Kieszką z Oddziału Chorób Płuc i Gruźlicy Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego Nr 4 w Lublinie.

W jaki sposób leczy się niedrobnokomórkowego raka płuca?

Podstawowym sposobem leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) jest leczenie operacyjne. Niestety, jedynie kilkanaście procent takich pacjentów jest operowanych. Dzieje się tak dlatego, że z reguły NDRP jest rozpoznawany bardzo późno, kiedy choroba jest lokalnie zaawansowana lub uogólniona, a równolegle u tej grupy pacjentów występują inne choroby odtytoniowe, np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, które ograniczając rezerwy oddechowe, uniemożliwiają wykonanie zabiegu operacyjnego. Jeśli leczenie operacyjne jest niemożliwe do przeprowadzenia, to stosuje się chemioterapię, radioterapię, leczenie celowane molekularnie lub immunoterapię.

Nowoczesne terapie immunologiczne to istotny trend w onkologii. Dlaczego?

Immunoterapia to przełom w leczeniu NDRP. Leczenie to powoduje, że u części pacjentów zaawansowany NDRP staje się chorobą przewlekłą. Zaletą tego leczenia jest też korzystniejszy w porównaniu z chemioterapią profil bezpieczeństwa.

Mówi się, że choć nasz system immunologiczny jest bardzo inteligentny i z reguły radzi sobie z wieloma zagrożeniami, pozostaje bezsilny wobec nowotworu, który potrafi go oszukać. Na czym zatem polega ten przełom? Jak działają leki immunologiczne?

Nowotwór ukrywa się przed układem odpornościowym za pomocą punktów kontroli immunologicznej. Jednym z takich punktów jest system PD-1?PD-L1. Dzięki nowoczesnym terapiom immunologicznym, czyli wprowadzeniu leków, które są przeciwciałami monoklonalnymi, blokującymi receptory PD-1 na limfocytach cytotoksycznych albo ligandy PD-L1 na komórce nowotworowej, nowotwór staje się nagle widoczny dla układu immunologicznego i może być niszczony przez limfocyty cytotoksyczne. Do dyspozycji mamy kilka leków tego rodzaju. W Europie i USA zarejestrowany jest niwolumab i pembrolizumab ? przeciwciała anty-PD-1 oraz atezolizumab (przeciwciało monoklonalne przeciw ligandowi PD-L1 na nowotworze). Efekt jest podobny: komórki immunologiczne zaczynają niszczyć nowotwór. Problem w tym, że oba leki, choć zarejestrowane w UE, a więc i w Polsce, nie są w naszym kraju dostępne, ponieważ nie ma ich na liście leków refundowanych.

Dlaczego immunoterapia jest tak ważna?

Ponieważ zaawansowany i uogólniony NDRP, mimo standardowego leczenia, ma zwykle ostry przebieg. Rzadko kiedy da się tę chorobę wprowadzić w stan przewlekły, jak w przypadku np. raka piersi czy prostaty. Chorzy z zaawansowanym rakiem płuca żyją krótko, umierają przeciętnie w ciągu roku. Należy zaznaczyć, że immunoterapia jest zarejestrowana dla pacjentów, którzy już wcześniej byli leczeni chemioterapią i mają progresję choroby. Pembrolizumab ma też rejestrację do leczenia pierwszego rzutu przy spełnieniu kryteriów ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych.

Immunoterapia jest dla nich nadzieją na dłuższe życie?

Dla ok. 20 proc. pacjentów. Wciąż prowadzi się nowe badania, ponieważ to są nowe leki, stosowane od kilku lat. Podczas ostatniego spotkania Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej w Madrycie opublikowano dane na temat trzyletniej obserwacji leczenia niwolumabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem niedrobnokomórkowym ? płaskonabłonkowym i niepłaskonabłonkowym. W przypadku tego pierwszego obserwuje się trzykrotnie większe odsetki przeżyć trzyletnich, a w raku niepłaskonabłonkowym ? dwukrotnie w porównaniu z pacjentami leczonymi docetakselem. A korzystny efekt utrzymuje się nawet po zaprzestaniu leczenia. Ostatnie dane o pacjentach leczonych w pierwszym rzucie pembrolizumabem w ramach badania KEYNOTE-24, były prezentowane w październiku tego roku na konferencji IASLC w Jokohamie. Ponad 70 proc. pacjentów z zaawansowanym NDRP płuca żyła po roku leczenia pembrolizumabem, a ponad 50 proc. po 2 latach leczenia. Dane na temat leczenia pembrolizumabem w drugim rzucie leczenia pochodzą z badania KEYNOTE-010 i były opublikowane w grudniu 2015 roku w ?Lancecie?. Pembrolizumab najlepiej poprawiał całkowite przeżycie w grupie pacjentów z ekspresją PD-L1 na 50 i więcej proc. komórek nowotworowych. Ponad 50 proc. pacjentów z tej grupy żyło po pierwszym roku leczenia.

W jaki sposób można sprawdzić, czy dany lek zadziała na konkretnego pacjenta?

Najistotniejszym czynnikiem predykcyjnym jest ocena ekspresji receptora PD-L1 na komórkach nowotworowych. Ocenia się odsetek komórek nowotworowych wykazujących ekspresję PDL-1 za pomocą badania immunohistochemicznego. Pembrolizumab możemy zastosować u pacjentów, u których 50 proc. komórek nowotworowych wykazuje ekspresję PD-L1. Tak wysoka ekspresja PD-L1 występuje u 30 proc. pacjentów z zaawansowanym NDRP. Niwolumab w raku niepłaskonabłonkowym najlepiej działa w przypadku obecności na komórkach nowotworowych ekspresji PD-L1 powyżej 1 proc., natomiast w raku płaskonabłonkowym niezależnie od stopnia ekspresji PD-L1. Niwolumab jest jednak zarejestrowany do leczenia zaawansowanego NDRP niezależnie od statusu ekspresji PD-L1.

Zdarza się, że w immunoterapii występują działania niepożądane?

Działania niepożądane polegają na manifestacji chorób z autoagresji. U 10 proc. pacjentów są to objawy ciężkie i bardzo ciężkie. Najczęściej możemy się spotkać z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy, reakcjami płucnymi o charakterze śródmiąższowego zapalenia płuc, immunologicznym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem wątroby. Znacznie częstsze i częściej ciężkie w przebiegu są powikłania po chemioterapii ? niedokrwistość, granulocytopenia, małopłytkowość i związane z tym komplikacje, uszkodzenia narządów miąższowych, nudności, wymioty, biegunki, wypadanie włosów.

Rozmawiała Agnieszka Niesłuchowska

Artykuł Immunoterapia to przełom w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. n. med. Jarosławem Woroniem, farmakologiem klinicznym z Zakładu Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Collegium Medicum UJ, Kliniki Intensywnej Terapii Interdyscyplinarnej.

Nasz kraj znajduje się na czele państw europejskich pod względem odsetka mieszkańców cierpiących z powodu bólu ? dotyczy to 27 procent Polaków. Ból został uznany za chorobę samą w sobie i powinien być prawidłowo leczony. Ostatnio do arsenału środków umożliwiających skuteczną terapię przeciwbólową dołączył innowacyjny preparat wykorzystujący zjawisko synergizmu addycyjnego.

Czy terapia bólu jest dużym problemem w medycynie?

Tak, to jest duży problem, który wciąż rośnie w miarę starzenia się społeczeństw. Im dłużej ludzie żyją, w tym większym stopniu ujawniają się u nich schorzenia związane z zaawansowanym wiekiem, którym towarzyszy ból, jak np. choroby zwyrodnieniowe narządu ruchu, np. stawów, krzyża oraz dyskopatia. Co druga osoba powyżej 65. roku życia zmaga się z bólem.

Za pomocą obecnie dostępnych leków jesteśmy w stanie pomóc 95 procentom pacjentów, jednak ? jak wynika z danych statystycznych ? w Polsce z powodu bólu jest skutecznie leczonych zaledwie 49 procent chorych. W dodatku aż 36 procent ludzi poddawanych terapiom przeciwbólowym odpowiada przecząco na pytanie, czy pamiętają, jak wygląda życie bez bólu. To oznacza, że chorzy ci cierpią pomimo leczenia, a zatem przyjmowane przez nich leki są nieadekwatne, zarówno w stosunku do patomechanizmu powstawania danego rodzaju bólu, jak i do jego natężenia.

W jaki sposób zwalczają ból preparaty, które są dostępne bez recepty?

Leki z grupy analgetyków nieopioidowych, do których należą NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne) oraz paracetamol, są grupą preparatów najczęściej stosowanych w farmakoterapii bólu. Hamują one powstawanie bólu poprzez blokowanie syntezy prostaglandyn, czyli substancji, które ten ból powodują. Równocześnie działają one na szlaki kontroli bólu w mechanizmach nadrdzeniowych, w ośrodkowym układzie nerwowym. Oba te sposoby działania przeciwbólowego potęgują efekt analgetyczny.

Co to jest synergizm hiperaddycyjny?

Mamy z nim do czynienia w przypadku preparatów złożonych, będących połączeniem substancji z różnych grup analgetyków, o odmiennym mechanizmie działania przeciwbólowego, na przykład paracetamolu z tramadolem lub NLPZ z tramadolem (czyli leku nieopioidowego z opioidem). Efekt terapeutyczny takiego leku jest silniejszy, niż gdybyśmy zastosowali każdy ze składników osobno. Działania substancji składowych leku nie sumują się, tylko potęgują. W takim przypadku mamy zatem do czynienia z sytuacją, w której 1 plus 1 jest większe niż 2.

Czy istnieje już idealny lek przeciwbólowy?

Nie istnieje i istnieć nie będzie, gdyż mamy wiele rodzajów bólu o różnej etiologii, patomechanizmach, charakterze (ostre i przewlekłe) oraz stopniach nasilenia. Połączenie paracetamolu z tramadolem daje na przykład bardzo dobre efekty leczenia bólów, w których nie ma komponenty zapalnej. Natomiast nie działa na bóle o charakterze zapalnym. Dla tych chorych pojawił się właśnie nowy lek, który jest pierwszym połączeniem NLPZ (w tym przypadku deksketoprofenu) z opioidem (tramadolem).

Jakie korzyści terapeutyczne daje połączenie NLPZ z opioidem?

Kompozycja dwóch substancji czynnych: tramadolu i deksketoprofenu zapewnia wykorzystanie co najmniej trzech mechanizmów działania analgetycznego w jednym leku. Ale uwzględniając mechanizmy działania deksketoprofenu, możemy się pokusić o domniemanie jeszcze szerszego mechanizmu działania leku połączonego.

Profile farmakokinetyczne obu składników wzajemnie się uzupełniają. Dzięki temu otrzymano lek o dużej skuteczności terapeutycznej, który wykorzystuje się w leczeniu bólów ostrych o znacznym natężeniu ? od umiarkowanego do silnego. Bardziej efektywne opanowywanie bólu przy leczeniu tym preparatem sprawia, że można obniżyć jego dawkę w porównaniu z dawkami każdego składnika z osobna, gdyby były one stosowane jako pojedyncze preparaty. To oznacza, że równocześnie zmniejszamy ryzyko wystąpienia niepożądanych działań ubocznych. Jak widać, korzyści jest wiele.

Na czym polega innowacyjność tego preparatu?

Jest to pierwszy i jedyny na rynku europejskim preparat będący połączeniem tramadolu z deksketoprofenem. Substancje te zostały połączone w proporcji 3:1, co zapewnia uzyskanie optymalnego efektu przeciwbólowego przy bardzo dobrym profilu bezpieczeństwa preparatu. Farmakokinetyka każdego ze składników: deksketoprofenu, który działa bardzo szybko i tramadolu, który powoli rozwija swoje działanie w wyniku metabolizmu wątrobowego, są kompatybilne, wzajemnie się uzupełniają i zapewniają skuteczne leczenie bólu. W tym nowatorskim preparacie wykorzystano zjawisko synergizmu hiperaddycyjnego, który omówiliśmy już wcześniej. Dodatkową korzyścią ze stosowania tego leku jest poprawa jakości współpracy lekarza z pacjentem, gdyż chory przyjmuje tylko jedną tabletkę zamiast dwóch, więc łatwiej może kontrolować dawkowanie.

Czy ten lek ma inne zastosowanie niż połączenie paracetamolu z tramadolem?

Jest on stosowany w leczeniu ostrych bólów, w których patogenezie znaczącą rolę odgrywa stan zapalny. W takich przypadkach lek będący połączeniem paracetamolu z tramadolem byłby nieskuteczny, natomiast połączenie NLPZ z tramadolem działa terapeutycznie. Leczy bóle po zabiegach stomatologicznych (na przykład po chirurgicznym usunięciu zęba), bóle zębów, ból pooperacyjny, czy różne rodzaje bólu w narządzie ruchu, głównie pourazowe ? związane ze stłuczeniem, skręceniem, zwichnięciem, złamaniem. Nie należy go natomiast stosować w przypadku bólów głowy, gdyż tramadol jest substancją działającą w układzie serotoninergicznym, a część bólów głowy ma właśnie takie podłoże, więc mogłoby to wręcz nasilić dolegliwości.

Należy pamiętać, że ten nowy lek został zarejestrowany jako preparat do krótkotrwałego, objawowego leczenia bólu ostrego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u osób dorosłych i do terapii właśnie takiego bólu jest rekomendowany. To oznacza, że kuracja nie powinna trwać dłużej niż kilka-kilkanaście dni.

Jakie jest bezpieczeństwo stosowania tego leku?

Nie istnieje lek, który nie wywoływałby działań niepożądanych. Zaletą połączenia dwóch składników w tym preparacie jest to, iż jego niewielkie dawki dają znaczący efekt przeciwbólowy. Pacjent przyjmuje zatem znacznie mniej leku, niż miałoby to miejsce, gdyby podawano mu osobno deksketoprofen i tramadol. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest więc niewielkie, znacznie mniejsze niż przy monoterapii każdym ze składników tego leku. Trzeba jednak pamiętać, że tramadol może powodować nudności i wymioty. Lek złożony nie jest wskazany u pacjentów z chorobą wrzodową z epizodami powikłań (np. perforacja wrzodu lub krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego) z uwagi na obecność w leku NLPZ. Nie powinny go też przyjmować kobiety w ciąży i w czasie laktacji. Należy także pamiętać, że może on wchodzić w interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi oraz innymi lekami o działaniu serotoninergicznym. W przypadku takich pacjentów nie powinno się stosować tego leku, gdyż grozi to wystąpieniem zespołu serotoninowego.

Czy podczas leczenia bólu ostrego, np. pourazowego za pomocą tego leku można prowadzić terapię komplementarną przeciwbólowymi lekami stosowanymi zewnętrznie, miejscowo?

Jest to wskazane. Medycyna oparta na faktach (evidence based medicine) mówi, że połączenie leków ogólnoustrojowych z lekami działającymi miejscowo daje lepszy efekt analgetyczny. Nowoczesne formy niesteroidowych leków przeciwzapalnych w postaci maści, żelu, płynów do natryskiwań stosowane zewnętrznie w miejscu urazu wykazują bardzo dobre działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne. Stanowią świetne uzupełnienie terapii za pomocą leków doustnych. Nie ma tu obawy o przedawkowanie substancji czynnych, gdyż preparaty stosowane zewnętrznie utrzymują lek w miejscu aplikacji. Nie przenika on do krążenia i nie dodaje się z lekiem działającym ogólnoustrojowo.

Rozmawiała Marta Maruszczak

Artykuł Nowoczesna terapia bólu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Do niedawna leczenie farmakologiczne osób uzależnionych od alkoholu ograniczało się do terapii alkoholowych zespołów abstynencyjnych oraz zaburzeń psychotycznych lub depresyjnych związanych z używaniem alkoholu.

W ostatnich latach rośnie znaczenie leków zarejestrowanych do leczenia samego uzależnienia. Pojawienie się tych leków znalazło swoje odzwierciedlenie w treści standardów i zaleceń odnośnie leczenia uzależnienia od alkoholu opublikowanych w krajach na całym świecie, w tym również w Polsce. Zgodnie z zaleceniami Sekcji Farmakoterapii Polskiego Towarzystwa Badań nad Uzależnieniami i Sekcji Psychofarmakologii Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego ?każdy pacjent uzależniony od alkoholu jest potencjalnym kandydatem do przewlekłej farmakoterapii, a odstąpienie od prób wdrożenia farmakoterapii spełniającej kryteria medycyny opartej na badaniach naukowych wymaga uzasadnienia?. We wszystkich standardach podkreśla się jednak, że leczenie farmakologiczne ma znaczenie uzupełniające w stosunku do oddziaływań psychoterapeutycznych i do uczestnictwa w programie terapeutycznym. Według wyżej wymienionych polskich zaleceń ?stosowanie któregokolwiek z leków bez interwencji psychospołecznych nie jest zalecane?.

Leki zarejestrowane w terapii uzależnienia od alkoholu

Naltrekson ? jest substancją blokującą receptory opioidowe, co w teoretycznym modelu zapobiega euforyzującemu działaniu alkoholu. Osoba przyjmująca lek nie odczuwa oczekiwanych efektów (przyjemności) po wypiciu alkoholu. W pracach eksperymentalnych wykazano, że myszy pozbawione genu receptora opioidowego nie sięgają po alkohol. Przeprowadzone na ludziach badania z użyciem funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) potwierdziły mniejszą aktywację układu nagrody po spożyciu alkoholu u osób przyjmujących naltrekson. Substancja ta nie tylko blokuje działanie endorfin, ale także hamuje ich wydzielanie przez neurony jądra półleżącego. Efekt ten jest zatem antagonistyczny do etanolu, który wpływa na produkcję, wydzielanie, jak również wiązanie endogennych opioidów przez odpowiednie receptory.

Amerykańska agencja leków FDA (Food and Drug Administration) zarejestrowała naltrekson jako lek skuteczny w terapii uzależnienia od alkoholu już w 1994 roku. Późniejsze badania, jak również metaanalizy potwierdziły, że naltrekson jest substancją istotnie poprawiającą rokowanie u pacjentów uzależnionych od alkoholu. Wykazano, że osobami, które odnoszą największe korzyści z leczenia naltreksonem są pacjenci z wywiadem rodzinnym uzależnienia od alkoholu, osoby, u których problem uzależnienia rozpoczął się wcześnie, pacjenci relacjonujący silny ?głód? alkoholowy (craving) oraz osoby używające równocześnie innych substancji psychoaktywnych. Co interesujące, w niektórych badaniach wykazano, że większe korzyści z terapii naltreksonem odnoszą jednostki eksperymentujące z alkoholem w czasie przyjmowania tego leku (nabywające w ten sposób doświadczenia o braku pozytywnego działania etanolu). Przeprowadzone metaanalizy pokazały, że naltrekson przede wszystkim zmniejsza ryzyko powrotu do intensywnego, niekontrolowanego picia, jednocześnie wpływając pozytywnie na długość utrzymania abstynencji. W tym drugim przypadku wpływ jest jednakże mniej istotny, a wyniki badań nie są do końca jednoznaczne. Z drugiej strony w badaniach potwierdzających skuteczność substancji wielkość efektu terapeutycznego nie była tak naprawdę duża (Number Needed to Treat [NNT] = 7, czyli siedem osób należałoby leczyć naltreksonem, aby zapobiec jednemu nawrotowi picia). Ponadto nie wszystkie prace potwierdziły skuteczność preparatu, co prawdopodobnie wiązało się z częstym niestosowaniem się do zaleceń dotyczących leczenia.

Analiza danych wyłącznie w grupie osób o wysokim poziomie współpracy (powyżej 80 proc.) wykazała istotną poprawę w zakresie zmniejszenia liczby dni, w czasie których pacjenci sięgali po alkohol. W większości przypadków przyczyną nieregularnego przyjmowania leku, bądź jego odstawienia, była duża częstość występowania objawów niepożądanych występujących po podaniu naltreksonu. Należą do nich przede wszystkim nudności (nawet do 34 proc.), wymioty, bóle i zawroty głowy, uczucie zmęczenia oraz objawy grypopodobne. Objawy uboczne w tym przypadku wynikają głównie z przejściowego wzrostu stężenia leku w surowicy, co stało się przyczynkiem do prac nad postacią długodziałającą leku. Forma taka (iniekcje jeden raz w miesiącu) w oczywisty sposób mają zwiększać poziom współpracy, ponadto poprawiać skuteczność leczenia (poprzez wydłużenie ekspozycji na skuteczną dawkę substancji czynnej) oraz poprawiać tolerancję preparatu poprzez stopniowe uwalnianie, które zapobiega gwałtownym wzrostom stężenia leku w surowicy. W 2006 roku FDA zatwierdziła długodziałającą formę naltreksonu (iniekcje głęboko domięśniowe). Choć niektóre prace wykazały przewagę tej formy leku przede wszystkim w zakresie tolerancji, jednakże inne badania nie potwierdziły w praktyce jej teoretycznych zalet.

Naltrekson uważa się za lek stosunkowo bezpieczny, tzn. pozbawiony istotnych efektów niepożądanych dla organizmu. Początkowe doniesienia dotyczące silnego działania hepatotoksycznego (uszkadzającego wątrobę) okazały się mieć związek z dużymi dawkami leku stosowanymi w pierwszych badaniach (300 mg/d). Obecnie wykazano, że naltrekson w dawce
50-100 mg/d jest skuteczny i nie wykazuje istotnego potencjału hepatotoksycznego, choć w przypadku ostrego zapalenia lub niewydolności wątroby lek ten jest przeciwwskazany. Naltrekson stosuje się przez okres około trzech miesięcy, dawkowanie: tabletki po 50 mg, 1 tabletka dziennie, na czczo. Nie wyklucza się możliwości wydłużenia terapii lub stosowania leku doraźnie, w szczególnych sytuacjach.

Nalmefen ? jest drugim lekiem będącym antagonistą receptorów opioidowych znajdującym zastosowanie w terapii uzależnienia od alkoholu (zarejestrowany w Europie w 2013 roku). Ma on podobny profil działania do naltreksonu, przy czym charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania i dłuższym, trwającym ponad 24 godziny, blokowaniem związanych receptorów. Nalmefen, jako jedyny z omawianych leków ma rejestrację do stosowania ?w razie potrzeby?, a więc w sytuacjach podwyższonego ryzyka utraty kontroli nad piciem. Zaleca się przyjęcie 1 tabletki (18 mg) 1-2 godziny przed rozpoczęciem picia alkoholu. Co ważne, dopuszcza się jego stosowanie po spożyciu etanolu (w celu zmniejszenia ilości wypitego przy jednej okazji alkoholu). Trzeba jednak podkreślić, że lek ten został zarejestrowany na podstawie stosunkowo niewielkiej liczby badań i okazał się skuteczny (pod względem zmniejszenia ilości spożywanego etanolu) przede wszystkim w grupie osób niezmotywowanych do leczenia.

Akamprozat ? jest antagonistą glutaminergicznych receptorów NMDA, a poprzez swoje działanie (również, jak wykazano w ostatnich badaniach, modulujące aktywność układu glutaminergicznego) substancja ta ma przywracać równowagę pomiędzy aktywującymi i hamującymi szlakami neuroprzekaźnikowymi w ośrodkowym układzie nerwowym (patrz rozdział dotyczący neurobiologicznych mechanizmów uzależnienia od alkoholu).

Skuteczność akamprozatu w terapii uzależnienia od alkoholu została potwierdzona w licznych europejskich badaniach. W oparciu o te właśnie wyniki badań amerykańska agencja FDA w 2004 roku zarejestrowała lek w terapii uzależnienia od alkoholu, choć, co należy podkreślić, amerykańskie prace praktycznie nie wykazały przewagi akamprozatu nad placebo. Rozbieżności w wynikach mogą być odzwierciedleniem różnic pomiędzy badanymi populacjami, mogą wynikać z odmiennych metodologii oraz faktu, że w badaniach amerykańskich większy nacisk kładziono na oddziaływania psychospołeczne, jako uzupełnienie farmakoterapii, co mogło teoretycznie maskować jej efekt.

Wykazano, że największe korzyści z tego rodzaju terapii odnosi całkowicie odmienna grupa pacjentów niż w przypadku naltreksonu. Są to osoby z negatywnym wywiadem rodzinnym w kierunku uzależnienia, o późnym jego początku, ponadto pacjenci ze szczególnie silnie wyrażonymi objawami uzależnienia fizycznego, a także osoby płci żeńskiej o wysokim poziomie lęku. W przeciwieństwie do naltreksonu pozytywny wpływ akamprozatu na przebieg uzależnienia wyraża się przede wszystkim wydłużeniem abstynencji; nie obserwowano wpływu leku na ilość wypijanego alkoholu po jego pierwszorazowym spożyciu. Wydaje się, że akamprozat może być szczególnie przydatny jako uzupełnienie terapii nastawionej na całkowitą abstynencję, podczas gdy naltrekson swym profilem działania bardziej odpowiada oddziaływaniom ukierunkowanym na ograniczenie picia alkoholu.

Akamprozat przyjmuje się przez okres 12 miesięcy, dostępne tabletki po 333 mg, zalecane dawkowanie to 2 tabletki (666 mg) trzy razy na dobę podczas posiłków. Jest to lek dobrze tolerowany; poza dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi w przeprowadzonych badaniach nie opisywano częstszych objawów niepożądanych niż po podaniu placebo. W przeciwieństwie do naltreksonu akamprozat nie wykazuje działania hepatotoksycznego. Z drugiej strony w pracy porównującej skuteczność naltreksonu i akamprozatu wykazano istotną przewagę tego pierwszego zarówno pod względem wydłużenia czasu do nawrotu intensywnego picia, jak i zwiększenia całkowitej liczby dni abstynencji, czy całkowitej ilości wypitego alkoholu. Jedynie w przypadku czasu do pierwszego spożycia alkoholu nie stwierdzono znamiennych różnic pomiędzy grupą przyjmującą akamprozat i naltrekson.

Warto również podkreślić, że w kilku badaniach wykazano pozytywne wyniki łączenia obydwu leków. Postępowanie takie wydaje się uzasadnione zarówno w kontekście farmakodynamicznym (naltrekson hamuje pozytywne wzmocnienie, akamprazat łagodzi objawy alkoholowego zespołu abstynencyjnego), jak i farmakokinetycznym (akamprozat może zwiększać stężenie naltreksonu w surowicy krwi). Z drugiej strony opublikowane w 2006 roku wyniki dużego badania COMBINE wykazały, że połączenie obydwu leków nie zwiększa skuteczności terapii.

Disulfiram ? jest lekiem blokującym aktywność dehydrogenazy aldehydowej, powodującym kumulowanie się najbardziej toksycznego metabolitu etanolu ? aldehydu octowego. W Polsce ze względu na swój wątpliwy etycznie i całkowicie niezgodny z podstawowymi zasadami terapii uzależnienia od alkoholu mechanizm działania (po wypiciu alkoholu pojawiają się nieprzyjemne, ale także potencjalnie niebezpieczne dla zdrowia i życia objawy: nudności, wymioty, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, potliwość, tachykardia, hipotonia) disulfiram nie jest stosowany przez publiczne ośrodki terapii uzależnień. Jednocześnie ze względu na utrzymujący się popyt lek ten jest ciągle używany, choć w ostatnich latach głównie w sektorze prywatnym, przez lekarzy o innej specjalizacji niż psychiatria.

W ostatnich latach obserwuje się powrót do zainteresowania disulfiramem, co związane było początkowo z pozytywnymi doniesieniami dotyczącymi zastosowania leku w innych uzależnieniach, a w szczególności w uzależnieniu od kokainy. Wykazano, że disulfiram blokuje nie tylko dehydrogenazę aldehydową, ale również ?-hydroksylazę dopaminy powodując wzrost stężenia dopaminy kosztem spadku stężenia noradrenaliny. Działanie to wyjaśnia pozytywny wpływ disulfiramu na przebieg uzależnienia od kokainy, a także ewentualne nasilanie lub wywoływanie objawów psychotycznych. W kontekście uzależnienia od alkoholu wykazano, że (choć wyniki badań nie są jednoznaczne) disulfiram nie działa tylko przez psychologiczny mechanizm awersyjny, ale być może także zmniejsza uczucie głodu alkoholowego. W nowych badaniach klinicznych, w których położono szczególny nacisk na kontrolę przyjmowania leku przez pacjentów wykazano, że disulfiram był nie tylko skuteczniejszy od placebo, ale również od akamprozatu (szczególnie w grupie osób o długim czasie trwania uzależnienia) oraz naltreksonu.

Wyniki przeprowadzonych badań nie są do końca spójne, jednak ogólny obraz skuteczności leku wydaje się być pozytywny. Niezwykle ważnym czynnikiem, warunkującym skuteczność (czy też nieskuteczność) leczenia, wydaje się bardzo niski poziom stosowania się do zaleceń dotyczących terapii (jedynie ok. 20 proc. osób przyjmujących lek zgodnie z zaleceniami). Tak niskie wskaźniki mogą wynikać z objawów niepożądanych, ale także (a może przede wszystkim) z lęku przed objawami występującymi w razie złamania abstynencji. Podkreśla się zatem znaczenie systemu wsparcia i oddziaływań terapeutycznych zwiększających poziom stosowania się do zaleceń farmakologicznych. Według niektórych autorów disulfiram powinien być stosowany jako czynnik wymuszający abstynencję w czasie stosowania intensywnych oddziaływań psychologicznych, tak aby pacjenci odnieśli z nich jak największe korzyści.

Należy również podkreślić, że disulfiram w formie implantów podskórnych i podpowięziowych (teoretycznie stanowiący rozwiązanie problemu braku współpracy w leczeniu) okazał się nieskuteczny, prawdopodobnie ze względu na nieefektywne uwalnianie substancji czynnej do krwi.

W przypadku zachowywania abstynencji disulfiram jest lekiem stosunkowo bezpiecznym. Poza objawami niespecyficznymi (uczucie zmęczenia, zmiany skórne) istnieje możliwość nasilenia objawów psychotycznych (patrz wyżej) oraz wystąpienia toksycznego uszkodzenia wątroby, rzadkiego w przypadku obecnie stosowanych dawek (250-500 mg/d). Konieczne jest jednakże uwzględnienie konieczności monitorowania stężenia enzymów wątrobowych oraz unikania łączenia disulfiramu z innymi, hepatotoksyczymi lekami (naltrekson). W aspekcie praktycznym istotnym wydaje się zalecenie, aby leku nie przepisywać przed upływem 24 godzin od ostatniego spożycia alkoholu. Objawy niepożądane pojawiają się niemal natychmiast po spożyciu alkoholu i utrzymują się przez ok. 30 minut (w przypadku zaprzestania picia). Ponieważ disulfiram powoduje nieodwracalne zablokowanie funkcji dehydrogenazy aldehydowej, działanie leku może utrzymywać się nawet kilkanaście dni od ostatniej dawki doustnej (czas potrzebny na syntezę nowych białek enzymatycznych).

Największym jednak zagrożeniem związanym ze stosowaniem disulfiramu i równoczesnym piciem alkoholu jest gromadzenie się w organizmie aldehydu octowego, który jest silnym związkiem karcynogennym (rakotwórczym) i może zwiększać ryzyko rozwoju choroby nowotworowej. Jeśli więc pacjent nie może zagwarantować utrzymywania całkowitej abstynencji w okresie stosowania leku doustnego lub po wszczepieniu implantu, lekarz nie powinien przepisywać tego preparatu nie tylko ze względów medycznych, lecz także etycznych.

Leki o potencjalnej skuteczności w terapii uzależnienia

Baklofen ? jest agonistą receptorów GABA-ergicznych typu B, wykazuje działanie zmniejszające napięcie mięśni (miorelaksacyjne) i stąd stosowany jest przede wszystkim w chorobach neurologicznych przebiegających ze wzmożonym napięciem (spastycznością) mięśni. W ostatnich latach lek ten stał się obiektem dużego zainteresowania światowych mediów (i pacjentów!) za sprawą francuskiego lekarza, Oliviera Ameisena, który twierdził, że przy pomocy baklofenu całkowicie wyleczył się z uzależnienia od alkoholu. Ameisen wierzył, że u podłoża jego problemów z alkoholem leży uczucie lęku, którego natężenie redukował właśnie za pomocą baklofenu. Lekarz swoją historię opisał w wydanej w 2008 roku książce ?Le dernier verre? (dosł. ?Ostatni kieliszek?, w Polsce wydana pod tytułem ?Spowiedź z butelki?). Wartym podkreślenia jest fakt, że maksymalną zarejestrowaną dawką baklofenu jest 100 mg/dobę, podczas gdy Ameisen używał leku w dawce do 270 mg/dobę. Postulowaną skuteczność środka stosowanego w takich właśnie wysokich dawkach oceniano w czterech niedawno zakończonych badaniach, z których dwa dały wynik pozytywny, a dwa ? negatywny. W badaniu niemieckim baklofen istotnie wydłużał okres abstynencji, a we francuskim ? istotnie zmniejszał ilość wypijanego alkoholu. Z kolei w badaniu holenderskim baklofen nie wydłużał znamiennie abstynencji, a w drugim badaniu francuskim ? nie zmniejszał ilości spożywanego alkoholu. Lek ten również w mniejszych dawkach okazał się skuteczny w kilku badaniach (choć i tu niektóre prace dały wyniki negatywne) i został tymczasowo zarejestrowany do farmakoterapii uzależnienia od alkoholu we Francji. Na dzień dzisiejszy można już stwierdzić, że substancja ta może przynieść korzyści pewnej grupie osób uzależnionych i niekoniecznie jest to efekt dawki, ale być może charakterystyki pacjenta. Z pewnością baklofen nie jest panaceum na problemy związane z używaniem alkoholu. Kwestią otwartą pozostaje bezpieczeństwo stosowania wysokich dawek baklofenu oraz odpowiedź na pytanie dotyczące jego potencjalnych właściwości uzależniających. Niewątpliwą wadą leku jest krótki okres półtrwania powodujący konieczność przyjmowania preparatu 3-4 razy na dobę. Zaletą jest profil farmakokinetyczny leku: baklofen jest wydalany głównie przez nerki, stąd uważany jest za lek z wyboru u osób uzależnionych od alkoholu z poważnym uszkodzeniem wątroby lub po jej przeszczepie.

Kwas gamma-hydroksymasłowy (GHB)? jest substancją zarejestrowaną w Austrii i Włoszech do leczenia alkoholowych zespołów abstynencyjnych oraz w połączeniu z oddziaływaniami terapeutycznymi do podtrzymywania abstynencji u osób uzależnionych od alkoholu. GHB jest prekursorem kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i wykazuje powinowactwo do receptora GABA typu B (podobnie jak baklofen) oraz prawdopodobnie również do receptora GABA-A (jak benzodiazepiny). Jego działanie przypomina zatem działanie etanolu, stąd udowodniona skuteczność (porównywalna z diazepamem) w leczeniu alkoholowych zespołów abstynencyjnych. W badaniach dotyczących efektywności kwasu gamma-hydroksymasłowego w podtrzymywaniu abstynencji u osób uzależnionych od alkoholu uzyskano niejednoznaczne wyniki. W mniejszych pracach wykazano, że GHB może mieć (pod względem pozytywnego wpływu na długość trwania abstynencji) skuteczność porównywalną do naltreksonu i disulfiramu, jednocześnie inne badania nie potwierdziły wyższości GHB nad placebo pod tym względem. W niedawno zakończonym dużym, wieloośrodkowym badaniu wykazano skuteczność GHB w ograniczaniu ilości spożywanego alkoholu, lecz głównie u osób z bardzo wysokimi wyjściowymi poziomami picia. Podstawową wadą GHB jest fakt, że w dużych dawkach (istotnie większych niż zarejestrowane) ma właściwości euforyzujące, silnie nasenne oraz przeciwlękowe i może wykazywać potencjał uzależniający. W przeprowadzanych badaniach (choć nie we wszystkich) opisywano przypadki odczuwania przez uczestników głodu GHB oraz wielokrotnego, niekontrolowanego zwiększania przez nich zalecanych dawek.

GHB jest substancją stosowaną niekiedy przez przestępców jako tzw. ?pigułka gwałtu?. W ostatnich latach odnotowywano również stosowanie w celu odurzania się płynu do mycia felg zawierającego prekursor GHB (GBL, gamma-butyrolakton). W związku z powyższymi faktami w Austrii i Włoszech (gdzie lek ten jest zarejestrowany) zaleca się, aby GHB był podawany przez wyznaczonego członka rodziny, a całe leczenie powinno odbywać się ?pod ścisłym nadzorem medycznym?. Nie zaleca się również stosowania kwasu gamma-hydroksymasłowego u osób ze współistniejącym uzależnieniem od innych substancji lub cechami osobowości borderline. Dodatkową wadą środka jest krótki okres półtrwania powodujący (podobnie jak w przypadku baklofenu) konieczność jego podawania 3-4 razy na dobę.

Farmakoterapia współistniejących zaburzeń psychicznych

Niezwykle ważnym aspektem terapii osób uzależnionych od alkoholu wydaje się również leczenie współistniejących zaburzeń psychicznych, które mogą przyczyniać się do nawrotu picia. Wymienić tutaj należy podstawowe grupy objawów:

Bezsenność ? jak wykazano w licznych pracach bezsenność jest czynnikiem ryzyka rozwoju uzależnienia od alkoholu, jak i nawrotu picia. W badaniach oceniających wpływ farmakoterapii bezsenności na nawrót picia u osób uzależnionych uzyskano w kilku przypadkach obiecujące wyniki. Opisywano pozytywne wyniki terapii trazodonem (który może jednak wchodzić w niebezpieczne interakcje z alkoholem nasilając jego działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy), mirtazapiną, gabapentyną oraz kwetiapiną. W badaniu nad skutecznością magnezu (który podobnie jak topiramat blokuje receptory glutaminergiczne i aktywuje GABA-ergiczne) wykazano, że w okresie wczesnej abstynencji skraca on latencję snu i poprawia jego jakość. W leczeniu krótkotrwałym skuteczna wydaje się być natomiast prometazyna. Należy podkreślić, że w większości wyżej wymienionych badań zabrakło prawidłowo dobranych grup kontrolnych, stąd wyniki te wymagają dalszej weryfikacji.

Zaburzenia depresyjne ? podobnie jak w przypadku bezsenności zaburzenia depresyjne mogą być przyczyną sięgania po alkohol w ramach tzw. ?samoleczenia?. Zjawisko to dotyczy przede wszystkim kobiet, u których związek pomiędzy uzależnieniem a objawami depresyjnymi i lękowymi ma większe znaczenie. W przeprowadzonych metaanalizach wykazano, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest uzasadnione jedynie w przypadku współistnienia uzależnienia od alkoholu i zaburzeń depresyjnych. Warto jednak podkreślić, że co prawda poprawa w zakresie objawów depresyjnych wiązała się ze zmniejszeniem ilości spożywanego alkoholu, jednakże nie zwiększała istotnie liczby pacjentów uzyskujących trwałą abstynencję. Ponadto wykazano, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych nie jest skuteczne w terapii uzależnienia u pacjentów bez współistniejących objawów zespołu depresyjnego. Szans takich dopatrywano się w związku z pozytywnym wpływem leków przeciwdepresyjnych (szczególnie z grupy SSRI) na kontrolę impulsów, jednakże te hipotezy nie znalazły potwierdzenia w badaniach.

Artykuł Farmakologiczne metody stosowane w terapii uzależnienia od alkoholu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. Lucjanem Wyrwiczem z Kliniki Gastroenterologii Onkologicznej, Centrum Onkologii ? Instytut im. Marii Skłodowskiej Curie w Warszawie.

Rak żołądka to jedna z groźniejszych chorób nowotworowych. Co mówią statystyki?

50 lat temu rak żołądka był jedną z częściej występujących chorób nowotworowych w naszej części Europy. Obecnie już nie dominuje. Rocznie zapada na nią około 5 tys. pacjentów przy ogólnej zapadalności na nowotwory szacowanej na 160 tys. rocznie. A rokowania chorego na raka żołądka są znacznie gorsze niż w innych nowotworach.

Z amerykańskich statystyk wynika, że nawet w pierwszym stadium raka, zaledwie 75 proc. pacjentów udaje się przeżyć pierwsze pięć lat choroby, a takie stadium stwierdzamy bardzo rzadko. W czwartym, najpoważniejszym stadium, gdy występują już przerzuty ? praktycznie nie ma szans na trwałe usunięcie choroby.

Częściej zapadają na tę chorobę mężczyźni.

Jest to typowe dla większości nowotworów przewodu pokarmowego. Raka żołądka wywołują głównie czynniki środowiskowe: papierosy, alkohol. Przykładowo, mężczyźni sięgają po mocny alkohol, co prowadzi do nasilonego stanu zapalnego w błonie śluzowej żołądka. Podobnie się rzecz ma z wieloma czynnikami etiologicznymi i najpewniej dlatego to oni są bardziej narażeni na występowanie choroby.

Jakie są inne czynniki?

Przewlekłe zakażenie wywołane np. Helicobacter pylori ? bakterią, która może prowadzić do występowania wielu chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego. Coraz częściej mówi się też o wirusie Epsteina-Barr (EBV). Jak się okazuje, 10 proc. pacjentów z rakiem żołądka to pacjenci z nowotworem powstałym na podłożu tej infekcji. Znacznie rzadziej w grę wchodzą czynniki genetyczne. Niemniej, jeśli ktoś w rodzinie chorował, ryzyko rozwoju raka żołądka u innych członków rodziny jest duże.

Czy złe nawyki żywieniowe również mogą doprowadzić do wystąpienia raka żołądka? Czy choroba dotyka również dzieci?

Nie ma danych, czy tzw. złe odżywianie wpływa na występowanie raka żołądka w naszym regionie świata. Z pewnością czynnik ten nie obniża jednak ryzyka zachorowania. Co do dzieci, praktycznie nie odnotowuje się w tej grupie wiekowej zachorowań na raka żołądka. Powód jest prosty, to nowotwór, który wiąże się z długotrwałym stanem zapalnym błony śluzowej żołądka.

Jakie są symptomy choroby?

Początkowo choroba rozwija się bezobjawowo, dlatego niestety wykrywa się późno, w stopniu zaawansowanym. Często pacjenci zgłaszają się do gabinetu dopiero w trzecim, a nawet czwartym stadium! Dla pacjenta, który miał problemy gastryczne objawy nie stanowią nic szczególnego. Chorzy często bagatelizują więc także np. nagły spadek wagi. Z założenia ? nie powinnyśmy nigdy ignorować objawów związanych z dysfunkcją żołądka ? takich jak zgaga, dysfagia, odynofagia. Do tego dochodzą objawy ogólne: gorączka, poty nocne, nudności, utrata masy ciała. Charakterystycznym symptomem jest też niechęć do spożywania produktów mięsnych.

Jak przebiega diagnostyka raka żołądka?

Podstawą diagnozowania jest gastroskopia. Trzeba pobrać wycinki, by potwierdzić lub wykluczyć, czy pacjent ma nowotwór. Drugim etapem jest ustalenie zaawansowania choroby. W tym celu wykonuje się tomografię komputerową klatki piersiowej, brzucha i miednicy. Trzecim etapem jest laparoskopia diagnostyczna ? zajrzenie do środka jamy brzusznej, sprawdzenie, czy w jamie otrzewnej ? tak jakby wokół żołądka ? nie ma zmian przerzutowych. Tu przechodzimy do leczenia.

Na czym ono polega?

Są cztery rodzaje leczenia. W najwcześniejszym stadium wycinamy nowotwór w trakcie specjalnego rodzaju gastroskopii. Jest to trudne technicznie, bowiem wykonuje się zabieg w zaledwie dwóch-trzech placówkach w Polsce, a możliwe jest do przeprowadzenia, gdy wykrywa się raka we wczesnym etapie. W bardziej zaawansowanym stadium od razu operuje się chorego i usuwa się część lub całość żołądka. Typowo jednak w Polsce chorzy mają nowotwór dość zaawansowany ? często z zajęciem regionalnych węzłów chłonnych. Wówczas najlepsze wyniki osiąga się przez połączenie chemioterapii z operacją. Leczenie rozpoczyna się od chemioterapii. Operację powinien wykonywać ośrodek referencyjny. A po operacji kontynuuje się chemioterapię.

Jak wygląda życie pacjenta, któremu wycina się żołądek?

Operacja polega na wycięciu żołądka, a następnie przeszyciu wcześniejszego i dalszego odcinka. Można próbować odtworzyć tę funkcję pojemnościową, zszyć tak jelita, by pokarm mógł się gromadzić, tak jak to ma miejsce normalnie w żołądku. Dla lepszej tolerancji stosuje się tzw. rekonstrukcję na pętli, ale to w pełni nie zastępuje narządu. Być może zabrzmi to zaskakująco, ale sam żołądek nie pełni ogromnej roli w organizmie i da się bez niego żyć ? stosując odpowiednią dietę. Jedyną koniecznością jest uzupełnianie witaminy B12, ponieważ człowiek bez żołądka nie jest w stanie wchłaniać tej witaminy. Do końca życia musi suplementować B12 (w zastrzyku, raz na miesiąc).

Czy istnieją nowoczesne terapie, które zostały zarejestrowane do leczenia w zaawansowanym stadium raka żołądka? Czy są one już dostępne w Polsce?

Jeśli chodzi o leczenie radykalne raka żołądka, to w chwili obecnej refundowane są wszystkie uznane preparaty. W leczeniu paliatywnym choroby zaawansowanej (czyli raka z przerzutami lub raka żołądka, którego z powodu zaawansowania nie można w całości wyciąć) są dwie sytuacje, w których możliwa byłaby poprawa. Pierwszą z nich jest rak żołądka z nadmiarem receptora HER2. W chwili obecnej refundowany jest trastuzumab tylko w jednej z dwóch uznanych sytuacji klinicznych. Lek jest dostępny tylko w przypadku chorych z bardzo nasilonym nadmiarem białka HER2 na powierzchni komórki nowotworu. Rejestracja trastuzumabu oraz dostępne wyniki badań klinicznych wskazują na zasadność finansowania tego leku także w przypadku nadmiaru kopii tego genu w komórce raka żołądka (czyli tzw. amplifikacja w badaniu FISH).

Drugą sytuacją kliniczną, w której dostępność leczenia w Polsce odbiega od tego, co widzimy w innych krajach, jest brak dotychczas zgody na refundację ramucirumabu. Lek ten w połączeniu z chemioterapią paklitakselem korzystnie wpływa na przeżycie pacjentów, ale także istotnie opóźnia pogorszenie samopoczucia chorego poddawanego chemioterapii paliatywnej. Leczenie to stosuje się w drugiej linii leczenia, po wcześniejszym niepowodzeniu jednego rodzaju terapii. Bez wątpienia ? wydanie pozytywnej decyzji o refundacji tego leku mogłoby istotnie wpłynąć na długość leczenia części naszych pacjentów.

Czy stworzenie zespołów wielodyscyplinarnych w Polsce poprawiło sytuację chorych?

Zespoły wielodyscyplinarne w ośrodkach onkologicznych istniały od wielu lat. Obecnie nadano im rygor obowiązkowości oraz opisano szeregiem paragrafów mówiących jak należy sprawozdawać ich pracę. Zespół wielodyscyplinarny ocenia wyniki badań kwalifikujących i stara się zaproponować optymalne dostępne leczenie. Ma to oczywiście rozliczne dobre strony, ale pociąga za sobą pewne konsekwencje. Pamiętajmy, że te same przepisy wprowadziły konieczność pilnego rozpoczynania leczenia. A to oznacza pewne ograniczenia także dla chorego. Przykładowo zespół widzi, że terapia, którą chciałby zaproponować jest niedostępna przez kilka kolejnych tygodni; z dowolnego powodu ? być może administracyjnego, albo urlopu jedynego członka zespołu, który daną procedurę wykonuje, czy choćby awarii jakiegoś potrzebnego do tej procedury aparatu wymagającego dłuższego serwisu.  W myśl  obecnych przepisów powinno się rozważyć, czy proponować choremu oczekiwanie na takie ?deficytowe? procedury.

Ale większość chorych ma szansę realnie skorzystać, choćby z tego, iż w wielu ośrodkach wystąpiła konieczność zmiany praktyki i jeden specjalista (np. chirurg) musi prosić drugiego specjalistę (np. radiologa) o wspólną opinię, jak chorego leczyć.

Podsumowując to pytanie, można też powiedzieć inaczej: same konsylia nic nie znaczą, dopóki nie wprowadzi się poziomów referencyjności usługodawców (szpitali), które wskażą gdzie i kto powinien określoną trudną procedurę przeprowadzić. A leczenie radykalne raka żołądka należy do modelowych trudnych procedur, których wykonywanie powinno być certyfikowane poprzez sprawdzenie doświadczenia i wypracowanych procedur postępowania.

Jak uchronić się przed zachorowaniem?

Profilaktyka pierwotna, nim zachorujemy, koncentruje się głównie na zdrowym odżywianiu, rezygnacji ze stosowania używek. Profilaktyka wtórna, czyli chronienia się przed nawrotem choroby ? to możemy uzyskać lecząc się w ośrodkach referencyjnych i dbając o jak najwcześniejsze wykrywanie nowotworu. Czyli polega na niebagatelizowaniu objawów.

Artykuł Rak żołądka pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rak trzustki to jeden z najgorzej rokujących nowotworów. Jego biologia powoduje, że jak dotąd nie ma na niego skutecznych leków. W ostatnich latach pojawiły się pierwsze schematy leczenia, które wydłużają życie chorych. Jeden z nich jest niedostępny dla polskich chorych.

W debacie udział wzięli:

• prof. Maciej Krzakowski krajowy konsultant ds. onkologii
• prof. Piotr Wysocki prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej
• dr Janusz Meder prezes Polskiej Unii Onkologii | dr Wojciech Rogowski ze szpitala MSWiA w Warszawie
• dr Leszek Kraj z Kliniki Chorób Wewnętrznych, Hematologii i Onkologii WUM
• dr Leszek Borkowski prezes Fundacji Razem w Chorobie.

Red. Waldemar Wierzba

Jak wygląda epidemiologia raka trzustki?

Prof. Maciej Krzakowski

W Polsce na raka trzustki rocznie zapada około 3,5 tys. osób. Niestety, liczba zachorowań wzrasta, a wyniki leczenia nie poprawiają się w takim tempie, jak zwiększa się liczba zachorowań. Dlatego w krajach rozwiniętych za 20 lat może on być trzecią przyczyną zgonów nowotworowych.

Można powiedzieć, że w pewnym stopniu jest to ?nowotwór na życzenie?. Ważnymi czynnikami ryzyka tego nowotworu jest palenie papierosów, otyłość, przewlekle zapalenie trzustki i źle leczona wieloletnia cukrzyca. Inną przyczyną są zaburzenia genetyczne, dlatego niekiedy zachorowują też osoby młode, u których nie ma wymienionych wcześniej czynników ryzyka. Niestety, w sensie terapeutycznym nie mamy nic, co byłoby pochodną wiedzy na temat uwarunkowań genetycznych czy molekularnych: nie ma leków typu przeciwciała monoklonalne lub inhibitory drobnocząsteczkowe.

Jest to nowotwór groźny. Ogółem przeżycia pięcioletnie nie przekraczają 5 proc. Powodem jest to, że rak trzustki przez wiele lat rozwija się skrycie. W około 80 proc. przypadków choroba jest wykrywana albo w stadium miejscowego zaawansowania, bez możliwości leczenia chirurgicznego, albo wręcz uogólnienia. Tylko około 10-15 proc. chorych ma nowotwór trzustki w I i II stopniu zaawansowania, kiedy można przeprowadzić tzw. radykalną resekcję. Ale ona również nie oznacza wyleczenia, bo przeżycia 5-letnie są niezadawalające.

Red. Iwona Schymalla

Jaką bronią w walce przeciw nowotworowi trzustki dysponuje dziś lekarz onkolog? W 1997 roku złotym standardem stała się gemcytabina. Jaka terapia dziś jest standardem postępowania?

Prof. Piotr Wysocki

W momencie dobierania terapii bardzo ważny jest stan sprawności pacjenta. Większość chorych na raka trzustki to osoby starsze, ich stan sprawności i wydolność organizmu ogranicza możliwości leczenia i dobrania odpowiedniej terapii. U części młodszych chorych, w bardzo dobrym stanie sprawności, mamy trochę więcej możliwości terapii, aczkolwiek w przypadku raka trzustki nasze leczenie opiera się wyłącznie na stosowaniu klasycznych leków chemioterapeutycznych. Klasycznych, czyli takich, których mechanizm działania jest dobrze znany. Większość leków, jakimi dysponujemy, została zarejestrowana 15-20 lat temu.

W ostatnich 5 latach opracowano dwie aktywne nowe strategie leczenia raka trzustki. Pierwsza to terapia trójlekowa schematem FOLFIRINOX ? to schemat charakteryzujący się bardzo dużą agresywnością, zarezerwowany dla chorych z zaawansowanym nowotworem, którzy są w dobrym ogólnym stanie zdrowia i są w stanie znieść tę chemioterapię. Drugą strategią leczenia jest stosowany już od 20 lat standard, czyli gemcytabina, ze zmodyfikowanym klasycznym lekiem chemioterapeutycznym jakim jest nab-paklitaksel. Jest on zmodyfikowany, związany z albuminą, która go stabilizuje. Po raz pierwszy mamy lek bardzo wyraźnie skoncentrowany na komórkach raka trzustki.

W przypadku obydwu tych schematów leczenia wykazano znamienną poprawę rokowania chorych ? oczywiście nie mówimy tu o zwielokrotnieniu długości życia, tylko o zmniejszeniu względnego ryzyka zgonu o ponad 20 proc. Są to pierwsze schematy, które posunęły nas do przodu w zakresie efektywności leczenia.

Ponieważ większość chorych na raka trzustki to osoby starsze, to często leczenie agresywnym schematem nie jest możliwe. Niestety, w naszych polskich warunkach jesteśmy zmuszeni do podawania chorym tylko gemcytabiny. Nab-paklitaksel nie jest refundowany pomimo tego, że jest skuteczny u chorych z przerzutowym rakiem trzustki.

Red. Iwona Schymalla

Panie doktorze, co pan może dziś zaproponować choremu z rakiem trzustki? Wiem, że ma pan duże sukcesy w leczeniu.

Dr Wojciech Rogowski

Chcielibyśmy wszystkich chorych leczyć jak najlepiej, zgodnie z naszą wiedzą medyczną. Jest ona oparta o zalecenia polskie i światowe ? amerykańskie oraz europejskie. Chcielibyśmy tych zaleceń się trzymać, jednak nasze możliwości są ograniczone. Możemy podać stosowaną od około 20 lat gemcytabinę w monoterapii, schemat trójlekowy FOLFIRINOX chorym w dobrym stanie ogólnym, którzy nie mają chorób współistniejących. Nie mamy opcji leczenia nab-paklitakselem dla osób o niższym stopniu sprawności, które odniosłyby prawdopodobnie efekt z tego typu leczenia.

Pozostaje nam nieformalna sieć referencji, oparta głównie na relacjach koleżeńskich: kontaktujemy się z zaprzyjaźnionymi ośrodkami i staramy się zorientować, czy w którymś nie ma większej możliwości leczenia nab-paklitakselem albo jest stosowany w ramach badań klinicznych jakiś nowy lek. Nie jest to najlepsza opcja. Chcielibyśmy, by w ramach programów lekowych lub w jakiejś innej opcji były dla chorych dostępne najlepsze leki.

Red. Iwona Schymalla

Chciałabym doprecyzować: czy to prawda, że zastosowanie nab-paklitakselu łącznie z gemcytabiną zwiększa o 50 proc. szanse przeżycia jednego roku w porównaniu do zastosowania samej gemcytabiny?

Dr Wojciech Rogowski

Tak, ale to tylko statystyka. Istnieje grupa około 5 proc. pacjentów, u których czas przeżycia po zastosowaniu tych dwóch leków przekraczał 42 miesiące. Jak na taki nowotwór, jakim jest rak trzustki, to niemało.

Dr Leszek Kraj

Mieliśmy wyjątkową okazję, że w ramach darowizny otrzymaliśmy nab-paklitaksel dla 15 pacjentów. Jeden z chorych stosował go ponad rok ? mediana przeżycia u niego jest ponad dwuletnia, przy akceptowalnych toksycznościach. Trzeba pamiętać o toksycznościach: obserwujemy więcej przypadków neutropenii, epizodów zmęczenia, nudności, wymiotów, utraty włosów. Jednak mamy dowody, że leczenie jest skuteczne.

Prowadząc tych pacjentów nie mamy grupy kontrolnej, możemy tylko bazować na naszym doświadczeniu. Widzimy, że gdyby ci pacjenci dostawali gemcytabinę w monoterapii, to efekty ich leczenia nie byłyby tak spektakularne. Ponieważ możliwości terapii w raku trzustki są tak skromne, dlatego każdy nowy lek jest przez nas wyczekiwany.

Red. Waldemar Wierzba

Panie doktorze, bazując na pana doświadczeniu jako szefa Polskiej Unii Onkologii: czy może pan podpowiedzieć, co można by było zrobić dla pacjentów rakiem trzustki?

Dr Janusz Meder

Rzeczywiście, w raku trzustki mamy trudną sytuację. Pracuję już 44 lata i jeśli chodzi o leczenie raka trzustki, to niewiele się ono zmieniło. Choć jak widać są pierwsze nowe leki, które przynajmniej u części chorych mogą wydłużać przeżycia. Myślę, że najważniejsze jest uporządkowanie leczenia, do czego zmierza obecna ekipa Ministerstwa Zdrowia, stworzenie ośrodków kompleksowego leczenia, które zwiększają szansę na powodzenie terapii. Pacjenci, którzy żyją dzięki nowoczesnym terapiom pokazują, że warto walczyć o każdego chorego. Dla kogoś będzie to przedłużenie życia o 2-4 miesiące, dla innych nawet o lata ? tego nie da się wcześniej przewidzieć. Myślę, że badania pójdą w takim kierunku, że będzie można ustalić bardziej precyzyjnie grupę chorych, u których tego typu leczenie z dużym prawdopodobieństwem przyniesie większy efekt.

Jest nadzieja, że nowa ekipa ministerialna dokona zmian w onkologii, powstaną ośrodki referencyjne, dedykowane tego typu nowotworom. Nadzieją jest też rozwój nauki. Wielu pacjentów, którym przedłuża się życie, doczekuje następnej metody leczenia. Nie wiemy, co będzie nawet za kilka miesięcy, jest ponad 250 różnych cząstek w badaniach przedklinicznych. Tą nadzieją żyją też chorzy, że mogą doczekać następnej metody, która nawet jeśli ich nie wyleczy, to przedłuży im życie o kolejny okres.

Prof. Maciej Krzakowski

Chciałbym podkreślić dwie ważne sprawy. Po pierwsze ? nowotwór trzustki występuje stosunkowo rzadko, dlatego chorzy powinni być leczeni w ośrodkach wysoko kwalifikowanych ? mówi się o centrach doskonałości ? czyli w takich, które skupiają specjalistów posiadających odpowiednie kompetencje. W Polsce wielu chorych traci szanse poprzez to, że zaczyna się ich leczenie nie tam, gdzie trzeba, czyli nie rozważa się strategii postępowania zespołowo w grupie specjalistów. Chorzy z miejscowo zawansowanym nowotworem dostają chemioterapię, choć mogliby być kandydatami do leczenia skojarzonego z udziałem chemioterapii i napromieniania.

Po drugie ? jest zakodowany nihilizm w postrzeganiu raka trzustki, który wiąże rozpoznanie raka trzustki z fatalnym rokowaniem. Taki sposób myślenia należy zmienić, jeżeli chcemy poprawić wyniki leczenia w raku trzustki. Od lat zajmuję się rakiem płuca, który też nie ma szczególnie korzystnego rokowania, jednak pamiętam czasy, gdy mówiono o nim tak jak dziś o raku trzustki.

Red. Iwona Schymalla

Z tego, co wiem, nab-paklitaksel jest stosowany w 18 krajach UE, ale tylko w Polsce agencja oceny technologii medycznych wydała o nim opinię negatywną.

Druga rzecz: zwykle nowoczesne terapie onkologiczne są bardzo drogie. Ale akurat ta nie należy do najdroższych, bo jej miesięczny koszt to około 8 tys. zł.

Dr Leszek Borkowski

Walczymy o to, by nab-paklitaksel wszedł do programu lekowego, ponieważ w 18 krajach jest uznawany za standard leczenia. Możemy powiedzieć: ?wszędzie?. Nie, nie wszędzie: w Gambii, Senegalu nim nie leczą. W Polsce też nie. Przepraszam za mój sarkazm, jestem nie tylko farmakologiem klinicznym, ale też pacjentem onkologicznym i mam kontakt z innymi pacjentami. Agencje HTA w UE w sposób zdecydowany podkreśliły postęp naukowy związany z budową cząsteczki leku o nazwie nab-paklitaksel. Ale polska agencja kwestionuje postęp naukowy. Tak nie powinno być.

Po drugie ? pieniądze: zwykle, jak mówimy o lekach onkologicznych, to mówimy o dużych pieniądzach. Tu nie są tak ogromne: miesięczna kuracja to 8 tys. zł, a jedno posiedzenie AOTMiT kosztuje około 30 tys. zł. Kolejna rzecz: w przypadku tego leku mówimy o garstce pacjentów: może 200-300. To nie są ogromne pieniądze dla systemu Zasada jest prosta: jeśli nie mamy czym leczyć, to nie leczymy. Ale jeśli mamy produkty lecznicze, to staramy się je podać pacjentom, którzy osiągną największe korzyści z ich stosowania. Jeśli mówimy o zastosowaniu nab-paklitakselu z gencytaminą, to widzimy, że przeżywalność chorych rośnie.

Ten lek to ciekawa cząsteczka, bo czynnikiem atakującym jest paklitaksel, który jest jakby ?zapakowany? w albuminę. Bardzo szybko wędruje on w organizmie dzięki receptorom GP60 ? to receptory charakterystyczne dla albuminy ? a potem ?zaczepia się? na białku SPARC, które towarzyszy występowaniu komórek nowotworu trzustki. W chemioterapii jest ważne, by lek, który pacjent dostaje, szybko i sprawnie dotarł do komórki nowotworowej, bo wtedy nie rujnuje w tak straszny sposób zdrowia pacjenta, a efektywność leczenia jest dużo większa.

Dr Janusz Meder

Jeszcze jedna ważna sprawa: nie może być tak, że polski pacjent jest pozbawiony terapii wysoko kosztowych. Powinniśmy mieć możliwość decydowania o tym, że gdy zachorujemy, to będziemy mieć dostęp do nowych leków. Dlatego tak ważne byłoby stworzenie Funduszu Walki z Rakiem, w którym byłyby zgromadzone pieniądze z ubezpieczeń komplementarnych, równoległych. Wiele ankiet pokazało, że ludzie chcieliby zapłacić dodatkową składkę zdrowotną na swoje zdrowie i na dodatkowe ubezpieczenia komplementarne. Wiele wskazuje na to, że będzie można z tego sfinansować terapie także dla osób najbiedniejszych.

Red. Paweł Kruś

Wracając do raka trzustki: dla ilu pacjentów w Polsce byłaby przeznaczona ta nowa terapia?

Prof. Maciej Krzakowski

Sądzę, że to byłoby około 300 chorych. Ten lek nie byłby dla wszystkich: jest miejsce dla schematu FOLFIRINOX w ramach przedoperacyjnej chemioterapii, ponieważ uzyskanie zmniejszenia nowotworu (bardziej prawdopodobne po zastosowaniu schematu FOLFIRINOX) może umożliwić przeprowadzenie doszczętnej operacji. Jednak dla chorych z zaawansowanym rakiem trzustki z gorszym stanem ogólnym w tej chwili schemat z nab-paklitakselem jest najbardziej optymalnym sposobem leczenia.

Artykuł Rak trzustki: rzadki, a bardzo groźny pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Artykuł Inkretyny w leczeniu cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rak trzustki to jeden z najgorzej rokujących nowotworów. Jego biologia powoduje, że jak dotąd nie ma na niego skutecznych leków. W ostatnich latach pojawiły się pierwsze schematy leczenia, które wydłużają życie chorych. Jeden z nich jest niedostępny dla polskich chorych. ? Agencje HTA w UE w sposób zdecydowany podkreśliły postęp naukowy związany z budową cząsteczki leku, ale polska agencja kwestionuje postęp naukowy. Tak nie powinno być ? oburzał się podczas debaty ?Najgroźniejsi zabójcy: rak trzustki? dr Leszek Borkowski, farmakolog kliniczny i pacjent onkologiczny.

W debacie udział wzięli: prof. Maciej Krzakowski krajowy konsultant ds. onkologii, prof. Piotr Wysocki prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, dr Janusz Meder prezes Polskiej Unii Onkologii, dr Wojciech Rogowski ze szpitala MSWiA w Warszawie, dr Leszek Kraj z Kliniki Chorób Wewnętrznych, Hematologii i Onkologii WUM, dr Leszek Borkowski, prezes Fundacji Razem w Chorobie.

Red. Waldemar Wierzba:

Jak wygląda epidemiologia raka trzustki?

Prof. Maciej Krzakowski:

W Polsce na raka trzustki rocznie zapada około 3,5 tys. osób. Niestety, liczba zachorowań wzrasta, a wyniki leczenia nie poprawiają się w takim tempie, jak zwiększa się liczba zachorowań. Dlatego w krajach rozwiniętych za 20 lat może on być trzecią przyczyną zgonów nowotworowych.

Można powiedzieć, że w pewnym stopniu jest to ?nowotwór na życzenie?. Ważnymi czynnikami ryzyka tego nowotworu jest palenie papierosów, otyłość, przewlekle zapalenie trzustki i źle leczona wieloletnia cukrzyca. Inną przyczyną są zaburzenia genetyczne, dlatego niekiedy zachorowują też osoby młode, u których nie ma wymienionych wcześniej czynników ryzyka. Niestety, w sensie terapeutycznym nie mamy nic, co byłoby pochodną wiedzy na temat uwarunkowań genetycznych czy molekularnych: nie ma leków typu przeciwciała monoklonalne lub inhibitory drobnocząsteczkowe.

Jest to nowotwór groźny. Ogółem przeżycia pięcioletnie nie przekraczają 5 proc. Powodem jest to, że rak trzustki przez wiele lat rozwija się skrycie. W około 80 proc. przypadków choroba jest wykrywana albo w stadium miejscowego zaawansowania, bez możliwości leczenia chirurgicznego, albo wręcz uogólnienia. Tylko około 10-15 proc. chorych ma nowotwór trzustki w I i II stopniu zaawansowania, kiedy można przeprowadzić tzw. radykalną resekcję. Ale ona również nie oznacza wyleczenia, bo przeżycia 5-letnie są niezadawalające.

Red. Iwona Schymalla:

Jaką bronią w walce przeciw nowotworowi trzustki dysponuje dziś lekarz onkolog? W 1997 roku złotym standardem stała się gemcytabina. Jaka terapia dziś jest standardem postępowania?

Prof. Piotr Wysocki:

W momencie dobierania terapii bardzo ważny jest stan sprawności pacjenta. Większość chorych na raka trzustki to osoby starsze, ich stan sprawności i wydolność organizmu ogranicza możliwości leczenia i dobrania odpowiedniej terapii. U części młodszych chorych, w bardzo dobrym stanie sprawności, mamy trochę więcej możliwości terapii, aczkolwiek w przypadku raka trzustki nasze leczenie opiera się wyłącznie na stosowaniu klasycznych leków chemioterapeutycznych. Klasycznych, czyli takich, których mechanizm działania jest dobrze znany. Większość leków, jakimi dysponujemy, została zarejestrowana 15-20 lat temu.

W ostatnich 5 latach opracowano dwie aktywne nowe strategie leczenia raka trzustki. Pierwsza to terapia trójlekowa schematem FOLFIRINOX ? to schemat charakteryzujący się bardzo dużą agresywnością, zarezerwowany dla chorych z zaawansowanym nowotworem, którzy są w dobrym ogólnym stanie zdrowia i są w stanie znieść tę chemioterapię. Drugą strategią leczenia jest stosowany już od 20 lat standard, czyli gemcytabina, ze zmodyfikowanym klasycznym lekiem chemioterapeutycznym jakim jest nab-paklitaksel. Jest on zmodyfikowany, związany z albuminą, która go stabilizuje. Po raz pierwszy mamy lek bardzo wyraźnie skoncentrowany na komórkach raka trzustki.

W przypadku obydwu tych schematów leczenia wykazano znamienną poprawę rokowania chorych ? oczywiście nie mówimy tu o zwielokrotnieniu długości życia, tylko o zmniejszeniu względnego ryzyka zgonu o ponad 20 proc. Są to pierwsze schematy, które posunęły nas do przodu w zakresie efektywności leczenia.

Ponieważ większość chorych na raka trzustki to osoby starsze, to często leczenie agresywnym schematem nie jest możliwe. Niestety, w naszych polskich warunkach jesteśmy zmuszeni do podawania chorym tylko gemcytabiny. Nab-paklitaksel nie jest refundowany pomimo tego, że jest skuteczny u chorych z przerzutowym rakiem trzustki.

Red. Iwona Schymalla:

Panie doktorze, co pan może dziś zaproponować choremu z rakiem trzustki? Wiem, że ma pan duże sukcesy w leczeniu.

Dr Wojciech Rogowski:

Chcielibyśmy wszystkich chorych leczyć jak najlepiej, zgodnie z naszą wiedzą medyczną. Jest ona oparta o zalecenia polskie i światowe ? amerykańskie oraz europejskie. Chcielibyśmy tych zaleceń się trzymać, jednak nasze możliwości są ograniczone. Możemy podać stosowaną od około 20 lat gemcytabinę w monoterapii, schemat trójlekowy FOLFIRINOX chorym w dobrym stanie ogólnym, którzy nie mają chorób współistniejących. Nie mamy opcji leczenia nab-paklitakselem dla osób o niższym stopniu sprawności, które odniosłyby prawdopodobnie efekt z tego typu leczenia.

Pozostaje nam nieformalna sieć referencji, oparta głównie na relacjach koleżeńskich: kontaktujemy się z zaprzyjaźnionymi ośrodkami i staramy się zorientować, czy w którymś nie ma większej możliwości leczenia nab-paklitakselem albo jest stosowany w ramach badań klinicznych jakiś nowy lek. Nie jest to najlepsza opcja. Chcielibyśmy, by w ramach programów lekowych lub w jakiejś innej opcji były dla chorych dostępne najlepsze leki.

Red. Iwona Schymalla:

Chciałabym doprecyzować: czy to prawda, że zastosowanie nab-paklitakselu łącznie z gemcytabiną zwiększa o 50 proc. szanse przeżycia jednego roku w porównaniu do zastosowania samej gemcytabiny?

Dr Wojciech Rogowski:

Tak, ale to tylko statystyka. Istnieje grupa około 5 proc. pacjentów, u których czas przeżycia po zastosowaniu tych dwóch leków przekraczał 42 miesiące. Jak na taki nowotwór, jakim jest rak trzustki, to niemało.

Dr Leszek Kraj:

Mieliśmy wyjątkową okazję, że w ramach darowizny otrzymaliśmy nab-paklitaksel dla 15 pacjentów. Jeden z chorych stosował go ponad rok ? mediana przeżycia u niego jest ponad dwuletnia przy akceptowalnych toksycznościach. Trzeba pamiętać o toksycznościach: obserwujemy więcej przypadków neutropenii, epizodów zmęczenia, nudności, wymiotów, utraty włosów, jednak mamy dowody, że leczenie jest skuteczne.

Prowadząc tych pacjentów nie mamy grupy kontrolnej, możemy tylko bazować na naszym doświadczeniu. Widzimy, że gdyby ci pacjenci dostawali gemcytabinę w monoterapii, to efekty ich leczenia nie byłyby tak spektakularne. Ponieważ możliwości terapii w raku trzustki są tak skromne, dlatego każdy nowy lek jest przez nas wyczekiwany.

Red. Waldemar Wierzba:

Panie doktorze, bazując na pana doświadczeniu jako szefa Polskiej Unii Onkologii: czy może pan podpowiedzieć, co można by było zrobić dla pacjentów rakiem trzustki?

Dr Janusz Meder:

Rzeczywiście, w raku trzustki mamy trudną sytuację. Pracuję już 44 lata i jeśli chodzi o leczenie raka trzustki, to niewiele się ono zmieniło. Choć jak widać są pierwsze nowe leki, które przynajmniej u części chorych mogą wydłużać przeżycia. Myślę, że najważniejsze jest uporządkowanie leczenia, do czego zmierza obecna ekipa Ministerstwa Zdrowia, stworzenie ośrodków kompleksowego leczenia, które zwiększają szansę na powodzenie terapii. Pacjenci, którzy żyją dzięki nowoczesnym terapiom pokazują, że warto walczyć o każdego chorego. Dla kogoś będzie to przedłużenie życia o 2-4 miesiące, dla innych nawet o lata ? tego nie da się wcześniej przewidzieć. Myślę, że badania pójdą w takim kierunku, że będzie można ustalić bardziej precyzyjnie grupę chorych, u których tego typu leczenie z dużym prawdopodobieństwem przyniesie większy efekt.

Jest nadzieja, że nowa ekipa ministerialna dokona zmian w onkologii, powstaną ośrodki referencyjne, dedykowane tego typu nowotworom. Nadzieją jest też rozwój nauki. Wielu pacjentów, którym przedłuża się życie, doczekuje następnej metody leczenia. Nie wiemy, co będzie nawet za kilka miesięcy, jest ponad 250 różnych cząstek w badaniach przedklinicznych. Tą nadzieją żyją też chorzy, że mogą doczekać następnej metody, która nawet jeśli ich nie wyleczy, to przedłuży im życie o kolejny okres.

Prof. Maciej Krzakowski:

Chciałbym podkreślić dwie ważne sprawy. Po pierwsze ? nowotwór trzustki występuje stosunkowo rzadko, dlatego chorzy powinni być leczeni w ośrodkach wysoko kwalifikowanych ? mówi się o centrach doskonałości ? czyli w takich, które skupiają specjalistów posiadających odpowiednie kompetencje. W Polsce wielu chorych traci szanse poprzez to, że zaczyna się ich leczenie nie tam, gdzie trzeba, czyli nie rozważa się strategii postępowania zespołowo w grupie specjalistów. Chorzy z miejscowo zawansowanym nowotworem dostają chemioterapię, choć mogliby być kandydatami do leczenia skojarzonego z udziałem chemioterapii i napromieniania.

Po drugie ? jest zakodowany nihilizm w postrzeganiu raka trzustki, który wiąże rozpoznanie raka trzustki z fatalnym rokowaniem. Taki sposób myślenia należy zmienić, jeżeli chcemy poprawić wyniki leczenia w raku trzustki. Zajmuję się od lat rakiem płuca, który też nie ma szczególnie korzystnego rokowania, jednak pamiętam czasy, gdy mówiono o nim tak jak dziś o raku trzustki.

Red. Iwona Schymalla:

Z tego, co wiem, nab-paklitakseljest stosowany w 18 krajach UE, ale tylko w Polsce agencja oceny technologii medycznych wydała o nim opinię negatywną. Druga rzecz: zwykle nowoczesne terapie onkologiczne są bardzo drogie. Ale akurat ta nie należy do najdroższych, bo jej miesięczny koszt to około 8 tys. zł.

Dr Leszek Borkowski:

Walczymy o to, by nab-paklitaksel wszedł do programu lekowego, ponieważ w 18 krajach jest uznawany za standard leczenia. Możemy powiedzieć: ?wszędzie?. Nie, nie wszędzie: w Gambii, Senegalu nim nie leczą. W Polsce też nie. Przepraszam za mój sarkazm, jestem nie tylko farmakologiem klinicznym, ale też pacjentem onkologicznym i mam kontakt z innymi pacjentami. Agencje HTA w UE w sposób zdecydowany podkreśliły postęp naukowy związany z budową cząsteczki leku o nazwie nab-paklitaksel. Ale polska agencja kwestionuje postęp naukowy. Tak nie powinno być.

Po drugie ? pieniądze: zwykle, jak mówimy o lekach onkologicznych, to mówimy o dużych pieniądzach. Tu nie są tak ogromne: miesięczna kuracja to 8 tys. zł, a jedno posiedzenie AOTMiT kosztuje około 30 tys. zł. Kolejna rzecz: w przypadku tego leku mówimy o garstce pacjentów: może 200-300. To nie są ogromne pieniądze dla systemu Zasada jest prosta: jeśli nie mamy czym leczyć, to nie leczymy. Ale jeśli mamy produkty lecznicze, to staramy się je podać pacjentom, którzy osiągną największe korzyści z ich stosowania. Jeśli mówimy o zastosowaniu nab-paklitakselu z gencytaminą, to widzimy, ze przeżywalność chorych rośnie.

Ten lek to ciekawa cząsteczka, bo czynnikiem atakującym jest paklitaksel, który jest jakby ?zapakowany? w albuminę. Bardzo szybko wędruje on w organizmie dzięki receptorom GP60 ? to receptory charakterystyczne dla albuminy ? a potem ?zaczepia się? na białku SPARC, które towarzyszy występowaniu komórek nowotworu trzustki. W chemioterapii jest ważne, by lek, który pacjent dostaje, szybko i sprawnie dotarł do komórki nowotworowej, bo wtedy nie rujnuje w tak straszny sposób zdrowia pacjenta, a efektywność leczenia jest dużo większa.

Dr Janusz Meder:

Jeszcze jedna ważna sprawa: nie może być tak, że polski pacjent jest pozbawiony terapii wysoko kosztowych. Powinniśmy mieć możliwość decydowania o tym, że gdy zachorujemy, to będziemy mieć dostęp do nowych leków. Dlatego tak ważne byłoby stworzenie Funduszu Walki z Rakiem, w którym byłyby zgromadzone pieniądze z ubezpieczeń komplementarnych, równoległych. Wiele ankiet pokazało, że ludzie chcieliby zapłacić dodatkową składkę zdrowotną na swoje zdrowie i na dodatkowe ubezpieczenia komplementarne. Wiele wskazuje na to, że będzie można z tego sfinansować terapie także dla osób najbiedniejszych.

Red. Paweł Kruś:

Wracając do raka trzustki: dla ilu pacjentów w Polsce byłaby przeznaczona ta nowa terapia?

Prof. Maciej Krzakowski:

Sądzę, że to byłoby około 300 chorych. Ten lek nie byłby dla wszystkich: jest miejsce dla schematu FOLFIRINOX w ramach przedoperacyjnej chemioterapii, ponieważ uzyskanie zmniejszenia nowotworu (bardziej prawdopodobne po zastosowaniu schematu FOLFIRINOX) może umożliwić przeprowadzenie doszczętnej operacji. Jednak dla chorych z zaawansowanym rakiem trzustki z gorszym stanie ogólnym w tej chwili schemat z nab-paklitakselem jest najbardziej optymalnym sposobem leczenia.

Artykuł Rak trzustki: rzadki, a bardzo groźny pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Jakie są skutki działania eksenatydu u osób chorych na cukrzycę typu 2?

Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu to nowej generacji lek przeciwglikemiczny, podawany w postaci zastrzyku podskórnego raz w tygodniu. Spełnia kryteria optymalnego leku przeciwcukrzycowego dlatego, że skutecznie obniża glikemię na czczo i glikemię poposiłkową, czego miarą jest poprawa HbA1C. To, czego oczekujemy w cukrzycy typu 2 to redukcja masy ciała, normalizacja ciśnienia tętniczego i przede wszystkim zmniejszenie ryzyka późnych powikłań cukrzycy. Zadaniem dobrego leku przeciwcukrzycowego nie jest chwilowa normalizacja glikemii, ale zapobiegnięcie późnym powikłaniom sercowo-naczyniowym, które są główną przyczyną zgonów pacjentów chorych na cukrzycę. Pacjent stosujący eksenatyd o przedłużonym działaniu jest też bezpieczny, gdyż nie ma hipoglikemii. Dla mnie jest to optymalny lek, gdyż ewidentnym korzyściom medycznym towarzyszy zadowolenie moich pacjentów. Radykalnie poprawia się komfort życia w chorobie.

Czy Eksenatyd może być stosowany u wszystkich chorych na cukrzycę?

Jest to lek wskazany u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, u których nie uzyskano jeszcze odpowiedniej kontroli glikemii w trakcie stosowania maksymalnych tolerowanych dawek leków doustnych.

Jakie są przeciwskazania?

Najważniejszym przeciwskazaniem jest występowanie raka rdzeniastego tarczycy. Oprócz tego jest jeszcze cukrzyca typu 1 i kwasica ketonowa. Byłabym ostrożna ze stosowaniem tego leku u pacjenta, u którego wcześniej stwierdzono ostre zapalenie trzustki.

Jakie są działania niepożądane tego leku?

Główne działania niepożądane dotyczą funkcjonowania przewodu pokarmowego ? nudności, wymioty, zaburzenia rytmu wypróżnień. Objawy te ustępują po 4-8 tygodniach. Mechanizm tego leku powoduje zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego. Jeżeli pacjent będzie jadł zgodnie ze wskazaniami lekarza ? mniejsze porcje posiłków, przekąski, unikanie tłustych posiłków, to objawy nie będą aż tak nasilone.

Z dr n. med. Violettą Szostek-Gaweł, diabetologiem, NZOZ MED-ART Żory rozmawiał Dariusz Dewille

Artykuł Eksenatyd – poprawa komfortu życia pacjenta pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. n. med. Adamem Płużańskim z Kliniki Nowotworów Płuc i Klatki Piersiowej w Centrum Onkologii ? Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Panie doktorze, czy leczenie onkologiczne musi boleć?

Oczywiście, że nie musi! Od wielu lat, kiedy nie było dostępnych dobrych leków przeciwbólowych albo nie stosowało się ich odpowiednio, funkcjonuje mit, że pacjent leczony onkologicznie musi cierpieć z bólu. Walka z bólem jest jednym z elementów leczenia onkologicznego, w którym nastąpił duży postęp. W tej chwili są takie metody postępowania, które u dużej części chorych w znakomity sposób potrafią sobie z bólem poradzić. Oczywiście, nie u wszystkich. Są przecież i takie sytuacje, w których nie jesteśmy w stanie pomóc pacjentowi w sposób, w jaki byśmy chcieli. Leczenie onkologiczne na pewno nie musi i nie powinno boleć.

Czy również mitem jest przekonanie, że chemioterapii muszą towarzyszyć nudności i wymioty?

Kilkanaście lat temu wymioty towarzyszące chemioterapii stanowiły istotny problem. Była nawet pewna grupa pacjentów, którzy z tego powodu odmawiali dalszego leczenia. Szczególnie jeśli dotyczyło to chorych, których potencjalnie można było wyleczyć. Od jakiegoś czasu mamy dobre, a nawet bardzo dobre leki przeciwwymiotne. W tej chwili nudności i wymioty nie są główną dolegliwością, którą zgłaszają chorzy otrzymujący chemioterapię. Wiemy, kto i jaki lek powinien dostać, w którym momencie powinniśmy zastosować dany lek, aby terapia była skuteczna.

Powiedział pan ? mamy. Mamy ? światowa medycyna, czy też polscy lekarze?

W Polsce standardy są takie same jak obowiązują na świecie. Tutaj nie ma wielkich różnic. Różnice dotyczą jedynie kilku preparatów stosowanych głównie w profilaktyce nudności i wymiotów towarzyszących chemioterapii o tak zwanym średnim potencjale emetogennym. Natomiast standardy postępowania w profilaktyce przeciwwymiotnej dla chemioterapii o dużym potencjale emetogennym praktycznie są jednakowe. Jeśli postępujemy zgodnie z obowiązującymi standardami, to u większości chorych zapobiegamy nudnościom i wymiotom towarzyszącym chemioterapii bardzo skutecznie.

Czy to znaczy, że te leki działają bez względu na wiek i płeć pacjenta?

Dany rodzaj chemioterapii ma pewien tak zwany potencjał emetogenny. Ocenia się go według częstości występowania wymiotów u chorych poddawanych chemioterapii, gdybyśmy nie stosowali żadnego leczenia przeciwwymiotnego. W zależności od tego dzieli się chemioterapię na wysoko-, średnio- i niskoemetogenną. Dla każdej z grup przypisany jest inny sposób postępowania profilaktycznego. Oczywiście, są pewne czynniki indywidualne (płeć, choroby współwystępujące, występowanie wymiotów w przeszłości, nadużywanie alkoholu czy predyspozycje psychiczne), które mogą zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów towarzyszących chemioterapii.

U ilu procent pacjentów tego typu terapia wspomagająca jest skuteczna?

Jeśli terapia jest stosowana zgodnie z obowiązującymi standardami ? odpowiednie leki, podawane według opracowanego schematu, to u ponad 70 proc. pacjentów jest skuteczna.

Na ile jest to terapia dostępna?

Absolutnie w każdym polskim szpitalu prowadzącym chemioterapię jest dostępna. W tej chwili są refundowane leki nowszej generacji, które są stosowane przy chemioterapii o wysokim stopniu emetogenności, mają bardzo dobrą skuteczność zarówno w zakresie kontroli wymiotów występujących w pierwszej dobie (tak zwane wymioty wczesne), jak i w kolejnych dobach po chemioterapii (wymioty typu późnego). Oczywiście, są też jeszcze preparaty nowej generacji, które nie są refundowane.

Panie doktorze, powiedział pan, że mamy leki, mamy standardy światowe. Jak więc wytłumaczyć nudności i wymioty towarzyszące chemioterapii?

Pacjentów, u których występują wymioty towarzyszące chemioterapii można podzielić na dwie grupy. Jest jedna grupa, w której ? mimo prawidłowo stosowanej profilaktyki ? ta terapia nie pomaga. Jak wiadomo, każdy organizm jest inny. A druga grupa, gdy leczenie nie jest prowadzone zgodnie ze standardami. To jest problem występujący nie tylko w Polsce. Są na ten temat badania prowadzone na całym świecie. Okazuje się, że stopień przestrzegania standardów w terapii przeciwwymiotnej w zależności od schematu chemioterapii, którego dotyczy ? wynosi około 50 proc. Może to wynikać zarówno z winy lekarza, jak i pacjenta. O ile w pierwszym czy drugim dniu chemioterapii, czy podczas pobytu w szpitalu standardy są przestrzegane w bardzo wysokim stopniu, to są pacjenci, którzy po wyjściu do domu przestają dokładnie stosować się do zaleceń lekarza. Innym problemem jest nadużywanie pewnych grup leków. Chorzy przy wypisie ze szpitala czasami niepotrzebnie dostają leki przeciwwymiotne lub inne niż to wynika z zaleceń. Jest też grupa chorych, którzy nie mogą być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami ze względu na przeciwwskazania lub interakcje z innymi przyjmowanymi przez nich lekami, a także występujące dodatkowe choroby, np. źle kontrolowana cukrzyca czy czynna choroba wrzodowa.

Odnoszę wrażenie, że przez lata terapia wspomagająca w leczeniu onkologicznym była traktowana w sposób marginalny.

Tak było jeszcze kilka lat temu. Myślę, że na zmianę nastawienia lekarzy wpływ mają między innymi towarzystwa naukowe. Część wykładów na każdej większej konferencji onkologicznej na świecie, ale też i w Polsce, jest poświęcona leczeniu wspomagającemu. Dotyczy to zarówno leczenia przeciwbólowego, profilaktyki przeciwwymiotnej, jak i zapobiegania i leczenia działań niepożądanych terapii czy objawów choroby nowotworowej. Kiedyś skupiano się przede wszystkim na leczeniu przyczynowym, a mniej lekarzy zwracało uwagę na całościową opiekę nad chorymi, także w aspekcie terapii wspomagającej. Obowiązywało przekonanie, że choroba nowotworowa ?musi boleć?, a w przypadku chemioterapii muszą być wymioty. To na szczęście się zmieniło. Na część rzeczy nie mamy wpływu, ale na inne, czyli np. na wymioty i nudności po chemioterapii, leczenie przeciwbólowe czy część powikłań leczenia już tak. O ile nie można wyeliminować objawów, to staramy się je złagodzić. W leczeniu wspomagającym kluczową rzeczą jest przekonanie lekarzy do standardów, a pacjentów do stosowania się do zaleceń.

Czy to znaczy, że lekarze niechętnie wprowadzają nowe metody leczenia?

Trochę czasu zajmuje nam, lekarzom, uczenie się nowości. To nie jest tak, że jakiś lek się pojawia i natychmiast wszyscy będą go stosować. To jest kwestia przekonania się, szczególnie jeśli kłóci się to z naszym dotychczasowym przekonaniem. Część lekarzy twierdzi, że ich pacjenci w ogóle nie mają działań niepożądanych leczenia. W związku z tym nie widzą potrzeby stosowania profilaktyki. Gdy dokładnie porozmawia się z pacjentami, to jednak okazuje się, że objawy jak chociażby nudności czy wymioty wystąpiły i okazuje się, że terapia przeciwwymiotna jest wskazana.

Rozmawiał Dariusz Dewille

Artykuł Leczenie wspomagające w onkologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Włodzimierzem Baranowskim z Kliniki Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie.

Dlaczego u kobiet częściej niż u mężczyzn występują zakażenia uroginekologiczne?

Zapalenia dróg moczowych to u kobiet jedna z najczęstszych dolegliwości ze względu na uwarunkowania anatomiczne. Po pierwsze jest to krótka cewka moczowa, co ma znaczenie zwłaszcza po menopauzie, kiedy cewka staje się mniej wydolna, ponieważ jest to narząd hormonozależny, czyli estrogenozależny. Drugim uwarunkowaniem anatomicznym jest sąsiedztwo pochwy. Kolejnym czynnikiem, który dość często powoduje zakażenia dróg moczowych, jest aktywność seksualna.

Jak często te zapalenia występują?

Statystycznie każda kobieta w swoim życiu kilkakrotnie będzie miała zakażenie dróg moczowych i pochwy z towarzyszącym odczynem zapalnym. W Polsce takich badań epidemiologicznych nie ma, musimy więc posługiwać się danymi z zagranicy. W Wielkiej Brytanii około 10 proc. kobiet rocznie choruje na zapalenie układu moczowego (ZUM). W USA zapalenia układu moczowego ma co dwa lata każda kobieta w wieku 18-40 lat.

Zdecydowana większość przypadków zapaleń układu moczowego to zapalenie pęcherza moczowego. Znacznie poważniejsze jest zakażenie spowodowane wniknięciem bakterii poprzez moczowód do jednej lub obu nerek, co powoduje odmiedniczkowe zapalenie nerek.

Jakie czynniki sprzyjają zakażeniom?

Przede wszystkim wiek: okres meno- i pomenopauzalny, kiedy na skutek zaniku czynności jajników dochodzi o zmian atroficznych. Zwykle manifestują się one najpełniej około 60-65. roku życia. Kobiety w tym wieku są często przewlekle leczone z powodu zapalenia, podczas gdy właściwym sposobem terapii powinno być podanie miejscowe hormonalnej terapii estrogenami, by odbudować błonę śluzową pochwy, a tym samym również prawidłowe funkcje cewki moczowej i pęcherza moczowego. Około 35-50 proc. kobiet po trzech latach od menopauzy ma zakażenie układu moczowego, 50 proc. ? między 60-70 rokiem życia, 80 proc. ? między 70-80 rokiem życia.

Czy są jeszcze inne czynniki sprzyjające?

Jest ich wiele. Czynniki ryzyka to np. zaburzenia statyki dna miednicy, na przykład wypadanie przedniej ściany pochwy. W konsekwencji dużego wypadania dochodzi do niecałkowitego opróżniania pęcherza: zawsze jest niewielka ilość zalegającego moczu, który stanowi pożywkę dla bakterii. Kolejnym czynnikiem ryzyka, na szczęście rzadkim, są wady wrodzone układu moczowego (na przykład uchyłki cewki moczowej).

Inne czynniki to duża aktywność seksualna (zwłaszcza przed 15. rokiem życia) i wielość partnerów seksualnych. Używanie substancji plemnikobójczych (pianki) powoduje aż pięć razy częstsze występowanie ZUM. Zakażeniom sprzyjają niektóre nawyki higieniczne, jak długie przebywanie w wannie, kiedy dochodzi do maceracji przez wodę okolic ujścia zewnętrznego cewki moczowej i pochwy. Lepiej brać prysznic. Nie jest natomiast prawdą, że ryzyko zakażenia układu moczowego wzrasta z powodu częstego mycia się, czyli ?nadmiernej higieny?, stosowania tabletek antykoncepcyjnych czy prezerwatyw.

Zakażeniom sprzyja grupa krwi 0: kobiety, które ją mają są częściej narażone na ZUM: mają mniej przeciwciał obrony miejscowej w układzie moczowym.

Do zakażeń układu moczowego predysponuje też otyłość, ze względu na niemożność utrzymania właściwej higieny oraz choroby ogólnoustrojowe, jak cukrzyca, kiedy jest osłabiona odporność. W przypadku cukrzycy częściej dochodzi częściej do zakażeń dróg moczowych o ciężkim przebiegu. Innym czynnikiem ryzyka jest leczenie immunosupresyjne.

Kobiety w ciąży są bardziej narażone na infekcje?

Tak, ciąża jest też czynnikiem ryzyka, jednak najpoważniejsze jest to, że w ciąży zakażenia układu moczowego mogą być przyczyną powikłań, takich jak przedwczesny poród i niska masa urodzeniowa noworodka.

Najczęstsze objawy infekcji układu moczowego to ból przy oddawaniu moczu?

Objawem jest dyzuria, czyli bolesne oddawanie moczu, któremu często towarzyszy uczucie pieczenia w cewce moczowej (stranguria). Z dyzurią wiąże się także pollakisuria ? objaw częstego lub stałego parcia do oddawania moczu. Do tego często dochodzą bóle w podbrzuszu, a także czasem niemożność oddania moczu, mimo chęci do jego oddania. Objawem zakażenia układu moczowego może być też krwiomocz i gorączka. Jeżeli dojdzie do zakażenia nerki, to prawie zawsze pojawia się gorączka powyżej 38°C. Może występować ból w okolicy nerki, po jednej lub obu stronach, nudności i wymioty.

Czy w przypadku zakażenia układu moczowego konieczne jest wykonanie antybiogramu?

Nie. Pierwotne niepowikłane zapalenie dolnych dróg moczowych nie wymaga specjalnej diagnostyki laboratoryjnej: ani analiz moczu, ani posiewu.

Jakie bakterie najczęściej wywołują zakażenie?

Najczęstszą przyczyną są bakterie Escherichia coli: są przyczyną około 90 proc. zakażeń. Jeśli nie ma innych czynników sprzyjających wystąpieniu zakażenia, to mówimy o niepowikłanym zakażeniu układu moczowego. W około 10 proc. przypadków przyczyną zapalenia układu moczowego są inne drobnoustroje i często wtedy występują dodatkowe nieprawidłowości w obrębie dróg moczowych sprzyjające rozwojowi zakażenia. Takie zapalenia nazywane są powikłanymi zapaleniami układu moczowego.

Jak wygląda leczenie ZUM?

Najczęstszą przyczyną zakażeń są bakterie E. coli, dlatego leczeniem pierwszego rzutu niepowikłanego ZUM są chemioterapeutyki, najczęściej nitrofurantoina czy furagin (furazydyna). Skuteczne bywają również inne mniej popularne chemioterapeutyki jak na przykład składnik biseptolu (trimetoprim). Leczenie niepowikłanego ZUM przy pomocy chemioterapeutyków jest skuteczniejsze niż leczenie beta-laktamami, włączając w to cefalosporyny i amoksycylinę. Wcześniej jako lek pierwszego rzutu używano ampicyliny, obecnie jako leku pierwszego rzutu już się jej nie stosuje. Bardzo skutecznym lekiem może być fosfomycyna. Co istotne ? może być ona stosowana w dawce jednorazowej lub powtarzanej co tydzień. Często stosuje się antybiotyki z grupy fluorochinolonów.

Leczenie najczęściej jest bardzo skuteczne. Jeśli jednak zdarzają się oporności lub nawroty, warto przy kolejnym epizodzie choroby wykonać posiew moczu i zastosować celowany antybiotyk, zwłaszcza gdy podejrzewamy, że oprócz E. coli może w moczu występować też Klebsiella lub inne mniej typowe bakterie. Dalsze leczenie antybiotykiem zależy od wyników wykonanego antybiogramu z posiewu moczu. W trakcie terapii ważne jest, by kobieta przyjmowała dużo płynów, by płukać pęcherz i cewkę moczową.

Od niedawna furagina jest lekiem sprzedawanym bez recepty. Czy jej nadużywanie może spowodować niekontrolowany wzrost oporności patogenów powodujących infekcje układu moczowego?
Kobieta może na własną rękę stosować furaginę, jeśli jest to pierwszy, niepowikłany epizod zapalenia dróg moczowych, a ona nie ma czynników ryzyka nawrotu choroby i nie jest w ciąży. Jeśli jednak leczy się sama, a po 3-5 dniach objawy nie zmniejszają się, lub co gorsza stają się coraz poważniejsze, powinna skontaktować się z lekarzem. To konieczne, jeśli dolegliwości bólowe powiększają się, kobieta nie może oddać moczu, jest on nieprzezroczysty, pacjentka odczuwa silne pieczenie, konieczność częstego oddawania moczu, np. co pół godziny, z uczuciem parcia, niewielkimi porcjami oddawanego moczu, czasem gorączką.

Furagina jest lekiem bezpiecznym, jedynie u kobiet po 70. roku życia może mieć wyraźne działania niepożądane: bóle mięśni, skurcze, zaburzenia układu moczowego. Warto jednak pamiętać, że leczenie na własną rękę lub niedoleczenie ZUM może mieć poważne konsekwencje w postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek oraz urosepsy, nawet zagrażającej życiu.

Dlaczego u niektórych kobiet nawracają zapalenia?

Jeśli pacjentka ma wymienione wcześniej czynniki ryzyka, zakażenia będą powracały. Niezwykle ważne w przypadku pacjentek z cukrzycą jest prawidłowe utrzymanie glikemii. Pacjentki chorujące na cukrzycę są najczęściej otyłe, mają trudności z prawidłową higieną. Do tego dochodzi jeszcze osłabienie odporności, spowodowane zaburzonym metabolizmem. To pacjentki bardzo zagrożone urosepsą. W przypadku cukrzycy są obniżone mechanizmy odporności, zarówno humoralnej, zależnej od przeciwciał, jak komórkowej. W cukrzycy dochodzi do neuropatii: pęcherz moczowy i całe drogi moczowe są jakby częścią układu nerwowego. Na skutek neuropatii bakterie penetrują głębiej błonę śluzową dróg moczowych i chętnie namnażają się, dając objawy zapalenia.

Zakażeń układu moczowego nie wolno lekceważyć?

Jeśli zakażenie jest niedoleczone często dochodzi do nawrotów. Do ostrych powikłań dochodzi w 1 przypadku na 18-29 kobiet z ostrym zapaleniem pęcherza. U 15 na 100 tys. kobiet rocznie dochodzi z tego powodu do hospitalizacji. U osób z cukrzycą jest to znacznie częstsze ? u 128 na 100 tys. rocznie. Hospitalizacje są też konieczne u 0,5 proc. kobiet w czasie ciąży.

Warto jednak podkreślić, że nie ma zagrożenia onkologicznego: kobiety, które częściej chorują na ZUM, nie mają większego ryzyka raka pęcherza, moczowodu, miedniczki nerkowej czy nerek.

Jaką rolę odgrywa dieta w zapobieganiu zakażeniom?

Zakażeniom sprzyja dieta zasadowa, która powoduje zasadowy lub obojętny odczyn pH moczu. Dieta bogata w substancje zakwaszające chroni przed zakażeniem, dlatego pacjentki po leczeniu zakażeń mają wskazania, by spożywać żurawinę, która nie tylko zakwasza, ale też zawiera antocyjany zmniejszające możliwość przylegania bakterii do komórek nabłonka dróg moczowych. Korzystne są też bogate w antocyjany jagody i borówki amerykańskie oraz produkty bogate w witaminę C, które działają zakwaszająco, a jednocześnie wymiatają wolne rodniki towarzyszące zapaleniom.

Jednym ze składników żurawiny są proantocyjanidy, które mają właściwości zapobiegania przylegania (adhezji) Escherichia coli do nabłonka dróg moczowych. Bakterie wykazują powinowactwo do komórek nabłonka dróg moczowych. Kwasy organiczne i proantocyjanidy występujące w żurawinie utrudniają bakteriom przyleganie do komórek nabłonka powstrzymując tym samym ich namnażanie. Zostało udowodnione, że profilaktyczne picie soku z żurawin ogranicza konieczność stosowania kuracji antybiotykowych, a więc obniża też koszty leczenia. W dużym badaniu opublikowanym w prestiżowym periodyku medycznym (JAMA) połowa grupy badanej piła szklankę (300 ml) soku żurawinowego dziennie przez sześć miesięcy, druga połowa nie spożywała w tym czasie żurawiny. Okazało się, że kobiety pijące sok z żurawin miały o 58 proc. mniejsze stężenie bakterii w moczu. Globalne zużycie antybiotyków u osób, które już zapadły na zapalenie dróg moczowych i piły sok z żurawin, było o połowę mniejsze niż w grupie nieprzyjmującej soku.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Zapalenia układu moczowego nie wolno lekceważyć pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Maciejem Kinalskim, ordynatorem Oddziału Ginekologiczno-Położniczego w Wojewódzkim Szpitalu Zespolonym im. Jędrzeja Śniadeckiego w Białymstoku, konsultantem wojewódzkim w dziedzinie położnictwa i ginekologii dla województwa podlaskiego.

Jakie są najczęstsze przyczyny zapalenia układu moczowego?

Zakażenia układu moczowego to obecność drobnoustrojów w drogach moczowych. W warunkach prawidłowych, u zdrowego człowieka, drogi moczowe powyżej zwieracza pęcherza moczowego są jałowe. W niektórych sytuacjach dochodzi jednak do wnikania drobnoustrojów i ich namnażania. Wówczas mówimy o zakażeniu układu moczowego. Od czasu do czasu rozwijają się zakażenia krwiopochodne i limfopochodne.

Jakie czynniki sprzyjają występowaniu zapalenia?

Wady anatomiczne i czynnościowe, w tym niestabilny pęcherz moczowy, pęcherz atoniczny, czynnościowe zwężenie szyi pęcherza moczowego oraz zwiotczenie przepony moczopłciowej. U kobiet często dochodzi do zapaleń układu moczowego z założonym na stałe cewnikiem do pęcherza moczowego. Do tego dochodzą: podeszły wiek, cukrzyca, skłonność do kamicy nerkowej, urazy dna miednicy, wielorództwo, zaburzenia statyki narządu rodnego oraz przebyte operacje uroginekologiczne.

Po jakich objawach pacjent może się zorientować, że z jego pęcherzem jest coś nie tak?

Typowe objawy to ból lub pieczenie podczas oddawania moczu, kłujące bóle w cewce moczowej, parcie na mocz, konieczność częstego lub natychmiastowego oddawania moczu, częste wydalanie moczu w bardzo małych ilościach, tj. po kropelce, pobolewania w dole brzucha odczuwane również podczas mikcji. Ból lub pieczenie podczas oddawania moczu nie zawsze świadczą o zakażeniu całego układu moczowego. Takie objawy mogą być wynikiem zapalenia cewki moczowej w następstwie zakażenia przenoszonego drogą płciową. Znacznie poważniejsze jest wniknięcie bakterii poprzez moczowód do jednej lub obu nerek, co powoduje ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek. Wówczas dochodzi do stanów podgorączkowych, gorączki, dreszczy, obecność krwi lub ropy w moczu. Może występować ból w okolicy nerek, po jednej lub po obu stronach, oraz nudności i wymioty.

Jakiej płci i grupy wiekowej najczęściej dotyka ten problem?

Częstość zakażeń układu moczowwego zależy od płci, wieku, aktywności seksualnej, stylu życia i statusu socjoekonomicznego. Ze względu na anatomię żeńskiego układu moczopłciowego zakażenia układu moczowego występują znamiennie częściej u kobiet. Przyczyną zakażeń układu moczowego u kobiet są bakterie tlenowe i beztlenowe oraz drobnoustroje przenoszone drogą płciową. Zakażeniom dróg moczowych u kobiet sprzyja krótka cewka moczowa (około 4 cm) oraz bliski jej kontakt z florą bakteryjną pochwy. Niecałkowite opróżnianie pęcherza moczowego po mikcji oraz masaż cewki moczowej w kierunku pęcherza moczowego podczas stosunku to także przyczyny zakażeń układu moczowego u kobiet.

Do wystąpienia zapaleń pęcherza moczowego u kobiet przyczynia się też antykoncepcja barierowa lub chemiczna?

Tak. Podstawowy składnik gałek, pianek i błon antykoncepcyjnych niszcząc pałeczki kwasu mlekowego, powoduje nadmierne namnażanie pałeczek okrężnicy i bakterii beztlenowych. Podobne niszczące działanie mają powszechnie stosowane antybiotyki. U kobiet po menopauzie liczba zakażeń wzrasta. Przyczyną tego wzrostu jest fizjologiczny niedobór estrogenów, stymulujący prawidłowy ekosystem pochwy i nadmierne namnażanie bakterii coli.

Szczególnie podatne na infekcje są kobiety ciężarne. Z czego to wynika?

Zakażenie dróg moczowych u kobiet ciężarnych jest ułatwione ze względu na fizjologiczne zmiany w organizmie. Powiększająca się macica w ciąży, przesuwa pęcherz moczowy ku górze i do przodu, co powoduje zaleganie moczu po mikcji. Prowadzić to może do zwiększenia ciśnienia śródpęcherzowego i refleksu pęcherzowo-moczowodowego. W ciąży dochodzi również do wzrastania przesączenia kłębuszkowego przez nerki, które odpowiadają za oczyszczanie organizmu, regulując ciśnienie tętnicze oraz gospodarkę kwasowo-zasadową. Dodatkowo efektem działania hormonów w ciąży jest także przekrwienie całego układu moczowego. Czynnikami ryzyka są niewydolność zastawek pęcherzowo-moczowodowych, skłonność do kamieni nerkowych, anemia oraz przebyte powikłania neurologiczne.

Ryzyko zakażeń układu moczowego może wystąpić w każdym okresie ciąży?

Dolegliwości ze strony układu moczowego mogą się pojawić w każdym trymestrze ciąży. Najczęściej dotyczy to jednak II i III trymestru oraz połogu.

Co wpływa na zwiększenie ryzyka wystąpienia u ciężarnej zakażenia układu moczowego?

Na zwiększenie ryzyka zakażenia układu moczowego u ciężarnej wpływa przede wszystkim nawracające zakażenia dróg rodnych, które powinno obejmować wielokierunkową diagnostykę.

Jakie badania należy przeprowadzić?

W każdym przypadku podejrzenia zakażania rutynowo u kobiety ciężarnej należy wykonać badanie mikroskopowe czystości pochwy, a w przypadku przewlekłych zakażeń, badanie mikroskopowe w kierunku BV. Ponadto badanie powinno obejmować posiew z pochwy i kanału szyjki macicy (najlepiej przed ciążą) w kierunku drożdżaków, mycoplazmy, ureoplazmy, chlamydii i w kierunku beztlenowców. U kobiet ciężarnych pomiędzy 33. a 37. tygodniem ciąży zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego zaleca się wykonanie badania w kierunku nosicielstwa Streptococcus agalactica (GBS. Strep B). Fakt utrzymania prawidłowego ekosystemu pochwy w ciąży pozostaje problemem niedocenianym zarówno przez pacjentki, jaki i leczących lekarzy różnych specjalności.

Czego powinna się wystrzegać kobieta w ciąży, by zminimalizować ryzyko?

Istotne jest tu picie odpowiednio dużej ilości płynów w ciągu doby. Po wystąpieniu potrzeby oddania moczu, nie należy tej czynności odwlekać. Zawsze należy oddać mocz po stosunku płciowym. Codziennie należy dbać o higienę narządów płciowych oraz zawsze przed i po stosunku płciowym. Należy podcierać się w kierunku od przodu do tyłu. Ciężarne powinny używać specjalnych płynów do higieny intymnej o odczynie kwaśnym. Trzeba też pamiętać o noszeniu odpowiedniej bielizny.

Jak wygląda leczenie chorób układu moczowego u kobiet w ciąży. Czy jest to wyłącznie leczenie farmakologiczne?

Postępowanie terapeutyczne zakażeń układu moczowego powinno doprowadzić do wyeliminowania objawów klinicznych i do wyjałowienia moczu. Zależy ono od rozpoznania klinicznego. W praktyce w wyniku leczenia eliminuje się tylko objawy zapalenia, natomiast nie zawsze dochodzi do eradykacji uropatogenu. W konsekwencji, prowadzić to może do nawrotów zakażenia, a postać ostra może przekształcić się w postać przewlekłą z powikłaniami takimi jak: ostre uszkodzenie nerek, anemia, nadciśnienie, stan przedrzucawkowy, posocznica i wstrząs septyczny z zespołem ostrej niewydolności oddechowej.

Istotą leczenia jest zastosowanie właściwego leku przeciwbakteryjnego, w odpowiedniej dawce i w określonym przedziale czasowym. Istotne jest tu również odpowiednie nawodnienie ciężarnej, leki przeciwbólowe, rozkurczowe i nierzadko tokolityczne. Niekiedy problem kliniczny w przypadku kamicy nerkowej wymaga wsparcia urologa i radiologa.

Czy są przypadki, w których można stosować domowe sposoby?

Należy również pamiętać o wspomaganiu naturalnych mechanizmów obronnych układu moczowego. Bardzo istotne jest spożywanie odpowiedniej ilości płynów oraz utrzymanie prawidłowego odczynu moczu. Pomocne bywają tu preparaty zawierające w swym składzie wyciągi z żurawiny i witaminy, zwłaszcza witamina C.

Czy infekcje układu moczowego mogą wpłynąć na rozwój płodu?

Zakażenia układu moczowego u kobiet ciężarnych zwiększa ryzyko poronień, przedwczesnego odejścia wód płodowych, wcześniactwa, urodzenia dziecka z niską masą urodzeniową oraz śmiertelności okołoporodowej. Nierzadko dochodzi do krwawienia z dróg rodnych i przedwczesnego odklejania się łożyska.

Czy u kobiet po menopauzie są inne przyczyny i sposoby leczenia zapalenia układu moczowego?

Częstość występowania zapaleń układu moczowego zwiększa się wraz z wiekiem, a profil ryzyka u kobiet w okresie menopauzy jest inny. Spadek ilości estrogenów, nietrzymanie moczu, zaburzenia statyki przepony moczopłciowej, w tym obniżenie przedniej i tylnej ściany pochwy, wypadanie narządu rodnego to czynniki ryzyka zakażenia układu moczowego. Jednak najprawdopodobniejsza i najważniejsza przyczyna w okresie menopauzy to zmniejszona ilość estrogenów, która prowadzi do atrofii pochwy i zmiany jej odczynu, co sprzyja rozwojowi uropatogenów. Ponadto brak estrogenów zmniejsza objętość mięśni pochwy, powoduje zwiotczenie więzadeł utrzymujących macicę, dno miednicy i pęcherza moczowego, co jest główną przyczyną częstszych zakażeń. Wcześniejsze operacje, nawracające zakażenia przed wystąpieniem menopauzy, niecałkowite opróżnianie pęcherza moczowego są dodatkowymi czynnikami ryzyka zapalenia układu moczowego u kobiet w okresie menopauzy. Coraz bardziej powszechnym czynnikiem ryzyka zakażenia układu moczowego u kobiet po menopauzie jest cukrzyca.

Leczenie zakażeń układu moczowego jest identyczne jak w każdym okresie życia kobiety. Dodatkowo stosuje się u tych kobiet hormonalną terapię dopochwową, oczywiście przy braku przeciwwskazań. Jedną z metod zapobiegania nawracających zakażeń układu moczowego jest stosowanie probiotyków oraz doustnej immunoprofilaktyki szczepionką Uro-Vaxom.

Rozmawiała Agnieszka Niesłuchowska

Artykuł Zakażenia układu moczowego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Standardem postępowania u chorych z nawrotową lub oporną postacią chłoniaka Hodgkina jest chemioterapia ratunkowa z następczym autologicznym przeszczepem komórek macierzystych (ang. autologous stem cell transplantation, auto-SCT).

Dzięki auto-SCT u około 50 proc. chorych można uzyskać całkowite wyleczenie. Jednakże zdolność do uzyskania i utrzymania całkowitej remisji przed przeszczepem jest ważnym czynnikiem przeżycia wolnego od progresji, jak i całkowitego przeżycia. Niestety u około połowy chorych po auto-SCT dochodzi do nawrotu lub progresji. W tej populacji rokowanie jest złe, a mediana całkowitego przeżycia wynosi około 10,5 miesiąca. Chociaż dzięki allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych (allo-SCT) z kondycjonowaniem o zmniejszonej intensywności (ang. reduced-intensity conditioning, RIC) może uzyskać długoterminowe przeżycie bez progresji, a nawet w niektórych przypadkach całkowite wyleczenie, to u części chorych obserwuje się wznowę, a zastosowanie tej procedury (allo-SCT + RIC) związane jest z wysokim odsetkiem progresji oraz śmiertelności nie związanej ze wznową.

Brentuximab vedotin stanowi połączenie przeciwciała monoklonalnego anty-CD30 oraz jednometylowanej auristatyny E, czyli inhibitora mikrotubl. W pilotażowym badaniu II fazy u chorych z nawrotową lub oporną postacią chłoniaka Hodgkina po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych uzyskano 75-proc. odsetek obiektywnej odpowiedzi (95 proc. CI 64,9-82,6) oraz 34-proc. odsetek całkowitej remisji (95 proc. CI 25,2-44,4). Z kolei do najczęstszych działań niepożądanych związanych z leczeniem zaliczono: obwodową neuropatię czuciową, nudności, zmęczenie, neutropenię oraz biegunkę.

W poniższej pracy przedstawiono wyniki z 3-letniej obserwacji tej populacji, a także spróbowano zidentyfikować czynniki prognostyczne uzyskania długotrwałej remisji i korzystnego rokowania.

Metodyka

Do badania włączano chorych w wieku co najmniej 12 lat, z nawrotową lub oporną postacią chłoniaka Hodgkina po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych. Dodatkowo wymagano histologicznego potwierdzenia obecności komórek Reed-Sternberga CD30+, a także pozytywnego wyniku PET (18F-FDG+) oraz tomografii komputerowej (mierzalna zmiana o wielkości co najmniej 15 mm). Było to otwarte badanie drugiej fazy, które przeprowadzono w 25 ośrodkach w USA, Kanadzie oraz Europie. Chorych do badania włączano pomiędzy lutym a sierpniem 2009 roku. Lek brentuximab vedotin stosowano raz na trzy tygodnie w 30-minutowym wlewie w dawce 1,8 mg/kg. Lek podawano w warunkach ambulatoryjnych, a maksymalny okres terapii obejmował 16 cyklów.

Odpowiedź kliniczną oceniano według zaktualizowanych kryteriów RCML (ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma). Tomografię komputerową wykonywano po 2., 4., 7., 10., 13. oraz 16. cyklu, a PET ? po 4. i 7. cyklu. W czasie obserwacji chorych oceniano co 3 miesiące w 1. i 2. roku, co 6 miesięcy w 3., 4., oraz 5. roku, a następnie co rok.

Wyniki

Do badania włączono 102 chorych (53 proc. stanowiły kobiety) z medianą wieku wynoszącą 31 lat (zakres 15-77 lat). Większość stanowiły osoby rasy kaukaskiej (87 proc.). Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej chemioterapię, a także poddani byli co najmniej jednemu autologicznemu przeszczepowi komórek macierzystych. Mediana czasu od ostatniego przeszczepu do wznowy wynosiła 6,7 miesięcy (zakres 0-131).

Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 72 proc., w tym odsetek całkowitej remisji wynosił 33 proc., a częściowej remisji ? 38 proc. Mediana czasu do uzyskania pierwszej obiektywnej odpowiedzi wynosiła 5,7 tygodni, z kolei mediana czasu do całkowitej remisji ? 12,2 tygodni. Co ważne, po zakończeniu terapii brentuximabem vedotin pacjenci mogli otrzymać inne schematy terapeutyczne według zaleceń poszczególnych badaczy.

Chorzy w badaniu byli obserwowani przez okres, którego mediana wynosiła 33,3 miesiące (zakres 1,8?57,3 miesięcy). Szacowana mediana czasu trwania odpowiedzi u 73 chorych, którzy uzyskali co najmniej częściową odpowiedź, wynosiła 11,2 miesięcy (95 proc. CI 7,7?18,7), podczas gdy mediana czasu trwania odpowiedzi u 34 pacjentów z całkowitą remisją nie została jeszcze osiągnięta (95 proc. CI 20,5- -).

W momencie ostatniej obserwacji łączenie w badaniu i w remisji bez innego leczenie niż konsolidacyjny allo-SCT pozostało 18 chorych (czyli 25 proc. z tych, którzy uzyskali obiektywną odpowiedź na leczenie brentuximabem vedotin). Mediana okresu obserwacji wynosiła 53,3 miesiące (zakres 29-56,2). Szesnastu z 18 chorych, którzy nadal są w remisji uzyskali całkowitą remisję w trakcie terapii brentuximabem vedotin, co stanowiło 47 proc. wszystkich chorych z całkowitą remisją. Wykazano, że chorzy w remisji cechowali się młodszym wiekiem, płcią żeńską, lepszym stopniem sprawności według ECOG, mniej zaawansowaną postacią chłoniaka, krótszym czasem trwania choroby przed otrzymaniem brentuximabu vedotin, a także częściej powodem stosowania brentuximabu był nawrót, a nie postać oporna. Ponadto, chorzy w trwałej remisji otrzymali więcej cyklów brentuximabu vedotin. Natomiast nie stwierdzono różnic biorąc pod uwagę odsetek zdarzeń niepożądanych.

Szacowna mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 9,3 miesiące (95 proc. CI 7,1-12,2). Większość przypadków progresji stwierdzono wcześniej i u chorych, którzy nie osiągnęli całkowitej remisji. 78 proc. wszystkich przypadków miało miejsce w pierwszym roku obserwacji, a 87 proc. zdarzeń miało miejsce w pierwszym roku obserwacji u chorych z częściową remisją lub ze stabilizacją choroby. Mediana przeżycia wolnego od progresji w grupie chorych z całkowitą remisją nie została osiągnięta (95 proc. CI 21,7- – miesięcy). Z kolei 3-letni odsetek przeżycia wolnego od progresji wyniósł 58 proc. (95 proc. CI 41-76) w grupie chorych z całkowitą remisją po zastosowaniu brentuximabu vedotin (Rycina 1). Co ciekawe, odsetek ten wynosił 80 proc. w grupie chorych z całkowitą remisją i po konsolidacyjnym przeszczepie komórek macierzystych, a 53 proc. w populacji bez konsolidacyjnego allo-SCT.

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata 48 z 102 włączonych do badaniach (47 proc.) pacjentów nadal żyło. Szacowana mediana całkowitej przeżywalności wynosiła 40,5 miesiąca (95 proc. CI 28,7- -), a chorzy, którzy uzyskali całkowitą remisję cechowali się dłuższym całkowitym przeżyciem (całkowita remisja: mediana nie osiągnięta, 95% CI 48,1- – miesięcy; częściowa remisja: mediana 39,4 miesiące, 95 proc. CI 22,9- – miesięcy; stabilizacja choroby: mediana 18,3 miesiące, 95 proc. CI 12,6-36,8). Odsetek szacowanej 3-letniej przeżywalność chorych z całkowitą remisją po leczeniu brentuximabem vedotin wyniósł 73 proc. (95 proc. CI 57-88) (Rycina 2). Co ciekawe, odsetek ten miał wartość 80 proc. w grupie chorych z całkowitą remisją i po konsolidacyjnym przeszczepie komórek macierzystych, a 71 proc. w populacji bez konsolidacyjnego allo-SCT.

W analizie jednoczynnikowej zidentyfikowano pięć zmiennych związanych z istotnym wpływem na przeżycie. Były to: wiek, liczba schematów chemioterapii zastosowanych przed leczeniem brentuximabem, wyjściowy stopień sprawności według ECOG, wyjściowa całkowita objętość guza (ang. sum of the products of diameters, SPD) oraz wyjściowe stężenie rozpuszczalnej postaci CD30 w surowicy. Z kolei w analizie wieloczynnikowej niezależnymi czynnikami prognostycznymi całkowitej przeżywalności pozostały: wiek, wyjściowy stopień sprawności według ECOG oraz wyjściowa wartość SPD.

Podsumowanie

Trwałą remisję oraz korzystne długoterminowe przeżycie uzyskano u chorych z nawrotową/oporną postacią chłoniaka Hodgkina, którzy otrzymali brentuximab vedotin. Jedna czwarta chorych z obiektywną odpowiedzią na leczenie pozostała w remisji bez konieczności rozpoczynania nowego leczenia (innego niż konsolidacyjny allo-SCT), w okresie obserwacji, którego mediana wyniosła 53,3 miesiące.

Młodszy wiek, dobry stopień sprawności oraz mniejsze zaawansowanie choroby były niezależnymi czynnikami prognostycznymi uzyskania całkowitej remisji, jak i dłuższego całkowitego przeżycia. Wyniki te wskazują, że u znacznego odsetka chorych, którzy odpowiedzieli na terapię brentuximabem vedotin, można uzyskać długoterminową kontrolę choroby. Obecnie toczą się kolejne badania, które pozwolą na lepszą ocenę roli brentuximabu vedotin w leczeniu pacjentów z chłoniakiem Hodgkina, jak na przykład badanie AETHERA czy też ECHELON-1. ?

Opracowano na podstawie:

Gopal AK, Chen R, Smith SE, Ansell SM, Rosenblatt JD, Savage KJ, Connors JM, Engert A, Larsen EK, Chi X, Sievers EL, Younes A. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015 Feb 19;125(8):1236-43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801. Epub 2014 Dec 22.

Artykuł Terapia chorych z chłoniakiem Hodgkina pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Problem współpracy lekarza pierwszego kontaktu z onkologiem oraz odpowiednie reagowanie na powikłania leczenia onkologicznego to temat naszej rozmowy z prof. dr hab. med. Cezarym Szczylikiem, kierownikiem Kliniki Onkologii Szpitala Klinicznego Ministerstwa Obrony Narodowej, Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie.

Jakich narządów dotyczą najczęstsze powikłania leczenia onkologicznego?

Przede wszystkim układów, które są najbardziej wrażliwe, ze względu na to, że komórki i tkanki w naszym ciele funkcjonują w zależności od zapotrzebowania.

Zapotrzebowaniem stałym jest odnawianie przez układ krwiotwórczy elementów morfotycznych krwi oraz ciągle odmładzanych komórek przewodu pokarmowego. Najczęściej po chemioterapii pacjenci mają nudności, wymioty, biegunki. W badaniach obserwuje się przede wszystkim spadek krwinek białych, gdyż one są najbardziej intensywnie odnawiane, w przeciwieństwie do krwinek czerwonych. Krwinki czerwone żyją przeciętnie 105 dni, krwinka biała ? tylko 24 godziny. Jak więc ogromne jest zapotrzebowanie na krwinki białe, i jak intensywna musi być więc ich produkcja! Ponieważ większość cytostatyków działa na komórki szybko dzielące się ? a takimi są komórki nowotworowe ? automatycznie celem stają się też inne komórki, które szybko się dzielą, a więc komórki układu krwiotwórczego i komórki przewodu pokarmowego.

Typowym powikłaniem stosowania cytostatyków jest też wypadanie włosów, ale to jest problem przejściowy, choć bardzo traumatyczny, zwłaszcza dla kobiet.

Radioterapia i chemioterapia są bardziej szkodliwe dla układu pokarmowego?

Obydwa rodzaje terapii powodują uszkodzenia. Jeśli chodzi o radioterapię, powikłania zależą od miejsca i obszaru naświetlań. Jeżeli mamy do czynienia z napromienieniem ośrodkowego układu nerwowego, to wystąpią zupełnie inne dolegliwości niż przy napromienieniu np. kości w obrębie kręgosłupa lędźwiowego. Gdy naświetlamy układ kostny, to uszkodzeniu może ulec również szpik kostny, który jest w tkance szpikowej, czyli w głębi kości. Wtedy te powikłania będą miały charakter hematologiczny. Dzięki nowym technikom napromieniania nie są one aż tak poważne jak dawniej. Radioterapia jest dzisiaj lepiej tolerowana przez chorych niż przed laty. Chyba że jest to radioterapia stosowana przy przeszczepianiu szpiku, gdzie niszczymy cały układ krwiotwórczy i odpornościowy chorego.

Biorąc pod uwagę fakt, że jednym z najważniejszych elementów leczenia onkologicznego jest jakość życia, to wszystkie te powikłania w istotny sposób ją pogarszają.

Chorzy, oprócz nudności, wymiotów, biegunek, są zagrożeni infekcjami. Dramatycznie spada u nich liczba krwinek białych, które są pierwszą linią obrony organizmu przed infekcjami. Pacjenci leczeni onkologicznie są tym samym automatycznie narażeni na częstsze infekcje bakteryjne, wirusowe i grzybicze. Infekcje te mogą być niebezpieczne dla zdrowia pacjenta.

Warto też wspomnieć, że 50 proc. pacjentów z chorobą nowotworową umiera nie z powodu nowotworu, lecz właśnie z powodu infekcji. Potrafimy z tym, oczywiście, walczyć, gdyż dysponujemy lekami pozwalającymi na odbudowanie układu białokrwinkowego, niemniej jednak te powikłania są nie tylko uciążliwe dla pacjenta, ale i groźne dla jego zdrowia.

Gorzej niż z białymi ciałkami krwi przedstawia się problem płytek krwi. Nie znamy jeszcze czynników, które by w efektywny sposób pobudzały produkcję krwinek płytkowych.

Czy nudności i biegunki leczy się zwykłymi lekami?

Na ogół tak. Lekarz, który nie jest onkologiem, musi być świadomy, że u pacjenta onkologicznego mogą też wystąpić inne powikłania, które nie manifestują się objawowo, np. spadek białych krwinek czy liczby płytek. Takiego pacjenta zawsze trzeba bardziej szczegółowo przebadać.

Powikłania leczenia onkologicznego – do nich zaliczamy również niewydolność serca…

To zależy od stosowanych leków. Mówimy głównie o grupie antracyklin, ale też i niektóre inne leki mogą powodować bezpośrednie uszkodzenie mięśnia sercowego czy zaburzenia rytmu serca.

Możemy zapobiegać tym powikłaniom, gdyż przed podaniem leków, które są kardiotoksyczne, najpierw przeprowadzamy szczegółowe badania (kardiografia, EKG), aby wyeliminować pacjentów wyższego ryzyka, którzy już mają jakieś zaburzenia w obrębie układu krążenia.

Tego typu postępowanie jest obszarem zainteresowania zupełnie nowej dyscypliny medycyny, którą rozwinęliśmy w Polsce we współpracy z prof. Grzegorzem Opolskim. Nazywamy ją kardioonkologią albo onkokardiologią. Tymi zagadnieniami u nas zajmuje się prof. Andrzej Cwetsch. Bardzo często onkolodzy nie podejmują agresywnego leczenia ze względu na współistniejącą z chorobą nowotworową chorobę układu krążenia. Z drugiej strony są to pacjenci kardiologiczni, u których powstał nowotwór i trzeba w mądry sposób tę grupę chorych prowadzić. Według obliczeń prof. Opolskiego, takich chorych w Polsce jest około kilkudziesięciu tysięcy, co mówi dobitnie o skali problemu.

Istotnymi i dość częstymi powikłaniami leczenia onkologicznego są uszkodzenia wątroby, nerek, które mogą być śmiertelnym zagrożeniem dla chorego.
W onkologii pojawiły się nowe leki. Czy są one lepiej tolerowane przez chorych niż np. cytostatyki?

To inhibitory kinaz i przeciwciała monoklonalne. Te leki dają zupełnie inne powikłania. Powikłania są jednak niewspółmiernie mniejsze niż te, które towarzyszą np. cytostatykom. Najczęstszym powikłaniem jest? zmęczenie.

Zwykłe zmęczenie?

Tak.

Czy w tych przypadkach stosuje się jakieś leczenie?

Nie. Raczej się czeka, aż ten objaw ustąpi, i zwykle tak się dzieje. Zalecane jest wsparcie psychologiczne, nie farmakologiczne. Kolejnym narządem narażonym na działania niepożądane terapii onkologicznej jest skóra. Czasami są to zmiany pęcherzowe, bardzo bolesne ? wtedy w porozumieniu z onkologiem można lek odstawić czy zmniejszyć jego dawkę.

Pacjenci leczeni przeciwciałami monoklonalnymi nierzadko trafiają na intensywną terapię?

Dobrze by było, żeby wszyscy lekarze, którzy nie są onkologami, wiedzieli, że leczenie np. przeciwciałami monoklonalnymi jest skojarzone z wyższą częstością występowania choroby zatorowo-zakrzepowej. Tego rodzaju powikłanie może być śmiertelne. Warto uczyć lekarzy rodzinnych, lekarzy pierwszego kontaktu, internistów tych aspektów onkologii, do których ta ogromna grupa pacjentów trafia. Pamiętajmy, że rocznie nowych zachorowań na choroby nowotworowe jest 150 tys., około 400-500 tys. pacjentów z chorobą nowotworową żyje.

Chory po leczeniu onkologicznym na ogół trafia potem do lekarza rodzinnego i ma różne dolegliwości. Jak lekarz rodzinny powinien traktować takiego pacjenta?

Przede wszystkim musi na niego spojrzeć całościowo. Gdy pacjent onkologiczny przychodzi z infekcją, powinien stwierdzić, czy ta infekcja nie jest np. spowodowana spadkiem liczby neutrofilów, czy ma ona charakter bakteryjny, wirusowy czy grzybiczy. Jeśli lekarz stwierdzi, że występuje uszkodzenie układu krwiotwórczego, musi sprawdzić też obraz płytek krwi, by wiedzieć, czy układ krzepnięcia jest bezpieczny pod względem funkcjonalności, czy nie występuje np. dramatycznie niska liczba krwinek płytkowych. W takiej sytuacji lekarz rodzinny musi skierować pacjenta do specjalistycznego ośrodka, w którym będzie możliwe przetoczenie masy płytkowej. Niekoniecznie do ośrodka onkologicznego, bo może to być np. klinika lub oddział chorób wewnętrznych czy hematologii.

Dlaczego lekarz rodzinny często takiego pacjenta traktuje jak każdego chorego, niemającego za sobą leczenia onkologicznego?

Myślę, że trzeba po prostu nieustannie tych lekarzy doszkalać, uświadamiać im problemy, na które powinni zwracać baczniejszą uwagę. Bardzo często objawy, które u takich chorych manifestują się, mogą być wierzchołkiem góry lodowej. Przykład: banalna biegunka ? u takiego pacjenta lekarz pierwszego kontaktu zawsze powinien zastanowić się, co jest jej przyczyną. Czy czasem nie jest nią właśnie toksyczność leczenia onkologicznego? Dobrze by więc było, gdyby w takiej sytuacji lekarz pierwszego kontaktu skontaktował się z onkologiem. Współpraca tych dwóch lekarzy na pewno będzie korzystna dla chorego.

Ta współpraca stale nie układa się u nas najlepiej i to nie tylko lekarzy pierwszego kontaktu z onkologami?

To jest związane chyba z dojrzewaniem naszego systemu opieki zdrowotnej. Niestety, on dojrzewa raczej pod względem szczelności płatności, a nie budowania systemu opieki ciągłej nad pacjentem. To wszystko funkcjonuje od przypadku do przypadku.

Czy pacjentem po leczeniu onkologicznym powinien zajmować się zespół specjalistów?

To byłby ideał. Bardzo dobrym rozwiązaniem byłyby wspólne spotkania onkologów, gastrologów i lekarzy pierwszego kontaktu. W porozumieniu ze Stowarzyszeniem Lekarzy Rodzinnych i Stowarzyszeniem Lekarzy Chorób Wewnętrznych warto szkolić lekarzy, mówiąc im o tych aspektach leczenia onkologicznego, z którymi mają do czynienia w swojej praktyce. Wiedza, którą zdobędą, będzie chroniła pacjentów przed dodatkowymi powikłaniami. Poza tym dla pacjenta ma to ogromne znaczenie psychologiczne, bo on będzie wiedział, że lekarz rodzinny potrafi sobie skutecznie z jego powikłaniami poradzić.

Artykuł Powikłania leczenia onkologicznego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.