Co roku w Polsce 2000 osób umiera z powodu raka wątrobowokomórkowego: więcej niż jest nowo diagnozowanych osób z tym typem nowotworu. To jeden z najtrudniejszych w leczeniu nowotworów, oporny na chemioterapię. Jak zmniejszyć liczbę zachorowań, poprawić diagnostykę i leczenie tego nowotworu?

W debacie udział wzięli:

PROF. ANDRZEJ DEPTAŁA: specjalista chorób wewnętrznych, hematologii i onkologii klinicznej, kierownik Kliniki Onkologii i Hematologii CSK MSWiA

PROF. MAREK WOJTUKIEWICZ: onkolog kliniczny, specjalista chorób wewnętrznych, kierownik Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku i ordynator Oddziału Onkologii Klinicznej z Pododdziałem Chemioterapii Dziennej Białostockiego Centrum Onkologii

DR N. MED. LESZEK KRAJ: onkolog kliniczny z Kliniki Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

ALEKSANDRA RUDNICKA: rzecznik prasowy Polskiej Koalicji Pacjentów Onkologicznych

Około 2000 osób w Polsce umiera co roku z powodu raka wątrobowokomórkowego. Co można zrobić, by tę liczbę zmniejszyć?

PROF. ANDRZEJ DEPTAŁA: Głównym czynnikiem ryzyka raka wątrobowokomórkowego (HCC) jest marskość wątroby, dlatego zapobiegając marskości wątroby, zapobiegamy zachorowaniu na raka wątrobowokomórkowego. W Polsce najczęstszą przyczyną marskości jest nadmierne picie alkoholu, a drugą: wirusowe zapalenie wątroby (WZW). Jeśli chodzi o WZW typu B, to są obowiązkowe szczepienia, dlatego chorych jest niewielu, dużo gorsza sytuacja jest z WZW typu C, gdzie nie ma szczepionki. Są nowoczesne leki, eliminujące HCV, refundowane w Polsce i bardzo skuteczne, jednak w naszym kraju nie znamy rzeczywistej liczby zakażonych, a do tej pory leczono głównie chorych z zaawansowanymi zmianami w postaci włóknienia wątroby. Dlatego zmniejszenia się liczby zachorowań na marskość wątroby i HCC spodziewam się najwcześniej za kilka lat.

Czynnikiem ryzyka raka wątrobowokomórkowego jest też choroba stłuszczeniowa wątroby niealkoholowa (NAFLD), inaczej zwana niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH), który to stan wynika z otyłości i zespołu metabolicznego, często też współistnieje cukrzyca. Chorych z NAFLD przybywa, dlatego jeśli chodzi o zapobieganie zachorowaniom, czyli pierwotną profilaktykę raka wątrobowokomórkowego, to jestem dość sceptyczny. Być może większych sukcesów można by się spodziewać w profilaktyce wtórnej, jeśli wprowadzilibyśmy masowe badania przesiewowe USG u osób z grup ryzyka, tj. nadużywających etanolu, po przebytym WZW C, z NAFLD, a także z takimi chorobami jak hemochromatoza, niedobór alfa-1 antytrypsyny, choroba Wilsona, porfiria.

PROF. MAREK WOJTUKIEWICZ: Dodam, że rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma, HCC) to nie jest tylko polski problem. Na świecie jest piątym co do częstości występowania nowotworem złośliwym i czwartą przyczyną zgonów z powodu nowotworów. Rozkład geograficzny zachorowań i zgonów na świecie pokrywa się ze strefami zachorowań na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C. W Polsce główną przyczyną raka wątrobowokomórkowego jest marskość wątroby spowodowana nadużywaniem alkoholu, a drugą ? następstwa zakażeń wirusami zapalenia wątroby typu B i C. Tak jak mówił prof. Andrzej Deptała: jeśli chodzi o WZW typu B, to mamy bardzo skuteczną szczepionkę; z kolei zapalenie wątroby typu C można skutecznie leczyć. A zatem jest przestrzeń, aby zapobiegać nie tylko zgonom, ale przede wszystkim zachorowaniom na HCC.

U chorych, którzy mają marskość wątroby, należałoby wykonywać okresowo badania USG co ok. 6 miesięcy. Trzeba także identyfikować pacjentów z zaburzeniami wrodzonymi, które stanowią czynnik ryzyka rozwoju raka wątroby, jak hemochromatoza, niedobór alfa-1 antytrypsyny, choroba Wilsona, porfiria. Badać należałoby też pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby oraz z otyłością i cukrzycą. Do zachorowania przyczynia się też ekspozycja na aflatoksyny wytwarzane przez grzyby, głównie Aspergillus flavus, obecne m.in. w orzeszkach ziemnych i zbożach. Ryzyko zachorowania zwiększa też stosowanie hormonów anabolicznych oraz środków antykoncepcyjnych: mogą one uszkadzać wątrobę. Dobra znajomość etiologii HCC sprzyja podjęciu skutecznych działań profilaktycznych.

DR LESZEK KRAJ: Proces prowadzący do marskościwątroby jest długotrwały, często trwa wiele lat i nie daje żadnych objawów. Można być zakażonym HCV nawet 30 lat temu, a dopiero teraz dowiedzieć się jednocześnie: o zakażeniu HCV, marskości wątroby i raku. Lekarze pierwszego kontaktu nadal nie mogą kierować pacjenta na badania w kierunku HCV: należałoby to zmienić, byłby to jeden z najważniejszych czynników prewencyjnych, tym bardziej, że dziś są znakomite leki, które mają prawie 100 proc. skuteczności, jeśli chodzi o wyleczenie HCV, co rzadko zdarza się w medycynie. Najczęściej wcześnie zdiagnozowane nowotwory wątroby są wykrywane przypadkowo, np. przy okazji wykonywania USG. Wtedy możemy zaproponować pacjentowi radykalne formy leczenia: od chirurgii przez techniki miejscowe po transplantację. Jednak u ponad połowy pacjentów rak wątrobowokomórkowy jest rozpoznawany już niestety w zaawansowanym stadium.

Rak wątrobowokomórkowy jest rozpoznawany późno, a jest to też nowotwór wyjątkowo trudny do leczenia, w porównaniu do innych. Właściwie dlaczego?

DR LESZEK KRAJ: Z perspektywy onkologa HCC to bardzo specyficzny nowotwór. Po pierwsze możemy go rozpoznać bez wykonywania biopsji. W przypadku marskiej wątroby rozpoznanie można postawić na podstawie typowego obrazu w badaniu z kontrastem ? tomografii komputerowej lub rezonansu magentycznego. Nie jest to możliwe w przypadku innych nowotworów. Inny jest też sposób leczenia, gdyż HCC wywodzi się z hepatocytów: to komórki, które mają w sobie całą ?biochemiczną maszynerię?, by wytwarzać oporność na różne substancje. Dlatego w tym nowotworze klasyczna chemioterapia jest nieskuteczna. Chemioterapeutyki możemy podawać, jednak nie systemowo, a bezpośrednio do guza. Mówimy wtedy o leczeniu miejscowym ? taki zabieg to chemoembolizacja. Rak wątrobowokomórkowy jest uzależniony od unaczynienia tętniczego: można podać chemioterapię poprzez tętnicę bezpośrednio do guza. Wreszcie HCC to nowotwór, w przypadku którego jedną z opcji leczenia jest transplantacja: oczywiście, jeśli jest wykryty na dosyć wczesnym etapie zaawansowania. W innych nowotworach transplantacje są wręcz przeciwwskazane. W tym przypadku transplantacja daje szansę na wyleczenie nie tylko HCC, ale też marskości wątroby.

PROF. ANDRZEJ DEPTAŁA: To prawda, że z reguły do rozpoznania raka wątrobowokomórkowego nie trzeba wykonywać biopsji: obraz radiologiczny tego nowotworu jest na tyle charakterystyczny (w tomografii komputerowej i rezonansie magnetycznym), że na tej podstawie można rozpoznać HCC. Niestety, gdy konsultuję pacjentów, to często widzę badania radiologiczne słabej jakości, które trzeba powtarzać. Czeka się na kolejne badanie i wynik, przez co opóźnia się diagnoza ? zwłaszcza w czasie pandemii COVID-19, kiedy dostęp do TK i MRI jest znacznie utrudniony. A czasem różnica pół roku w postawieniu diagnozy decyduje o losie chorego.

To bardzo trudny w leczeniu nowotwór, ponieważ mamy do czynienia z dwiema chorobami równocześnie. Pierwsza to marskość wątroby: choroba nieuleczalna i sama w sobie prowadząca do zgonu. Na tę ciężką chorobę nakłada się rak, który długo nie daje żadnych objawów. Gdy pojawiają się objawy ogólne, jak chudnięcie, stany podgorączkowe, albo bóle, to rak jest zaawansowany i czasem jest już trudno nawet podjąć leczenie. Można tę sytuację porównać do losów osoby np. z rakiem piersi i jednocześnie z pozawałową niewydolnością serca.

Wątroba jest cała marska ? cała chora ? dlatego rzadko można wyciąć HCC w sposób radykalny. Zbyt rozległa operacja może wprowadzić pacjenta w niewydolność wątroby, która zakończy się zgonem. Gdy diagnostyka przeciąga się, guz rośnie lub pojawiają się wtórne ogniska, a wtedy HCC staje się nieresekcyjny. Dobrym sposobem terapii jest transplantacja wątroby, gdyż leczy obie choroby (marskość i HCC), jednak pacjent musi spełniać ścisłe kryteria kwalifikacyjne i musi być dawca ? zmarły, ale ze zdrową wątrobą. Problemem w leczeniu HCC jest też to, że obecny system szkolenia onkologów jest suboptymalny dla tej jednostki chorobowej, bowiem onkolodzy z reguły nie mają II stopnia specjalizacji z chorób wewnętrznych i nie radzą sobie z prowadzeniem pacjenta z marskością wątroby. Przychodzą do mnie pacjenci, którzy w różnych ośrodkach onkologicznych zostali zdyskwalifikowani z leczenia HCC właśnie z powodu marskości wątroby. Właściwe leczenie internistyczne może poprawić funkcję wątroby i chory stanie się kandydatem do terapii onkologicznej.

PROF. MAREK WOJTUKIEWICZ: Zgadzam się, że wątroba jest wyjątkowym organem. Odgrywa bardzo ważną rolę w organizmie, to tu jest produkowanych wiele białek i czynników wzrostu. Ponadto jest ona ważnym elementem układu siateczkowo-śródbłonkowego. Leczenie raka wątroby musi być nie tylko skuteczne, ale też bezpieczne, ze względu na funkcje pełnione przez ten narząd w organizmie.

Podłożem raka wątrobowokomórkowego jest najczęściej marskość wątroby, która pogarsza wszystkie funkcje organizmu i nie pozwala na zastosowanie wielu terapii, ze względu na ryzyko niewydolności wątroby. Często pacjenci muszą być leczeni równocześnie przez lekarzy kilku specjalności: hepatologów, lekarzy chorób zakaźnych i onkologów, ponieważ trzeba zadbać zarówno o wydolność wątroby, jak też o leczenie przeciwnowotworowe.

PROF. ANDRZEJ DEPTAŁA: O jeszcze jednej trudności trzeba wspomnieć: czynność wątroby może pogorszyć leczenie onkologiczne, gdyż leki mają szereg działań niepożądanych. Wszystko to sprawia, że jest to wyjątkowo trudny nowotwór, jednak warto też powiedzieć, że jego leczenie jest bardzo dobrze poukładane, ?poszufladkowane?. Kwalifikując chorych do leczenia, bierzemy pod uwagę nie tylko stopień zaawansowania HCC (najlepiej wg klasyfikacji barcelońskiej), ale też stopień wydolności wątroby (np. wg skali Child- Pough) oraz stan sprawności chorego (np. w skali WHO/ ECOG). W ten sposób staramy się dopasować terapie pod bardzo konkretnego pacjenta.

U ponad połowy pacjentów rak wątroby jest diagnozowany już w zaawansowanym stadium. Spośród nowoczesnych leków systemowych dla chorych z zaawansowanym rakiem wątroby w Polsce jest dostępny tylko jeden, i to w bardzo ograniczonej formie. To mało, gdy porównać z innymi nowotworami, w których leczeniu jest już wiele nowoczesnych terapii?

PROF. ANDRZEJ DEPTAŁA: To zdecydowanie za mało, poza tym ten jedyny lek nie jest refundowany dla pacjentów, którzy mają przerzuty poza wątrobę. Rokowanie tych pacjentów jest gorsze, mają oni krótsze przeżycia, jednak ten lek również u nich jest skuteczny, wiemy to z piśmiennictwa naukowego i dlatego chcielibyśmy, by był dostępny również dla nich.

DR LESZEK KRAJ: Przy wyborze metody leczenia ważny jest stopień zaawansowania nowotworu i ich lokalizacja, czy są przerzuty do węzłów chłonnych i przerzuty odległe. Równie ważny jest stan pacjenta i stan pozostałej części wątroby. Bywa, że nowotwór jest niewielki, jednak marskość tak zaawansowana, że nawet wycięcie niewielkiego fragmentu wątroby spowoduje jej niewydolność. W przypadku oceny zaawansowania raka wątrobowokomórkowego korzystamy z tzw. skali barcelońskiej, która uwzględnia nie tylko zaawansowanie choroby nowotworowej, ale też funkcję wątroby i stan pacjenta. Na podstawie tej klasyfikacji proponujemy leczenie. Jeśli nie jest możliwe leczenie radykalne, jak chirurgia, transplantacja czy techniki ablacyjne, konieczne jest leczenie systemowe. Przez długie lata nie mieliśmy żadnych skutecznych metod leczenia systemowego, a jak wspominałem, chemioterapia nie odgrywa istotnej roli w leczeniu tego nowotworu. Pierwsza nowoczesna terapia pojawiła się dopiero w 2008 roku: sorafenib. W innych nowotworach już wtedy było wiele nowych, skutecznych metod. W Polsce najczęściej nowoczesne leki onkologiczne są dostępne dla pacjentów w ramach programów lekowych, do których kryteria kwalifikacji są bardzo wyśrubowane. W raku wątrobowokomórkowym mamy tylko jeden program lekowy: właśnie z sorafenibem. Nie można jednak do niego włączyć pacjentów, którzy mają zmiany pozawątrobowe. W związku z tym, takim pacjentom nie możemy zaproponować żadnej terapii, zgodnej z międzynarodowymi standardami.

PROF. MAREK WOJTUKIEWICZ: W leczeniu systemowym przez lata była stosowana chemioterapia, jednak jej skutki nie były satysfakcjonujące: nie udowodniono skuteczności, choć nadal bywa ona wykorzystywana przy niemożności zastosowania innej terapii.

Przełomem w leczeniu systemowym było pojawianie się sorafenibu: to inhibitor wielu kinaz, w tym ukierunkowanych na receptory biorące udział w angiogenezie. Był pierwszym lekiem w leczeniu systemowym i do dziś jest standardem w leczeniu pierwszej linii. W Polsce jest on dostępny, choć nie dla wszystkich chorych. Niestety, obecnie możliwości leczenia w naszym kraju na tym się kończą. Tymczasem w ostatnich latach pojawiły się nowe leki, które mają potwierdzone działanie. W pierwszej linii terapii chorych na zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego takim lekiem jest lenwatinib: to również inhibitor wielu kinaz, nieco inaczej ukierunkowany niż sorafenib. Mają podobną skuteczność.

A co z leczeniem po wznowie choroby? W wielu nowotworach są już dostępne druga, trzecia, czwarta i kolejne linie leczenia. Jak jest w przypadku raka wątrobowokomórkowego?

PROF. ANDRZEJ DEPTAŁA: Niestety, w Polsce praktycznie nie ma możliwości leczenia w drugiej linii w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym, kiedy nie jest już możliwa terapia miejscowa, w postaci resekcji, radiotermoablacji, transplantacji wątroby, chemoembolizacji czy radioembolizacji. Dla tych chorych pozostaje jedynie leczenie systemowe. Są już liczne doniesienia naukowe o skuteczności wielu leków, które przedłużają życie chorym w tym stadium. Niestety, w Polsce, jeśli dojdzie do progresji choroby po sorafenibie, to praktycznie leczenia przyczynowego już nie ma. Pozostaje wyłącznie leczenie objawowe, często w ramach hospicjum domowego.

W drugiej linii można by przede wszystkim zastosować leki celowane molekularnie, jak kabozantynib. Z badań klinicznych wiemy, że przełamuje on oporność komórek raka na sorafenib. Z tego leku najbardziej skorzystaliby pacjenci, którzy mają szybką progresję po sorafenibie, właśnie dlatego, że ma on szersze spektrum aktywności. Mediana przeżycia chorych, którzy w drugiej linii otrzymali kabozantynib, wydłuża się o kolejnych 10-11 miesięcy. Innym lekiem jest regorafenib: skuteczny szczególnie dla tych pacjentów, u których sorafenib był długo stosowany i nie powodował objawów niepożądanych, gdyż te leki mają podobny profil działania. U niektórych chorych, zwłaszcza mających wysokie stężenie alfa- fetoproteiny, można byłoby zastosować ramucirumab. Są jeszcze leki, które hamują tzw. immunologiczne punkty kontrolne (PD -1, PD-L1): niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab. Są skuteczne również w raku wątrobowokomórkowym, szczególnie podawane łącznie z kabozantynibem albo lenwatynibem, albo bewacyzumabem. Dzięki ich zastosowaniu zyskujemy dla pacjenta co najmniej kolejny rok życia.

Jeżeli zastosujemy sorafenib w pierwszej linii i nie będzie objawów niepożądanych, to pacjent przeżyje ok. 10-12 miesięcy. Gdybyśmy mieli możliwość zastosowania kolejnej linii leczenia, to pacjent miałby szansę na kolejny rok życia albo nawet więcej. Pacjenci z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym mieliby przed sobą nie rok, ale dwa lub trzy lata życia. Lista nowych leków dla pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym stale się wydłuża.

PROF. MAREK WOJTUKIEWICZ: To prawda, jest kilka nowych terapii, które można zastosować w drugiej linii leczenia, gdy choroba nawraca. Regorafenib, chociaż nieznacznie różni się budową chemiczną od sorafenibu, to jest skuteczny w drugiej linii leczenia pacjentów, którzy otrzymywali sorafenib w pierwszej linii. Innym lekiem o potwierdzonym działaniu w drugiej linii jest kabozantynib: również drobnocząsteczkowy inhibitor wielu kinaz. Toksyczność tego leku jest niewielka i akceptowalna przez pacjentów. Obydwa blokują kinazy biorące udział w angiogenezie. Ich stosowanie daje dobre efekty, wydłuża okres przeżycia bez progresji choroby. Ważne jest też to, że są to leki doustne, co oznacza, że chory nie musi być hospitalizowany w celu przeprowadzenia leczenia. Mimo zaawansowanej choroby nowotworowej może pracować, być z rodziną.

W drugiej linii leczenia jest też zarejestrowany ramucirumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi typu 2 dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR-2), blokujące ścieżkę przekazywania sygnałów komórkowych aktywowaną przez VEGF, a zatem preparat hamujący angiogenezę. Tzw. szybką ścieżką weszły do leczenia w USA dwa inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego: PD1? receptora programowanej śmierci komórki, czyli niwolumab i pembrolizumab. Odblokowują one układ odpornościowy, zahamowany u chorych na nowotwory. Ostatnio FDA zaakceptowała też połączenie niwolumabu z ipilimumabem ? inhibitorem innego immunologicznego punktu kontrolnego, CTLA4. Ponadto próbuje się też kojarzyć inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych z drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinaz. Być może ten kierunek badań przyniesie nowe rozwiązania terapeutyczne dla chorych na HCC.

DR LESZEK KRAJ: Ostatnie dwa lata, a szczególnieostatnie miesiące, to wręcz ?otwarcie worka? z nowoczesnymi terapiami. Pojawienie się nowych leków cieszy po tak wielu latach stagnacji. Problemem jest dostęp chorych do tych terapii w Polsce, a raczej jego brak.

W jakim stopniu z tego ?wysypu? nowych terapii mogą korzystać polscy pacjenci? Na ile lekarze w Polsce mogą leczyć zgodnie z wiedzą medyczną i wytycznymi międzynarodowych towarzystw?

PROF. ANDRZEJ DEPTAŁA: Tylko wtedy, gdy mam możliwość badania klinicznego. Jeśli nie, to na razie nie mogę w ten sposób leczyć chorych. Możliwości onkologów w Polsce, w tym zakresie, niestety są zdecydowanie mniejsze niż w Europie Zachodniej czy USA.

DR LESZEK KRAJ: Nie mamy leków, które możemy podać pacjentom po progresji choroby. Tymczasem znana jest skuteczność kabozantynibu, ramucirumabu, regorafenibu. Ogromną nadzieją jest też połączenie immunoterapii z leczeniem antyangiogennym: w niektórych przypadkach możemy wręcz mówić o całkowitej remisji choroby. Na to nowoczesne leczenie niektórzy pacjenci odpowiadają spektakularnie. Nie dysponujemy czynnikami predykcyjnymi, dlatego dopóki nie rozpoczniemy leczenia, nie wiemy, jak pacjent zareaguje.

To znaczy, że pacjentom po wznowie choroby w Polsce nie ma już dziś w zasadzie nic do zaproponowania. W jakim są stanie?

DR LESZEK KRAJ: Są pacjenci w doskonałej formie, bez objawów klinicznych choroby. Są też tacy, którzy mają nakładającą się niewydolność wątroby lub inne schorzenia. Dla mnie osobiście najtrudniejszą grupą są pacjenci w doskonałej formie, którzy kwalifikowaliby się do każdego typu terapii systemowej, a my nie mamy im nic do zaoferowania. Część z nich niemal jednocześnie dowiedziała się, że jest zakażona wirusem HCV, ma marskość wątroby i jeszcze nowotwór. Niektórzy prawdopodobnie zakazili się HCV 30-40 lat temu, kiedy byli? honorowymi dawcami krwi. Dziś bycie dawcą krwi jest bezpieczne, jednak 30-40 lat temu możliwe było zakażenie się w ten sposób HCV. Dla mnie osobiście rozmowy z tymi pacjentami są najtrudniejsze. Byli dawcami krwi, a my im teraz mówimy, że są leki, które mogłyby im pomóc, ale w Polsce niedostępne, bo nierefundowane.

Jaką alternatywę ma pacjent, który ma wznowę po leczeniu sorafenibem, jeśli nie może otrzymać nowoczesnego leczenia?

DR LESZEK KRAJ: Pozostaje tylko leczenie objawowe. U niektórych można rozważyć klasyczną chemioterapię, która co prawda jest dostępna, ale nie mamy obiektywnych dowodów na jej skuteczność.

Jakie byłyby najważniejsze zmiany w diagnostyce i leczeniu, jakie trzeba by wprowadzić?

PROF. ANDRZEJ DEPTAŁA: Na pewno w przypadku raka wątrobowokomórkowego ? podobnie jak innych nowotworów ? nacisk powinien być położony na profilaktykę, czyli na zapobieganie marskości wątroby i na badania przesiewowe, ale także na sprawniejszą diagnostykę, gdyż wtedy leczenie jest łatwiejsze, a jednocześnie tańsze dla systemu ochrony zdrowia. Jest też szansa na wyleczenie pacjenta z HCC lub nawet także z marskości wątroby. Nie powinniśmy jednak zostawiać bez pomocy chorych z zaawansowaną postacią raka wątrobowokomórkowego, gdyż są możliwości, by wydłużyć ich życie. Na pewno mamy już wystarczające dowody naukowe, żeby w Polsce uruchomić drugą linię leczenia lekami ukierunkowanymi molekularnie dla pacjentów z tym rodzajem raka.

PROF. MAREK WOJTUKIEWICZ: Dziś  chorym  na zaawansowanego raka wątroby po wznowie choroby nie możemy zaproponować skutecznego leczenia, mimo że takie leki są, mają udowodnioną skuteczność.

DR LESZEK KRAJ: Z jednej strony obecnie jest bardzo pozytywny czas: pojawia się wiele nowych terapii, toczą się liczne badania kliniczne, więc zapewne nowych leków będzie jeszcze więcej. To na pewno wielkie wyzwanie dla płatnika, gdyż zawsze są one bardzo kosztowne. Zdaję sobie sprawę z ograniczeń finansowych w Polsce, jednak ta grupa pacjentów na tle innych chorych na nowotwory ma dziś bardzo ograniczone możliwości leczenia w naszym kraju.

Artykuł Rak wątrobowo-komórkowy: Profilaktyka, diagnostyka, ścieżka pacjenta, nowe strategie leczenia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rak wątrobowokomórkowy stanowi do 90% pierwotnych nowotworów złośliwych wątroby -mówi dr hab. n. med. Renata Zaucha, prof. nadzw. Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, ordynator Oddziału Onkologii Klinicznej i Radioterapii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.

?Pojawiły się już przerzuty do wątroby? ? taki komunikat słyszy od lekarza niejeden pacjent onkologiczny. Tymczasem wśród nowotworów złośliwych występuje też pierwotny rak wątroby, który długo może rozwijać się bezobjawowo, dlatego trudno go wcześnie zdiagnozować. Co powoduje pierwotnego raka wątroby? Jak duży jest to problem w polskiej populacji?

Pod względem liczby zgonów rak wątroby zajmuje trzecie miejsce na świecie, co wynika m.in. właśnie z braku wczesnych objawów. Najczęściej występującym pierwotnym nowotworem złośliwym wątroby jest rak wątrobowokomórkowy (hepatocel- lular carcinoma, HCC). Stanowi on od 80 do 90 proc. pierwotnych nowotworów złośliwych wątroby. W Polsce każdego roku rozpoznaje się ok. 1,5 tys. nowych zachorowań i rejestruje po- nad 2 tys. zgonów. Ta dysproporcja wynika stąd, że nie mamy dobrego rejestru, jeśli chodzi o ten typ raka.
Nowotwór ten występuje przede wszystkim u chorych z marskością wątroby; można powiedzieć, że jest najpoważniejszym powikłaniem tego stanu, który z kolei może być wywołany zakażeniami wirusami hepatotropowymi ? HBV i HCV oraz toksycznym uszkodzeniem wątroby na skutek nadużywania alkoholu. Mężczyźni chorują dwa razy częściej niż kobiety, co nie dziwi, bo to u nich częściej do-chodzi do marskości na tle alkoholowym.

Do rzadszych czynników zwiększających ryzyko raka wątrobowokomórkowego należą hemochromatoza, porfiria, choroba Wilsona, niedobór alfa-1-antytrypsyny, a także autoimmunologiczne zapalenie wątroby.

Ostatnio gastroenterolodzy sporo uwagi poświęcają niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby (nAfLD), uznanej już za chorobę cywilizacyjną, która również może prowadzić do marskości. Wobec tego ? i do raka też?

Niestety tak. Z drugiej strony, NAFLD w dużym stopniu jest zależna od stylu życia i związana z tak zwanym zespołem metabolicznym, więc jej leczenie zaczyna się od zmiany nawyków. To pierwszy krok niezbędny, żeby choroba nie rozwinęła się dalej. Jeśli to nie wystarczy, można sięgnąć po farmakologię. Tak więc ten czynnik ryzyka marskości i raka wątroby można mieć pod kontrolą.

Podobno nawet w krajach mających dobrze rozwinięty program wykrywania HCC stopień wykrywalności tego raka sięga zaledwie 40-50 proc. Dlaczego tak źle jest z tą diagnostyką?

Pierwotny nowotwór wątroby długo może rozwijać się bezobjawowo, zwłaszcza bez współistniejącej marskości. A jeśli pojawią się objawy, to są niespecyficzne ? pobolewanie w nadbrzuszu, bóle w prawym podżebrzu, uczucie pełności w jamie brzusznej, do tego objawy ogólne: osłabienie, łatwa męczliwość, bolesne skurcze mięśni, szczególnie nocą. Ponieważ jednak HCC najczęściej rozwija się u pacjentów z marskością, pierwsze objawy, jeśli się już pojawią, tłumaczą sobie marskością i odwlekają wizytę u specjalisty, który zaleciłby odpowiednie badania i diagnostykę w kierunku raka. W rozpoznaniu tej jednostki chorobowej wykorzystuje się USG jamy brzusznej, tomografię komputerową, rezonans magnetyczny, wreszcie wykonuje się biopsję, najlepiej gruboigłową. Jeśli każdy chory z marskością wątroby miał-by co pół roku wykonywane USG jamy brzusznej, zwiększyłoby to jego szanse na dłuższe przeżycie.
Aby poprawić diagnostykę, należałoby rozwinąć system stałej współpracy gastrologów i hepatologów z onkologami. To bardzo ważne, bo dziś w większości ośrodków onkologicznych nie leczy się marskości wątroby. Pacjent z HCC wymaga wielospecjalistycznej opieki. To powinien być zespół złożony z kilku lekarzy różnych specjalności, do których, poza wspomnianymi przeze mnie, powinni dołączyć jeszcze radiolog interwencyjny i transplantolog.

Pierwotny rak wątroby jest uważany za najtrudniejszy do pokonania nowotwór złośliwy przewodu pokarmowego, o bardzo niekorzystnych rokowaniach. Dlaczego?

To wynika stąd, że rozwija się on przede wszystkim na podłożu marskiej wątroby. Zanim więc dojdzie do raka, wątroba jest już uszkodzona, często niewydolna. Od tego, w jakim stopniu zachowana jest wydolność wątroby, będzie zależała terapia. I właśnie dlatego tak istotna jest współpraca onkologów z gastrologami i hepatologami, którzy wcześniej mogliby na tyle podreperować stan wątroby, żeby leczenie raka okazało się nie tylko możliwe, ale też bardziej skuteczne.

Biorąc pod uwagę niedobre rokowania wynikające z zależności HCC od marskości, możliwości terapeutyczne zapewne też są ograniczone?

Przy wyborze leczenia posługujemy się 5-stopniową skalą barcelońską, która określa wielkość guza i liczbę zmian, a stopień wydolności wątroby określamy według klasyfikacji Child-Pugha. Oczywiście oceniamy również ogólny stan pacjenta oraz obecność chorób towarzyszących i przebytych.

Skuteczną metodą jest operacja chirurgiczna, ale kwalifikuje się do niej zaledwie ok. 30 proc. pacjentów ? tych z niewielkim guzem, bez przerzutów, wydolną wątrobą i w dobrym stanie ogólnym. Szansą na wyleczenie jest transplantacja, ale ? po pierwsze ? do takiego leczenia tak-że istnieje długa lista przeciwwskazań, a po drugie ? w Polsce brakuje narządów do przeszczepień.

Z innych metod można wymienić chemoembolizację, polegającą na wstrzykiwaniu bezpośrednio do tętnicy zaopatrującej guz w krew, cząsteczek, które zamykają naczynka doprowadzające składniki odżywcze do nowotworu. W mniej zaawansowanych przypadkach możliwe jest też zastosowanie ablacji ? termicznej, czyli niszczenie guza za pomocą energii z fal o długości zbliżonej do fal radiowych, bądź krioablacji. Metody te mogą być stosowane w celu uzyskania kontroli choroby w okresie oczekiwania na transplantację.

A co z chorymi niekwalifikującymi się do żadnej z tych miejscowych metod, u których pojawiły się przerzuty? A takich jest przecież większość, skoro HCC jest diagnozowany późno.

Tacy chorzy wymagają leczenia systemowego, to jest takiego, które będzie oddziaływać na cały organizm. Od ponad 10 lat stosowane jest leczenie ukierunkowane molekularnie, potocznie nazywane leczeniem celowanym. I tu pojawia się problem, gdyż nasi chorzy mają bardzo ograniczony dostęp do takich terapii, w zaawansowanej chorobie praktycznie w ogóle go nie mają.

Nie mają dostępu nawet do leku, który w krajach Unii Europejskiej jest dostępny od wielu lat, do sorafenibu, będącego standardem w leczeniu systemowym pierwotnego raka wątroby?

Ten lek, doustny inhibitor angiogenezy, o działaniu antyproliferacyjnym i proapoptycznym, hamujący aktywność tyrozynowej kinazy VEGFR typu 1-3, jest dostępny u nas w I linii leczenia, w ramach programu lekowego, ale niestety z wieloma ograniczeniami. Do programu mogą się bowiem dostać jedynie ci chorzy, którzy nie mają przerzutów poza wątrobą, np. do węzłów chłonnych w jamie brzusznej i do płuc. To bardzo dyskryminujące, gdyż badania naukowe dowodzą, że z terapii sorafenibem mogliby skorzystać także chorzy z przerzutami.

Tymczasem pojawiły się już leki molekularne dla chorych w II linii leczenia, np. kabozantynib. Oczywiście dla naszych chorych tym bardziej niedostępne.

Tak to niestety wygląda. Obecnie w naszym kraju pacjenci nie mają dostępu do II linii leczenia, nie mamy im nic do zaproponowania. I dotyczy to zarówno tych chorych, którzy co prawda dostali się do programu z sorafenibem, ale nie odnieśli korzyści z tej terapii, jak i tych, którzy nie zakwalifikowali się do leczenia w I linii. Te nowe terapie, leki grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych, wśród których jest kabozantynib, mogłyby przedłużyć życie chorym o kilkanaście miesięcy, a to bardzo dużo. Dzisiaj takim chorym możemy co najwyżej zaproponować leczenie objawowe.

Wydaje się, że w przypadku innych nowotworów, wachlarz terapeutyczny jest dużo większy. W pierwotnym raku wątroby, przy tak ograniczonych kryteriach kwalifikacyjnych do I linii i całkowitym braku dostępu do II linii, chorzy są pozbawieni leczenia. To przecież dramat!

Tak, to dramat, że nie możemy im nic więcej zaproponować. Rozszerzenie programu lekowego o nowe, mniej restrykcyjne kryteria i zagwarantowanie dostępu do leków II linii są konieczne. Tym bardziej że z uwagi na wzrost przypadków marskości wątroby i późną wykrywalność HCC, przypadków nieoperacyjnych, z przerzutami, będzie coraz więcej.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Materiał został opublikowany dzięki wsparciu firmy Ipsen Poland Sp. z o.o. / DR-PL-000014

Artykuł Pierwotny rak wątroby ? trudna diagnostyka wymaga współpracy onkologa, hepatologa i gastroenterologa pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

ROZMOWA Z PROF. ANDRZEJEM DEPTAŁĄ, SPECJALISTĄ CHORÓB
WEWNĘTRZNYCH, HEMATOLOGII I ONKOLOGII KLINICZNEJ Z KLINIKI
ONKOLOGII I HEMATOLOGII CSK MSWIA W WARSZAWIE.

Czym się charakteryzuje rak wątrobowokomórkowy? Dlaczego jest późno rozpoznawany i jakie objawy mogłyby świadczyć o zachorowaniu?

Najczęściej rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest powikłaniem marskości wątroby. Jest ona chorobą nieuleczalną, prowadzącą do śmierci; to pewnego stopnia stan przedrakowy, ponieważ znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. Największe ryzyko rozwinięcia się tego typu nowotworu jest wówczas, gdy marskość to wynik wirusowego zapalenia wątroby wirusem B albo C. Przyczyn marskości wątroby jest wiele, to również np. choroba alkoholowa, hemochromatoza, niedobór alfa-1 antytrypsyny, choroba Wilsona, porfiria.

Marskość wątroby powoduje szereg problemów klinicznych, rak wątrobokomórkowy jest jednym z nich. Najczęściej jest on rozpoznawany przypadkowo, przy okazji wykonywania badań obrazowych, zwykle USG jamy brzusznej. W tych badaniach w marskiej wątrobie widać guz, który nie jest typowy dla marskości wątroby.

Czy bez marskości wątroby rak wątrobowokomórkowy nie może występować?

Może, najczęstszą przyczyną jest tzw. niealkoholowe uszkodzenie wątroby, czyli stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z zespołem metabolicznym, cukrzycą, hipercholesterolemią, nadciśnieniem tętniczym. Takich przypadków jest coraz więcej, ponieważ mamy epidemię cukrzycy, otyłości, nadciśnienia tętniczego. Na ogół ten rak długo nie daje objawów. Jeżeli jest on duży, mogą pojawić się bóle w prawym podżebrzu, osłabienie, czasem stany podgorączkowe. To jednak bardzo niecharakterystyczne objawy i nie występują często.

Czyli jedynym sposobem, by wcześnie wykryć ten typ nowotworu, jest wykonywanie badań?

Chorzy, którzy mają marskość wątroby, powinni co ok. 6 miesięcy mieć wykonywane badanie ultrasonograficzne, zwłaszcza ci, u których marskość jest spowodowana wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C. Specjaliści chorób zakaźnych zwykle kierują pacjentów na badania okresowe i ultrasonograficzne, jednak w pozostałych przypadkach, które prowadzą do marskości, nie zawsze tak jest. Jeśli chodzi o diagnostykę tego nowotworu, to chyba można byłoby wiele poprawić. Tak, ważne jest, żeby osoby mające ryzyko marskości wątroby, a zwłaszcza te, które już mają pierwsze objawy tej choroby, regularnie chodziły na badania obrazowe, w szczególności ultrasonograficzne. Warto byłoby zwiększyć świadomość społeczeństwa: trzeba częściej się badać, by nowotwór był wcześniej wykrywany. Dodatkowym czynnikiem sprzyjającym zachorowaniu
jest palenie tytoniu. Jeśli chory ma wirusowe zapalenie, a do tego pije alkohol albo pije alkohol i pali papierosy, to są to kolejne czynniki kancerogenne, a ryzyko zachorowania nasila się. Rak wątrobowokomórkowy występuje dwa razy częściej u mężczyzn niż u kobiet. Liczba nowych zachorowań wynosi 1500 rocznie, według Krajowego Rejestru Nowotworów, a umieralność ? 2000 rocznie. Fakt, że umieralność jest wyższa od zachorowalności prawdopodobnie świadczy o tym, że wiele przypadków nie jest rozpoznawanych jako choroba nowotworowa. W Polsce niestety nie ma dobrego rejestru zachorowań na raka wątrobowokomórkowego.

Jakie są możliwości leczenia?

Jeśli chodzi o leczenie, to najpierw konieczna jest prawidłowa diagnostyka na podstawie wielofazowej tomografii komputerowej albo rezonansu magnetycznego: widoczne są charakterystyczne cechy, które pozwalają z ponad 90% prawdopodobieństwem rozpoznać, że jest to rak wątrobowokomórkowy. Jeśli są wątpliwości, to można wykonać biopsję tej zmiany; patomorfolog z prawie 100% pewnością odpowie, czy jest to rak wątrobowokomórkowy, czy przerzut z innego narządu: wątroba jest jednym z najczęstszych miejsc, gdzie występują przerzuty np. raka jelita grubego, trzustki, żołądka, piersi, płuca, prostaty. Obraz raka wątrobowokomórkowego jest jednak zupełnie inny niż obraz przerzutów. Jeśli jest to rak wątrobowokomórkowy, zmiana jest pojedyncza i niewielka, to chirurg specjalizujący się w operacjach wątroby powinien podjąć decyzję, czy istnieje możliwość wykonania resekcji.

Czy leczeniem chirurgicznym może być objęta jedynie wąska grupa pacjentów?

Tak, dlatego że czynnikiem ograniczającym jest marskość. Marska wątroba jest chora, usunięcie dużego guza może skończyć się pogorszeniem funkcji pozostałej części wątroby. Chirurg wraz z radiologiem muszą być pewni, że pozostawiony fragment wątroby będzie na tyle sprawny, żeby pacjent nie zmarł po zabiegu resekcji. Jeśli resekcja guza nie jest możliwa, ale zmian jest niewiele i spełniają tzw. kryteria mediolańskie, to chory może być kandydatem do przeszczepienia wątroby. Wtedy leczymy jednocześnie dwie choroby: marskość, która w końcowym etapie doprowadzi do niewydolności wątroby, oraz nowotwór. Dla kolejnej grupy pacjentów, którzy mają kilka lub więcej guzów, a w ich przypadku nie jest możliwa ani resekcja, ani transplantacja wątroby, bardzo dobrą opcję leczenia stanowi chemoembolizacja: do tętnicy wątrobowej podaje się odpowiedni zestaw, złożony z cytostatyków i tzw. korka, który zatyka naczynia krwionośne unaczyniające guz; cytostatyk zaś penetruje i niszczy komórki nowotworowe. To bardzo dobre leczenie, pacjent może dzięki niemu żyć wiele miesięcy, a część chorych nawet kilka lat.

A w jaki sposób leczyć pacjentów z chorobą zaawansowaną, rozsianą, których jest najwięcej, z powodu późnego wykrycia nowotworu?

Jeśli są przerzuty nowotworu poza wątrobę, do okolicznych węzłów chłonnych albo do innych narządów, to możemy zastosować leczenie systemowe. Podstawową substancją jest sorafenib, lek ukierunkowany molekularnie, którego zastosowanie wydłuża przeżycie u chorych z HCC. To lek pierwszej linii. Jest program lekowy Narodowego Funduszu Zdrowia, niestety w Polsce nie do końca zgodny z wynikami badań klinicznych, z tzw. medycyną opartą na faktach, ponieważ nie uwzględnia pacjentów, którzy mają rozsiew nowotworowy raka poza wątrobę. Pacjenci, którzy mają przerzuty do węzłów chłonnych w jamie brzusznej albo do płuc, zgodnie z zapisami tego programu nie mogą być już leczeni sorafenibem. Drugim problemem jest to, że w Polsce nie ma refundowanego leczenia drugiej linii lekami celowanymi molekularnie.

W jaki sposób stosowanie leków ukierunkowanych molekularnie pierwszej i drugiej linii zmienia perspektywę leczenia?

W sposób bardzo znaczący; jeżeli zastosujemy sorafenib w pierwszej linii i nie będzie objawów niepożądanych, to pacjent będzie żył bez progresji ok. 10-13 miesięcy. Jeśli mielibyśmy możliwość zastosowania kolejnej linii leczenia, to miałby szansę na kolejny rok życia albo nawet dłużej. Pacjenci mają wówczas przed sobą nie rok, ale dwa lub trzy lata życia. A mówimy o zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym.

Te leki działają w inny sposób niż te pierwszej linii?

Tak, jest kilka leków ukierunkowanych molekularnie drugiej linii. Pierwszym był regorafenib. Bardzo dobrze reagują na niego pacjenci, którzy wcześniej odnieśli korzyści ze stosowania sorafenibu. Nie będzie on jednak skuteczny u tych, którzy szybko doznali progresji HCC przy stosowaniu sorafenibu, ponieważ oba leki działają podobnie. U nich ważne byłoby zastosowanie kabozantynibu: ten lek działa również w sytuacjach, gdzie sorafenib był nieskuteczny. U niektórych chorych, zwłaszcza mających wysokie stężenie alfa-fetoproteiny, można również byłoby zastosować ramucirumab. Są jeszcze leki, które hamują tzw. immunologiczny punkt kontrolny, czyli anty anty-PD-1 i anty-PDL-1, jak niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab. To te same leki co w raku
płuca, czerniaku i raku nerki. Są skuteczne również w raku wątrobowokomórkowym, szczególnie podawane łącznie z kabozantynibem
albo lenwatynibem. Dzięki zastosowaniu leków ukierunkowanych molekularnie w połączeniu z tymi, które odblokowują system odpornościowy, zyskujemy kolejne miesiące życia chorego.

Patrząc z Pana perspektywy, można powiedzieć, że możliwości leczenia zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego bardzo się zmieniają.

Od kilku lat mamy prawdziwy wysyp nowych preparatów, które okazały się skuteczne w leczeniu raka wątrobowokomórkowego. Wcześniej było ich niewiele. Podobnie jak w raku płuca, w pewnym momencie pojawiło się wiele nowych leków, które okazały się wyjątkowo skuteczne w raku wątrobowokomórkowym.

Co należałoby zmienić, jeśli chodzi o możliwości leczenia w Polsce zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego?

Na pewno są już wystarczające dowody, aby uruchomić drugą linię leczenia lekami ukierunkowanymi molekularnie dla tych pacjentów. Rozumiem, że dysponujemy ograniczonymi środkami finansowanymi, ale jeśli chodzi o progresję po leczeniu pierwszej linii, to niewątpliwie należałoby wprowadzić nowe leki u tych chorych. Trzeba też rozszerzyć wskazania do sorafenibu na tę grupę chorych, która ma nie tylko nowotwór w wątrobie, ale również w tkankach pozawątrobowych.

W jakim stanie są pacjenci, którzy mają progresję po leczeniu pierwszej linii? To ciężko chorzy ludzie?

Różnie. Na ogół są to starsi ludzie, większość to osoby w piątej, szóstej dekadzie życia. Jeśli rak rozwija się na tle marskości (a najczęściej tak bywa), to musi upłynąć czas, kiedy najpierw rozwinie się marskość, a dopiero później rak. Czasami są to osoby w bardzo dobrym stanie i poza otyłością nikt by się nie domyślił, że dany pacjent ma raka i marskość wątroby. Dużym utrudnieniem jest fakt, że leczenie musi być prowadzone w zależności od tego, jaka jest funkcja wątroby wynikająca z marskości. Wiele ośrodków zajmujących się wyłącznie onkologią ma problem, ponieważ nie potrafią leczyć marskości wątroby. Tymczasem można poprawić wydolność wątroby i przygotować pacjentów do leczenia onkologicznego. Dlatego tak ważna i potrzebna jest współpraca gastroenterologów i hepatologów z onkologami.

Obecnie jest dużo więcej możliwości leczenia pacjentów, nawet w stanach zaawansowanych.

Tak, możliwości leczenia bardzo się zmieniają, mamy możliwość leczenia chirurgicznego, ablacji, transplantacji wątroby, chemoembolizacji, radioembolizacji i oczywiście leczenia systemowego, w tym główną rolę odgrywają leki celowane molekularnie. Panel metod jest szeroki. Nie wszyscy chorzy będą kwalifikować się do takiego leczenia, ważne jest ścisłe przestrzeganie kryteriów, takich jak stan wydolności wątroby, stopień zaawansowania nowotworu, stopień sprawności. Postęp w leczeniu jest ogromny, pacjenci przeżywają dłużej, nawet w przypadku zaawansowanych stadiów choroby. Szczególnie widać to w wysokospecjalistycznych ośrodkach, gdzie jest możliwość współpracy i konsultacji lekarzy wielu specjalności.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Źródła danych i piśmiennictwo dostępne u prof. A. Deptały

Artykuł Nowe szanse leczenia zaawansowanego wątrobowokomórkowego raka wątroby pochodzi z serwisu Świat Lekarza.