Rozmowa z dr hab. n. med. Dorotą Waśko-Czopnik, gastroenterologiem, specjalistą chorób wewnętrznych i dietetykiem, adiunktem na Uniwersytecie Medycznym we Wrocławiu

Z czego wynika poszukiwanie nowych schematów terapeutycznych w chorobie refluksowej przełyku?

Choroba refluksowa przełyku jest z nami od dawna, aktualnie dysponujemy skutecznymi lekami hamującymi wydzielanie żołądkowe z grupy inhibitorów pompy protonowej, ale nadal jest pewna grupa pacjentów, u których nie odnosimy spodziewanego efektu leczniczego, czyli nie reagują na nie odpowiednio, tzn. leki są nieskuteczne. Badania wskazują, że prawie 60 proc. chorych leczonych podstawową dawką inhibitora dalej ma objawy choroby refluksowej przełyku.

Podwajanie dawki nie jest rozwiązaniem?

Intensyfikacja terapii nie zawsze przynosi efekty; pozostaje część pacjentów, którzy z takiej formy leczenia nie mają żadnych korzyści. Ponadto stosowanie inhibitorów pompy protonowej jest też często nadużywane. Co więcej, przewlekła terapia inhibitorami powoduje działania niepożądane, uciążliwe dla pacjenta. Poszukiwano więc rozwiązania, które pozwoliłoby efektywniej leczyć chorobę refluksową przełyku, mając też na uwadze fakt, że przyczyna powstawania choroby jest bardzo złożona. Z jednej strony refluks przełyku rozwija się wskutek nadmiaru kwasu wydzielanego w żołądku, co powoduje przede wszystkim zgagę, pieczenie i palenie w przełyku. Z drugiej strony do rozwoju choroby przyczyniają się zaburzenia czynności górnego odcinka przewodu pokarmowego takie jak: niewydolność wpustu (zaburzenia pracy dolnego zwieracza przełyku – przyp. red.), złe oczyszczanie przełyku z treści jelitowej, zaburzenia opróżniania żołądka czy dysfunkcja odźwiernika. Czynniki motoryczne ujawniające się w przebiegu choroby refluksowej powodują, że leczenie często okazuje się nieefektywne. Pojawiła się jednak nowa, skuteczna forma terapii – połączenie leczenia inhibitorem pompy protonowej i leku prokinetycznego.

O tej terapii napisano szerzej w „Gastroenterology Review”. Na czym polegało przeprowadzone badanie, jacy pacjenci byli poddani obserwacji i jakie uzyskano wyniki?

Było to badanie retrospektywne, które obejmowało pacjentów z chorobą refluksową przełyku potwierdzoną badaniem 24-godzinnej śródprzełykowej impedancji-pH oraz w badaniu manometrii przełykowej wysokiej rozdzielczości. W badaniu uczestniczyli chorzy, u których leczenie podstawową dawką inhibitora pompy protonowej przez minimum 8 tygodni nie przyniosło spodziewanych efektów. U tych pacjentów, nie zmieniając dawki inhibitora, dołączono itopryd w pełnej dawce, tzn. 150 mg/dobę w trzech dawkach podzielonych. Po kolejnych 8 tygodniach ponownie oceniono dolegliwości występujące u tych chorych. Badanie wykazało, że typowe objawy choroby refluksowej przełyku (zgaga, pieczenie w nadbrzuszu, pełność poposiłkowa i regurgitacje) ustąpiły znamiennie statystycznie. Co więcej, w trakcie badania obserwacyjnego nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych takiej terapii, co jest bardzo ważne, jeżeli chodzi o jej bezpieczeństwo dla pacjentów, przy równocześnie stwierdzanej wysokiej skuteczności proponowanego leczenia. Zaobserwowano znaczną poprawę jakości życia chorych oraz zredukowanie dolegliwości subiektywnych. Dodatkowo w tej formie terapii doszło do skrócenia czasu leczenia inhibitorem pompy protonowej, co też ma duże znaczenie. Uzyskujemy więc lepsze efekty w krótszym czasie.

Co z kosztami takiej terapii?

Są niższe niż terapii standardowej z racji skrócenia jej czasu trwania, co również ma niebagatelne znaczenie, ponieważ koszt leczenia w chorobie refluksowej przełyku jest przerzucony na pacjenta. Dzięki terapii łączonej leczymy krócej, skuteczniej, szybciej, pozbawiając pacjenta poczucia, że żyje z chorobą przewlekłą. Korzyść z takiej terapii jest więc wielowątkowa.

Co możemy jeszcze powiedzieć o badanych pacjentach opisanych w „Gastroenterology Review”? To byli chorzy o określonym wieku, określonej płci?

Badanie obejmowało pacjentów obu płci, łącznie 140 osób cierpiących na chorobę refluksową przełyku, mających za sobą co najmniej 8 tygodni nieskutecznego leczenia inhibitorami pompy protonowej oraz z objawami, które również wskazują na brak efektu terapii.

Czy zatem połączenie inhibitora pompy protonowej z Prokitem, który jest obecnie jedynym zarejestrowany w Polsce itoprydem stosowanym w chorobie refluksowej przełyku, powinno być już stałym zaleceniem w leczeniu tej choroby?

Tak – u pacjentów z chorobą refluksową, u których dotychczasowe leczenie było nieskuteczne, ale również u tych, którzy samodzielnie stosowali inhibitory pompy protonowej dostępne bez recepty. Także u tych pacjentów, którzy zgłaszają inne objawy z przewodu pokarmowego, nie tylko zgagę i pieczenie. Na pacjenta zawsze trzeba patrzeć indywidualnie. Proponowane leczenie nie jest leczeniem pierwszego rzutu, ale w wymienionych przypadkach czy jeśli po 4–8 tygodniach terapii PPIs nie widzimy pełnej poprawy – to zdecydowanie powinniśmy przejść do terapii łączonej itopryd + PPIs. Ten schemat leczenia ma wskazanie do stosowania przez 12 tygodni. Poprzez terapię łączoną możemy zintensyfikować leczenie, nie szkodząc pacjentom. Nie ma więc powodu, aby zwlekać z tą formą leczenia.
Niedługo ukażą się weryfikacje rekomendacji leczenia choroby refluksowej przełyku dla lekarzy POZ; pierwsza edycja rekomendacji ukazała się w 2019 roku i miałam przyjemność uczestniczyć w gronie ekspertów, którzy je opracowali. Od tamtego czasu podejście do leczenia choroby refluksowej przełyku ewoluowało i mamy obecnie nowe dane wskazujące na to, że terapia łączona jest skuteczniejsza niż monoterapia inhibitorem pompy protonowej w dawce pojedynczej czy podwojonej.

Jakaś grupa pacjentów jest wyłączona z tej formy leczenia?

Nie. Tam, gdzie nie ma przeciwwskazań do podania itoprydu, tam możemy zaproponować terapię łączoną bez ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Jest to lek bezpieczny dla pacjentów kardiologicznych, pacjentów mających zaburzeń neurologiczne czy hormonalne. Itopryd może być stosowany łącznie z lekami podstawowymi dla chorego, ponieważ nie wchodzą one ze sobą w interakcje. Jest to więc leczenie całkowicie bezpieczne i skuteczne.

Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska

Na świecie choroba refluksowa przełyku jest coraz bardziej powszechna. Według World Gastroenterology Organisation obecnie dotyka od 8,8 do 25,9 proc. populacji w krajach zachodnich. W Stanach Zjednoczonych ok. 20 proc. populacji doświadcza objawów GERD (gastroesophageal reflux disease) co najmniej raz w tygodniu. W Europie wskaźniki wahają się od 10 do 20 proc. w zależności od kraju. W Polsce dane dotyczące częstości występowania GERD są podobne jak w innych krajach europejskich, z szacunkami mówiącymi o 10–20 proc. populacji doświadczającej objawów tej choroby. Wzrost zachorowań związany jest ze zmianami w stylu życia, wzrostem otyłości oraz starzeniem się społeczeństwa. Narasta także oporność na leczenie inhibitorami pompy protonowej. Od 2023 roku mamy w Polsce nową rejestrację leku w GERD, co może przyczynić się do zmiany standardów leczenia tej choroby.

Artykuł Terapia łączona w chorobie refluksowej przełyku pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W debacie Świata Lekarza na temat idiopatycznego włóknienia płuc wzięli udział:

• Prof. Jan Kuś, pulmonolog, kierownik I Kliniki Chorób Płuc w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc
• dr n. med. Katarzyna Lewandowska, pulmonolog, I Klinika Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
• dr n. med. Piotr Radwan-Rohrenschef, pulmonolog, I Klinika Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
• Lech Karpowicz, prezes Towarzystwa Wspierania Chorych na Idiopatyczne Włóknienie Płuc IPF
• red. Katarzyna Pinkosz, moderator

Co to właściwie jest IPF? Na czym polega ta choroba, jakie są jej przyczyny i objawy?

? Prof. Jan Kuś: Idiopatyczne włóknienie płuc jest chorobą zapalną, należy do grupy idiopatycznych śródmiąższowych zapaleń, których jest siedem. Ok. 30 proc. wszystkich zapaleń śródmiąższowych stanowi właśnie zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc. Termin jest może niefortunny, bo ?zwykłe? brzmi trochę jak ?banalne?, a jest to postać najbardziej oporna na leczenie.

Choroba polega na tym, że przy bardzo niedużym odczynie zapalnym, ledwie zauważalnym w mikroskopowym badaniu wycinka miąższu płuc, dochodzi do przewlekłego włóknienia. Prawdopodobnie istnieją jakieś czynniki zewnętrzne, które przy odpowiedniej predyspozycji genetycznej doprowadzają do uszkodzenia nabłonka pęcherzyków płucnych. Proces zapalny toczy się przewlekle prawdopodobnie nawet wtedy, gdy czynnik uszkadzający przestaje już działać. Są tu pewne analogie do procesów nowotworowych, które nie podlegają kontroli organizmu. Zapalenie zwykle jest procesem naprawczym, które przechodzi w stadium gojenia. Po mechanicznym uszkodzeniu skóry rana ulega zagojeniu, pokrywa się naskórkiem i pozostaje blizna. Natomiast we włókienku płuc ten proces toczy się bez końca: ciągle napływają do płuc komórki, które wytwarzają kolagen ? główny składnik blizny. W wyniku przewlekle toczącego się procesu zapalnego płuca fragment po fragmencie zamieniają się w bliznę. Pojemność płuc systematycznie spada, co prowadzi do niewydolności oddychania.

Średnie przeżycie chorego od diagnozy wynosi 3 lata. Jest gorsze niż w wielu nowotworach złośliwych. Tylko w raku trzustki i raku płuca są gorsze rokowania. Są jednak chorzy, którzy przeżywają zaledwie rok od diagnozy, ale też tacy, którzy przeżywają 10 lat, a nawet dłużej.

Ile osób w Polsce choruje na idiopatyczne włóknienie płuc?

Prof. Jan Kuś: Nie mamy dokładnych statystyk, jednak to choroba zaliczana do rzadkich. Przyjmuje się, że w Europie zapadalność wynosi 5 na 100 tys. osób w ciągu roku. Zachorowalność rośnie wraz z wiekiem i np. u osób po 65. roku życia wynosi nawet kilkaset na 100 tys. osób. Zwykle chorują osoby po 50. roku życia. Jeśli włóknienie występuje wcześniej, to należy podejrzewać, że jego przyczyna jest inna. Częściej chorują mężczyźni niż kobiety, częściej palacze tytoniu niż niepalący. Najważniejszym czynnikiem ryzyka jest jednak wiek. Społeczeństwo się starzeje, dlatego chorych przybywa.

Czy trudno zdiagnozować chorobę? Pacjent długo wędruje od lekarza do lekarza zanim zostanie zdiagnozowany?

? Dr Katarzyna Lewandowska: Lekarz pierwszego kontaktu ma okazję diagnozować pacjenta z idiopatycznym włóknieniem płuc bardzo rzadko. Poza tym objawy choroby są mało charakterystyczne. Duszność przy wysiłku, kaszel, objawy osłuchowe, jak trzeszczenia u podstawy obu płuc, są bardzo często stwierdzane w innych chorobach, np. w zapaleniu płuc, niewydolności serca. To choroby znacznie częściej występujące niż idiopatyczne włóknienie płuc, więc lekarze rodzinni przede wszystkim myślą o nich. Dlatego pacjenci początkowo często są leczeni antybiotykami, lekami na POCHP lub dostają skierowanie do kardiologa.

Od lekarzy rodzinnych nie oczekuje się stawiania rozpoznania idiopatycznego włóknienia płuc, gdyż jest to trudne, wymaga dialogu między pulmonologiem, radiologiem, a często też patomorfologiem. Bywa nawet konieczna inwazyjna diagnostyka w postaci biopsji płuca. Lekarz rodzinny powinien jednak pamiętać, że jeśli zastosowane przez niego leczenie nie pomaga, to powinien skierować pacjenta do pulmonologa. Pulmonolog powinien wykonać odpowiednie badania ? przede wszystkim TK wysokiej rozdzielczości. Jeżeli ma podejrzenie idiopatycznego włóknienia płuc, to powinien skierować pacjenta do specjalistycznych ośrodków, które zajmują się diagnozowaniem takich pacjentów.

Na całym świecie jest tendencja tworzenia centrów eksperckich, by pacjenci z chorobami rzadkimi mogli trafić do ośrodków, w których lekarze mają duże doświadczenie w rozpoznawaniu takich chorób. Niestety, w Polsce takich centrów nie ma.

? Dr Piotr Radwan-Rohrenschef: Diagnostyka IPF wymaga wykonania kilku specjalistycznych badań, które często nie są dostępne w mniejszych ośrodkach. Mam tu na myśli wykonanie HRCT, badań czynnościowych układu oddechowego oraz badań wykluczających znane przyczyny włóknienia płuc. Bardzo ważna jest też umiejętna interpretacja otrzymanych wyników. Dr Lewandowska wspomniała o konieczności biopsji. Chciałbym nadmienić, że nasz ośrodek jako jeden z nielicznych w kraju dysponuje nową metodą biopsji płuca – kriobiopsją. Jest to metoda pobierania tkanki płucnej za pomocą kriosondy. Skuteczność diagnostyczna jest wysoka ? ok. 80%. Gdy nie możemy rozpoznać IPF na podstawie obrazu radiologicznego w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości, wykonanie takiej biopsji pozwala na uniknięcie biopsji otwartej płuca, która jest znacznie bardziej obciążająca dla pacjenta.

Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc nie jest takim centrum eksperckim?

Prof. Jan Kuś: Instytut jest jednostką naukową i diagnozuje oraz leczy rzadkie choroby płuc, ale poza tym zajmujemy się tu wszystkimi chorobami płuc, przede wszystkim tymi najczęstszymi. Poza tym często chorzy, którzy mają infekcyjne zapalenie płuc albo zaostrzenia niewydolności oddechowej czy POCHP często wyprzedzają w diagnostyce pacjentów z idiopatycznym włóknieniem. Uważa się, że jest to choroba przewlekła, więc chorzy mogą poczekać. Tymczasem chorzy nie powinni czekać. W przypadku nowotworów są pewne regulacje prawne, które wyznaczają w jakim czasie chory powinien być zdiagnozowany, otrzymać leczenie. Podobnych przepisów nie ma w stosunku do chorób śródmiąższowych. A są to choroby równie niebezpieczne i bardzo trudne do rozpoznania. Dlatego na całym świecie powstają centra eksperckie.

Jak długo przeciętnie trwa zanim chory zostanie zdiagnozowany?

Prof. Jan Kuś: Ok. 2 lat. Podobnie dzieje się w innych krajach europejskich. Choroba ma bardzo niespecyficzne objawy, dlatego często chory wędruje od specjalisty do specjalisty, zanim zostanie postawiona prawidłowa diagnoza.

Ważne jest też, by chorzy zwracali uwagę na niepokojące objawy. Niestety, często je ignorują, uważając, że mniejsza wydolność to sprawa wieku. Często przez wiele miesięcy nie idą do lekarza. Widzę jednak olbrzymi postęp po tym względem, m.in. dzięki stowarzyszeniu chorych, które powstało. Stowarzyszenia chorych są bardzo ważne, ponieważ głos organizacji chorych musi być słyszalny. Dziś przedstawicieli chorych zaprasza się do gremiów, które decydują o refundacji leków. Ci pacjenci nie mogą być zapomniani. Chorzy na niektóre nowotwory mają do wyboru kilka innowacyjnych leków, natomiast chorzy na idiopatyczne włóknienie płuc do niedawna nie mieli niczego.

Dr Piotr Radwan-Rohresnchef: Stowarzyszenie jest na FB, wiele młodych osób pisze: ?Mój ojciec, mój dziadek ma takie objawy, gdzie się mogę zwrócić o pomoc??. Osoby starsze nie bardzo potrafią same korzystać z nowych mediów, jednak ich dzieci, wnuki im w tym pomagają, a siła FB jest potężna.

Jakie objawy powinny skłonić lekarza pierwszego kontaktu, by zalecił dalszą diagnostykę?

Dr Piotr Radwan-Rohrenschef: Suchy kaszel, uczucie zmęczenia przy wysiłku, brak powietrza przy wykonywaniu różnych czynności, potem także przy chodzeniu. Jednak objawy nie są charakterystyczne.

Prof. Jan Kuś: Objawy często są podobne do występujących przy niewydolności serca: chory zauważa, że np. gdy wchodzi na piętro, to ma zadyszkę, kaszel.

Dr Katarzyna Lewandowska: Najważniejsze jest to, żeby wtedy, kiedy nie widać efektów leczenia, lekarz pomyślał, że są inne choroby, które mogą wywoływać tego typu objawy. Lekarz rodzinny może zlecić badanie RTG ? u niektórych chorych mogą być widoczne zmiany już na zdjęciu klatki piersiowej. Może też zlecić spirometrię. Jeśli w tym badaniu nie widać cech obturacji, to lekarz rodzinny powinien się zastanowić, że to może nie być POCHP, tylko zupełnie inna choroba.

Przy idiopatycznym włóknieniu płuc spirometria może być prawidłowa?

Prof. Jan Kuś: Do spirometrii trzeba podchodzić ostrożne, trzeba mieć świadomość, że chory mógł mieć kiedyś pojemność życiową płuc ponad 100 proc. wartości należnej. Poza tym często lekarze, gdy słyszą skargi chorego na duszność, podają leki rozszerzające oskrzela. A trzeba pamiętać, że to nie są leki przeciw duszności, tylko właśnie rozszerzające oskrzela.

W idiopatycznym włóknieniu płuc leki na POChP nie pomogą?

Prof. Jan Kuś: Nie, chorzy na idiopatyczne włóknienie płuc mają bardzo dobrą drożność oskrzeli. Leki rozszerzające oskrzela nie mają w tej chorobie zastosowania. Natomiast nie tak rzadko spotykamy pacjentów, którzy byli leczeni nawet 1-2 lata lekami rozszerzającymi oskrzela.

Pierwsze objawy mogą być nietypowe. A Pan jakie miał objawy choroby? Jak u Pana IPF zostało zdiagnozowane?

? Lech Karpowicz: Miałem powtarzające się zapalenia płuc. Muszę powiedzieć, że mój lekarz rodzinny był fachowcem, skierował mnie na prześwietlenie płuc, a po kolejnych 2-3 tygodniach leczenia – na kolejne prześwietlenie. Wtedy już miał podejrzenia, że mam objawy włóknienia płuc. Zalecił mi tomografię, a kiedy okazało się, że są zmiany w płucach, zostałem skierowany do Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc.

Miał pan zadyszkę, kaszel?

Lech Karpowicz: Nie, wtedy jeszcze nie miałem takich objawów, można powiedzieć, że zostałem zdiagnozowany na początku choroby. Dziś jest trochę gorzej, bo minęły już 3 lata i choroba jest bardziej zaawansowana. Teraz odczuwam ją bardziej.

Gdy dowiedziałem się, że mam idiopatyczne włóknienie płuc, byłem przerażony. Szukałem informacji w Internecie, przekonałem się, że chorzy nie wiedzą, gdzie się udać po pomoc. Dzięki pomocy lekarzy udało nam się założyć stowarzyszenie.

Jak leczy się idiopatyczne włóknienie płuc? Są już pierwsze leki zarejestrowane w tej chorobie. Jaki jest mechanizm ich działania?

Prof. Jan Kuś: Ponieważ choroba ma w nazwie ?zapalenie?, to przez lata forsowano leczenie przeciwzapalne. Stosowano cały szereg różnych leków przeciwzapalnych, przede wszystkim glikokortykosteroidy. W 2002 roku opracowano pierwsze międzynarodowe wytyczne, które sankcjonowały leczenie immunosupresyjne jako standardowe. Przez wiele lat je stosowano. Jednak po przeprowadzeniu badań okazało się, że leczenie immunosupresyjne nie tylko nie pomaga, ale jest wręcz szkodliwe. Dziś leczenie immunosupresyjne jest uważane za błąd. Znacznie ma leczenie antyfibrotyczne, czyli przeciwwłóknieniowe.

Są zarejestrowane dwa leki o działaniu przeciwwłóknieniowym: pirfenidon i nintedanib. Mechanizm ich działania jest złożony, różny jednego i drugiego leku. Jednak efekt leczniczy w postaci zwolnienia spadku pojemności życiowej płuc jest porównywalny. Zdrowy człowiek w ciągu roku traci 30-40 ml pojemności życiowej płuc. Chory na idiopatyczne włóknienie płuc średnio traci rocznie ok. 200 ml pojemności życiowej. W badaniach przedrejestracyjnych, w których badano te leki, spadek pojemności płuc był o połowę mniejszy. To jest różnica istotna klinicznie, wpływa na stan chorych. Obydwa leki zmniejszają spadek pojemności płuc o ok. 50 proc.

Badania z pirfenidonem były tak zaplanowane, że po rocznym stosowaniu analizowano wpływ na śmiertelność. Wykazano, że lek zmniejsza śmiertelność. Wyniki kolejnych badań potwierdziły korzystne działanie na zmniejszenie rocznego spadku pojemności życiowej płuc i na zmniejszenie śmiertelności.

Jeśli chodzi o nintedanib, to ma on takie samo działanie, jeśli chodzi o hamowanie rocznej utraty pojemności płuc jak pirfenidon. Poza tym nintedanib zmniejsza ryzyko nagłych zaostrzeń choroby. To bardzo ważne: idiopatyczne włóknienie płuc ma charakter przewlekły, jednak zdarzają się w jego przebiegu nagłe zaostrzenia. Niekiedy są one bardzo dramatyczne, dochodzi do nacieku, wypełnienia pęcherzyków płucnych treścią zapalną i do ciężkiej niewydolności oddychania. Ciężkie zaostrzenie bardzo często kończy się śmiercią chorego. Nintedanib zapobiega zaostrzeniom choroby, które mogą być śmiertelne. Poza tym były też obserwowane przypadki, kiedy nintedanib pomagał w opanowaniu nagłego zaostrzenia.

Jaki jest dostęp pacjentów w Polsce do tych leków?

Dr Katarzyna Lewandowska: W 2011 został zarejestrowany pierwszy lek na idiopatyczne włóknienie płuc w UE ? pirfenidon. W Polsce jest on dostępny po 6 latach. Od stycznia jest w programie lekowym, ale jak na razie jeszcze nie możemy leczyć nim w ramach tego programu. Względy formalne decydują, że być może będzie to możliwe dopiero od sierpnia. Drugi lek: nintedanib został zarejestrowany w UE na początku 2015 roku. Nie jest jednak w Polsce dostępny.

Nintedanib powinien być dostępny dla pacjentów? Nie wystarczy jeden lek?

Prof. Jan Kuś: Nie. Nintedanib jest jak najbardziej potrzebny, dwa leki to nie jest za dużo jak na chorobę, która jest śmiertelna. Obydwa leki mają różne mechanizmy działania, różny profil bezpieczeństwa, działań niepożądanych, interakcja z innymi lekami też jest różna. Chorzy na idiopatyczne włóknienie płuc są osobami starszymi, bardzo często mają też choroby towarzyszące, biorą inne leki. Dlatego lekarz powinien mieć możliwość wyboru terapii. Część chorych nie będzie mogła przyjmować pirfenidonu ? powinni mieć możliwość przyjmowania nintedanibu. Z kolei ci chorzy, którzy nie będą mogli przyjmować nintedanibu, powinni mieć możliwość leczenia pirfenidonem.

Lech Karpowicz: To, że ten pierwszy lek się pojawił, to była niesamowita sprawa i wielki sukces lekarzy, stowarzyszenia. Doprowadziliśmy do tego, że Parlament UE wydał zalecenia, by we wszystkich krajach UE stosować obydwa te leki. Walczyliśmy o ten lek dla chorych. Problem polegał na tym, że idiopatyczne włóknienie płuc to była choroba nieznana. Udało nam się ją nagłośnić i przedstawić problemy Ministerstwu Zdrowia, dotarliśmy też do posłów.

Jak chorzy zareagowali na to, że lek się pojawił?

Lech Karpowicz: Bardzo pozytywnie. Ja jeszcze nie widziałem decyzji ministra zdrowia, a już dostałem od jednego z członków naszego stowarzyszenia informację, że właśnie minister zatwierdził refundację. Wszyscy na to czekali. To ogromna nadzieja dla chorych.

Prof. Jan Kuś: Trzeba jednak zdać sobie sprawę, że po to, by chory dostał się do programu lekowego, musi spełniać ściśle określone kryteria, np. pojemność życiowa płuc musi być powyżej 50 proc. wartości należnej. Chorzy, którzy mają pojemność płuc poniżej 50 proc., usłyszą więc, że dla nich jest już za późno na leczenie. Okazało się jednak w późniejszych badaniach, że lek przynosi korzyści także u chorych, którzy mają bardziej zaawansowaną postać choroby.

Dr Katarzyna Lewandowska: Pacjenci czekają na lek, ale trzeba pamiętać, że choroba nie czeka. Pogarsza się stan zdrowia, pojemność płuc spada. Chorzy, którzy 1 stycznia byliby zakwalifikowani do lecenia, mogą już się do niego nie zakwalifikować 1 sierpnia. Poza tym program lekowy jest tak skonstruowany, że jeśli spadek pojemności życiowej płuc przekroczy pewną ustaloną wartość, to pacjenci muszą wypaść z programu, mimo że również uzyskują korzyści z leku. Niektóre badania pokazują, że nawet jeśli początkowo spadek pojemności płuc jest duży, to potem może się on zacząć zmniejszać.

Co jeszcze pacjent może robić, by wydłużyć życie, oprócz przyjmowania leku?

Dr Piotr Radwan-Rohrenschef: Ważna jest rehabilitacja, ćwiczenia, spacery. Jak najdłużej chory powinien utrzymywać aktywność fizyczną, oczywiście nieforsowną, dostosowaną do swoich możliwości.

Dr Katarzyna Lewandowska: U chorych bardzo szybko dochodzi do spadku utlenowania krwi podczas wysiłku. Chorzy nie powinni uprawiać takich wysiłków, podczas których poziom tlenu we krwi spada. Natomiast doskonałym sposobem jest wykonywanie ćwiczeń podczas tlenoterapii. Dlatego ważne jest posiadanie przenośnych koncentratorów tlenu, by podczas spaceru można było z nich skorzystać, albo posiadanie koncentratorów tlenu w domu i wykonywanie różnych ćwiczeń, pod kontrolą pulsoksymetru. Ważna jest też zbilansowana dieta, zaprzestanie palenia papierosów, jeśli chory jeszcze pali.

Dr Piotr Radwan- Rohrenschef: Ważne jest też unikanie infekcji i im zapobieganie, czyli np. szczepienia ? przeciw grypie, pneumokokom.

Prof. Jan Kuś: Niezbędne jest też leczenie wspomagające ? chorzy mają często refluks żołądkowo-przełykowy ? trzeba wtedy stosować odpowiednie leczenie. Często mają uporczywy, suchy, kaszel ? również konieczne jest jego leczenie, np. sterydami w małych dawkach. W bardzo ciężkich postaciach choroby konieczne mogą być nawet małe dawki morfiny. Skuteczną metodą leczenia byłoby przeszczepienie płuc, jednak jest to metoda trudno dostępna, kosztowna i nie u wszystkich można ją zastosować. Brakuje też dawców. Nigdzie na świecie nie jest powszechnie stosowana.

Lech Karpowicz: Staramy się jako stowarzyszenie informować chorych o wszystkich metodach leczenia, o konieczności rehabilitacji. Organizujemy spotkania z pacjentami, z rodzinami pacjentów, lekarze prowadzą wykłady, jak leczyć się, jak postępować, jak wspierać chorego.

Co należałoby zmienić w Polsce, jeśli chodzi o leczenie IPF?

Prof. Jan Kuś: Niezbędna jest szersza dostępność do farmakoterapii, centra eksperckie ? w Polsce mogłoby być ich kilka ? w Czechach takich centrów jest kilkanaście. Poza tym ważne jest szkolenie lekarzy pierwszego kontaktu.

Dr Katarzyna Lewandowska: Uważam, że bardzo ważna jest kompleksowa opieka, tworzenie zespołów interdyscyplinarnych, które będą zajmować się pacjentami: w skład zespołu powinien wchodzić lekarz, dietetyk, psycholog. Opieka powinna być kompleksowa, a nie tylko nakierowana na podawanie leku.

Dr Piotr Radwan-Rohrenschef: Ważne jest też szerzenie wiedzy na temat choroby w społeczeństwie i wśród lekarzy. Temu celowi służy m.in. działalność naszego Towarzystwa. Są i nadal będą podejmowane różne akcje szerzące wiedzę o tej chorobie. We wrześniu po raz kolejny będzie organizowany Światowy Dzień Idiopatycznego Włóknienia Płuc. W tym roku jako Towarzystwo chcemy wziąć w nim czynny udział. Planujemy m.in. wykłady edukacyjne.

Lech Karpowicz: Bardzo potrzebny jest też chorym dostęp do koncentratorów tlenu: w ostatnim etapie choroby koncentrator tlenu jest niezbędny. Przenośne koncentratory tlenu pozwalają na w miarę normalne życie. Niestety, w ramach NFZ nie ma do nich dostępu.

Czy jest szansa, że pojawi się lek, który wyleczy chorobę?

Prof. Jan Kuś: Toczy się wiele badań klinicznych leków, które mają za zadanie zatrzymać chorobę. Niestety, jak na razie nie mamy leków, które potrafiłyby spowodować cofnięcie choroby, rozpuszczenie blizny i zregenerowanie się płuca w tym miejscu. To jeszcze daleka przyszłość.

Artykuł Dwa leki w IPF to nie jest za dużo pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z profesor dr hab. n. med. Ryszardą Chazan, z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii WUM, specjalistą w zakresie chorób wewnętrznych, pneumonologii, kardiologii i alergologii.

Co to jest astma steroidooporna?

Z astmą steroidooporną (GKS/oporną), czyli oporną na leczenie za pomocą glikokortykosteroidów) mamy do czynienia wówczas, gdy uzyskanie kontroli objawów u chorego wymaga podawania zwiększonych dawek doustnych GKS i/lub występują ciężkie objawy niepożądane związane z tą terapią, albo w ogóle nie udaje się uzyskać kontroli w wyniku leczenia za pomocą GKS.

Astma GKS/oporna jest wynikiem kompleksowej interakcji pomiędzy wpływem mutacji genetycznej i wpływem czynników środowiskowych.

Osłabiona odpowiedź na działanie GKS uwarunkowana jest przede wszystkim nasilonym procesem zapalnym, który wpływa na szeroko rozumianą funkcję wewnątrzkomórkowego receptora glikokortykosteroidowego.

Jak się ją rozpoznaje?

Według kryteriów klinicznych astmę GKS/oporną możemy rozpoznać u osoby z wartością natężonej objętości pierwszo/sekundowej (FEV1) poniżej 50 procent wartości należnej, u której nie uzyskano poprawy wartości FEV1 o 15 procent po dwóch tygodniach stosowania prednizonu w dawce 40 mg na dobę.

Jakie inne choroby należy wykluczyć w diagnostyce różnicowej?

Istnieje bardzo wiele przyczyn złej kontroli objawów astmy, dlatego astmę GKS/oporną możemy rozpoznać dopiero po wykluczeniu tych przyczyn. Należy przede wszystkim wykluczyć inne choroby przebiegające z objawami astmopodobnymi, czyli: zapalenie hipereozynofilowe, zespół Churga-Strauss, alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną, sarkoidozę, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc (COP), a także ? zwłaszcza u osób w wieku podeszłym zastoinową niewydolność serca.

Trzeba też wykluczyć inne przyczyny złej odpowiedzi na GKS, przede wszystkim inne choroby współwystępujące u chorego na astmę, które wpływają na jej przebieg. Należą do nich: dysfunkcja strun głosowych, zapalenie zatok, czy refluks żołądkowo-przełykowy.

Wśród chorych na astmę jest też pewna grupa chorych, u których w podobnym odsetku jak w ogólnej populacji dochodzi do rozwoju przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, która ? jak wiadomo ? powoduje gorszą odpowiedź na leczenie za pomocą GKS.

Stwierdzono, że u ponad 50 procent chorych na astmę GKS/oporną występują zaburzenia psychiczne, przy czym u około 90 procent pacjentów z tej grupy nie są one rozpoznane. Wdrożenie odpowiedniego leczenia tych psychopatologii i w konsekwencji wyeliminowanie tego czynnika często pozwala na uzyskanie dobrej kontroli astmy bez intensyfikacji terapii.

Wśród częstych przyczyn tzw. astmy trudnej jest stała ekspozycja pacjenta na ?potwierdzone? alergeny, chociaż powinien ich unikać. Taka sytuacja ma miejsce, gdy chory jest stale narażony na czynniki alergizujące w miejscu pracy, albo gdy nie stosuje się do zaleceń lekarza, a przede wszystkim w sytuacji, gdy nieumiejętnie posługuje się inhalatorem lub używa niewłaściwie dobranego inhalatora. Należy pamiętać, że powodzenie terapii wziewnej zależy nie tylko od dobrze dobranego leku. Równie ważne jest bowiem urządzenie podające lek, które zapewnia aplikację wymaganej wielkości cząsteczki leku i odpowiednie miejsce jej depozycji.

Jak wygląda obraz kliniczny tej choroby?

Astma jest chorobą przewlekłą, która charakteryzuje się objawami zmiennymi w czasie i o zmiennym nasileniu, takimi jak: świszczący oddech, duszność i uczucie braku powietrza, ciężaru w klatce piersiowej, kaszel. Objawom towarzyszy zmienne ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe, potwierdzone testem odwracalności. Astmy nie potrafimy wyleczyć, ale u większości chorych, bez względu na stopień jej ciężkości, potrafimy zapewnić dobrą jej kontrolę, która umożliwia pacjentowi prawidłowe funkcjonowanie i dobrą jakość życia.

Na obraz kliniczny astmy GKS/opornej składają się: brak możliwości zapewnienia tej kontroli, tzn. nasilenie objawów w ciągu dnia, występowanie w nocy objawów zakłócających sen (częściej niż dwa razy w tygodniu) oraz spowodowana objawami konieczność ograniczenia aktywności fizycznej. Przy tej postaci astmy konieczne okazuje się zwiększanie dawek leków doraźnych i stosowanie przewlekle doustnych GKS. Często występują zaostrzenia objawów wymagające intensyfikacji leczenia oraz interwencji SOR, hospitalizacji oraz stosowania dużych dawek doustnych GKS.

Kto najczęściej choruje na astmę GKS/oporną?

Na astmę steroidooporną częściej chorują kobiety, osoby otyłe, palące papierosy, o niskim statusie socjoekonomicznym. Ważną rolę w rozwoju tej postaci choroby odgrywają czynniki emocjonalne, takie jak lęk i depresja. Jest to najczęściej astma o późnym początku, najczęściej bez atopii.

Jaka jest skala tego problemu? Czy duży odsetek astmatyków cierpi na tę postać choroby?

Oporność na GKS nie jest zjawiskiem częstym, dotyczy 1-3 procent chorych na astmę, ale wśród osób z ciężką astmą występuje u 30-50 procent chorych. Tylko 5 procent stanowi oporność wrodzona spowodowana mutacją genu GR, która zmienia jego aktywność. Natomiast 95 procent stanowi oporność nabyta, która może być związana z polimorfizmem genetycznym, ale najczęściej spowodowana jest przez czynniki środowiskowe: alergeny, leki, infekcje, otyłość, które przyczyniają się do zwiększonej produkcji cytokin prozapalnych.

Jak leczy się tę astmę?

Lekiem z wyboru w każdej postaci astmy są glikokortykosteroidy. Złotym standardem leczenia astmy ciężkiej jest połączenie dużej dawki wziewnych GKS z ?2-mimetykiem długodziałającym (LABA). Agoniści receptora ?2 potęgują przeciwzapalne działanie GKS. W przypadku nieuzyskania kontroli w wyniku takiego leczenia, dodajemy inne leki kontrolujące przebieg choroby: leki przeciwleukotrienowe, teofilinę, a u chorych z częstymi zaostrzeniami dodatkowo tiotropium, przy braku poprawy także dodajemy GKS doustnie w dawce 40-60 mg, szybko zmniejszając ich dawkę. Jednak u części chorych nie udaje się za pomocą tej terapii uzyskać kontroli objawów. Dla tych chorych wytyczne zalecają zwiększenie dawki doraźnie podawanych krótkodziałających ?2-mimetyków (SABA) oraz zalecają rozważenie terapii dodanej wg fenotypu: w astmie IgE-zależnej leczenie anty IgE (omalizumab), a w astmie eozynofilowej, zarówno alergicznej, jak i niealergicznej, terapię anty IL-5 (mepolizumab, reslizumab).

Terapia anty IgE u chorych z astmą alergiczną IgE ? zależną zmniejsza nasilenie objawów, redukuje liczbę zaostrzeń, poprawia wyniki badań czynnościowych oraz jakość życia pacjentów, a także u części chorych pozwala na zmniejszenie dawki przyjmowanych GKS doustnych, nawet do całkowitego ich odstawienia.
Terapia anty IL-5 zmniejsza częstość zaostrzeń u chorych, u których utrzymuje się wysoka eozynofilia w plwocinie pomimo stosowania wysokich dawek GKS (nawet doustnych). To leczenie zmniejsza nasilenie objawów i poprawia jakość życia, hamuje zapalenie eozynofilowe oraz umożliwia zmniejszenie dawki GKS.

Dlaczego jest to trudne?

Pewna grupa chorych na astmę umiarkowaną i ciężką wykazuje częściowy lub całkowity brak odpowiedzi na stosowane GKS. Czasami osoby oporne na leczenie standardowymi dawkami GKS uzyskują poprawę po zwiększeniu dawek. Niestety wiąże się to na ogół z działaniami niepożądanymi. Hamowanie produkcji cytokin prozapalnych występuje już przy małych dawkach GKS (mechanizm trans represji). Natomiast uwalnianie białek przeciwzapalnych ma miejsce dopiero podczas stosowania dużych dawek GKS (mechanizm transaktywacji) i wiąże się z jednoczesnym występowaniem większości niepożądanych ogólnoustrojowych objawów metabolicznych. Dlatego leczenie doustnymi GKS, jeśli nie uzyskujemy szybkiej poprawy, nie powinno trwać dłużej niż 6 tygodni, a w uzasadnionych przypadkach można je wydłużyć maksymalnie do 3 miesięcy.

Czy leki stosowane przy leczeniu astmy steroidoopornej są w Polsce refundowane?

Obecnie refundowane jest leczenie biologiczne omalizumabem (terapia anty IgE) w ramach programu lekowego. W ramach tego programu w 2017 roku leczonych jest około 400 chorych. Do programu kwalifikowane są osoby powyżej 12. roku życia z ciężką, niekontrolowaną astmą alergiczną, z alergią na antygeny całoroczne potwierdzoną testami skórnymi lub opcjonalnie obecnością przeciwciał s IgE (RAST). Całkowite stężenie IgE w surowicy powinno zawierać się w granicach 30-1500 IU/ml. U osób z IgE poniżej 70 IU/ml wymagane jest potwierdzenie reaktywności in vitro na alergeny całoroczne.

Warunkiem włączenia do programu jest konieczność stosowania wysokich dawek wGKS (>1000mcg BDP na dobę lub innego wGKS w dawce równoważnej) w połączeniu z innym lekiem kontrolującym astmę: (LABA, anty LT, pochodna teofiliny) oraz częste stosowanie doustnych GKS w przeszłości, w tym w okresie ostatnich 6 miesięcy.

Pozostałe terapie rekomendowane w wytycznych światowych GINA (Global Initiative for Asthma) jako terapie dodane w najwyższym stopniu intensywności leczenia dla chorych na astmę ciężką nie są w Polsce refundowane. Pozostaje mieć nadzieję, że w najbliższym czasie refundacją zostaną objęte zarówno tiotropium, jako terapia dodana w astmie z częstymi zaostrzeniami, jak i leczenie biologiczne anty IL-5 (mepolizumab i reslizumab) w ramach programu lekowego.

Artykuł Leczenie astmy steroidoopornej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Andrzejem M. Falem, kierownikiem Kliniki Chorób Wewnętrznych i Alergologii w Centralnym Szpitalu Klinicznym MSW w Warszawie.

Astma oskrzelowa jest bardzo częstą chorobą układu oddechowego. Jakie są dane epidemiologiczne?

Ocena epidemiologiczna każdej choroby przewlekłej jest dosyć trudna, to zależy od tego jak szczegółowo ją badamy. Przyjmuje się, że astma oskrzelowa jest to choroba, która w naszym kręgu kulturowo-geograficznym dotyczy do kilkunastu procent populacji. W Polsce przeprowadzono duże badanie ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce). Z tego badania wynika, że w populacji ogólnej mamy kilka-kilkanaście procent astmy, w zależności od miasta, regionu. To jest mniej więcej zgodne z danymi światowymi. Natomiast jeśli rozszerzymy pytanie i zapytamy: ?Czy pan miał kiedyś świsty, trudności z oddechem??, czyli włączymy w to samodiagnozę astmy, to może się okazać, że dotyczy to nawet 40 proc. Polaków.

Czy wiemy, jakie patomechanizmy leżą u podłoża rozwoju tej choroby?

W dużej mierze tak. Astma oskrzelowa jest to choroba w podstawowej swojej części atopowa, czyli związana z atopią ? nadprodukcją przeciwciał klasy Ig, aczkolwiek 15-20 procent pacjentów chorych na astmę nie ma ani atopii, ani alergii. Znamy pewne genetyczne podłoże tej choroby. Mamy zdefiniowane loci, gdzie są kodowane ważne dla rozwoju astmy białka, cytokiny. Znamy też w dużej mierze konsekwencje zapisu genetycznego, to znaczy, co się dzieje w naszym organizmie. Wiemy, że rozwija się bardzo charakterystyczna reakcja zapalna. Wiemy, które komórki to koordynują, które cytokiny są ważne, w jakim mechanizmie prowadzi to do zwężenia dróg oddechowych. Jako elementy zapalenia, pojawiają się: obrzęk, wydzielina, równolegle skurcz mięśniówki gładkiej drzewa oskrzelowego, który jest powodem nagłych napadów duszności u pacjenta. Nie użyłbym określenia, że wiemy wszystko, ale znamy dużą część podłoża patofizjologicznego tej choroby.

Żeby obraz był jeszcze bardziej skomplikowany, astma nie jest jednorodną jednostką chorobową. Problemem jest więc podzielenie astmy na podgrupy. Tak powstawały fenotypy, czyli podgrupy astmy charakteryzujące się tą samą cechą. Z tych fenotypów budowaliśmy endotypy. To zaczyna skutkować klinicznym dzieleniem astmy i, być może, doprowadzi to do personalizacji leczenia. Na przykład, od niedawna dysponujemy pierwszą biologiczną terapią w astmie: przeciwciało monoklonalne przeciwko IgE. Leczenie tym przeciwciałem, jest przykładem terapii celowanej dla fenotypu atopowego astmy. Pacjenci muszą więc przed włączeniem leczenia przejść odpowiednią kwalifikację.

Jakie są inne objawy astmy oprócz nagłej duszności? Z jakimi chorobami może być mylona astma oskrzelowa?

Przewlekły kaszel, napadowa duszność mogąca występować także w stanie spoczynku, jak i w czasie wysiłku, ale nie jest to typowa duszność wysiłkowa, uczucie ucisku w klatce piersiowej (niemożność nabrania tchu) ? to są podstawowe objawy. Jest wiele innych objawów marginalnych, a z drugiej strony jest szereg schorzeń, które mogą symulować astmę i/lub utrudniać jej skuteczną terapię ? np. powszechny w populacji refluks żołądkowo-przełykowy objawiający się m.in. pieczeniem za mostkiem, uczuciem ucisku w klatce piersiowej i często przewlekłym kaszlem. Kolejną jednostką chorobową jest otyłość, która z jednej strony sprzyja rozwojowi astmy m.in. dlatego, że jeden z typów tkanki tłuszczowej jest endokrynnie czynny i adipokiny w nim produkowane mogą sprzyjać rozwojowi zapalenia astmatycznego. Może to być taki ?współudział? na etapie powstawania astmy, a z drugiej otyłość może powodować nasilenie objawów u już leczonego pacjenta z astmą. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) często przez pacjentów, ale również diagnostycznie, bywa mylona z astmą. Od dawna dyskutuje się o różnicowaniu, ale także o współwystępowaniu tych dwóch jednostek chorobowych, czyli o zespole nakładania (Asthma-COPD Overlap Syndrome, ACOS). Wyobraźmy sobie np. pacjenta, który od dzieciństwa miał astmę, później palił papierosy i w konsekwencji rozwinęły się u niego cechy

POChP, ale przecież z tego powodu nie wyleczył się z astmy. Obecnie uważa się, że zespół nakładania występuje u kilku do kilkunastu procent pacjentów. Jak w przypadku każdej współchorobowości ACOS przebiega ciężej niż sama astma czy POChP, trudno jest kontrolować objawy u pacjentów z zespołem nakładania, częściej też zdarzają się u nich zaostrzenia, które wymagają bardziej intensywnego leczenia, jak i częstszych hospitalizacji niż w przypadku samej astmy.

Wiele innych chorób np. układu krążenia (migotanie przedsionków, dusznica bolesna, nadciśnienie) również w pewien sposób interferują z astmą. Problem oczywiście nasila się z wiekiem ? osoby starsze zazwyczaj mają więcej niż jedną chorobę przewlekłą.

Astma oskrzelowa  jak wygląda jej? Czy potrzebna jest spirometria?

Diagnostyka astmy jest bardzo prosta: wywiad (czas trwania, charakterystyczne objawy i ich odwracalność),  potwierdzenie tła atopowego, badanie fizykalne? i już. POChP nie wolno rozpoznać bez spirometrii, natomiast do rozpoznania astmy nie jest ona obecnie wymagana. Oczywiście w trakcie leczenia wielokrotnie wykonujemy pomiary PEF, a także pełne badania spirometryczne, żeby ocenić rezerwy pacjenta, skuteczność leczenia.

To jest ważna informacja dla lekarza: w karcie pacjenta nie musi być spirometrii, aby potwierdzić astmę i na tą chorobę go leczyć, a co za tym idzie wypisywać leki refundowane. Natomiast w POChP, jeśli nie mamy spirometrii potwierdzającej diagnozę, to nie możemy wypisywać recept refundowanych.

Co mówią wytyczne światowej organizacji na temat leczenia astmy?

Wytyczne światowe są stale modyfikowane. Główny dokument, którym się posługujemy to GINA (Global Initiative for Asthma) i ten modyfikowany jest w każdym roku. Pomimo istotnych zmian w edycjach 2014 i 2015 ? m.in. opisanie problemu ACOS, wprowadzenie opcji terapii dodanych (add-on treatment), cały czas podstawowym leczeniem przewlekłej astmy oskrzelowej są glikokortykosteroidy wziewne (wGKS). Nieleczenie tymi lekami należy uznać za błąd. Trzeba pamiętać o steroidofobii pacjentów, lęk przed podstawową grupą leków jest przyczyną obniżenia compliance i, w konsekwencji, niemożności osiągnięcia kontroli astmy u dużej części pacjentów. Ważna jest więc edukacja chorego. Pacjent, który nie używa właściwie przepisanych leków, pogarsza jakość swojego życia i może to życie sobie skracać  ? to trzeba otwarcie mówić pacjentowi. On oczywiście będzie tego żałował za 30 lat. Jeśli powiem: ?Panie Kowalski, pan się poddusi?, to pacjent machnie ręką: ?To się podduszę?. Trzeba powiedzieć: ?Panie Kowalski, jak pan nie weźmie leków, to pan sobie skraca życie?. Komunikat mocny, ale działający.

W leczeniu astmy bardzo ważne są leki rozkurczające oskrzela z grupy agonistów receptora beta2 adrenergicznego. Używamy zarówno preparatów o szybkim działaniu (rapid acting beta2 agonists) w celu łagodzenia napadów duszności, jak i preparatów długodziałających (long acting beta2 agonists) w terapii przewlekłej zabezpieczające przed skurczem oskrzeli i wykazujące synergię z glkokortykosteroidami w leczeniu przeciwzapalnym.

Mamy jeszcze możliwość dodatkowego leczenia przeciwzapalnego ? montelukast. Jedyna na naszym rynku substancja z grupy blokerów receptorów leukotrienowych. To bardzo dobry lek wspomagający leczenie przeciwzapalne w określonych grupach pacjentów.

Od wielu lat wśród preparatów wymienianych przez GINA jest teofilina. Trzeba podkreślić, że GINA to są zalecenia ogólnoświatowe, są kraje, w których niedostępne są inhalacyjne glikokortykosteroidy ze względów ekonomicznych i do nich przede wszystkim skierowana jest alternatywa użycia teofiliny. U nas jednak teofilina nie powinna być  stosowana w podstawowym leczeniu astmy oskrzelowej.

Mamy wreszcie, wspomniane już add-on treatments: tiotropium, czyli pierwszy LAMA (long acting muscarinic antagonist), czyli długodziałający lek cholinolityczny do tej pory rekomandowany tylko w POChP. Również w opcji add-on występuje przeciwciało monoklonalne przeciwko IgE, omalizumab ? w Polsce dostępny w finansowanym przez NFZ programie leczenia astmy ciężkiej.

Jak oceniana jest terapia łączona, czyli dwa leki w jednym inhalatorze?

Połączenie dwóch substancji w jednym inhalatorze, mówimy tutaj o LABA (long acting beta agonists), długodziałających lekach ?-adrenergicznych oraz steroidach wziewnych, jest ? moim zdaniem ? świetnym pomysłem. Po pierwsze, przezwycięża chociaż trochę sterydofobię. Pacjent bierze lek rozkurczający oskrzela ? LABA, a niejako przy okazji glikokortykosteroid. Dobrze, jeśli to LABA w połączeniu oprócz tego, że jest długodziałające, to jest jeszcze szybkodziałające. Taką cechę ma np. formoterol. Jego połączenie z budezonidem jest takim klasycznym ?duetem?. Zaletą tego właśnie połączenia jest możliwość używania go przez pacjenta także w terapii ?interwencyjnej?, czyli w momencie duszności. I znowu ? używając preparatu dla jego działania rozkurczającego oskrzela, pacjent inhaluje także steroid, co korzystnie wpływa na odzyskanie kontroli choroby.

Jak często pacjent może stosować te leki ?dwa w jednym??

Jest jedno połączenie substancji, które można pacjentowi zalecać aż w trzech schematach: raz dziennie, dwa razy dziennie, bądź dwa razy dziennie plus doraźnie. Większość połączeń stosowanych jest dwa razy dziennie bez opcji doraźnej. Na rynku od niedawna mamy też ?dwa w jednym? do stosowania jeden raz na dobę. Reguły tych zaleceń wynikają bezpośrednio z farmakokinetyki poszczególnych substancji.

Jaki cechami powinien odznaczać się inhalator przyjazny pacjentowi?

Po pierwsze ? pacjent musi polubić swój inhalator. Jeżeli pacjentowi inhalator się nie spodoba lub uzna go za nieporęczny, to jest bardzo subiektywna sprawa ? to nie będzie go używał. Po drugie
? inhalator musi być prosty w obsłudze. Większość inhalatorów wymaga trzech czynności do pełnego cyklu użycia i to jest akceptowalne. Po trzecie ? inhalator musi mieć niewielkie wymiary. Trzeba pamiętać, że wielu pacjentów, szczególnie młodzież, krępuje się, gdy musi skorzystać z inhalatora w miejscu publicznym. Po czwarte ? inhalator powinien mieć dosyć dużą depozycję drobnych cząstek. Im drobniejszy aerozol, tym lepiej lek jest deponowany w dolnych drogach oddechowych, co jest bardzo istotne w astmie. Aerozol musi też być stabilny, tzn. bez względu na to, czy pacjent weźmie wdech nieco mocniejszy czy słabszy, to ilość aerozolu, która dostanie się do jego dróg oddechowych powinna być mniej więcej taka sama. I na koniec ? inhalator musi być odporny na warunki atmosferyczne, głównie chodzi o wilgotność i temperaturę. Pacjenci często przechowują inhalatory w łazience. Jest to oczywiście słuszne: zrobi wdech, a potem umyje zęby. Natomiast większość inhalatorów nie jest aż tak szczelna, żeby nie doszło do zawilgacania leku. Mamy też coraz bardziej ekstremalne temperatury: w lecie +40 stopni, w zimie -30 ? a inhalator musi działać tak samo.

Rozmawiała Anna Rogala

Artykuł Astma oskrzelowa – diagnostyka i leczenie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr hab. n. med. Ewą Jassem, kierownikiem Kliniki Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.

Czym jest samoistne włóknienie płuc?

Jest to choroba, której przyczyny nie znamy. Przypuszcza się, że to, co wdychamy, np. dym papierosowy lub inne zanieczyszczenia mogą uszkadzać układ oddechowy. Podejrzewa się, że powtarzające się ekspozycje powodują stan zapalny, który w wyniku nieprawidłowego gojenia prowadzi ostatecznie do nieodwracalnego włóknienia płuc. To włóknienie w końcowej fazie obejmuje duże obszary płuc i uniemożliwia prawidłowe oddychanie.

Samoistne włóknienie rozwija się początkowo niepostrzeżenie, z reguły u osób po 50. r.ż. Początkowo chorym coraz trudniej jest podejmować wysiłek. Potem pojawia się duszność. Może wystąpić kaszel oraz objawy ogólne obejmujące złe samopoczucie, bóle stawów, chudnięcie. Warto podkreślić, że papierosy niekorzystnie wpływają na przebieg choroby. Od angielskiej nazwy ? interstitial pulmonary fibrosis ? w codziennej praktyce często używa się skrótu IPF.

W 2013 roku ukazała się uaktualniona klasyfikacja samoistnych zapaleń płuc, w której zwraca się uwagę, że IPF stanowi ponad 50 proc. wszystkich przypadków w tej grupie chorób.

Jak często ta choroba występuje na świecie i w Polsce, dlaczego należy do chorób sierocych?

Do chorób rzadkich zalicza się te choroby, które występują w liczbie nie większej niż 5 przypadków na 10 000 osób. Nawet na świecie nie ma dokładnych danych dotyczących liczby chorych na IPF. Szacunkowe wyniki są dosyć rozbieżne i wskazują, że samoistne włóknienie płuc dotyka około 3-30 spośród 100 000 osób (zatem, gdybyśmy to odnieśli do 10 000 osób, to mniej niż 3 osoby byłyby chore).

Tymczasem w Polsce nie ma wiarygodnych danych. Pan profesor Jan Kuś i pani profesor Elżbieta Wiatr z Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie od dawna zabiegają o utworzenie rejestru chorych na IPF. Takie rejestry są już w Czechach i w Niemczech. Dzięki staraniom profesora Kusia i profesor Wiatr kilka polskich akademickich ośrodków dołączyło do czeskiego rejestru. Pozwoli to najpewniej na oszacowanie występowania IPF w kraju. Ma to szczególne znaczenie wobec zarejestrowania w Polsce dwóch skutecznych preparatów w leczeniu IPF, pirfenidonu i nintedaniubu, gdyż umożliwi w wiarygodny sposób określić zapotrzebowanie na te leki.

Jakie są czynniki zachorowania?

Wśród czynników ryzyka, czyli takich, które mogą prowadzić do IPF na pierwszym miejscu wymienia się palenie papierosów. Zwłaszcza jeśli dotyczy to osób, które paliły 20 lub więcej papierosów dziennie przez co najmniej 20 lat. Podejrzewa się ponadto, że pyły, zarówno organiczne, jak i nieorganiczne mogą inicjować rozwój choroby, choć związek pomiędzy narażeniem na pyły i występowaniem IPF wymaga dalszych badań. Kilka badań wskazuje na udział wirusów, jako czynników wpływających na zachorowanie. Dotyczy to zwłaszcza takich wirusów jak wirus Ebsteina-Barra, wirus cytomegalii czy wirusy typu herpes. Jednak podobnie jak w przypadku drażniących pyłów i ten związek wymaga jeszcze ostatecznego potwierdzenia. Być może współistniejące choroby mogą zwiększać ryzyko IPF. Podejrzewa się, że mikroaspiracje kwaśnej (lub zasadowej, w przypadku tzw. zasadowego refluksu) treści u osób, u których występuje refluks przełykowy mogą prowadzić do inicjacji włóknienia. Zwraca się ponadto uwagę na częste współwystępowanie IPF i cukrzycy.

Czynnikiem ryzyka mogą być także predyspozycje genetyczne. U około 5 proc. choroba występuje rodzinnie. Jakkolwiek podkreśla się, że w przypadku rodzinnego występowania, samoistne włóknienie płuc pojawia się zazwyczaj wcześniej niż u chorych, którzy nie mają dziedzicznych uwarunkowań.

Nawet jeśli choroba nie występuje rodzinnie, to najpewniej wiąże się ze zmianami w genach (tzw. polimorfizmami), które sprzyjają rozwojowi IPF.

Z czego wynika trudna rozpoznawalność tego schorzenia?

Tę chorobę trudno rozpoznać dlatego, że początkowo rozwija się podstępnie, nie dając objawów lub powodując jedynie nieznaczne ograniczenia wydolności. Chorują przede wszystkim osoby palące papierosy, które wczesne objawy przyjmują za efekt palenia. Ważnym momentem jest pojawienie się objawów osłuchowych. Lekarz, który bada chorego słyszy charakterystyczne trzeszczenia u podstawy obu płuc. Niestety, jeśli dołącza się do tego ogólne złe samopoczucie i stany podgorączkowe, często rozpoznaje zapalenie płuc i chory otrzymuje antybiotyk.

Jakie są typowe ścieżki pacjentów zanim trafią do specjalisty?

Lekarz rodzinny, do którego trafia chory skarżący się na narastającą od dłuższego czasu nietolerancję wysiłku, mający symetryczne trzeszczenia u podstawy płuc (czasami także pałeczkowate palce) powinien wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej w dwóch projekcjach: tylno-przedniej i bocznej. Jeśli potwierdzi się podejrzenie włóknienia powinien chorego skierować do specjalisty chorób płuc. Czasami, zwłaszcza we wczesnym okresie choroby zmiany nie są widoczne na radiogramach. W takiej sytuacji, biorąc pod uwagę wszystkie dane z wywiadu, badania przedmiotowego i badań dodatkowych, jakimi dysponuje lekarz musi podjąć decyzję, czy diagnozować chorego w innym kierunku (np. w kierunku niewydolności krążenia), czy jednak skonsultować się ze specjalistą chorób płuc. Z drugiej strony zdarza się, że chorych właśnie z powodu trzeszczeń u podstawy płuc odsyła się do kardiologa z podejrzeniem niewydolności krążenia, podczas gdy prawdziwą przyczyną zmian osłuchowych jest włóknienie.

Z jakimi chorobami mylone jest samoistne włóknienie płuc?

Jeśli ustalimy rozpoznanie UIP (ang. usual interstitial pneumonia), czyli zwykłego śródmiąższowego zapalenia, a takie rozpoznanie ? określone na podstawie badania tomokomputerowego lub histopatologicznego jest niezbędne do rozważenia IPF, powinniśmy zastanowić się, czy zmiany w płucach nie są spowodowane jakąś określoną przyczyną. Dopiero, jeśli wykluczymy taką możliwość, możemy rozpoznać samoistne włóknienie płuc. U młodszych chorych powinniśmy najpierw wziąć pod uwagę choroby tkanki łącznej lub alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. U starszych ? zmiany towarzyszące leczeniu innych chorób (są leki, które czasami mogą prowadzić do włóknienia płuc, może do tego prowadzić także napromienianie klatki piersiowej). Warto zaznaczyć, że w wielu przypadkach rozpoznanie nie jest proste i wymaga dodatkowych badań i konsultacji, a czasami także dłuższej obserwacji chorego, monitorowania jak zachowuje się czynność płuc, i czy zmiany radiologiczne postępują.

Jak wygląda diagnostyka tej choroby?

Oczywiście najważniejsze jest właściwe zebranie wywiadu i badanie pacjenta. Dodatkowym badaniem, podstawowym dla rozpoznania IPF jest tomografia komputerowa klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości. Kryteria rozpoznania choroby są jasno określone i pozwalają na ostateczne rozpoznanie pod warunkiem, że wszystkie te kryteria są spełnione i nie występują żadne dodatkowe zmiany, które mogłyby sugerować inną chorobę. W niektórych przypadkach jednak nawet doświadczony radiolog nie jest w stanie ustalić jednoznacznego rozpoznania. Należy wówczas rozważyć biopsję płuca, biorąc pod uwagę korzyści, jakie chory może odnieść z uściślenia rozpoznania i zagrożenia związane z samym zabiegiem. Nie zaleca się pobierania biopsji u chorych w zaawansowanym wieku, u których choroba znajduje się w końcowej fazie, gdyż ryzyko związane z otwarciem klatki piersiowej jest z reguły u takiej osoby większe niż możliwość skutecznej pomocy.

Ważnym elementem rozpoznania jest określenie stopnia zaburzeń oddychania w przebiegu włóknienia. U każdego chorego z podejrzeniem IPF należy wykonać spirometrię (z próbą rozkurczową w celu oceny obturacji) i pletyzmografię w celu określenia stopnia zaburzeń o typie restrykcji. Istotne jest badanie zdolności do dyfuzji gazów w płucach. Test ten, podobnie jak FVC, służy także do monitorowania IPF i oceny rokowania. W przypadku duszności należy wykonać ponadto pulsoksymetrię. Jeśli uzyskane wartości są mniejsze niż 92 proc., konieczne jest wykonanie gazometrii w celu określenia wydolności oddychania i ewentualnej kwalifikacji do domowego leczenia tlenem (PaO2 w stabilnym okresie <55mmHg).

Jacy specjaliści są kluczowi dla rozpoznania choroby?

Z pewnością bardzo ważnym elementem ?drogi chorego od rozpoznania do leczenia? jest lekarz rodzinny. Proces rozpoznawania, różnicowania i oceny zaawansowania zmian wymaga najczęściej wielodyscyplinarnych konsultacji. Specjalistą prowadzącym chorego jest pneumonolog, ale z reguły konsultuje się z radiologiem i patologiem. Często w konsultacji uczestniczy także specjalista tkanki łącznej, torakochirurg, a w przypadku zaawansowanych stadiów choroby specjalista medycyny paliatywnej.

Jak przebiega choroba i jakie są rokowania dla pacjenta?

Samoistne włóknienie płuc jest chorobą postępującą, prowadzi do włóknienia płuc i niewydolności oddychania. Generalnie uważa się, że rokowanie w tej chorobie jest złe, a przeżycie w ogólnej populacji chorych nie lepsze niż przeżycie u chorych na raka płuca. Wyróżnia się jednak różne grupy. I tak, są chorzy, u których choroba postępuje powoli ? przez długie lata nie prowadząc do inwalidztwa oddechowego. Na drugim końcu są chorzy, u których gwałtownie dochodzi do pogorszenia czynności płuc i ci chorzy mają najgorsze rokowanie. Jest jeszcze grupa pośrednia. Należy pamiętać, że oprócz stopniowego pogarszania czynności płuc, zagrożeniem dla chorych są nagłe zaostrzenia choroby, które w niektórych przypadkach są zagrożeniem dla życia, a ponadto same także pogarszają przebieg choroby powodując, że chory nie wraca już do stanu sprzed zaostrzenia.

Co mówią międzynarodowe wytyczne na temat leczenia IPF?

Dotychczas obowiązywały nas wytyczne wydane w 2011 roku przez dwa duże naukowe towarzystwa American Thoracic Society i European Respiratory Society, w których podkreślano, że nie ma skutecznego leczenia w IPF. Jednak w tym roku ukazało się uzupełnienie tego dokumentu odnoszące się właśnie do leczenia IPF. Ma ono dla nas specjalistów duże znaczenie, gdyż zarekomendowano w tym uzupełnieniu dwa leki, jako potencjalnie skuteczne w terapii IPF. Są to pirfenidon i nintedanib. Oba leki są zarejestrowane w Polsce, jednak dopiero refundacja ? w ramach na przykład programów lekowych ? może dać nadzieję na stosowanie ich w codziennej praktyce.

Jakie są wnioski z badań nad nowymi lekami?

Po ogłoszeniu wyników badania PANTHER w 2012 roku, które wskazywały na zwiększone ryzyko zgonu leczonych z użyciem potrójnej terapii obejmującej prednizom, azatioprynę i n-acetylocysteinę prowadzenie chorych na samoistne włóknienie płuc ograniczyło się głównie do postępowania objawowego. Opublikowanie wyników randomizowanych badań dotyczących leków, które hamują włóknienie płuc zmieniło tę sytuację. Trzy randomizowane badania (CAPACITY 004 i 006 oraz ASCEND), w których uczestniczyło prawie 1500 badanych wykazały skuteczność pirfenidonu w łagodnym i umiarkowanym IPF w odniesieniu do zahamowania utraty czynności płuc mierzonej za pomocą FVC oraz testu 6-minutowego marszu i poprawę rokowania. Opublikowane mniej więcej w tym samym czasie badania dotyczące nintedanibu (TOMORROW oraz INPULSIS 1 i 2) pokazały zahamowanie zmniejszania FVC. Ponadto INPULSIS 2 (nie dotyczyło to jednak INPUSIS 1) wykazał wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia. Wnioski z badań nad tymi lekami są obiecujące, udowadniają, że hamują one postęp choroby, a jeden z tych leków poprawia także rokowanie.W tej sytuacji, możliwość ich stosowania zmieniałaby losy chorych na samoistne włóknienie płuc.

Na czym polega działanie tych nowych leków?

Patogeneza włóknienia miąższu płuc w IPF jest złożona. Dokładny mechanizm działania nowych leków nie jest do końca poznany, jakkolwiek mają one różne punkty uchwytu. Pirfenidon to lek immunosupresyjny, który zmniejsza proliferację fibroblastów oraz białek i cytokin odpowiedzialnych za włóknienie płuc. Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej szlaków sygnałowych w komórce, które uczestniczą w procesach proliferacji, migracji i różnicowania fibroblastów i miofibroblastów płucnych.

Co pani sądzi o pomyśle tworzenia nowych placówek medycznych, specjalizujących się jedynie w rozpoznawaniu i leczeniu samoistnego włóknienia płuc?

Moim zdaniem nie ma potrzeby tworzenia ?nowych? placówek. Natomiast jestem przekonana, że w kraju powinny być wyodrębnione placówki o dużym doświadczeniu w prowadzeniu chorych na IPF, w których dostępni są wysokiej klasy specjaliści, co umożliwi tworzenie wielodyscyplinarnych zespołów. Takie ośrodki powinny pełnić także rolę jednostek edukujących i konsultujących lekarzy w regionie, a także współpracujących w prowadzeniu i monitorowaniu chorych po ustaleniu rozpoznania i wdrożeniu leczenia. Na podkreślenie zasługuje potrzeba szybkiego rozpoznania, w sytuacji, gdyby nowoczesne leki, zalecane w międzynarodowych rekomendacjach stały się dostępne (refundowane) w naszym kraju.

A jak wygląda opieka nad chorymi w innych krajach?

W innych europejskich krajach nowoczesne leczenie IPF jest refundowane. Miejmy nadzieję, że i w Polsce w niedługim czasie nowoczesne terapie staną się dostępne.

Rozmawiała Anna Rogala

Artykuł Samoistne włóknienie płuc – diagnostyka i leczenie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wysiękowe zapalenie ucha jest powszechną chorobą wieku dziecięcego. Według Fiellau-Nikolajsen 80 proc. wszystkich dzieci ma przynajmniej jeden epizod wysiękowego zapalenia ucha.

Wysiękowe zapalenie ucha środkowego (łac. Otitis media secretoria ? OMS, Otitis media exudativa, Otitis media serosa; ang. Otitis media with effusion ? OME, blue drum, glue ear) jest przewlekłym stanem zapalnym ucha środkowego, toczącym się poza jego nieuszkodzoną błoną bębenkową bez objawów ogólnych i otoskopowych zapalenia ucha. Choroba charakteryzuje się obecnością płynu w jamie bębenkowej i postępującym niedosłuchem.

Epidemiologia

Badania epidemiologiczne przeprowadzone w USA wskazują, że choroba ta dotyczy 53-61 proc. dzieci w wieku przedszkolnym i ponad 20 proc. w wieku szkolnym. Wysiękowe zapalenie ucha najczęściej występuje między szóstym miesiącem a czwartym rokiem życia dziecka. W pierwszym roku życia około 50 proc. dzieci doświadcza OME, natomiast do drugiego roku życia liczba ta wzrasta do 60 proc. Choroba ma tendencję do samoograniczenia, wiele przypadków ustępuje samoistnie w ciągu trzech miesięcy, około 30-40 proc. ma nawracające wysiękowe zapalenia uszu, natomiast 5-10 proc. rozwija postać przewlekłą OME, w której wysięk utrzymuje się co najmniej trzy miesiące.

Wysięk w uchu środkowym często towarzyszy infekcjom w górnych drogach oddechowych i utrzymuje się wtedy tylko kilka dni. Samoistne ustępowanie wysięku jest znacznie rzadsze w przebiegu przewlekłego OME, bowiem u 75 proc. dzieci wysięk utrzymuje się do sześciu miesięcy. Przyjmuje się, że co dziesiąte dziecko w wieku przedszkolnym i co szóste w wieku szkolnym ma okresowy lub stały niedosłuch związany z OME.

Szeroki zakres i stały wzrost zachorowań na wysiękowe zapalenie ucha środkowego w ostatnim piętnastoleciu zmusza do wielostronnej i ukierunkowanej profilaktyki oraz do poszukiwania optymalnych metod leczenia.

Czynniki powstawania OME

Patogeneza choroby nie jest dokładnie wyjaśniona i ma najprawdopodobniej charakter wieloczynnikowy. Jest jedną z najczęstszych chorób wieku dziecięcego i jest najczęstszą przyczyną niedosłuchu w tej grupie wiekowej. Na rozwój nawracających i przewlekłych zapaleń uszu mają wpływ czynniki osobnicze i środowiskowe. Wśród czynników osobniczych ryzyka powstawania wysiękowego zapalenia ucha należy wymienić: dysfunkcję anatomiczną i czynnościową trąbki słuchowej; predyspozycje genetyczne; płeć męską; nawracające infekcje górnych dróg oddechowych; epizod zapalenia ostrego ucha środkowego w pierwszych sześciu miesiącach życia; wady rozwojowe w regionie twarzoczaszki, a szczególnie rozszczep podniebienia; nieprawidłową budowę wyrostka sutkowatego z upośledzeniem jego pneumatyzacji; przerost tkanki limfatycznej pierścienia Waldeyera; chorobę refluksową żołądka; zaburzenia immunologiczne; alergię.

Spośród czynników zwiększonego ryzyka OME w odniesieniu do czynników środowiskowych najistotniejszą rolę odgrywają: narażenie na dym tytoniowy, przebywanie w skupiskach dziecięcych (żłobek, przedszkole); złe warunki socjoekonomiczne, okres jesienno-zimowy.

Wysiękowe zapalenie ucha jest nadal problemem otwartym, wymagającym od laryngologa dużej uwagi, bowiem długotrwały wysięk w jamie bębenkowej może wpływać niekorzystnie na rozwój mowy oraz zdolności językowych i poznawczych.

Biofilmy bakteryjne

Kolonizacja nosa i nosogardła oraz migracja drobnoustrojów chorobotwórczych przez trąbkę słuchową do jamy bębenkowej odgrywają niezwykłą rolę w patogenezie zapaleń ucha, w tym postaci wysiękowej. Nagromadzenie bakterii w jamie nosowej tłumaczy zwiększone ryzyko zachorowań na zapalenia uszu. Biofilmy bakteryjne są to trójwymiarowe skupiska bakterii, które jak ostatnio udowodniono, odgrywają rolę w patogenezie wielu przewlekłych chorób zapalnych takich jak: zapalenie płuc u chorych na mukowiscydozę, zapalenie wsierdzia i wysiękowe zapalenie ucha o ujemnym posiewie.

Biofilm jest złożonym, przytwierdzonym do powierzchni skupiskiem bakterii, które żyją razem na zasadzie współpracy w zorganizowanych strukturach i komunikują się między sobą. Bakterie są osadzone w śluzowatej macierzy złożonej z wielocukrów, kwasów nukleinowych i białek znanych jako polimerowe substancje pozakomórkowe (extracellular polymeric substances, EPS). Badania skamielin wykazały, że organizmy prokariotyczne żyją w biofilmach od ponad trzech miliardów lat. Początki nauki o biofilmach były związane z wodą. Osady i zanieczyszczenia biologiczne spotykane w rurach wodociągowych są przykładem występowania biofilmów w naturze. Dopiero w ostatnim czasie odnotowano istotne znaczenie biofilmów w medycynie klinicznej. Pospolita płytka bakteryjna, tworząca kamień nazębny, jest prawdopodobnie najbardziej poznaną formą biofilmu w organizmie człowieka. Bakterie w biofilmach, w porównaniu do bakterii planktonowych, mają odmienne wzory ekspresji genów.

Formowanie się biofilmu jest dynamicznym procesem zaczynającym się wraz z przytwierdzeniem się bakterii do powierzchni, co zapoczątkowuje ekspresję kompletu genów z kulminacyjnym zakończeniem w postaci powstania fenotypu biofilmu. Biofilm powstaje ze zbioru przypadkowych i niezależnych od siebie bakterii unoszących się w płynie jak plankton, które następnie przyczepiają się do powierzchni i zaczynają formować mikrokolonie. Gdy gęstość bakterii osiąga punkt krytyczny rozpoczyna się międzybakteryjna wymiana sygnałów. Zjawisko to określa się jako odczucie liczebności (quorum sensing). Wywołuje ono kaskadę ekspresji białek, która ostatecznie prowadzi do powstania fenotypu biofilmu. Fenotyp ten charakteryzuje się formowaniem wież, warstw i kanałów wodnych, czyli syncytium stworzonego z pojedynczych bakterii przejawiających funkcjonalną heterogenność wewnątrz społeczności. Spoidłem dla tych struktur bakteryjnych jest macierz składająca się z wydzielonych przez bakterie egzopolisacharydów, tworząca prawie 90 proc. objętości biofilmu. Obecne w biofilmie bakterie o charakterystycznym fenotypie mogą pozostawać niewrażliwe na mechanizmy obronne gospodarza i objawiać zmniejszoną wrażliwość na ogólną bądź miejscową antybiotykoterapię. Z biofilmu mogą uwalniać się bakterie w formie planktonowej, przyczyniając się do powstawania nowych ognisk infekcji w odległych rejonach organizmu.

Stadia tworzenia się biofilmu

Od dawna wiadomo, że w przewlekłym wysiękowym zapaleniu ucha środkowego 70 proc. posiewów jest jałowych. Liczne doniesienia wskazują na brak efektów terapii antybiotykowej oraz dobrych efektach drenażu wentylacyjnego w OME wskazujących na biofilm jako czynnik sprawczy przewlekłego charakteru choroby. Chociaż prawdą jest, że w przewlekłym wysięku znajduje się duża liczba mediatorów zapalnych, to podstawowym czynnikiem kierującym procesem zapalnym jest biofilm bakteryjny obecny na błonie śluzowej ucha środkowego. Ehrlich i in. użyli zwierzęcego modelu zapalenia ucha środkowego u szynszyli, wywołanego zakażeniem Haemophilus influenzae. Obserwowali przebieg choroby za pomocą mikroskopu elektronowego. Na podstawie tego modelu wyróżniono pięć stadiów tworzenia się biofilmu: bakterie przytwierdzają się do powierzchni, rozpoczynając kaskadę ekspresji genów i umożliwiając komunikację pomiędzy sobą w celu określenia, czy nastąpiło zjawisko quorum sensing. Następnie bakterie przylegają ściśle do powierzchni, powstają agregaty bakterii formułujące kolonie, następuje dojrzewanie biofilmu i różnicowanie agregatów bakteryjnych w złożone formy wież o kształcie grzyba, uwalnianie się pojedynczych bakterii lub ich skupisk do otaczającego środowiska.

W modelu zwierzęcym proces tworzenia biofilmu trwa pięć dni. Świadomość, że OME powstaje w wyniku działania biofilmu bakteryjnego, pozwala na lepsze zrozumienie patofizjologii choroby. Koncepcja choroby oparta na istnieniu biofilmu bakteryjnego wyjaśnia, dlaczego w przewlekłym zakażeniu bakteryjnym może być trudne uzyskanie dodatnich posiewów oraz tłumaczy względne niepowodzenie leczenia przewlekłych wysięków za pomocą leków przeciwbakteryjnych, mimo że farmakokinetyczne badania penetracji leków konsekwentnie wskazują, że bakteriobójcze stężenie leku łatwo osiągnąć w uchu środkowym, a badania nad bakteriami planktonowymi wskazują ich wrażliwość in vitro na leki przeciwbakteryjne. Hipoteza biofilmu śluzówkowego wyjaśnia też obserwację, że najefektywniejszym leczeniem OME jest wykonanie tympanostomii z drenażem ucha. Zabieg ten nie dotyczy zmienionej chorobowo trąbki słuchowej i przywraca wentylację ucha środkowego. Słabo wentylowane ucho środkowe stanowi doskonałe środowisko dla powstania bakteryjnego biofilmu śluzówkowego. Wykonanie drenażu ucha jest zabiegiem skutecznym ze względu na przywrócenie wentylacji ucha środkowego, co zwiększa stężenie tlenu w tej okolicy, potencjalnie zmieniając fenotyp biofilmu. Mechaniczne odsysanie wysięku po nacięciu błony bębenkowej przerywa ciągłość, oczyszcza i zmniejsza masę biofilmu. Przywrócenie wentylacji ułatwia odtworzenie mechanizmów obronnych gospodarza w błonie śluzowej ucha środkowego. Zastosowanie drenażu wentylacyjnego w OMS jest metodą z wyboru, gdyż pozwala na przywrócenie mechanizmów obronnych gospodarza.

Piśmiennictwo dostępne u autorów.

tekst dr hab. n. med. Artur Bartosz Niedzielski1, prof. dr hab. n. med. Grażyna Niedzielska2 

1. Pracownia Otoneurologiczna III Katedry Pediatrii UM w Lublinie
2. Katedra i Klinika Otolaryngologii Dziecięcej Foniatrii i Audiologii UM w Lublinie

Artykuł Wysiękowe zapalenie ucha środkowego u dzieci pochodzi z serwisu Świat Lekarza.