Transfuzjolog musi zadbać o trzy podstawowe czynniki: po pierwsze, dobranie właściwego składnika, po drugie, by był on bezpieczny i po trzecie ? skuteczny. To jest kwintesencja naszej pracy. Część pacjentów na skutek uprzednich przetoczeń, infekcji lub z powodu ciąży wytwarza przeciwciała, o których nie wiemy przed zabiegiem. Czasami są one na tyle groźne, że doprowadzają do reakcji poprzetoczeniowej, zagrażającej zdrowiu i życiu ? mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Radziwon z Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, Regionalnego Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa w Białymstoku.

Czego najbardziej obawia się Pan przy przetaczaniu krwi pacjentom?

W transfuzjologii podstawowym problemem jest samowystarczalność. Każdy lekarz obawia się sytuacji, gdy nie otrzyma składnika krwi, który jest niezbędny dla ratowania życia i zdrowia pacjenta.

Czyli?

Dla przypomnienia: obecnie nie przetaczamy już pełnej krwi. Pacjent otrzymuje, stosownie do wskazań medycznych, to, czego mu brakuje: krwinki czerwone, płytki krwi, osocze lub zestaw tych składników. Transfuzjolog musi zadbać o trzy podstawowe czynniki: po pierwsze, dobranie właściwego składnika, po drugie, by był on bezpieczny i po trzecie ? skuteczny. To jest kwintesencja naszej pracy. Jeśli jej warunki są spełnione, to w czasie przetoczenia obawiamy się najbardziej tego, czego nie wiemy. A nie wiemy, w jakim stanie są pacjenci. Część z nich na skutek uprzednich przetoczeń, infekcji lub z powodu ciąży wytwarza przeciwciała, o których nie wiemy przed zabiegiem. Czasami są one na tyle groźne, że doprowadzają do reakcji poprzetoczeniowej, zagrażającej zdrowiu i życiu.

Na przykład?

Może to być ostre uszkodzenie płuc TRALI (transfusion related acute lung injury) czy związana z przetoczeniem choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi. Wiele innych ryzyk znamy i na szczęście potrafimy im zapobiegać.

Powiedział Pan, że składnik powinien być skuteczny. Co to oznacza?

Bezpieczny i skuteczny, to są dwie niezależne kwestie. Czasami zwiększając bezpieczeństwo, obniżamy skuteczność, należy te kwestie wypośrodkować. Np. jeśli pacjent ma reakcje na białka zawarte w osoczu, to musimy je wypłukać. Jednak taki zabieg zmniejsza ilość krwinek czerwonych, które następnie przetaczamy. Podobnie napromieniowanie składników krwi, które uszkadza błonę erytrocytów, co zmusza nas do skrócenia ważności tego istotnego składnika, ponieważ błona erytrocytów zaczyna przepuszczać jony potasu, przez co erytrocyty żyją krócej. Obniżamy w ten sposób skuteczność, ale zwiększamy bezpieczeństwo.

Transfuzje krwi dotyczą głównie pacjentów onkologicznych, w tym szczególnej grupy chorych z zespołem mielodysplastycznym niskiego ryzyka (MDS ? myelodysplastic syndrome). Jak bardzo są dla nich istotne?

Należy pamiętać, że pacjenci z zespołem mielodysplastycznym wytwarzają bardzo mało własnych krwinek czerwonych. To skazuje ich na przewlekłą niedokrwistość, którą najczęściej leczymy przetoczeniami koncentratu krwinek czerwonych (KKCz). Jednak ich podawanie prowadzi do ciągłych wahań stężenia hemoglobiny u pacjenta. Ta huśtawka wpływa na jakość życia chorych, która jest wprost proporcjonalna do stężenia hemoglobiny.

Druga rzecz, która pogarsza ich kondycję, to hospitalizacje co 2-3 tygodnie w celu transfuzji KKCz. Jak wiemy, hospitalizacja już sama w sobie jest stresem dla pacjentów, szczególnie w czasie pandemii, gdy zachowanie procedur bezpieczeństwa wymaga dodatkowego czasu i naraża tych pacjentów na infekcje.

Zbyt częste transfuzje powodują też kardiotoksyczność, przeładowanie żelazem. Czy jest tu złoty standard postępowania?

Najważniejszym wskazaniem do przetoczenia KKCz są objawy niedokrwistości: bóle wieńcowe, zawroty głowy, bardzo duże osłabienie, nietolerancja wysiłku znacznego stopnia. To zmusza do szybkiego działania. Musimy też pamiętać, że krwinki przechowywane po przetoczeniu żyją u pacjenta krócej niż jego własne. Stąd ta częstość przetoczeń co 2 -3 tygodnie. Ponieważ żyją krócej, uwalniają żelazo. Nasz organizm nie jest w stanie usuwać jonów żelaza, nie mamy takiego mechanizmu. Nadmiar żelaza odkłada się w tkankach, uszkadza narządy, w tym mięsień sercowy.

Mimo że polska służba krwi pracuje zgodnie z najwyższymi standardami, nie możemy zapominać, że istnieją również inne elementy ryzyka towarzyszące transfuzji, nie tylko hemosyderoza poprzetoczeniowa. Pacjenci, poddawani wielokrotnym przetoczeniom, narażani są na kontakt z obcymi antygenami znajdującymi się na przetaczanych krwinkach dawcy. Im częstsze przetoczenia, tym większe ryzyko wytworzenia przeciwciał. Wtedy, w przypadku krwinek czerwonych, pojawia się trudność w dobraniu następnego składnika do przetoczenia. Natomiast u chorego z małopłytkowością w przypadku transfuzji krwinek płytkowych przetaczane płytki będą niszczone przez wytworzone przeciwciała, co może zagrażać życiu chorego. I to, o czym wcześniej wspomniałem: przeciwciała wytworzone przez pacjenta mogą powodować reakcje związane z leukocytami, takie jak ostry niekardiogenny obrzęk płuc. W związku z tym mamy wskazanie do ograniczania przetoczeń do minimum, by w jak największym stopniu ograniczać reakcje niepożądane.

Naszym celem nie jest przetaczanie krwi do prawidłowych wartości hemoglobiny, powyżej 12-13 g/dl, ale raczej utrzymywanie jej w okolicach 10-11 g/dl. Wiemy z doświadczenia, że wtedy objawów niedokrwistości nie będzie, a jakość życia pacjenta utrzyma się na znośnym poziomie.

Czy pacjenci z MDS są skazani na ciągłe transfuzje, czy też istnieją inne opcje terapeutyczne?

Dla części chorych z niskim i średnim ryzykiem MDS mamy alternatywę. U tych chorych możemy zmierzyć stężenie endogennej erytropoetyny. Jeśli jest niskie, poniżej 500 j./l, to mamy otwarte drzwi, by zastosować lek stymulujący erytropoezę. Od dwóch lat zarejestrowany jest luspatercept. Stymuluje on dojrzewanie krwinek czerwonych w procesie erytropoezy i uwalnia prawidłowe krwinki do krążenia. Stanowi nadzieję dla tych chorych, u których pozostałe sposoby, poza przetoczeniami, okazały się nieskuteczne. Luspatercept w postaci iniekcji możemy podawać ambulatoryjnie co trzy tygodnie, co pozwala pacjentowi z MDS uniknąć pobytu w szpitalu oraz uniezależnia go od przetoczeń. Skuteczność luspaterceptu w leczeniu niedokrwistości wynikającej z MDS potwierdziły badania MEDALIST.

Czy transfuzjologia zmieniła się w czasie pandemii?
Jakie wyzwania stoją w obszarze przetoczeń KKCz?

Pandemia nie zmieniła standardów transfuzjologii, ale na pewno wpłynęła na jej logistykę. Np. w USA stwierdzono, że w związku z tym, że przetoczenia były ograniczone z powodu mniejszej liczby dawców, istniały też trudności z uzyskaniem miejsca w szpitalu, to FDA (Food and Drug Administration) czasowo rozszerzyła wskazania dla leków stymulujących erytropoezę, by dać chorym szansę na leczenie niedokrwistości poza szpitalami. Na pewno więc pandemia ograniczyła liczbę miejsc w szpitalach, mogła opóźnić przetoczenia i być może naraziła chorych z MDS na ryzyko infekcji, których mogli doświadczyć w czasie pobytu w szpitalu.

Mówi się o spadku liczby dawców krwi, a przecież starzejące się społeczeństwo będzie jej potrzebować coraz więcej. Czy można uniknąć przetoczeń w hematoonkologii i oszczędzić krew potrzebną w stanach nagłych? Może rozwiązaniem byłaby krew syntetyczna?

O spadku liczby dawców krwi jeszcze nie ma mowy. Od wielu lat mamy też programy szkoleń lekarzy związane z przetoczeniami, by były one efektywne, by wykonywano je tylko wtedy, gdy są absolutnie potrzebne. To przyniosło efekty ? zapotrzebowanie na krew i jej składniki w Polsce ustabilizowało się, również liczba dawców jest stabilna. Mamy więc zapewnioną samowystarczalność w zakresie składników krwi. Liczba oddań czy przetoczeń krwi jest bliska średniej Unii Europejskiej. Zagrożenie jednak istnieje. Społeczeństwo się starzeje, coraz większa grupa osób będzie wymagała przetoczeń krwi w stosunku do grupy potencjalnych dawców. Te proporcje będą się zmieniały, wiele zależy od tego, jak szybko społeczeństwo będzie się starzeć. W związku z tym każda możliwość zastąpienia przetoczeń innym sposobem leczenia byłaby na wagę złota, ze sztuczną krwią włącznie. Było wiele prób stworzenia takich płynów. Niestety dotąd się to nie udało. Nadal poszukujemy alternatyw dla przetoczeń, ale na razie musimy pobierać krew od dawców, za co im bardzo dziękujemy, bo oni przelewają krew za bezpieczeństwo naszych pacjentów.

Rozmawiał: Ryszard Sterczyński

Artykuł Prof. Piotr Radziwon: Transfuzje krwi ? korzyści vs. ryzyko pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Zespoły mielodysplastyczne to bardzo różnorodna grupa chorób nowotworowych szpiku, które są związane z mutacjami komórki macierzystej. To choroba osób starszych, powyżej 70. roku życia. Najczęstszym objawem jest niedokrwistość, dlatego objawy kliniczne to np. zawroty głowy, uczucie zmęczenia, zmniejszenie tolerancji wysiłku, duszność, bladość skóry, śluzówek ? mówi dr n. med. Katarzyna Budziszewska, hematolog, kierownik Oddziału Diagnostyku Hematologicznej w IHIT w Warszawie i konsultant wojewódzki w dziedzinie hematologii dla województwa mazowieckiego.

Często mówi się o szpiczakach, białaczkach, chłoniakach; rzadko o zespołach mielodysplastycznych (MDS). Co to za choroby?

Zespoły mielodysplastyczne to bardzo różnorodna grupa chorób nowotworowych szpiku, które są związane z mutacjami komórki macierzystej. Mutacje te prowadzą do zmian dysplastycznych w szpiku, czyli nieprawidłowego dojrzewania komórek i nadmiernej ich proliferacji. Konsekwencją tych zmian są cytopenie obwodowe, czyli obniżenie liczby krwinek białych, krwinek czerwonych, płytek krwi. Do 2000 roku zespoły mielodysplastyczne nie były w zasadzie traktowane jak choroba nowotworowa, raczej jako stan przedbiałaczkowy, ponieważ mają dużo wspólnego z białaczką, a ich naturalna historia jest związana z transformacją do ostrej białaczki szpikowej. Jednak zespoły mielodysplastyczne tym różnią się od ostrej białaczki szpikowej, że zmutowane, nadmiernie proliferujące komórki zachowują zdolność do apoptozy, czyli zaprogramowanej śmierci. Dlatego, chociaż w szpiku znajduje się dużo komórek układu krwiotwórczego, to we krwi pojawiają się niedobory krwinek: albo wszystkich, albo tylko jednej linii, np. krwinek czerwonych, białych krwinek, płytek krwi.

Za każdym razem MDS muszą przekształcić się w ostrą białaczkę?

Tak, jeśli patrzylibyśmy na naturalny przebieg choroby. Jednak już w momencie rozpoznania MDS oceniamy stopień ryzyka transformacji ? to międzynarodowy wskaźnik prognostyczny, na podstawie którego dzielimy zespoły mielodysplastyczne na zespoły niższego stopnia ryzyka transformacji i wyższego stopnia ryzyka. W przypadku zespołów niższego ryzyka czas przeżycia pacjenta jest znacznie dłuższy ?przy bardzo niskim ryzyku  to nawet 8-9 lat. W przypadku wysokiego ryzyka okres transformacji do ostrej białaczki jest krótki, czasem nawet poniżej jednego roku.

Kto najczęściej choruje?

To choroba osób starszych, powyżej 70. roku życia. Zachorowalność rośnie wraz z wiekiem; po 60. roku życia w każdej dekadzie podwaja się.

Jakie objawy powinny zaniepokoić? Co może wskazywać na MDS?

Objawy są związane z tym, co dzieje się we krwi pacjenta. Najczęstszym objawem jest niedokrwistość: występuje u 90 proc. pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, dlatego objawy kliniczne są związane z niedokrwistością: to np. zawroty głowy, uczucie zmęczenia, zmniejszenie tolerancji wysiłku, duszność, bladość skóry, śluzówek.

Drugą formą cytopenii jest zmniejszona liczba białych krwinek, a zwłaszcza neutrofilii (granulocytów). Pojawia się wówczas neutropenia; pacjenci mają zwiększoną zapadalność na infekcje, zdarzają się np. nawracające zapalenia gardła, anginy, zakażenia układu moczowego, a nawet ciężkie infekcje. Trzecią grupą krwinek są płytki krwi, niezbędne w procesie krzepnięcia. U pacjentów mających zmniejszoną liczbę płytek krwi występuje zwiększona skłonność do krwawień. Pojawiają się samoistnie występujące zasinienia, drobne, czerwone kropeczki na skórze jak ukłucia szpilką? tzw. skaza małopłytkowa.

Jak można leczyć zespoły mielodysplastyczne?

Inaczej leczymy zespoły niższego, inaczej wyższego ryzyka. W zespołach niższego ryzyka okres przeżycia i transformacji do ostrej białaczki jest wieloletni, dlatego celem leczenia jest poprawa hematologiczna w zakresie podwyższenia poziomu tych krwinek, których niedobór dominuje w obrazie morfologicznym krwi. W przypadku zespołów wyższego ryzyka chcielibyśmy wpłynąć na naturalny przebieg choroby, wydłużyć czas przeżycia.

Ponad 70 proc. pacjentów z MDS to pacjenci niskiego ryzyka. Najczęściej występuje u nich  niedobór krwinek czerwonych, dlatego najistotniejsze jest leczenie niedokrwistości. Pierwszą linią leczenia u tych pacjentów są leki stymulujące powstawanie krwinek czerwonych w szpiku, jak np. erytropoetyna. Są one skuteczne u pacjentów na wczesnym etapie choroby, jednak odpowiedź na takie leczenie zwykle trwa 1-2 lata. Niestety, aż 50 proc. pacjentów już w momencie rozpoznania MDS jest uzależnionych od transfuzji, muszą otrzymywać przetoczenia krwi. Transfuzje są nieodzownym elementem leczenia: w przebiegu zespołów mielodysplastycznych niższego ryzyka 80 proc. pacjentów będzie wymagało przetoczeń krwi. Są one niezwykle ważne, ratują życie, jednak naszym marzeniem jest to, żebyśmy mieli leki, które mogą zapobiec transfuzjom.

Dlaczego tak ważne jest to, żeby leki zapobiegające transfuzjom były dostępne?

Transfuzje ratują życie, nie są jednak wolne od pewnych powikłań, nie tylko związanych bezpośrednio z podaniem krwi, ale też konsekwencji odległych, związanych z immunizacją, czyli uczulaniem się na obce krwinki. Każda porcja krwi niesie też pewną porcję żelaza. To żelazo jest w organizmie odkładane w narządach, np. w sercu, wątrobie, trzustce, przysadce mózgowej, powodując ich uszkodzenie. Po wielu przetoczeniach może dość do ich niewydolności.

Tak więc krew to nie tylko dar życia, ale też objawy uboczne związane z przetoczeniami. Dlatego potrzebne są leki, które mogłyby spowodować, że pacjenci będą mieć mniej transfuzji lub zupełnie się od nich uniezależnią.

Czy takie leki są już dostępne?

Zespoły mielodysplastyczne to grupa bardzo różnych chorób. W zespołach niskiego ryzyka wyróżniamy m.in. pacjentów z tzw. pierścieniowymi syderoblastami, z hipoplastycznym zespołem mielodysplastycznym, czy z pewną mutacją genetyczną określaną jako zespół 5q minus. Dla każdej z tych grup powinniśmy  zaproponować nieco inne leczenie.

Dla  chorych z obecnością pierścieniowatych syderoblastów pojawiło się światło w tunelu ?niedawno został zarejestrowany nowy lek: luspatercept, który wykazał się dużą skutecznością w uniezależnieniu od przetoczeń. Dzięki leczeniu nim co trzeci-czwarty pacjent uniezależnia się od transfuzji. Dla tych chorych to ogromna radość. Są w stanie zaakceptować każdy lek, który uniezależni ich od transfuzji,  stosowanych  niekiedy  co miesiąc, a nawet  co dwa tygodnie. To bardzo obciążające, ci chorzy praktycznie nie funkcjonują rodzinnie, społecznie, są poddawani ciągłym hospitalizacjom związanym z leczeniem. Dlatego tak ważne jest, żebyśmy mieli szansę stosowania przynajmniej w niektórych grupach pacjentów leków, które dają szansę na uniezależnienie od transfuzji.

Jak wiele osób ma MDS i jak duża grupa już dziś mogłaby skorzystać z takiego leczenia?

Zapadalność na zespoły mielodysplastyczne w Europie wynosi 3,5-4 na 100 tys. Szacuje się, że w Polsce rocznie zapada na MDS ok. 1000-1500, spośród których 1000-1200 ma zespoły mielodysplastyczne niskiego ryzyka. Jest prowadzony rejestr zespołów mielodysplastycznych przez dr. Krzysztofa Mądrego w ramach sekcji MDS Polskiej  Grupy Leczenia Białaczek: rocznie jest do zgłaszanych do tego rejestru ok. 700-800 osób, jednak na pewno nie są to wszyscy chorzy. Sądzę, że ok. 4,5-5 tys. osób w Polsce choruje na  MDS. Zespoły mielodysplasczne z obecnością pierścieniowatych syderoblastów stanowią 5 proc. przypadków. Na dziś więc do leczenia luspaterceptem kwalifikowałaby się niewielka grupa: ok. 150 chorych.

Jest Pani współautorką raportu na temat krwi, opracowanego przez Polskie Towarzystwo Hematologów i Transfuzjologów. Jakie były wnioski z tego raportu, jeśli chodzi o pacjentów uzależnionych od przetoczeń?

Raport ?Krew: lek, wartość, zasób? jest częścią ogólnoeuropejskiej inicjatywy; jego powstanie przyspieszyła pandemia COVID-19, gdy okazało się, że podaż krwi jest ograniczona. Nie zwiększa się ona w Polsce od kilku lat. Na dziś jesteśmy samowystarczalni, jeśli chodzi o krew, należy jednak czynić starania, by zwiększyć liczbę krwiodawców. Raport ma za zadanie też uświadomić, że 2/3 pacjentów, którzy otrzymują transfuzje, to pacjenci z chorobami przewlekłymi. Oni żyją dzięki przetoczeniom krwi.

Drugim ważnym elementem raportu jest przybliżenie zarządzania krwią: jakim pacjentom, kiedy, przy jakich wartościach hemoglobiny należy przetaczać krew. Jednym z wniosków raportu jest to, że bardzo potrzebne są leki, które mogą uniezależnić pacjentów od przetoczeń. Chorzy na MDS to największa grupa pacjentów z chorobami przewlekłymi, która wymaga przetoczeń. Dzięki stosowaniu takich leków, pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi mogliby mieć rzadziej przetoczenia. Jednocześnie też krew, której oni nie musieliby dostać, można by było przetoczyć innemu pacjentowi. Dlatego pacjenci z nadzieją czekają na decyzje o refundacji nowych leków, które zmniejszają konieczność transfuzji krwi.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Dr n. med. Katarzyna Budziszewska: Potrzebne są leki zastępujące konieczność przetaczania krwi pochodzi z serwisu Świat Lekarza.