Flozyny jako pierwsze leki okazały się skuteczne u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną funkcją skurczową lewej komory. Chodzi tylko o to, żeby tę niewydolność rozpoznać i terapię flozynami włączyć jak najwcześniej. Wczesne leczenie może odmieć los pacjentów, zwłaszcza że ich rokowanie jest ogólnie bardzo poważne – mówi prof. dr hab. n. med.  Anna Tomaszuk-Kazberuk, kardiolog, internista z Kliniki Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

W 2023 roku Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne (American Heart Association) po raz pierwszy formalnie zdefiniowało zespół sercowo-nerkowo-metaboliczny. Czym on jest?

Zespół sercowo-nerkowo-metaboliczny dotyczy pacjentów, u których może dochodzić do współistnienia chorób kardiologicznych, przewlekłej choroby nerek, cukrzycy typu 2 oraz otyłości. Zdaniem ekspertów wydzielenie zespołu sercowo-nerkowo-metabolicznego może wspomóc profilaktykę oraz leczenie. Cukrzyca, otyłość, przewlekła choroba nerek oraz choroby serca nakładają się na siebie, współwystępują ze sobą. Ich patofizjologia w wielu punktach jest zbieżna. Pacjenci z rozpoznaną otyłością i cukrzycą typu 2 narażeni są na powikłania ze strony nerek oraz serca. W ogóle można powiedzieć, że osoby, które mają cukrzycę typu 2 lub zespół metaboliczny, z reguły są pacjentami wysokiego ryzyka wystąpienia chorób serca i dużych naczyń. Rzadko ma miejsce sytuacja, żeby taki pacjent był osobą niskiego ryzyka, niewymagającą szczególnej uwagi ze strony lekarza.

Co to wszystko oznacza dla pacjenta z cukrzycą typu 2?

Niedawno ukazał się bardzo ciekawy wskaźnik oceniający ryzyko wystąpienia powikłań ze strony serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 – SCORE2-Diabetes. Sama skala SCORE2 służy temu, aby obliczyć ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem, hipercholesterolemią, palących papierosy. Natomiast SCORE2-Diabetes to kalkulator dla pacjentów diabetologicznych uwzględniający m.in. czas trwania cukrzycy, filtrację kłębuszkową nerek oraz pomiar hemoglobiny glikowanej – oprócz klasycznych czynników ryzyka takich jak nadciśnienie, palenie papierosów, zaburzenia lipidowe, wiek czy płeć. Ta specjalna skala diabetologiczna jest bardzo przydatna, bo u chorych na cukrzycę ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych bardzo często jest wysokie. U pacjentów diabetologicznych istotne jest także ryzyko wystąpienia powikłań nefrologicznych; cukrzyca stanowi jedną z głównych przyczyn dializ w naszym kraju.

Skala SCORE2-Diabetes to narzędzie dla lekarza?

Tak. Jest prosta w obsłudze, a ocenia trzy rzeczy: (1) 10-letnią śmiertelność z powodu chorób serca (ocenienie procentu ryzyka zgonu na przestrzeni 10 najbliższych lat), (2) ryzyko wystąpienia zawału serca oraz (3) udaru mózgu. Ta skala jest narzędziem w naszych rękach. Jeżeli używamy jej umiejętnie, stanowi dla lekarzy ogromną pomoc. Korzystania z niej można się bardzo szybko nauczyć, aby nie zabierać na wizycie lekarskiej zbyt dużo czasu. Chodzi o to, aby szybko stworzyć „portret” chorego oraz określić potrzebną intensywność leczenia. Np. gdy mamy pacjenta z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, intensywność terapii powinna być wprost proporcjonalna do tego, co pokazuje nam skala.

A jeśli u pacjenta dopiero rozpoznano cukrzycę albo stan przedcukrzycowy, to takie ryzyko już należy oszacować?

Oczywiście, dlatego że cukrzyca jest chorobą, która przez wiele lat może pozostawać nierozpoznana, nie dając oczywistych objawów. Światowe piśmiennictwo potwierdza, że połowa pacjentów, którzy są przyjmowani do oddziałów kardiologicznych z ostrym zawałem serca, ma zaburzenia glikemii – albo cukrzycę typu 2, albo stan przedcukrzycowy. To bardzo poważny problem. A cukrzyca trwająca „w uśpieniu” powoduje poważne szkody.

Jakie są możliwości redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego w cukrzycy?

Możliwości mamy dużo; w diabetologii doszło do przełomu w leczeniu chorych. Mówię o tym z pozycji kardiologa. Szczególnie rewelacyjne są dwie grupy leków wyrównujących poziom glikemii, mogących obniżyć śmiertelność sercową u pacjentów z cukrzycą – flozyny oraz analogi GLP-1. Flozyny przebojem wdarły się do kardiologii, bo choć są przeznaczone dla pacjentów z cukrzycą, to okazało się, że poprawiają rokowanie również u pacjentów z niewydolnością serca, także bez cukrzycy.

Co daje terapia fiozynami?

Flozyny obniżają ryzyko powikłań kardiologicznych i przedłużają życie. Wyniki są rewelacyjne. Obecnie, jeżeli rozpoczynamy leczenie u chorego na cukrzycę, automatycznie myślimy o tym, jakie ten pacjent ma podwyższone ryzyko sercowe. Nie chodzi wyłącznie o to, żeby obniżyć stężenie hemoglobiny glikowanej. Chodzi raczej o to, jaki lek podać pacjentowi, żeby ochronić duże naczynia i serce oraz żeby przedłużyć jego życie. Za flozynami stoi bardzo szerokie piśmiennictwo dotyczące badań randomizowanych oraz rejestrów.

Również analogi GLP-1 skutecznie obniżają glikemię, chronią serce i redukują masę ciała. Nie widzę przeszkód, żeby stosować jednocześnie leki z tych dwóch grup. Co więcej, najnowsze standardy mówią, żeby leczenie nimi łączyć. I pamiętajmy, że nie tylko glikemia ma znaczenie – pacjenta trzeba widzieć jako całość, właściwie dbając o jego zdrowie, w czym również chory ma swój istotny udział, m.in. poprzez rzucenie palenia, właściwe odżywianie czy aktywność fizyczną. Edukacja pacjentów – na to warto poświęcić czas podczas każdej wizyty.

Wracając do fiozyn, wyniki badań EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved oraz EMPULSE wykazały bardzo istotne korzyści kliniczne dotyczące redukcji ryzyka niewydolności serca dla empaglifiozyny. Badania dowiodły, że empaglifiozyna działa również ochraniająco na nerki.

Wspomniane badania przeprowadzono u pacjentów z niewydolnością serca. Wykazano, że empagliflozyna w niewydolności serca działa znakomicie. Flozyny jako pierwsze leki okazały się skuteczne u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną funkcją skurczową lewej komory. Dotychczas właściwie wszystkie inne leki „poślizgnęły się” na tej trudnej, bardzo zróżnicowanej grupie pacjentów. Dlatego wielkie brawa dla empagliflozyny, ale też w ogóle dla flozyn. W niewydolności serca leki z tej samej grupy są równoważne, jednakowo skuteczne. Chodzi tylko o to, żeby tę niewydolność rozpoznać i terapię flozynami włączyć jak najwcześniej. Wczesne leczenie może odmieć los pacjentów, zwłaszcza że ich rokowanie jest ogólnie bardzo poważne. Pacjenci, którzy byli leczeni w szpitalu z powodu niewydolności serca, mają rokowanie podobne do chorych z nowotworem o znacznej złośliwości. Dlatego jako lekarze musimy wkroczyć bardzo szybko.

Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska

Artykuł Prof. Anna Tomaszuk-Kazberuk: Flozyny przebojem wdarły się do kardiologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Flozyny zrobiły w kardiologii bezdyskusyjną karierę. Niesłychanym, wręcz sensacyjnym, odkryciem był fakt, że w przypadku niewydolności serca pomagają one zarówno pacjentom z cukrzycą, jak bez cukrzycy. Dziś wiemy także, że przynoszą korzystne efekty w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory: w tym wskazaniu nie mamy jeszcze refundacji – mówi prof. Anna Tomaszuk-Kazberuk z Kliniki Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

Czy w gabinecie kardiologa często pojawiają się pacjenci z cukrzycą typu 2? Z jakimi problemami?

W gabinecie kardiologa często pojawiają się pacjenci z cukrzycą typu 2 i niestety zbyt często już z powikłaniami sercowymi. W naszym kraju bardzo rzadko, niestety, zdarza się sytuacja, kiedy pacjent z cukrzycą typu 2 przychodzi po porady profilaktyczne, czy też by wykluczyć chorobę serca. Zwykle pacjenci z cukrzycą typu 2 mają już powikłania narządowe lub wręcz nazwaną chorobę serca. Szkoda, że tak się dzieje, gdyż powikłania ze strony serca w cukrzycy typu 2 pojawiają się na wczesnym etapie i gdyby zareagować wcześnie, tzn. energicznie wprowadzić zalecenia niefarmakologiczne i terapię, można by uniknąć wielu tragicznych powikłań.

Z drugiej strony wśród chorych, którzy trafiają do szpitala z powodu ostrego zespołu wieńcowego, aż dwie trzecie ma zaburzenia tolerancji glukozy ? czy to cukrzycę, czy stan przedcukrzycowy. To bardzo wysoki odsetek.

Proszę też zwrócić uwagę, że większość nakładów finansowych z NFZ przeznaczonych dla pacjentów z cukrzycą typu 2 jest przeznaczanych na leczenie powikłań tej choroby, a nie na profilaktykę czy nowoczesne terapie: tak przynajmniej było do niedawna. Problem ten jest naprawdę bardzo poważny. Wierzę, że wprowadzane w ostatnim czasie nowe terapie mogą tę sytuacje radykalnie zmienić na lepsze.

Jaki jest związek chorób sercowo-naczyniowych i cukrzycy? Czy można uznać, że cukrzyca jest chorobą sercowo-naczyniową?

Już w XX wieku zaczęliśmy rozumieć, że ?cukrzyca jest chorobą układu sercowo-naczyniowego?. Definicję tę podało Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne w 1999 r. i jest ona aktualnie uznawana przez wszystkie wytyczne zarówno towarzystw diabetologicznych jak i kardiologicznych.

Cukrzyca jest jedną z głównych przyczyn chorób układu krążenia. Około 75-80% chorych na cukrzycę umiera z powodu chorób serca. Osoby ze stwierdzoną cukrzycą typu 2 są dwu-czterokrotnie bardziej obciążone ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca, niż osoby, które nie chorują na cukrzycę. Po 10 latach chorowania na cukrzycę typu 2 ok. 20 proc. pacjentów przechodzi świeży zawał serca.

Cukrzyca typu 2 jest również silnym czynnikiem ryzyka udaru mózgu, zarówno niedokrwiennego, jak i krwotocznego. Hiperglikemię stwierdza się u ponad 60 proc. chorych hospitalizowanych z powodu ostrego udaru mózgu. Hiperglikemia stwierdzana w ostrym okresie udaru jest czynnikiem niekorzystnym rokowniczo, zarówno u osób chorych na cukrzycę, jak i bez cukrzycy.

Czy to prawda, że chorzy na cukrzycę typu 2 są w takim samym stopniu zagrożeni zawałem serca jak chorzy, którzy przebyli zawał, a nie chorują na cukrzycę?

W grupie chorych na cukrzycę typu 2 obserwuje się takie samo ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego, jak w grupie chorych bez cukrzycy, którzy wcześniej przebyli zawał. Stało się to właśnie podstawą tego słynnego stwierdzenia, że cukrzyca stanowi ekwiwalent choroby niedokrwiennej serca. Zawał serca występuje dwa razy częściej u mężczyzn i sześć razy częściej u kobiet chorych na cukrzycę niż w pozostałej populacji.

Dlaczego zapobieganie rozwojowi powikłań sercowo-naczyniowych jest tak ważne w leczeniu cukrzycy?

Powikłania ze strony serca to ogromny problem u pacjentów z cukrzycą. Zapobieganie rozwojowi powikłań sercowo-naczyniowych jest kluczowe. Znaczna większość, bo nawet 75-80 proc. chorych na cukrzycę umiera z powodu chorób układu krążenia.

Jedną z dwóch nowoczesnych grup leków, które stały się przełomem w leczeniu cukrzycy typu 2, są flozyny. Jakie jest obecnie w zalecaniach towarzystw naukowych miejsce flozyn w leczeniu cukrzycy typu 2? Dlaczego tak ważne jest ich stosowanie u pacjentów?

Przez długie lata, a nawet dziesięciolecia trwały poszukiwania nowych leków obniżających poziom glikemii, które jednocześnie wpływałyby korzystnie na serce. Wykonano mnóstwo naukowej pracy, ale dopiero badania z flozynami oraz agonistami receptora GLP-1 wywróciły świat do góry nogami w najlepszym możliwym znaczeniu. Proszę zwrócić uwagę na wyniki badań, według których w/w leki zmniejszają ryzyko chorób serca i naczyń, a także zwiększają szansę na ochronę nerek u pacjentów z cukrzycą.

Wg obecnych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (Wytyczne Prewencji Chorób Serca z 2021 r.) każdy pacjent z cukrzycą i wysokim ryzykiem powikłań ze strony serca powinien być leczony albo flozyny, albo analogiem GLP-1. Jeśli pacjent ma niewydolność serca czy choćby skłonność do rozwoju niewydolności serca naturalnym wyborem jest flozyna. Jeśli mamy zaś do czynienia z chorym na cukrzycę typu 2, z otyłością i bez niewydolności serca, dobrym wyborem będzie analog GLP-1.

Rzecz w tym, że właściwie nie ma osób z cukrzycą typu 2 i małym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Osoby z umiarkowanym ryzykiem spotyka się też rzadko. Miażdżąca większość pacjentów z cukrzycą typu 2 to chorzy z wysokim albo bardzo wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony serca. Pacjenci po zawale z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka  takim jak: Lp(a) >50 mg/dL lub hsCRP >3 mg/L lub przewlekłą chorobą nerek [eGFR <60 ml/min/1,73 m2]) stanowią grupę ekstremalnie wysokiego ryzyka powikłań ze strony serca.

Czy stosowanie flozyn jest obecnie preferowane już na początku leczenia?

Powiedziałabym, że nigdy nie jest za wcześnie, żeby sięgnąć po taki lek jak flozyna u pacjenta z cukrzycą, dlatego że mamy w trakcie leczenia wyraźną ochronę serca, a przy tym nic właściwie nie tracimy, bo ewentualne skutki uboczne są rzadkie i zwykle niegroźne. Podkreślę to bardzo mocno, że flozyny nie powodują hipoglikemii. Do hipoglikemii dochodzi tylko wtedy, gdy zastosujemy zbyt dużą dawkę insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika w połączeniu z flozyną.

W tym roku rozszerzona została w Polsce możliwość refundacji flozyn w leczeniu cukrzycy typu 2. Jacy pacjenci mogą obecnie korzystać z refundowanego leczenia?

W roku 2022 zostały zmienione warunki refundacji flozyn. Te warunki są one teraz coraz częściej możliwe do spełnienia i wtedy koszt leczenia flozynami zmniejsza się o połowę. Do tej pory nowoczesne leki w cukrzycy typu 2 były refundowane tylko dla niewielu pacjentów. W tym roku te wskazania się zmieniły, zarówno dla flozyn, jak dla analogów GLP-1.

Pierwsza zmiana w refundacji flozyn i analogów GLP-1 dotyczy obniżenia poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c) z 8% do 7,5%. Druga zmiana to obniżenie wskaźnika BMI z 35 do 30 w przypadku analogów GLP-1. Co istotne, refundacja dotyczy także pacjentów, którzy już korzystają z dwóch leków, przy czym jednym z nich może być insulina. Tym pacjentom również przysługuje refundacja. To przełomowe postanowienie otworzyło drzwi do refundacji dla wielu nowych chorych.

Pierwsze badania dotyczące wysokiej skuteczności flozyn pojawiły się już siedem lat temu. Okrzyknięto je przełomem. Co dziś wiemy o skuteczności stosowania inhibitorów SGLT-2?

Pierwsze doniesienia na temat inhibitorów SGLT-2 powodujących, że glukoza wydalana jest z organizmu wraz z moczem, pojawiły się faktycznie we wrześniu 2015 r. i dotyczyły empagliflozyny. Badanie z empagliflozyną o akronimie EMPA-REG przyniosło znakomite, przełomowe wyniki, jakich diabetolodzy i kardiolodzy nie obserwowali w przypadku stosowania starszych leków przeciwcukrzycowych od dziesięcioleci. Badanie wykazało, iż lek znacznie, bo aż o 38 proc. zmniejsza ryzyko zgonu chorych na cukrzycę typu 2 z powodu chorób układu krążenia, a konieczność hospitalizacji z powodu niewydolności serca spadła o 35 proc. Eksperci wyjaśnili, że flozyna obniża nie tylko poziom glukozy, ale również ciśnienie tętnicze krwi, ma efekt moczopędny, hamuje rozwój przewlekłej choroby nerek, a ponadto powoduje, że pacjenci z cukrzycą tracą na wadze. Prawdopodobnie lek powoduje przestawienie komórki mięśnia sercowego na zupełnie inne tory związane z produkcją i wykorzystaniem energii. Podobne korzystne wyniki uzyskano dla dapagliflozyny w badaniu DECLARE-TIMI 58.

Podobnym przełomem były też wyniki badań u chorych z niewydolnością serca, bez towarzyszącej cukrzycy?

W kolejnych latach przeprowadzono dwa kolejne, niezwykle ważne ? nie waham się powiedzieć: przełomowe ? badania z empagliflozyną i dapagliflozyną u chorych z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory. Oba badania pokazały istotne zmniejszenie tzw. punktu końcowego obejmującego zgon sercowy oraz hospitalizacje spowodowane zaostrzeniem niewydolności serca. Na tej podstawie flozyny wdarły się przebojem do ścisłej czołówki leków zalecanych do stosowania u pacjentów z niewydolnością serca i uszkodzoną istotnie lewą komorą jako leki przedłużające życie w tej zagrożonej grupie chorych. Poziom rekomendacji takiego leczenia jest najwyższy z możliwych, a wytyczne towarzystw naukowych po obu stronach Atlantyku są ze sobą absolutnie zgodne.

W grupie chorych z cukrzycą i obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory te leki są obecne refundowane w Polsce szeroko; warunki refundacji są możliwe do spełnienia u przeciętnego pacjenta. Jest to niezmiernie ważne, ponieważ obniża to koszt terapii niewydolności serca.

Empagliflozyna i  dapagliflozyna  są więc refundowane z odpłatnością 30 proc. w przewlekłej niewydolności serca u dorosłych pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory serca (LVEF ? 40 proc.) oraz utrzymującymi się objawami choroby w klasie II-IV NYHA, pomimo zastosowania terapii opartej na ACEi (lub ARB/ARNi) i lekach z grupy beta-adrenolityków oraz, jeśli wskazane, antagonistach receptora mineralokortykoidów.

Trzeba przyznać, że flozyny zrobiły w kardiologii bezdyskusyjną karierę w najlepszym tego słowa znaczeniu. Niesłychanym, wręcz sensacyjnym, odkryciem był fakt, że flozyny u chorych z niewydolnością serca pomagają pacjentom zarówno z cukrzycą jak i bez cukrzycy. Dziś wiemy już także, że flozyny przynoszą korzystne efekty w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory. W tym wskazaniu nie mamy jeszcze refundacji.

Istotną dla pacjenta zaletą flozyn jest droga podania. Są one w postaci tabletek. Leki z grupy analogów GLP-1 (poza jedynym wyjątkiem ? doustna postać semaglutydu) wymagają podawania we wstrzyknięciach podskórnych.

Czy z Pani praktyki jest już widoczne, że diabetolodzy w większym stopniu sięgają po flozyny?

Myślę, że zarówno diabetolodzy jak i kardiolodzy coraz częściej sięgają po flozyny jako leki skuteczne, zmniejszające ryzyko powikłań ze strony serca, a jednocześnie bardzo bezpieczne, niepowodujące hipoglikemii. Owszem, był taki czas, na początku, kiedy flozyny wchodziły na nasz rynek, kiedy to kardiolodzy oglądali się na diabetologów. Powiem więcej, pierwsze zalecenia amerykańskie czy nawet europejskie dotyczące prewencji chorób serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 początkowo zostały przez lekarzy praktyków troszkę przeoczone. Dopiero od około dwóch-trzech lat o flozynach jest bardzo głośno i są one stosowane w coraz większym stopniu.

Czy w przypadku flozyn można mówić o efekcie klasy, czy w tej grupie są leki preferowane, jeśli chodzi o zapobieganie powikłaniom sercowo-naczyniowym wśród pacjentów z cukrzycą, jak również u chorych z niewydolnością serca?

Myślę, że w przypadku flozyn można śmiało mówić o efekcie klasy, zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i u chorych z niewydolnością serca. Empagliflozyna i dapagliflozyna są praktycznie równie dostępne. Obydwa  leki są refundowane, a ich cena jest podobna. Korzyści obu leków mają podobny zakres, a profil bezpieczeństwa jest równie dobry.

Co można zrobić jeszcze, by poprawić leczenie pacjentów z cukrzycą typu 2 i zminimalizować ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych?

W zapobieganiu przewlekłym powikłaniom bardzo istotną rolę odgrywa wielokierunkowe leczenie cukrzycy obejmujące także kontrolę ciśnienia tętniczego krwi, stężenia cholesterolu, funkcji nerek oraz masy ciała. Palenie papierosów znacznie zwiększa ryzyko choroby układu krążenia i przedwczesnego zgonu u pacjentów z cukrzycą.

Kluczowe znaczenie ma leczenie cukrzycy od momentu jej rozpoznania. Niestety, dostęp pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą do konsultacji diabetologa jest w Polsce ograniczony. Pacjenci kierowani są na taką konsultację już w stadium powikłań ze strony serca i naczyń. Wciąż znaczna część rozpoznań cukrzycy stawiana jest w momencie wystąpienia groźnych dla incydentów, takich jak zawał serca czy udar mózgu. W leczeniu cukrzycy ważne jest nie tylko obniżanie poziomu glukozy, ale przede wszystkim  zapobieganie powikłaniom, w tym zgonom z powodu chorób serca i naczyń. Z punktu widzenia kardiologa to jest najważniejsze. Zawsze powtarzam, że duża część zgonów sercowych to zgony nagłe. Tacy pacjenci już nigdy nie pojawią się w naszych gabinetach i nie powiedzą, jak bardzo rozczarowani są swoim krótkim życiem.

Chciałabym jednak zaznaczyć, że nadeszły dobre czasy dla chorych z cukrzycą. Mamy ewidentne dowody, że flozyny oraz analogi GLP-1 nie tylko skutecznie obniżają glikemię, ale także wpływają bardzo korzystnie na serce i naczynia krwionośne. Dodatkowo flozyny skutecznie hamują rozwój przewlekłej choroby nerek. Leki te są rodzajem daru dla pacjentów, którzy żyją w poczuciu choroby i doświadczają rozmaitych powikłań, dają bowiem nadzieję na dłuższe i bardziej komfortowe życie. Nie zapominajmy jednak, że kluczem do sukcesu jest edukacja społeczeństwa i szeroko rozumiana profilaktyka chorób, nie tylko chorób serca.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Nadeszły dobre czasy dla chorych z cukrzycą pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Mechanizm działania flozyn to swego rodzaju paradoks. Przez wiele lat sądzono, że cukromocz jest objawem, który musimy leczyć. Okazało się, że wywołując go przez podanie flozyn, można doprowadzić do poprawy stanu zdrowia osób z cukrzycą ? mówi prof. dr hab. n. med. Anna Tomaszuk-Kazberuk z Kliniki Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

Powiedziała Pani niedawno, że cukrzyca stanowi ekwiwalent choroby niedokrwiennej serca. Dlaczego?

Powikłania ze strony serca to ogromny problem u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DMT2). Znaczna większość, bo 75-80 proc. chorych na cukrzycę, umiera z powodu chorób układu krążenia. Osoby ze stwierdzoną cukrzycą typu 2 (DMT2) są 2-4-krotnie bardziej obciążone ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca niż pozostali pacjenci. Po 10 latach od zachorowania na cukrzycę ok. 20 proc. pacjentów przechodzi zawał serca.

W grupie chorych na cukrzycę typu 2 obserwuje się takie samo ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego, jak w grupie chorych bez cukrzycy, którzy wcześniej przebyli zawał. Stało się to właśnie podstawą stwierdzenia, że DM stanowi ekwiwalent choroby niedokrwiennej serca.

Wśród chorych, którzy trafiają do szpitala z powodu ostrego zespołu wieńcowego, dwie trzecie ma zaburzenia tolerancji glukozy albo cukrzycę lub stan przedcukrzycowy. Ale problem jest szerszy. Już w XX wieku zaczęliśmy rozumieć, że cukrzyca jest chorobą układu sercowo-naczyniowego (s-n). Definicję tę podało Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne w 1999 r. i jest ona aktualnie uznawana przez wytyczne zarówno towarzystw diabetologicznych, jak i kardiologicznych.

W leczeniu cukrzycy lekarze dysponują inhibitorami SGLT2 (flozyny). W konsensusie American College of Cardiology (ACC), dotyczącym wtórnej prewencji chorób sercowo-naczyniowych, preferowanym lekiem wśród inhibitorów SGLT2 jest empagliflozyna. Czy jest to efekt leku, czy klasy?

Na rynku dostępne są empagliflozyna, dapagliflozyna i kanagliflozyna. Zalecenia Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (American Diabetes Association, ADA), Europejskiego Stowarzyszenia Badań nad Cukrzycą (European Association for the Study of Diabetes, EASD) oraz Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology) są zgodne co do tego, że inhibitory SGLT2 (flozyny) oraz leki inkretynowe ? agoniści receptora GLP-1 stały się obecnie zdecydowanie wiodącymi lekami w leczeniu DMT2. W konsensusie ACC, dotyczącym wtórnej prewencji chorób sercowo-naczyniowych, empagliflozyna jest preferowanym lekiem spośród inhibitorów SGLT2.

U pacjentów ze świeżo zdiagnozowaną DMT2 powinno się rozważyć dołączenie do metforminy leczenie inhibitorami SGLT2 lub agonistami receptora GLP-1 z powodu udowodnionych korzyści dla serca i naczyń. Spośród agonistów receptora GLP-1 preferowany jest liraglutyd.

Często toczą się dyskusje na temat efektu klasy danej grupy leków. W przypadku wtórnej prewencji chorób sercowo-naczyniowych można mówić o efekcie konkretnych leków, takich jak empagliflozyna czy liraglutyd. Natomiast z pewnością występuje korzystny efekt całej klasy u pacjentów z niewydolnością serca leczonych flozynami, u których leki te hamują rozwój niewydolności serca oraz progresję przewlekłej choroby nerek.

Najważniejsze badanie EMPA-REG OUTCOME dowiodło, że stosowanie flozyn o 38 proc. zmniejsza ryzyko zgonu. A jakiej wiedzy dostarczyło najnowsze badanie?

To bardzo świeża wiedza. Wyniki zostały przedstawione podczas konferencji Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego na początku września br., a także opublikowane jednocześnie w czasopiśmie ?The New England Journal of Medicine?. Wyniki badania EMPEROR?Reduced z udziałem osób z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową, ze współistniejącą cukrzycą i bez niej wykazały, że stosowanie empagliflozyny pozwala istotnie, o 25 proc., zredukować ryzyko wystąpienia zgonu z przyczyn s-n lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. W badaniu oceniano wpływ dodania empagliflozyny (10 mg) do standardowego leczenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Niezwykłym odkryciem było, że wyniki okazały się spójne w podgrupach pacjentów ze współistniejącą cukrzycą i bez niej. Inne analizy wykazały, że stosowanie empagliflozyny zredukowało ryzyko wystąpienia pierwszej lub kolejnej hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 30 proc. Ponadto tempo spadku współczynnika eGFR, który jest miarą pogorszenia czynności nerek, było znacznie wolniejsze w grupie stosującej empagliflozynę niż w grupie placebo. Wyniki te są istotne statystycznie i ważne klinicznie. To znaczny postęp w leczeniu niewydolności serca oraz prawdziwy dar dla pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Lekarzom badanie to uzmysłowiło, że zastosowanie flozyny nie wymaga odstawienia innych leków, nie ma konieczności zwiększania dawki, niezaburzona jest równowaga elektrolitowa, nie występuje objawowa hipotonia, poza tym lek można stosować raz dziennie. Badanie EMPEROR-Reduced było analogiczne do badania DAPA-HF, które pokazało rok wcześniej podobne wyniki dla dapagliflozyny.

Na flozyny, przeznaczone dla osób z cukrzycą typu 2, z zazdrością patrzyli kardiolodzy. Teraz, pomimo refundacji, są one stosunkowo rzadko włączane do terapii u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi.

To złożone zagadnienie. Pod koniec 2019 roku flozyny uzyskały w Polsce refundację, ale niestety refundacja ta wymaga spełnienia szeregu warunków. Mianowicie pacjent z DMT2 powinien być przed włączeniem insuliny leczony co najmniej dwoma doustnymi lekami obniżającymi stężenie cukru od co najmniej 6 miesięcy, z wynikiem HbA_1c 8 proc. i więcej oraz bardzo wysokim ryzykiem ze strony serca rozumianym jako: potwierdzona choroba serca lub uszkodzenie innych narządów (białkomocz, przerost mięśnia sercowego lub retinopatia) albo obecność trzech lub więcej czynników ryzyka zachorowania na serce, takich jak wiek min. 55 lat dla mężczyzn i min. 60 lat dla kobiet, podwyższony cholesterol, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu lub otyłość.

Leczenie flozynami bez refundacji kosztuje ok. 120 zł miesięcznie. Choć zalecamy je pacjentom coraz częściej, wiele osób nadal nie stać na taki wydatek, zwłaszcza że to nie jest jedyny lek, który muszą wykupić.

Lekarze i pacjenci od lat apelują o szerszy dostęp do nowoczesnych leków. Trudne do spełnienia warunki refundacji nowoczesnych terapii przekładają się na wyższe koszty z powodu ostrych i przewlekłych powikłań. Główne nakłady finansowe w systemie ochrony zdrowia są pochłaniane na leczenie powikłań, zwłaszcza kardiologicznych, a mogłyby być przeznaczone na wdrożenie nowych leków i nowych sposobów terapii.

Jednak nawet wobec tych trudności leki te są stosowane zdecydowanie za rzadko. Powiem żartobliwie: my, kardiolodzy, fascynujemy się spektakularnymi wynikami badań, ale za rzadko sięgamy po recepty i przepisujemy flozyny naszym chorym. Chyba trochę oglądamy się na kolegów diabetologów, aby to oni zainicjowali leczenie. Mam nadzieję, że ta sytuacja wkrótce się zmieni, ale prawda jest taka, że każdego leku trzeba się nauczyć, tzn. zdobyć z nim własne doświadczenie.

Może wynika to z obaw, że flozyny, wywołując cukromocz, doprowadzają do zbytniego obniżenia glikemii u pacjenta? Czy to uzasadniona sugestia?

Mechanizm działania flozyn to swego rodzaju paradoks. Przez wiele lat sądzono, że cukromocz jest objawem, który musimy leczyć. Okazało się, że wywołując go przez podanie flozyn, można doprowadzić do poprawy stanu zdrowia osób z cukrzycą.

Mechanizm działania flozyn opiera się przede wszystkim na hamowaniu transportu zwrotnego glukozy w nerkach, zmniejszając tym samym próg nerkowy dla glukozy, nasilając glukozurię, czyli wydalanie nadmiaru cukru z moczem.

Leki te działają zatem hipoglikemizująco, niezależnie od działania insuliny. Dodatkowo, w związku z glukozurią, prowadzą również do pozbywania się kalorii. Wpływają zatem na zmniejszenie masy ciała i w konsekwencji zmniejszają insulinooporność. Oczywiście obniżają także stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA_1c). Dzięki właściwościom diuretycznymn i natriuretycznym flozyny wpływają na obniżenie ciśnienia tętniczego.

Przy tym są bezpieczne i nie powodują hipoglikemii ani innych groźnych powikłań, które skłaniałyby do odstawienia tych leków. Mogą wystąpić zakażenia dróg moczowo-płciowych, ale obserwuje się je rzadko. Obawy o wystąpienie hipoglikemii nie są więc uzasadnione, zwłaszcza w grupie chorych z upośledzoną funkcją nerek.

Skuteczne leczenie kardioprotekcyjne nigdy nie było tak proste. U jakiej jeszcze grupy chorych flozyny mogłyby odnieść pozytywny skutek?

Myślę, że flozyny mają ugruntowaną pozycję, ale też znakomitą przyszłość. Toczące się obecnie badanie EMPEROR?Preserved ma na celu ocenę wpływu stosowania empagliflozyny na ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca u osób dorosłych z niewydolnością serca i zachowaną frakcją wyrzutową. Jest to bardzo zróżnicowana grupa pacjentów, dla których obecnie nie istnieją udowodnione opcje leczenia. Wyniki tego badania zostaną opublikowane w 2021 roku.

Dodatkowo prowadzone obecnie badanie EMPA-KIDNEY ocenia wpływ stosowania empagliflozyny na progresję choroby nerek i występowanie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u osób z zaawansowaną, przewlekłą chorobą nerek, zarówno ze współistniejącą cukrzycą, jak i bez niej. Wyniki tego badania zostaną opublikowane w 2022 roku.

Toczy się też badanie EMPACT-MI, które oceni wpływ stosowania empagliflozyny na ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji z powodu niewydolności serca u osób ze współistniejącą cukrzycą i bez niej, u których wystąpił zawał serca.

Rozpoczyna się również badanie EMPULSE, które ma na celu ocenę stosowania empagliflozyny u osób ze współistniejącą cukrzycą i bez niej, które zostały przyjęte do szpitala z powodu ostrej niewydolności serca i których stan został ustabilizowany.

Dzieje się ogromnie dużo, jeśli idzie o nowe wskazania dla flozyn. Kilka ciekawych badań prowadzonych jest także z dapagliflozyną (DELIVER z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową, DAPA ACT HF-TIMI 68 z pacjentami po epizodzie ostrej niewydolności serca oraz DAPAMI u pacjentów po zawale serca).

Po wynikach badania DAPA-HF dapagliflozyna uzyskała rejestrację w leczeniu niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową u chorych z cukrzycą i bez cukrzycy; spodziewamy się podobnego zapisu dla empagliflozyny w 2021 roku. Solidne dowody na korzystne działanie tych leków dają szansę na zmianę sposobu leczenia i poprawę zdrowia milionów chorych. To niezwykły postęp, nie do przecenienia.

Rozmawiał Ryszard Sterczyński

Artykuł Prof. Anna Tomaszuk-Kazberuk: Za rzadko sięgamy po flozyny pochodzi z serwisu Świat Lekarza.