Jak ma się w życiu pasję, to nie ma rzeczy niemożliwych

To słowa wielokrotnie wypowiadane przez prof. Ryszarda Jerzego Gryglewskiego, znamienitego naukowca, będącego o krok od Nagrody Nobla, jednego z najwybitniejszych farmakologów. Doskonale oddają one jego charyzmatyczną osobowość i potwierdzają, że mając w sobie ogromną pasję, można dokonywać rzeczy, które wydają się nierealne. Nawet dziś, choć jest już na emeryturze, energia go rozpiera.

Pęd do eksperymentów i ciekawość nowych rzeczy

?Trzeba cały czas mieć w sobie pęd do eksperymentu i ciekawość nowych rzeczy. Tylko tak przekracza się granice? ? powtarzał często Profesor Gryglewski, który te granice niejednokrotnie przekraczał. I to właśnie ten pęd sprawił, że już w dwa lata po ukończeniu Akademii Medycznej w Krakowie, w 1955 roku, obronił pracę doktorską dotyczącą pochodnych sulfonylomocznika o działaniu hipoglikemizujacym, a niespełna rok po wprowadzeniu pierwszego leku z tej grupy, do leczenia cukrzycy typu 2, zaobserwował ich pozatrzustkowe mechanizmy działania. Obserwacje Profesora przyczyniły się do stworzenia leków przeciwcukrzycowych o większej skuteczności i większym bezpieczeństwie.

O krok od Nobla

W latach 60. nawiązał współpracę z Johnem Vane’em z Royal College of Surgeons w Londynie, do którego jeździł wraz z prof. Szczeklikiem. Ta współpraca zaowocowała odkryciem prostacykliny ? substancji wytwarzanej przez komórki śródbłonka (endothelium), wyściełającego wnętrze naczyń krwionośnych, a odkrycia dokonał zespół czterech naukowców ? poza prof. Gryglewskim był to wspomniany już John Vane, Salvador Moncada i Stuart Bunting. W 1976 roku trójka z nich została uhonorowana Nagrodą Nobla. Dlaczego nie cała czwórka? Protokół nie przewidywał liczniejszych zespołów niż trzyosobowe. Co oczywiście nie umniejsza ogromnego wkładu w światowy dorobek naukowy naszego Profesora.

Dziś prostacyklina zajmuje należną jej rolę w wielu schorzeniach o podłożu naczyniowym. Nie byłoby to możliwe bez badań prof. Gryglewskiego, który, jak na prawdziwego naukowca z pasją przystało, eksperymentował na sobie i jako pierwszy ją sobie wstrzyknął, a towarzyszył mu w tym prof. Szczeklik. Dzięki temu doświadczeniu okazało się, że prostacyklina, początkowo określana ironicznie przez sceptyków jako ?Polish hormone?, istnieje i może być przydatna w terapii schorzeń sercowo-naczyniowych.

Profesor, wraz z zespołem lekarzy z Krakowa, po raz pierwszy zastosował prostacyklinę w leczeniu niedokrwienia kończyn dolnych. Ponadto prowadził badania nad jej zastosowaniem u chorych z niedokrwiennym udarem mózgu.

Inspirował i doceniał

Prace i odkrycia Profesora stały się inspiracją dla wielu innych badaczy. Opisał nieenzymatyczny mechanizm fibrynolitycznego działania niesterydowych leków przeciwzapalnych w sercu, wykazał rozszczepienie funkcji metabolicznych od inotropowych w sercu. Odkrył pierwszy selektywny inhibitor tromboksanu A2.

Dowiedzenie związku między zażywaniem aspiryny a napadami astmy oskrzelowej, odkrycie, że glikokortykosteroidy hamują uwalnianie kwasu arachidonowego z błon fosfolipidów ? to kolejne dokonania Profesora.

Nie tylko inspirował, ale i doceniał ? w przeciwieństwie do wielu innych naukowców, zapatrzonych w siebie i traktujących się jak Bogów, prof. Gryglewski potrafił docenić swoich nauczycieli i nierzadko o nich przypominał (np. Janusza Supniewskiego, o którym mówił, że to ?mistrz, któremu zawsze można było wierzyć?) czy wspomnianego Johna Vane?a, brytyjskiego biologa.

?Naprawdę ważne spotkania z nauką nie odbywają się w sadzawce odstałej wiedzy, lecz są zderzeniami z wiedzą in statu nascendi, czyli z ludźmi, którzy ją tworzą? ? mawiał.

Studiował medycynę, ale? nie chciał być lekarzem

Choć wybrał studia medyczne, nie chciał być lekarzem. Bardziej interesowało go, jak działają leki, jaki jest wpływ zewnętrznych substancji czy związków chemicznych na procesy, zachodzące w ludzkim organizmie. ? I z perspektywy lat zobaczyłem, że to był właściwy wybór, to właśnie chciałem robić ? przyznaje. ? Przez pewien czas nawet studiowałem chemię, żeby lepiej zrozumieć mechanizmy działania leków.

To, że nigdy nie był bezpośrednio związany z pacjentem, wcale mu nie przeszkadzało. ? Uważam się za farmakologa, naukowca, który bada, odkrywa, doświadcza. I, jeśli się udawało, a miałem potwierdzenie, że tak, dawało mi satysfakcję. I motywowało do kolejnych poszukiwań.

Najczęściej cytowany polski naukowiec

Autor ponad 400 oryginalnych prac, w większości opublikowanych w prestiżowych czasopismach naukowych (m.in. ?Nature?, ?NEJM?, ?Lancet?, ?Science?), najczęściej cytowany polski naukowiec w ostatnim 40-leciu, uhonorowany ośmioma tytułami Doktora Honoris Causa, członek licznych towarzystw naukowych, członek zwyczajny PAN, Honorowy Przewodniczący Fundacji Jagiellonian Medical Research Center. Wymieniać można jeszcze długo. Przez wiele lat stał na czele Katedry Farmakologii Collegium Medicum UJ (to z jego inicjatywy krakowska AM wróciła pod skrzydła UJ). W ubiegłym roku za zasługi dla rozwoju farmakologii i medycyny oraz osiągnięć w pracy naukowo-badawczej został odznaczony najstarszym i najwyższym odznaczeniem polskim ? Orderem Orła Białego.

Wywodząc się z domu, gdzie kultywowano wartości humanistyczne (ojciec Profesora był profesorem w gimnazjum wileńskim, nauczał greki i łaciny), także i on je wyznawał. A, jeszcze będąc rektorem Akademii Medycznej, przyszłych medyków przestrzegał przed dehumanizacją w działaniu. ? Jeśli lekarze technicznych umiejętności i fachowej wiedzy nie dopełnią blednącą staroświecką Sztuką Medyczną, chorzy wymienią ich na sztukmistrzów ? mówił.

Dziś, choć z racji wieku (w sierpniu skończył 86 lat) musiał już zwolnić, nadal jest aktywny ? dużo czyta, prowadzi ciekawe rozmowy. Z tego, co przeżył do tej pory, jest zadowolony. ? Mogę mieć poczucie spełnienia i satysfakcji z tego, co osiągnąłem. Miałem udane życie.

Na zdjęciu: 26.01.2017, Warszawa, Prezydent wręczył Order Orła Białego prof. Ryszardowi Jerzemu Gryglewskiemu, N/z Prezydent RP Andrzej Duda, profesor Ryszard Jerzy Gryglewski i dr Konstanty Radziwiłł.

Artykuł prof. Ryszard Jerzy Gryglewski pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Prof. Tomasz Klupa otrzyma Honorową Nagrodę Zaufania ?Złoty OTIS 2018? podczas XXII Sympozjum Diabetologicznego w Zakopanem.

Od dwóch lat Kapituła Nagrody Zaufania Złoty OTIS doceniając wkład w popularyzację wiedzy diabetologicznej przyznaje Honorowe Nagrody Zaufania. Statuetki są wręczane podczas Sympozjum Diabetologicznego. W 2016 roku nagrody otrzymali prof. Józef Drzewoski i prof. Jacek Sieradzki, a w 2017 r. ? prof. Grzegorz Dzida.

Z prof. Tomaszem Klupą, kierownikiem Pracowni Zaawansowanych Technologii Diabetologicznych Katedry Chorób Metabolicznych UJ, rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Panie Profesorze, dlaczego jako specjalizację wybrał Pan diabetologię?

To był właściwie przypadek. W trakcie studiów, razem z moim najbliższym przyjacielem poszukiwaliśmy miejsca, gdzie moglibyśmy pracować w kole naukowym. Chcieliśmy znaleźć się w klinice, która byłaby nowoczesna, zapewniała pacjentom leczenie najnowszej generacji, a jednocześnie wysoki standard koła naukowego. Taka była wtedy Klinika Chorób Metabolicznych. Leczenie, które tam prowadzono, było bardzo nowatorskie. A z drugiej strony poważnie podchodzono do koła naukowego i do opieki nad studentami.

Losy mojego przyjaciela potoczyły się inaczej. Został bardzo cenionym kardiochirurgiem dziecięcym. Mnie natomiast na tyle spodobała się diabetologia, że przy niej pozostałem. Jestem z tego wyboru niezmiernie zadowolony. Pracuję z bardzo szerokim panelem pacjentów o różnej charakterystyce klinicznej. Szczególnie bliska jest mi praca z pacjentami z cukrzycą typu 1. Dzięki nowoczesnemu podejściu do leczenia, zaawansowanym technologiom terapeutycznym możemy sprawić, że z jednej strony skutecznie chronimy tych pacjentów przed rozwojem powikłań cukrzycy, a z drugiej możemy zapewnić im możliwie wysoką jakość życia. Z kolei w zakresie leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 pojawiły się w czasie ostatnich lat nowe, znacznie bezpieczniejsze grupy leków, zmniejszające w istotny sposób ryzyko przedwczesnego zgonu, zawału, udaru. Niestety w Polsce leki te nie są objęte refundacją, nam w większości przypadków pozostają do dyspozycji stare leki, dobre słowo, trochę psychoterapii? Grupą pacjentów, którym również poświęciłem dużo czasu, głównie w sensie naukowym, byli chorzy na cukrzycę monogenową. Tu postawienie właściwej diagnozy genetycznej może zupełnie odmienić losy pacjenta. Na przykład może się okazać, że zamiast czterech wstrzyknięć insuliny na dobę wystarczy jedna tabletka. Czyli, jak Państwo widzicie, w diabetologii nie można się nudzić: zaawansowane technologie, psychoterapia, genetyka.

Jak ocenia Pan leczenie cukrzycy w Polsce? Uważa Pan, że jest optymalne?

Cukrzyca typu 1 jest leczona nowocześnie, jeżeli chodzi o koncepcję terapii. Myślę, że w sposób optymalny wykorzystujemy technologię, którą dysponujemy. Lekarze stosują funkcjonalną (czynnościową) intensywną insulinoterapię. To leczenie jest na najwyższym światowym poziomie. Problemem jest brak nowoczesnych pomp insulinowych. Dysponujemy sprzętem, który był uznawany za nowoczesny 10 lat temu. Od tego czasu nastąpił duży postęp technologiczny. Niestety, ten najnowocześniejszy sprzęt nie jest w Polsce refundowany, a chorych nie stać na zakup sprzętu, który z medycznego punktu widzenia jest optymalny. Z jednej strony mamy więc nowoczesną koncepcję leczenia, świetnie wykształconą kadrę, a z drugiej strony zostajemy w tyle pod względem technologicznym.

Jeśli natomiast chodzi o cukrzycę typu 2, to sytuacja jest niestety dramatyczna. Od wielu lat żaden nowy lek nie został wprowadzony na listę leków refundowanych. Jesteśmy zdecydowanie w ogonie Europy, na szarym końcu wśród krajów OECD.

Powiedział Pan, że w czasie studiów diabetologia Pana przyciągnęła, bo była specjalizacją nowoczesną. Czy dziś diabetologia przyciąga studentów medycyny?
Jeszcze nie tak dawno temu marzeniem wielu młodych lekarzy była praca w szpitalu, na oddziale klinicznym. Dzisiaj już tego nie widać, jest wręcz odwrotnie; w wielu klinikach występują braki kadrowe. Jeśli jednak chodzi o diabetologię, to nie jest źle. Wachlarz zagadnień terapeutycznych jest szeroki i ? niezależnie od zainteresowań ? każdy lekarz może się realizować zawodowo.

Czy uważa Pan, że w najbliższej przyszłości cukrzyca będzie uleczalna?

Jeśli chodzi o cukrzycę typu 1, to postęp jest ogromny. W tym miesiącu została zarejestrowana w Europie pierwsza hybrydowa pompa insulinowa, która potrafi mierzyć poziom cukru i inteligentnie podawać insulinę. Takie osobiste pompy insulinowe już funkcjonują od półtora roku w Stanach Zjednoczonych. Efekty ich stosowania są bardzo pozytywne. Myślę, że w najbliższych latach produkcja takich urządzeń znacznie się rozwinie.

Również w obszarze farmaceutycznym następują kolejne odkrycia, jak np. inteligentna insulina, czyli taka, która raz podana będzie reagować na poziom glikemii. Do niedawna wydawało się, że prace nad inteligentną insuliną są zaledwie zapoczątkowane, jednak obecnie wydaje się, że ta technologia będzie już wkrótce stosowana. Tak więc w zakresie leczenia cukrzycy typu 1 obecnie dzieje się bardzo dużo. Jeżeli zaś chodzi o cukrzycę typu 2, to ten postęp następuje nieco wolniej. Mamy jednak od niedawna dwie doskonałe grupy leków nowej generacji, to znaczy flozyny oraz leki inkretynowe. Pojawienie się tych nowych leków powoli zaczyna zmieniać nasze myślenie na temat leczenia cukrzycy. Obecnie staramy się dobierać optymalne leczenie indywidualnie w zależności od charakterystyki klinicznej, staramy się nie stosować zasady ?jeden rodzaj leczenia dla wszystkich?. Staramy się, bo raz jeszcze chciałbym podkreślić, że te nowoczesne terapie nie są u nas refundowane? i dziś nie zostałyby w ogóle zarejestrowane.

Panie Profesorze, Pan nie tylko leczy, ale też chodzi z chorymi na cukrzycę po górach. Skąd pomysł na ?5000 metrów nad poziomem cukru??

Projekt powstał kilka lat temu. Jego założeniem było przełamanie stereotypów myślenia o cukrzycy typu 1. Do niedawna chorych z cukrzycą typu 1 uważano za osoby nie w pełni sprawne, niemogące podejmować wysiłku, uprawiać sportu wyczynowego. Postanowiliśmy to zmienić, pokazać, że osoby chorujące na cukrzycę typu 1, jeśli są dobrze leczone, dobrze wyedukowane i zachowują się odpowiedzialnie, mogą podejmować nawet ekstremalne wysiłki fizyczne. Celem tego projektu było zdobycie przez grupę osób z cukrzycą typu 1 jednego z pięciotysięczników. Zaczęliśmy od wycieczek po polskich górach, po Gorcach.

To był trening?

Tak, trening i przede wszystkim integracja. Potem uczyliśmy się posługiwania sprzętem, który mógł być wykorzystywany na śniegu i lodzie, obozowania w warunkach zimowych. W 2015 roku zdobyliśmy trzytysięcznik w Alpach, a w 2016 roku weszliśmy na najwyższy szczyt Iranu ? Damavand. W pewnym sensie był to rekord świata, ponieważ nigdy wcześniej tak duża grupa chorych na cukrzycę nie zdobyła tak wysokiego szczytu. W dodatku zdobyliśmy tę górę w zaledwie trzy dni!

Trzy dni na zdobycie 5-tysięcznika, w dodatku przez osoby z cukrzycą?

To nie wynikało z naszej brawury, tylko z sytuacji politycznej w Turcji i czasowego zamknięcia przestrzeni powietrznej tego kraju. Czekaliśmy w Kijowie na możliwość dotarcia do Teheranu. Kiedy tam dotarliśmy, okazało się, że czasu na zdobycie góry jest już niewiele. Trzeba było zrezygnować z klasycznej, co najmniej kilkudniowej, aklimatyzacji. Wszyscy jednak zdecydowali się zaryzykować i spróbować. Udało się. Co ciekawe, praktycznie nikt nie miał większego problemu z kontrolą glikemii. Mieliśmy za to problem z chorobą wysokościową.

Po tej wyprawie zainteresowałem się bliżej profesjonalnym sportem ekstremalnym uprawianym przez chorych na cukrzycę. Obecnie mam pod opieką kilka osób z cukrzycą typu 1, które uprawiają sport wyczynowy. To dla mnie olbrzymia satysfakcja, że takim osobom można pomóc. Wiem też, że ich przykład stanowi inspirację dla tych, którzy dopiero zachorowali na cukrzycę. Mogą uwierzyć, że pomimo choroby można realizować swoje pasje.

Planujecie zdobywanie kolejnych szczytów?

Nie, tę akcję już zakończyliśmy. Uczestniczymy jednak w innych, często eksperymentalnych projektach sportowych, podczas których osoby z cukrzycą podejmują ekstremalne wysiłki fizyczne. Każdy taki sukces daje dużo radości zarówno pacjentowi, jak i jego lekarzowi. Potwierdza, że można być aktywnym z tą chorobą.

W tym roku z inicjatywy poznańskiego ośrodka diabetologicznego i Polskiego Towarzystwa Medycyny Sportowej wspólnie przygotowano kartę kwalifikacyjną pacjenta do uprawiania sportu wyczynowego. Są w niej opisane warunki, jakie musi spełniać chory na cukrzycę, żeby uprawiać sport. Dodaliśmy też akapit o sportach ekstremalnych. Nie są one może zalecane dla chorych na cukrzycę typu 1, jeśli jednak ktoś ma takie marzenie, to czemu nie mógłby go realizować? Jest naprawdę niewiele aktywności sportowych, które byłyby bezwzględnie przeciwwskazane dla osób chorych na cukrzycę. Kolejne bariery zostają przełamywane. Pojawiają się np. wytyczne dotyczące sportu spadochronowego, nurkowania głębinowego. Bardzo ciekawy jest przykład amerykańskiego kierowcy wyścigowego serii Nascar. To odpowiednik europejskiej Formuły 1. Ten kierowca po zdiagnozowaniu cukrzycy typu 1 miał przerwę w karierze, jednak potem wrócił do wyścigów. Stosuje system ciągłego monitorowania glikemii. W samochodzie na wyświetlaczu, który pokazuje parametry kluczowe dla pracy pojazdu, takie jak temperatura silnika czy poziom oleju, pacjent ma również informacje dotyczące tego, jaki ma aktualny poziom glikemii, jakie są trendy zmian glikemii. To pokazuje, jak nowa technologia może pomóc chorym na cukrzycę w przełamaniu kolejnych barier.

Czy myśli Pan, że w Polsce to też będzie możliwe?

Myślę, że tak. Obserwuję, że coraz więcej moich pacjentów szuka możliwości sprawdzenia się. To generalnie taki trend wśród młodych ludzi. Po pierwsze, uprawiają sport, z czego bardzo się cieszę. Po drugie, poszukują wrażeń ? i mają do tego prawo! Oni też chcą zaznać trochę adrenaliny w życiu. Poszukują sportów ekstremalnych. Wyjaśniam: to nie są sporty, do których my byśmy zachęcali osoby chore na cukrzycę. Jeśli jednak przychodzi do nas pacjent i komunikuje, że to jest coś, o czym marzył przez całe życie, to musimy zrobić wszystko, by mógł ten sport uprawiać w miarę bezpiecznie.

Nie jest Pan lekarzem, który coś pacjentowi nakazuje. Raczej Pan za nim podąża?

To jest filozofia nowoczesnego podejścia do leczenia cukrzycy typu 1. Kiedyś głównym celem lekarza było to, żeby pacjent chory na cukrzycę żył dłużej i pozostawał wolny od powikłań. Dziś jeśli pacjent jest wyrównany metabolicznie, to żyje nie krócej niż osoba zdrowa, powikłania są rzadsze. Ten cel już został spełniony. Drugim celem jest utrzymanie wysokiej jakości życia pacjenta. Wybiera on sobie taką aktywność życiową, zawodową, w jakiej może i chce się realizować. A my dopasowujemy do tego leczenie. Kiedyś chorym narzucano bardzo sztywną dietę ? posiłki o stałych porach, powtarzalny rodzaj posiłków. Dziś filozofia leczenia jest zupełnie inna; pacjent z cukrzycą typu 1 może zjeść praktycznie wszystko, na co ma ochotę, pod warunkiem że jest w stanie dobrze obliczyć dawkę insuliny. Celem lekarza jest podążanie za pacjentem.

Artykuł Prof. Tomasz Klupa pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Poznajmy się

Paweł Kruś ?Świat lekarza?

Bardzo się cieszymy, że sojusz Strefy Inwestorów i ?Świata Lekarza? został tak życzliwie przyjęty przez naukowców prowadzących innowacyjne badania dla zdrowia, inwestorów i firmy biotechnologiczne oraz agendy państwowe odpowiedzialne za rozwijanie nowoczesnej gospodarki. Wypowiedź prof. Macieja Chorowskiego, prezesa NCBiR, uświadomiła realia zaangażowania rządu w nasz sektor. Ukazała się w poprzednim wydaniu.

Dziś robimy kolejne kroki milowe ? gościmy polskich liderów firm biotechnologicznych, wsród nich ? prezesa Biotonu Roberta Neymanna, który zadziwił giełdę w pierwszym półroczu nową wyceną i stabilnością notowań akcji swojej Firmy. Bardzo chcieliśmy go wam przedstawić.

Najgorsze jest nieznane ? wiemy o tym wszyscy. Dlatego zapraszamy na łamy wszystkie spółki biotechnologiczne, telemedyczne i produkujące najnowocześniejszy sprzęt do szpitali i klinik. Poznajmy się, będzie łatwiej rozmawiać o wspólnych przedsięwzięciach.

Trzeci Raport o spółkach biotechnologicznych ?Świata Lekarza? i Strefy Inwestorów ukaże się w grudniu.

Paweł Kruś

Paweł Biedrzycki
Strefa Inwestorów

Miejsce polskiej biotechnologii

Od lipca 2018 r., kiedy opublikowaliśmy pierwszy raport na temat biotechnologii, w samej branży i na giełdzie dużo się wydarzyło. Pogorszenie koniunktury na rynku giełdowym wywiera presję także na notowania akcji spółek biotechnologicznych. Sektor tym negatywnym tendencjom się skutecznie opiera. Problem mają jednak te firmy biotechnologiczne, które nie pozyskały jeszcze kapitału na rozwój.

W tej chwili w sektorze ma miejsce bardzo ciekawa sytuacja. Z jednej strony spółki biotechnologiczne mogą liczyć na wiele publicznych grantów badawczych na sfinansowanie prowadzonych przez siebie projektów. Z drugiej strony, brakuje prywatnego kapitału, który sfinansowałby wkład własny do ich realizacji. To duże wyzwanie dla sektora, tym bardziej że wszystko wskazuje na to, że sztandarowy program NCBiR, wspierający innowacyjne projekty, czyli Bridge Alfa, zostanie poważnie okrojony. Z początkowych 3 mln zł wartość inwestycji funduszu nie będzie mogła przekraczać 1 mln zł. To znacząco ogranicza sensowność prowadzenia tego rodzaju działalności po stronie Towarzystw Funduszy Inwestycyjnych. Co za tym idzie, przynajmniej na jakiś czas, dostęp do finansowania dla projektów biotechnologicznych może zostać ograniczony. Niektóre firmy, w początkowej fazie rozwoju, mogą mieć problemy z dalszym postępem badań.

Równolegle, największe firmy biotechnologiczne osiągają znaczne postępy. W ciągu ostatnich trzech miesięcy sporo się wydarzyło. Selvita ostatecznie przekazała dalsze prace nad badaniami klinicznymi nad projektem SEL24 włoskiej spółce Menarini. Celon Pharma zakończyła pierwszą fazę badań klinicznych nad esketaminą i otrzymała pozwolenie na rozpoczęcie drugiej fazy badań. Mabion złożył wniosek rejestracyjny dla Mabion CD20 do Europejskiej Agencji Leków ? EMA.

Rejestracja produktów biotechologicznych

Barbara Jaworska-Łuczak, Wiceprezes ds. Produktów Biobójczych, URPLWMiPB

Obecnie przemysł biotechnologiczny postrzegany jest jako jeden z najszybciej rozwijających się sektorów gospodarki wysokich technologii. Innowacyjne rozwiązania wprowadzają istotne zmiany we właściwościach wielu różnych produktów, począwszy od kosmetyków, poprzez żywność (w tym m.in. suplementy diety, żywność specjalnego przeznaczenia medycznego itd.), produkty biobójcze, środki ochrony roślin, aż po najnowocześniejsze technologie medyczne obejmujące zarówno wyroby, jak i produkty lecznicze. Rozwiązania te powodują powstawanie również swoistego rodzaju nowej nomenklatury, jak np. nutraceutyki czy kosmeceutyki, które powodują pewnego rodzaju trudności rejestracyjne, ponieważ nie funkcjonują one w obowiązujących aktach prawnych, a co za tym idzie, znacząco wydłuża się czas możliwości wprowadzenia ich do obrotu.

W Polsce powstało wiele interesujących projektów naukowych, w wyniku których opracowano produkty biotechnologiczne o różnych właściwościach prozdrowotnych. Jednak w toku prac nad przygotowaniem wielu z tych projektów ich autorzy nie wzięli pod uwagę bardzo ważnego aspektu, który stanowi o możliwości komercjalizacji tychże produktów, a mianowicie o ich rejestracji, pozwalającej na legalne wprowadzenie do obrotu. W zależności od ich statusu, produkty są rejestrowane w różny sposób, jednak zawsze wymaga to znajomości przepisów prawa, nakładów finansowych oraz czasu. Trzeba także pamiętać o wymaganiach rejestracyjnych dotyczących stosownych badań. Reasumując, w przypadku projektowania nowych produktów biotechnologicznych trzeba bezwzględnie brać pod uwagę kwestie ich rejestracji, która pozwoli na ich komercjalizację.

Chcemy być specjalistyczną firmą z obszaru biotechnologii i diabetologii

Rozmowa z prezesem zarządu Bioton S.A. ? Robertem Neymannem.

Panie Prezesie ? na początek krótka historia ? jak Pana drogi przecięły się z drogą Biotonu?

W zeszłym roku w maju Rada Nadzorcza powołała mnie w skład zarządu spółki, powierzając mi funkcję prezesa. Zainteresowałem przedstawicieli akcjonariuszy swoją wizją uporządkowania bieżących spraw spółki i klarowną strategią jej rozwoju. Jak sądzę, także moje dotychczasowe doświadczenie w restrukturyzacji i rozwijaniu firm miało tu znaczenie. Chyba również to, że przyszedłem z wydawałoby się odległego od przemysłu farmaceutycznego sektora FMCG. Myślę, że te elementy i właśnie to spojrzenie i nieszablonowe podejście pozwalają mi dziś na ukierunkowanie wysiłków spółki na pokonywanie trudności, wdrażanie standardów, stawianie i realizację celów.

Spółka Bioton to niezwykle ciekawa polska, nowoczesna firma biotechnologiczna, do niedawna nieco może przykurzona i ?po przejściach?, ale mająca unikatową wiedzę i kompetencję w produkcji insuliny. Takich liczących się na świecie firm jest zaledwie 10. Jest to elitarny klub. Pomyślałem, przychodząc tutaj i znając czekające mnie zadania, że to niezwykle ciekawe wyzwanie menedżerskie, a jednocześnie możliwość zrobienia czegoś dobrego ? produkujemy przecież leki ratujące życie i poprawiające jego standard.

Co ważnego dzieje się zatem w Biotonie, jakie są najbliższe plany i cele, jak wyglądają plany inwestycyjne?

Najważniejsze w ostatnim roku było uporządkowanie spraw finansowych i organizacyjnych spółki. W tym pierwszym obszarze ograniczyliśmy chociażby tzw. kapitał pracujący do kwoty 54 mln zł na koniec 2017 roku wobec 100 mln zł w maju 2017 roku. Co więcej, mogę już powiedzieć, że poziom kapitału pracującego prawdopodobnie spadnie do blisko zera na koniec tego roku. To bardzo odciąża spółkę i stawia ją na bezpiecznej pozycji, jeśli chodzi o przepływy pieniężne.

W 2017 roku poprawiliśmy też wydajność produkcji insuliny ludzkiej o prawie 100 proc., co wpłynęło m.in. na redukcję kosztów. Mamy jednak apetyt na więcej. Zakładam, że w ciągu kolejnego roku uda się poprawić wydajność o dalsze około 20 proc.

Chcemy być specjalistyczną firmą z obszaru biotechnologii i diabetologii. Nasza strategia koncentruje się na trzech obszarach, które nazywamy Zintegrowanymi Rozwiązaniami Diabetologicznymi, w którego skład wchodzą: leki, urządzenia i usługi. Przyszłość Biotonu to przede wszystkim produkcja insuliny (udział Biotonu w polskim rynku insuliny ludzkiej wynosi 33 proc.), jak również te produkty i rozwiązania, które pomagają w terapii pacjentowi diabetologicznemu, czyli m.in. urządzenia diagnostyczne, narzędzia monitorujące terapię.

Oprócz insuliny ludzkiej, której produkcję i sprzedaż rozwijamy od lat, pracujemy nad analogami insuliny. Analogi insulin to docelowo strategiczna pozycja, bardzo ważna w naszym portfelu. Obecnie mamy opracowane analogi, skalujemy je do produkcji przemysłowej, następnie czeka nas proces rejestracji poprzedzony badaniami przedklinicznymi i klinicznymi. Cały proces zajmie 4-5 lat. Do tego czasu chcemy rozwijać sprzedaż insuliny ludzkiej, zwłaszcza na rynkach zagranicznych.

Z kolei, co do porządkowania struktury firmy, ostatnio przeprowadziliśmy proces sprzedaży spółki dystrybucyjnej w Singapurze ? środki uzyskane ze sprzedaży jej akcji wpłynęły już do spółki. 32,5 mln zł przeznaczyliśmy na spłatę zadłużenia, co znacząco poprawiło naszą sytuację i pomogło obniżyć koszty finansowe. Reszta środków zostanie przeznaczona na rozwój sprzedaży insulin ludzkich oraz proces badań i rejestracji analogów. To teraz nasz najważniejszy cel, którego osiągnięcie postawi Bioton w szeregu kluczowych producentów insulin na świecie. Wierzę, że to realne i że osiągniemy ten cel w ciągu najbliższych 4-5 lat.

Rozmawiała Maria Wójcik

Bioton (GPW)

Wartość rynkowa: 428 mln zł
Przychody: 366,2 mln zł
Zyski: 5,5 mln zł
Stan gotówki: 31 mln zł

Najważniejsze wydarzenia: Bioton to najstarsza spółka z sektora biotechnologicznego na polskiej giełdzie. Producent insuliny ludzkiej, którą sprzedaje w Europie i Azji. W tej chwili spółka prowadzi dwa projekty, których celem jest stworzenie insuliny analogowej. Obydwie insuliny Bioton planuje zarejestrować na trzech rynkach (Europa, USA i świat). Kluczowym wydarzeniem w pierwszej połowie 2018 roku była sprzedaż spółki zależnej z Azji odpowiadającej za dystrybucję leków, za co Bioton otrzymał ponad 100 mln zł.

Scope Fluidics złożył wniosek patentowy

Scope Fluidics S.A. ? notowana na NewConnect spółka biotechnologiczna będąca właścicielem innowacyjnych projektów z zakresu diagnostyki medycznej ? złożyła wniosek do Europejskiego Urzędu Patentowego (EPO) o ochronę technologii wykorzystanej w systemie Bacteromic, służącej do szybkiego badania lekowrażliwości mikroorganizmów. Uzyskanie europejskiego patentu na wynalazek spółki będzie chronić system Bacteromic oferujący nie tylko zdecydowanie bardziej kompleksową, ale potencjalnie również szybszą analizę antybiotykowrażliwości, niż produkty konkurencyjne.

Rozwiązania, o których opatentowanie ubiega się spółka, wspierają badanie metodą fenotypową ? stanowiącą złoty standard wiarygodności w diagnostyce medycznej, przy tym znacząco skracając czas hodowli bakterii potrzebny do wykrycia ich wzrostu i oznaczenia poziomu oporności na dany antybiotyk. Technologia zastosowana w systemie Bacteromic umożliwia wyjątkowo kompleksową analizę próbki ? uzyskanie z jednego testu ilościowego antybiogramu, dla wszystkich klinicznie stosowanych antybiotyków. Ponadto użyte rozwiązania są kompatybilne z ekonomicznymi metodami w konstrukcji analizatorów diagnostycznych.

Wniosek do Europejskiego Urzędu Patentowego o zastrzeżenie technologii wykorzystywanej w systemie Bacteromic został złożony w połowie lipca, by chronić metodę zbierania i analizy danych, umożliwiającą bardzo szybkie oznaczanie poziomu stężenia antybiotyku, które hamuje wzrost bakterii. Wraz z dwoma poprzednimi zgłoszeniami patentowymi, złożonymi w marcu tego roku, tworzy ono pakiet pokrywający kluczowe technologie, stanowiące o przewadze analizatora Bacteromic nad konkurencyjnymi systemami diagnostycznymi.

Scope Fluidics

Spółka prowadzi prace nad dwoma projektami z obszaru medtech: PCR|ONE i bacteromic. Obecnie bliższy komercjalizacji jest system PCR|ONE, czyli urządzenie, które ma zapewnić najszybsze na świecie wykrywanie bakterii i wirusów.

Projekt PCR|ONE jest w procesie industrializacji i wchodzi w fazę produkcji pilotażowej. Na początku 2018 r. Spółka podpisała umowę o współpracy z ogólnopolską siecią laboratoriów diagnostycznych ALAB. Natomiast proces komercjalizacji PCR|ONE będzie wspierany przez czołową międzynarodową firmę doradczą Clairfield International, która jest odpowiedzialna za strategię sprzedaży systemu PCR|ONE oraz poszukiwanie nabywcy. Komercjalizacja PCR|ONE ma nastąpić najpóźniej w pierwszej połowie 2020 r. Do połowy 2018 r. system PCR|ONE kosztował ok. 10 mln zł. Spółka przewiduje, że całościowe wydatki wyniosą ok. 20 mln zł. Projekt został dofinansowany środkami z programu Eureka i NCBiR.

NEUCA znacząco zwiększa zyski i zacieśnia współpracę z aptekami

Spółka w pierwszej połowie 2018 r. wypracowała blisko 51,7 mln zł zysku netto bez zdarzeń jednorazowych, czyli o 10 proc. więcej niż w analogicznym okresie 2017 roku. W samym drugim kwartale br. NEUCA zarobiła 18,5 mln zł netto, co oznacza wzrost o 58 proc. Jednocześnie Grupa osiągnęła wysoką marżę brutto na poziomie 10,72 proc., czyli o 1,21 p.p. więcej wobec drugiego kwartału 2017 r.

NEUCA w pierwszych sześciu miesiącach 2018 r. odnotowała wzrost przychodów o ponad 4 proc. do 3,94 mld zł. Jednocześnie Grupa zachowała silną pozycję rynkową, osiągając blisko 29 proc. udziałów w branży hurtu aptecznego.

Sprzedaż produktów własnych do aptek wzrosła w pierwszych sześciu miesiącach o 22 proc. do 72 mln złotych. W sumie w tym czasie apteki sprzedały 19,5 mln produktów z portfolio Synoptis Pharma, a NEUCA osiągnęła 17,5 mln zł zysku netto, czyli o 14% więcej niż przed rokiem. Grupa intensywnie rozwija współpracę z farmaceutami w ramach programów aptecznych. Na koniec pierwszego półrocza 2018 r. uczestniczyło w nich ponad 5700 aptek (42 proc. aptek w kraju), w tym w programie Partner+ 805 aptek (6 proc. krajowych aptek).

NEUCA w ostatnim półroczu dużo uwagi poświęciła poprawie jakości serwisu i pracy nad satysfakcją klienta. Wynik tej pracy obrazuje wysoki poziom wskaźnika NPS (Net Promotor Score), który w drugim kwartale osiągnął rekordowy poziom 38 punktów. Systematyczne działania związane z tym obszarem mają przełożenie na silną pozycję Grupy wśród aptek niezależnych. W pierwszym półroczu udziały rynkowe w tym segmencie sięgnęły 31 proc. Dodatkowy wpływ na miejsce Spółki na rynku ma rozszerzanie zasięgu programów aptecznych i rynkowych aktywności. Na koniec czerwca uczestniczyło w nich ponad 5700 aptek, tj. już 42 proc. działających w kraju.

Selvita

Selvita ma pipeline kilkunastu projektów innowacyjnych, ale dwa z nich, ze względu na stopień zaawansowania, są kluczowe. Pierwszy to SEL24, potencjalny nowy lek na ostrą białaczkę szpikową. Na początku 2017 r. został zakupiony przez włoską Menarini Group i w połowie 2018 r. partner przejął w pełni dalszy rozwój projektu. SEL24 jest obecnie badany w kilku ośrodkach w Stanach Zjednoczonych w ramach I fazy badań klinicznych.

Drugim flagowym projektem spółki jest SEL120, który ma potencjał w leczeniu ostrej białaczki szpikowej oraz guzów litych. W I kwartale 2019 r. spółka planuje wprowadzić go do badań klinicznych w Stanach Zjednoczonych. W projekt SEL120 zainwestowane zostało już około 30 mln zł. Planowane wydatki w najbliższych czterech latach to 70 mln zł. Strategicznym partnerem w projekcie jest największa na świecie fundacja wspierająca walkę z nowotworami układu krwiotwórczego ? Leukemia & Lymphoma Society.

SEL24 został licencjonowany w marcu 2017 r. do włoskiej grupy farmaceutycznej Menarini. Wartość płatności z góry wyniosła 20 mln zł, a potencjalna wartość umowy, wliczając wszystkie kamienie milowe oraz refundację kosztów badań i ochrony patentowej, może wynieść nawet około 400 mln zł. Do tego dochodzą potencjalne tantiemy od sprzedaży ? w przypadku, w którym SEL24 trafiłby kiedyś na rynek.

SEL120 znajduje się w ostatniej fazie badań przedklinicznych. Planowane jest wejście do kliniki na początku 2019 r. Zgodnie z przedstawioną przez Selvitę strategią na lata 2017-2021, SEL120 będzie komercjalizowany w znacznie bardziej zaawansowanej fazie rozwoju niż dotychczasowe projekty. Mowa o fazie IIa badań klinicznych, a więc po wstępnym określeniu skuteczności terapeutycznej. Spółka liczy w związku z tym na znacznie wyższe wpływy ze sprzedaży projektu niż w przypadku SEL24.

OncoArendi Therapeutics

Najbardziej zaawansowanym projektem OncoArendi jest rozwój kliniczny cząsteczki OATD-01 do zastosowania w leczeniu chorób układu oddechowego. Potencjalne zastosowania lecznicze OATD-01 to choroby rzadkie, takie jak sarkoidoza czy idiopatyczne włóknienie płuc, jak również wybrane grupy pacjentów cierpiących na sterydooporną astmę oskrzelową. Profil farmakologiczny OATD-01 pozwala sądzić, że będzie to lek podawany w formie tabletki raz dziennie.

W marcu tego roku zakończone zostały badania kliniczne typu ?First in Human? (faza Ia, jednokrotnego podania rosnącej dawki leku grupie zdrowych ochotników). Późną jesienią tego roku spółka planuje rozpocząć badania fazy klinicznej Ib, w której przeprowadzona zostanie ocena bezpieczeństwa i farmakokinetyki związku przy wielokrotnym podaniu go zdrowym ochotnikom w trzech różnych dawkach. Zakończenie fazy badań Ib planowane na wiosnę 2019 r.

We wskazaniach terapeutycznych, trudniejszych pod względem rekrutacji pacjentów lub skali badania, OncoArendi zamierza przeprowadzić badania kliniczne już we współpracy z większym partnerem czy wręcz sprzedać prawa do cząsteczki w formie licencji dużej firmie farmaceutycznej. Są duże szanse na podpisanie pierwszej umowy partneringowej w perspektywie najbliższych kilkunastu miesięcy.

Łączne nakłady na badania przedkliniczne i kliniczne OATD-01 wyniosły ok. 34 mln zł, z czego ponad 21 mln zł to środki pozyskane z dotacji publicznych, a 12,5 mln zł ? wkład własny spółki.

Medicalgorithmics

Spółka obecnie skupia się na rozwoju projektu ECG TechBot, który ma umożliwić pełną automatyzację weryfikacji analizy i interpretacji badania EKG. Zestaw opracowanych algorytmów pozwoli na weryfikację analizy rytmu serca i klasyfikację morfologii. Zmniejszy to ryzyko błędów ludzkich przy weryfikacji analizy sygnału EKG oraz zoptymalizuje pracę centrum monitoringu. Spółka planuje implementację oprogramowania ECG TechBot w kluczowym produkcie ? PocketECG (system diagnostyczny do wykrywania arytmii serca) oraz we wszystkich innych własnych rozwiązaniach z zakresu telemetrii kardiologicznej. Projekt jest w fazie badań przemysłowych. Przejście do fazy prac rozwojowych jest spodziewane za mniej więcej 2-3 lata, a zakończenie prac w 2022 r. Później planowane jest wdrożenie i komercjalizacja prac R&D. Projekt ma budżet w wysokości 11,2 mln zł i otrzyma dofinansowanie w wysokości 6,3 mln zł z NCBiR.

Synektik

Spółka skupia się na rozwoju kardioznacznika ? innowacyjnego w skali światowej radiofarmaceutyku do badania perfuzji mięśnia sercowego. Kardioznacznik ma umożliwić dokładną diagnostykę choroby wieńcowej przy wykorzystaniu pozytonowej tomografii komputerowej (PET/CT).

Obecnie spółka jest na etapie II fazy badań klinicznych kardioznacznika i spodziewa się jej zakończenia w 2018 r. Kardioznacznik ma potencjalne zastosowanie globalne. Strategicznym rynkiem w przypadku kardioznacznika będą Stany Zjednoczone. Wydatki na realizację I i II fazy badań klinicznych zostały pokryte środkami z bezzwrotnej, niewymagającej wkładu własnego dotacji w wysokości 15,7 mln zł otrzymanej z programu Horyzont 2020. Dodatkowo Synektik otrzymał grant pozyskany z NCBiR w wysokości ponad 5,3 mln zł. Spółka nie zdecydowała jeszcze o sposobie finansowania III fazy klinicznej.

NanoGroup

NanoVelos, spółka zależna NanoGroup, skupia się obecnie na rozwoju POLEPI, który jest najbardziej zaawansowanym projektem spółki i jednocześnie pierwszym kandydatem na nowy lek stworzony w ramach platformy Drug Delivery. To innowacyjne rozwiązanie polega na enkapsulowaniu (umieszczaniu) w nanocząstkach polisacharydowych epirubicyny, która jest powszechnie stosowanym cytostatykiem, znajdującym zastosowanie w leczeniu m.in. nowotworów piersi, jajnika czy jelita grubego. Epirubicyna od wielu lat jest bardzo szeroko stosowana w leczeniu wielu różnych nowotworów i często jest pierwszym wyborem przy rozpoczęciu leczenia onkologicznego.

Spółka jest obecnie w trakcie badań przedklinicznych i spodziewa się, że doprowadzi POLEPI do fazy badań klinicznych pod koniec 2019 r. Do tego momentu NanoVelos chce również pozyskać partnera, który pomoże jej doprowadzić badania do końca i skomercjalizować cały projekt. Celem spółki jest zakończenie badań klinicznych w 2021 r. ? wtedy też ma nastąpić komercjalizacja POLEPI.

Do tej pory badania nad POLEPI kosztowały ok. 1,8 mln zł. Spółka przewiduje, że przeprowadzenie pozostałych badań klinicznych i doprowadzenie projektu do fazy badań klinicznych będzie kosztować kolejne ok. 3,5 mln zł.

PBKM

PBKM najbardziej skupia się opracowaniu produktu leczniczego terapii zaawansowanej opartej na komórkach mezenchymalnych z galarety Whartona w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). Obecne metody terapii tej choroby nie oferują żadnego skutecznego leczenia. Potencjał rynku dla leku na stwardnienie zanikowe boczne, nad którym pracuje PBKM, szacowany jest na 1,7 mld dolarów amerykańskich.

Celem badań prowadzonych przez PBKM będzie wykazanie klinicznego bezpieczeństwa i skuteczności leczenia stwardnienia zanikowego bocznego przy użyciu komórek macierzystych oraz opracowanie panelu badań diagnostycznych, które pozwolą określić, którzy pacjenci mogą lepiej reagować na terapię komórkową.
Badania przedkliniczne rozpoczęły się w 2018 r. Łącznie badania kliniczne fazy II/III obejmą ponad 100 pacjentów. Ich zakończenie jest planowane za ok. 5 lat.
Projekt badań PBKM nad lekiem na ALS zdobył dofinansowanie z Narodowego Centrum Badań i Rozwoju (NCBiR) w ramach platformy INNO NEURO PHARM. Dofinansowanie obejmuje ok. 50 proc.nakładów na realizację badań, które w całości wyniosą ok. 24 mln zł.

Celon Pharma

Pipeline innowacyjny projekt Celon Pharmy obejmuje obecnie 12 leków innowacyjnych. Najbardziej zaawansowanym jest rozwój esketaminy w leczeniu depresji. Jest to substancja o dobrze znanym profilu bezpieczeństwa. Dotychczas była rozwijana głównie w obszarze anestezji. Warszawska Spółka rozwija ją w depresji lekoopornej, w podaniu inhalacyjnym, w wygodnym dla pacjentów inhalatorze suchego proszku. Obecnie Spółka rozpoczyna badanie kliniczne II fazy w całej Polsce.

Całkowity koszt projektu, obejmujący II fazę kliniczną, wynosi ponad 24 mln złotych, a kwota dofinansowania z NCBiR to ponad 12 mln zł. Spółka powinna być gotowa do złożenia wniosków rejestracyjnych w Europie i USA w 2022 r. III faza badań klinicznych powinna potrwać 3-3,5 roku. Koszt realizacji III fazy badania klinicznego Spółka szacuje na 40-50 mln euro. Celon Pharma chce zrealizować ją wraz z partnerem. Po odczytaniu wyników II fazy klinicznej, zarząd deklaruje, że będzie gotowy na sfinalizowanie umowy partneringowej. W połowie 2019 r. powinna być gotowa podpisać umowę.

Artykuł Inwestuj w zdrowie cz. 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z neurochirurgiem, prof. Mirosławem Janowskim z Johns Hopkins University Baltimore.

Jest Pan współtwórcą i został Pan prezydentem towarzystwa naukowego SIGN ? Society for Image ? Guided Neurointerventions. Skąd pomysł na jego powołanie? Jakie są cele towarzystwa i jak chce je Pan realizować?

Pomysł narodził się całkiem niedawno, ale podparty jest on latami przemyśleń oraz obserwacji rozwoju poszczególnych dziedzin medycyny. Mamy do czynienia z coraz większą luką pomiędzy skutecznością leczenia chorób mózgu i rdzenia kręgowego a chorobami pozostałych organów i tkanek. Związane jest to z licznymi odrębnościami ośrodkowego układu nerwowego, takimi jak obecność bariery pomiędzy naczyniami i parenchymą układu nerwowego oraz anatomicznie końcowymi naczyniami. Innymi słowy, dotarcie z terapią do układu nerwowego jest znacznie trudniejsze i wymaga dodatkowego wysiłku. A rozwój wielu dziedzin, jak radiologia, inżynieria, sztuczna inteligencja itd. zaczyna potencjalnie pozwalać na dokonanie olbrzymiego skoku, zarówno w skuteczności, jak i przede wszystkim precyzji interwencji terapeutycznej na mózg, czyli urzeczywistnienie ostatnio coraz częściej podnoszonego konceptu medycyny precyzyjnej.

Natomiast to zadanie samo w sobie wciąż wymaga wysiłku poskładania i dopasowania już dostępnych klocków, opracowanych przez te różne dziedziny medycyny, aby służyły one układowi nerwowemu. Wydaje się, że obecnie jest to największe wyzwanie.

Oczywiście to pozwoli nam także lepiej zidentyfikować ewentualnie jeszcze brakujące klocki. Ale do ich poskładania nie wystarczy wysiłek jednej osoby, i właśnie towarzystwo będzie stanowiło taki ogólnodostępny teleskop, przez który będzie można zajrzeć na ?klockowe? place budowy i zobaczyć, co się tam na bieżąco dzieje. Co więcej, planujemy także ?zwiedzanie z przewodnikiem?, dzięki czemu wszyscy zainteresowani będą mieli lepszy wgląd w to, co już zostało osiągnięte, nad czym się pracuje, jak i jakie wyzwania wciąż pozostają nierozwiązane.

Uważamy, że taka platforma wymiany informacji w tej tak szybko rozwijającej się dziedzinie staje się niezbędna dla wszystkich zainteresowanych: lekarzy, którzy chcieliby stosować najnowsze metody, dla inżynierów, którzy w ten sposób dostają wskazówki, co warto projektować, agencji rządowych, zarówno zajmujących się finansowaniem projektów, jak i regulujących dostęp technologii do rynku usług medycznych, a nawet dla mediów, jak i samych pacjentów, którzy dzięki internetowi często na własną rękę poszukują najwłaściwszych podejść terapeutycznych.
Podsumowując, uważam, że niezbędne było powołanie takiego ośrodka eksperckiego w postaci towarzystwa, który będzie stanowił punkt odniesienia dla wszystkich zainteresowanych precyzyjnym leczeniem mózgu.

Czy uważa Pan, że towarzystwo naprawdę będzie miało co robić? Tego typu organizacji jednak jest trochę.

Dziedzina neurointerwencji, wspartych zaawansowanym obrazowaniem, w której działamy, coraz bardziej zyskuje na popularności, a w zasadzie nie ma platformy zarówno do ich rozwijania, jak i porównywania różnych podejść. Taki rozwój często składa się z zupełnie różnych światów, które mogą być porównywane do puzzli: chemii, która jest odpowiedzialna za przygotowanie związków do obrazowania, fizyki, zawiadującej samym obrazowaniem, biologii, w ramach której powstają coraz bardziej zaawansowane środki terapeutyczne i inżynierii, koniecznej do stworzenia przyrządów do precyzyjnego dostarczania oraz oczywiście medycyny, która ostatecznie będzie w stanie optymalnie ?skonsumować? te wszystkie dobrodziejstwa.

Bywam na wielu konferencjach i na każdej spotykam tylko pojedyncze puzzle, dlatego postanowiliśmy powołać towarzystwo, by można było te wszystkie puzzle zebrać i dopasować. Planowane coroczne konferencje towarzystwa będą temu właśnie służyć.

Dlaczego założyliście towarzystwo w USA, a konferencję inaugurującą zorganizowaliście w Polsce? Czy nie ma w tym jakiegoś rozdźwięku?

To jest właśnie idealne połączenie. Wyniki naszych badań spotykają się z coraz większym zainteresowaniem, dlatego trzeba działać szybko. Rejestracja takiego towarzystwa jest niezwykle łatwa i szybka w USA, w odróżnieniu od Polski, wykorzystaliśmy więc te zaletę. Będzie nam też łatwiej na bieżąco zarządzać towarzystwem, zlokalizowanym ?pod nosem?, w USA.

Natomiast pierwszą konferencję postanowiliśmy zorganizować w Polsce z kilku powodów. Ogromną rolę odegrało zaangażowanie polskiego współzałożyciela i wiceprezydenta towarzystwa, Michała Zawadzkiego, który znacząco przyczynił się do pozyskania środków dla tego wydarzenia i znalazł firmę, Futura Media, która podjęła się organizacji naszej konferencji.

Ale chcieliśmy także pokazać naszym zagranicznym współpracownikom z USA i Europy Zachodniej doskonały sprzęt dostępny w Polsce, a często nie do końca wykorzystywany.

Co zadecydowało, że pracuje Pan i prowadzi teraz badania w USA?

Moje związki z Ameryką mają już niemal 20-letnią historię i wówczas z pewnością była to ziemia obiecana. Atak na World Trade Center zastał mnie w laboratorium na Florydzie. Chociaż potem wróciłem do Polski i zrobiłem specjalizację z neurochirurgii w Warszawie, to często bywałem za oceanem, a na studia podoktorskie wyjechałem do Johns Hopkins University, jednego z najlepszych uniwersytetów na świecie, gdzie pracuję do dziś.

Ale tym, co mnie tu trzyma, jest jakość obsługi administracyjnej, dzięki której można się całkowicie skupić na nauce, co jest diametralnie różne od tego, co dzieje się w Polsce.

Co, Pana zdaniem, jest dziś najważniejsze dla medycyny? Jaka ta ona powinna być?

Medycyna ulega głębokiej transformacji. W USA analiza całego genomu pacjenta jest tańsza niż jego jednodniowa hospitalizacja. Jednak już w tej chwili możemy analizować na szeroką skalę nie tylko DNA, ale mieć głęboki wgląd w procesy chorobowe poprzez analizę całego składu pośredniczących kwasów nukleinowych, białek, tłuszczów, metabolitów itp. Natomiast olbrzymi postęp w mocy obliczeniowej i coraz bardziej śmiałe wchodzenie sztucznej inteligencji zaczyna pozwalać na bardziej precyzyjne przewidywanie postępu choroby. To z kolei umożliwia prowadzenie badań klinicznych w sposób bardziej dopasowany do pacjentów i może w niedalekiej przyszłości znacznie ograniczyć cenę tych badań oraz zwiększyć zakres stosowanych środków terapeutycznych.
I w tym miejscu pojawia się konieczność obrazowania takich procedur w czasie rzeczywistym ? i najlepiej z zastosowaniem wirtualnej rzeczywistości. Zaczynamy badać odpowiedź na lek na poziomie poszczególnych pacjentów, a nie na poziomie populacji pacjentów, jak to jest obecnie stosowane w badaniach klinicznych.

Co Pana najbardziej w medycynie pociąga?

Chyba nie ma niczego bardziej pasjonującego niż ciało ludzkie, a szczególnie mózg. Chociaż moja droga do medycyny była trochę niekonwencjonalna. Pochodzę z radomskiej wsi, a moją szkołą średnią było technikum ogrodnicze. Ale właśnie moja pasja do zrozumienia mózgu pozwoliła mi na bezpośrednie przejście z technikum na studia medyczne, i pod tym względem byłem na studiach rzadkim okazem? Potem ta sama pasja pchnęła mnie na jedną z najbardziej elitarnych specjalizacji: neurochirurgię, która pozwala zajrzeć do mózgu w sensie dosłownym. A nie można go przeszczepić tak jak innych organów, bo wtedy to trzeba byłoby nazwać przeszczepem całego ciała, gdyż świadomość tkwi w mózgu.

Wtedy też zorientowałem się, że to, co jest najbardziej potrzebne, dopiero wymaga rozwoju w laboratoriach naukowych, i dlatego zamieniłem praktykowanie medycyny na nauki medyczne.

Uważam, że w ten sposób mogę lepiej zaprząc swój intelekt do rozwiązywania tak niezwykle pożytecznych zagadek, jakimi są choroby mózgu, i dopasowywanie do nich leczenia, teraz w sposób jeszcze bardziej precyzyjny.

Z tego można wysnuć wniosek, że czuje się Pan bardziej teoretykiem niż praktykiem. Czy tak?

Bardzo dziękuję za to, chyba najtrudniejsze dotychczas pytanie. W gruncie rzeczy czuję się stopem, czyli kompletna mikstura? Przez dziesięć lat pracowałem jako lekarz praktyk na cały etat w Polsce, ale po godzinach pracy klinicznej prowadziłem także podstawowe badania naukowe. W tym czasie nauczyłem się opieki nad pacjentem, opanowałem wykonywanie większości operacji neurochirurgicznych, poznałem problemy i potrzeby pacjentów z chorobami mózgu i rdzenia oraz, co ważne, nauczyłem się języka medycyny klinicznej.

I wtedy podjąłem decyzję, że potrzebniejszy jestem po drugiej stronie, po stronie nauk medycznych. Przez ostatnie siedem lat pracuję naukowo, ale to wcale nie oznacza, że tylko teoretycznie, bo moje obecne życie jest usłane eksperymentami. Moja znajomość zarówno języka klinicznego, jak i naukowego jest kluczowa dla przekształcania wyników badań naukowych na konkretne postępowania terapeutyczne. Ale niewątpliwie po stronie nauki jest więcej miejsca na teorie, gdyż praktyka kliniczna już teraz jest najczęściej podążaniem według uprzednio przygotowanych algorytmów, bez względu, czy to standardowa terapia, czy próby kliniczne.

Jak ocenia Pan stan polskiej nauki w dziedzinie medycyny?

Polska nauka jest wciąż bardzo wyspowa. Mamy już sporo takich wysp, funkcjonujących na światowym poziomie, ale jest jeszcze dużo do zagospodarowania. Brakuje także takiej klamry, która by spinała te wyspy i dawała polskiej nauce medycznej światową markę i wypromowała ją na szerokim forum. Jeżeli 10 razy bardziej zaludnione Stany Zjednoczone mają ok. 10 rozpoznawalnych centrów medycznych, to w Polsce jest tak naprawdę miejsce na tylko jedno, w tym sensie, że ma jedną nazwę, choć może ono istnieć w wielu miejscach ? mieć wiele filii, ale działających na tych samych zasadach i spełniających najwyższe standardy.

I w tym sensie, moim zdaniem, jeszcze bardziej niż Centralnego Portu Lotniczego potrzebujemy Centralnej Inwestycji Medycznej. Chodzi o stworzenie odpowiedniej struktury naukowo-klinicznej. W tym procesie kluczową rolę powinien odgrywać właściwy dobór wiodącej kadry naukowej i klinicznej, ze szczególnym uwzględnieniem odgrywania kluczowej roli w międzynarodowych towarzystwach i sieciach naukowo-klinicznych, oraz brak zapędów apodyktycznych, które często unicestwiają możliwości aspiracji zespołu do bycia ośrodkiem na światowym poziomie.
Myślę, że tworząc dobrą markę, można byłoby przejmować od ośrodków z Europy Zachodniej i z USA pacjentów międzynarodowych, w tym z bogatego Bliskiego Wschodu, i w ten sposób wpompować w polską medycynę dodatkowe, znaczące środki.

Jak widzi Pan swoją przyszłość zawodową? Czy planuje Pan jakąś kolejną nowatorską operację? A przy okazji ? gratulacje z okazji tej przeprowadzonej w ubiegłym roku w Warszawie.

Jako specjalista neurochirurg, ale też naukowiec z wieloma grantami naukowymi oraz licznymi publikacjami, mam doskonałą sytuację zawodową, która pozwala mi być tam, gdzie jestem potrzebny i kształtować sposób, w jaki praktykowana jest medycyna. Teraz naszym celem jest pozyskanie środków na wykonanie większej liczby tych operacji. Ze względu na to, że jest to procedura eksperymentalna, oczywiście nie jest w pełni finansowana przez ubezpieczenie zdrowotne. Bylibyśmy wdzięczni, gdyby się znalazły osoby/podmioty zainteresowane finansowym wspomożeniem naszych wysiłków.

Oczywiście cały czas pracujemy na zwierzętach nad kolejnym skokiem w precyzji zabiegów na mózgu i mam nadzieję, że to w przyszłości zaprocentuje kolejnymi nowatorskimi operacjami, ale na razie chcielibyśmy powtórzyć nasz poprzedni sukces na większej grupie pacjentów.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Precyzyjne leczenie mózgu to jak dopasowywanie puzzli pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

O zmaganiu się z colitis ulcerosa opowiada Aleksandra Damek.

Od 16 lat choruje Pani na colitis ulcerosa. Łatwo było chorobę zdiagnozować?

Wszystko zaczęło się, kiedy miałam 14 lat. Byłam na letnich koloniach. Wtedy nastąpił pierwszy ostry rzut choroby: miałam bóle brzucha, biegunki ? nawet do 40 wypróżnień dziennie. Praktycznie całe dnie spędzałam w toalecie. Czas pomiędzy wizytami w toalecie przesypiałam. Wychowawczyni nie dowierzała, że coś mi jest, myślała, że to fanaberie. Nawet nie zawiadomiła rodziców. Dopiero po powrocie z kolonii rodzice, zaniepokojeni tym, że schudłam 12 kg, poszli ze mną do lekarza. Pani doktor od razu skierowała mnie do szpitala z podejrzeniem colitis ulcerosa.
Diagnoza została szybko potwierdzona. Ponieważ już pierwszy rzut choroby był ostry, od razu dostałam leki steroidowe, które miały zmniejszyć stan zapalny. Zaczęłam po nich puchnąć. Do tego doszły huśtawki nastrojów: raz się śmiałam, a po chwili płakałam. Ciągłe bóle brzucha, biegunki, osłabienie spowodowały, że nie mogłam chodzić do szkoły. W gimnazjum i liceum miałam nauczanie domowe.

Leczenie steroidami pomogło?

Nie, podobnie jak następne leki immunosupresyjne. Kolejne rzuty choroby były ostre, pojawiły się powikłania. Miałam zapalenie stawów, stany zapalne oczu, zmiany skórne. Pojawiła się przetoka na okrężnicy, konieczna była operacja. Choroba postępowała.

Udało mi się dostać na konsultację do prof. Grażyny Rydzewskiej, do szpitala MSWiA w Warszawie. Zaproponowała mi leczenie biologiczne. Niestety, lek pomógł tylko na krótko. Kolejny lek biologiczny też pomógł tylko na krótko. Półtora roku temu miałam kolejny, silny rzut choroby. Miałam po 20, 30, 40 wypróżnień dziennie. Nie mogłam się na niczym skupić, nie mogłam spać. Co 15-20 minut budziłam się, żeby iść do toalety. Rzut choroby był tak trudny do opanowania, że lekarze zastanawiali się nad operacją całkowitego usunięcia jelita grubego i wyłonienia stomii.

Udało się jednak uniknąć operacji usunięcia jelita?

To była ostatnia deska ratunku: udział w badaniu klinicznym leku biologicznego o innym mechanizmie działania: wedolizumabu. Przyjmuję go od ponad roku. Od tego czasu nie miałam żadnego rzutu choroby.

Choroba wiele zabiera. Czy coś daje?

Choroba zabrała mi dzieciństwo. Od 14. roku życia całe miesiące spędzałam w szpitalu. Dzięki niej dojrzałam szybciej niż moi rówieśnicy. Zaczęłam cenić proste rzeczy: dzień, w którym nic mnie nie boli, nie muszę być w szpitalu.

Pani Profesor Grażyna Rydzewska chwali Panią, że mimo choroby skończyła Pani studia. Chwaliła też Pani pracę magisterską.

Tak, skończyłam studia z zakresu kosmetologii. Nie pracuję jednak w zawodzie.

Za to pięknie Pani tańczy.

Tak, tańczę zouk. W liceum mama zapisała mnie na kurs tańca. To była ucieczka od choroby. Trener szybko zauważył, że lubię tańczyć. Zaproponował, żebym trenowała profesjonalnie. Spróbowałam. Choć muszę powiedzieć, że nieraz musiałam w trakcie treningu biec do łazienki. Gdy tańczę, czuję się szczęśliwa.

Na Pani profilu facebookowym są też wyjątkowe zdjęcia. To Pani autorstwa?

Tak. Uwielbiam robić zdjęcia ludzi w tańcu oraz dzieci. Bardzo bym chciała tak zarabiać na życie. Udało mi się robić zdjęcia dla ?The Voice of Poland?. Moje zdjęcia wybrano też do plakatu reklamującego film o Wandzie Rutkiewicz.

Jakie są Pani marzenia?

Bardzo proste: żeby moje leczenie było skuteczne, żebym nie musiała iść do szpitala, żeby nie nastąpił kolejny rzut. Chciałabym móc tańczyć i fotografowaniem zarabiać na życie. A poza tym? jak każda kobieta ? chciałabym mieć męża, dziecko. Mieć zwykłe, spokojne życie.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Zdjęcia Aleksandry Damek można oglądać na stronie FB Alexandra Damek Fotografia i wizaż.

Artykuł Colitis ulcerosa pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr hab. n. med. Grażyną Rydzewską | prezesem Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, kierownikiem Kliniki Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii CSK MSWiA w Warszawie.

Od maja dla chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego jest dostępny w programie lekowym wedolizumab. Jakie są doświadczenia Pani Profesor ze stosowaniem tego leku?

Bardzo się cieszymy, że wreszcie jest program leczenia wedolizumabem. Pozwala on na podawanie go pacjentom zarówno chorym, którzy jeszcze nie otrzymywali leczenia biologicznego, jak również po niepowodzeniu stosowania leków biologicznych anty-TNF-alfa. Możemy więc wybrać dla chorego lek w zależności od sytuacji klinicznej. Jeśli chodzi o wrzodziejące zapalenie jelita grubego, to można powiedzieć, że dzięki nowemu programowi lekowemu osiągnęliśmy poziom europejski.

Skuteczność wedolizumabu znamy bardzo dobrze z badań klinicznych, w których braliśmy udział od wielu lat. Dotyczy to pacjentów, którzy nie stosowali nigdy wczesniej leków biologicznych, jak również tych, którzy mają stwierdzone niepowodznie TNF-alfa. Ok. 30 proc. pacjentów od początku nie odpowiada na leki anty-TNF-alfa. Po 52 tygodniach stosowania odpowiedź wygasa u kolejnych 30 proc. Dla tych osób alternatywą jest inny lek biologiczny, najlepiej o innym mechanizmie działania, jak wedolizumab. Ważną cechą tego leku, którą obserwujemy, jest jego wysokie bezpieczeństwo terapii. Wedolizumab, poprzez swój miejscowy mechanizm działania (działa w jelicie), gwarantuje większe bezpieczeństwo niż dostępny do tej pory inflixymab. Wedolizumab działa tylko w miejscach objętych stanem zapalnym ? jest jak gdyby szyty na miarę dla chorych z chorobami zapalnymi jelit. Dzięki jego zastosowaniu pacjent może odstawić leki steroidowe. To ogromna korzyść dla chorych, którzy musieli stosować steroidy w sposób ciągły oraz dla tych, którzy są na nie odporni. Możliwość jego stosowania w programie lekowym to ogromny postęp.

To niezwykłe, że lek jest tak skuteczny, a jednocześnie niemal nie ma działań ogólnych.

To lek innowacyjny, działa wybiórczo w jelicie, oddziałując na inhibitor integryny alfa 4 beta 7. Natalizumab, również inhibitor integryny alfa 4, powodował bardzo poważne działania niepożądane z ośrodkowego układu nerwowego. To było główną przeszkodą dla jego rejestracji w UE. Wedolizumab został dopuszczony na rynek jako lek pozbawiony większości działań niepożądanych, w tym ciężkich infekcji. To jest niesłychanie ważne dla pacjentów.

Lek obecnie można stosować zarówno w nawrocie, czyli po niepowodzeniu leczenia, jak i w pierwszej linii?

Tak. Obecny program leczenia biologicznego zezwala także na zastosowanie wedolizumabu w pierwszej linii, co jest niesłychanym sukcesem. Pozwala to na leczenie nim pacjentów, w tym również takich, u których istnieje większe ryzyko powikłań infekcyjnych, obarczonych innymi czynnikami ryzyka oraz już mających komplikacje.

Jeśli chodzi o leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, to obecny program lekowy jest ogromnym postępem. Może nie ma on jeszcze kształtu, który postulujemy jako środowisko, gdyż chcielibyśmy leczyć pacjentów nie rok ? jak to jest zapisane w programie ? tylko do momentu wyleczenia zmian w jelitach. Być może niektórych pacjentów leczylibyśmy krócej, innych dłużej. Na razie jest to jeszcze na etapie rozmów z Ministerstwem Zdrowia. Mam nadzieję, że do takich zmian w programie dojdzie, ponieważ w Ministerstwie Zdrowia są osoby, które rozumieją potrzebę takich rozwiązań i są nimi zainteresowane. Jednak już obecny program to ogromny postęp, z czego bardzo się cieszymy.

Czy wedolizumab jest naprawdę tak skuteczny i bezpieczny? Miała Pani pod opieką osoby, u których widać było tak spektakularne efekty jego stosowania?

Mieliśmy niesłychane sukcesy przy stosowaniu wedolizumabu. Jeden z pacjentów był leczony przez lata steroidami, co spowodowało m.in. liczne złamania kręgosłupa. Po wprowadzeniu wedolizumabu ten pacjent stanął na nogi. Wygoiły się u niego zmiany w kręgosłupie, obecnie jest osobą aktywną zawodowo. U wielu osób wygoiły się zmiany w jelicie, które utrzymywały się latami i wydawało się, że nic nie pomoże. Dziś te osoby czują się zdrowe. Jedna z pacjentek pięknie odpowiedziała na wedolizumab, niestety, musieliśmy go u niej odstawić z powodu kryteriów badania klinicznego (zaszła w ciążę). Urodziła zdrowe dziecko. Niestety, doszło do kolejnego zaostrzenia choroby. Nie było już rekrutacji do badania klinicznego wedolizumabem i nie mogliśmy jej go podać. Konieczne było usunięcie jelita. Miała jednak kilka lat fantastycznej remisji, która prawdopodobnie by się utrzymała, gdyby lek nadal był dla niej dostępny.

W programie lekowym są także ograniczenia, jednak korzystne jest to, że można włączyć pacjenta ponownie do badania w przypadku nawrotu choroby.

Mamy jednak nadzieję, że terapia biologiczna będzie mogła być stosowana do wygojenia zmian. Taka sytuacja byłaby najlepsza ? zarówno we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, jak i w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Proszę zwrócić uwagę, że w chorobie Crohna program lekowy pozwala leczyć pacjenta przez dwa lata. Dlaczego jednak mają to być dwa lata, a nie dwa i pół roku czy trzy lata? Zamiast wydłużać programy lekowe, lepszy byłby zapis, żeby można było każdego pacjenta leczyć indywidulanie: do uzyskania konkretnego celu, jakim jest np. wygojenie zmian w jelicie. U jednego pacjenta może to być rok, a u innego dwa lata.

Nieswoiste zapalenia jelit dotykają głównie osoby młode?

Ogólnie mówi się, że jedna czwarta osób z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit to dzieci i młodzież do 18. roku życia. Na chorobę Leśniowskiego-Crohna chorują głównie osoby młode; w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego obserwuje się dwa szczyty zachorowania: pierwszy ok. 20. roku życia, drugi po 50. roku życia. W większości jednak rzeczywiście są to osoby młode, aktywne, które dzięki odpowiedniemu leczeniu mogą się realizować zawodowo, zakładać rodziny, pracować. Dlatego tak ważne jest dla nich skuteczne, bezpieczne leczenie.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Leczenie szyte na miarę pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Guzy neuroendokrynne to choroby rzadkie, dość trudne w diagnostyce, wymagające spojrzenia interdyscyplinarnego, prowadzące w niektórych przypadkach do istotnych zaburzeń węglowodanowych, stąd rola diabetologa w zespole diagnostyczno-terapeutycznym jest bardzo istotna.

Nowotwory/guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (GEP NEN/NET, gastroentero-pancreatic neuroendocrine neo-plasms) wywodzą się z komórek rozproszonego systemu neuroendokrynnego obecnego w układzie pokarmowym i trzustce. Wykrywalność nowotworów neuroendokrynnych w ostatnich latach ulega zwiększeniu. Od 1973 do 2004 roku zapadalność na NEN wzrosła z 2,1 do 5,25 nowych przypadków na 100 000 osób na rok z najczęściej opisywanym ogniskiem pierwotnym w jelicie cienkim (37,4 proc.). Od roku 2000 to jednak NEN odbytnicy rozpoznawane są częściej niż NEN jelita cienkiego. Obecnie ogólny wskaźnik występowania tych nowotworów wynosi średnio 35 przypadków/100 000. Około 70 proc. nowotworów neuroendokrynnych to GEP NEN i stanowią one ok. 2 proc. wszystkich nowotworów układu pokarmowego. Nowotwory te mogą wykazywać czynność hormonalną, jednak znaczna ich część nie produkuje wystarczającej ilości hormonów i/lub amin biogennych, aby dawać objawy kliniczne ? są one więc nieczynne hormonalnie[1].

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej obserwujemy często w przebiegu różnych endokrynopatii, mogą one być również obecne u chorych z guzami neuroendokrynnymi ? głównie trzustki (powodują hiper- lub hipoglikemię).

Zapadalność na nowotwory neuroendokrynne trzustki (PNEN) wynosi około 0,32/100 000 osób/rok i stanowią one ok. 30 proc. wszystkich GEP-NEN. Wśród neuroendokrynnych guzów trzustki 45-60 proc. (w niektórych rejestrach do 90 proc.) to guzy hormonalnie nieczynne. Jednak należy pamiętać, że mimo braku objawów hipersekrecji hormonalnej wykazują one zdolność do produkcji niektórych substancji, na przykład polipeptydu trzustkowego, chromograniny A, neurono-specyficznej enolazy, podjednostki b-hCG, kalcytoniny, neurotensyny i innych peptydów. Z kolei 40-55 proc. PNEN wykazuje nadmierną czynność hormonalną, co może przekładać się na odpowiednie objawy kliniczne[1,2].

Do najczęstszych hormonalnie czynnych PNEN należą: insulinoma ? produkujący insulinę oraz gastrinoma ? produkujący gastrynę. Do rzadkich należą z kolei glucagonoma ? produkujący glukagon, vipoma ? produkujący wazoaktywny peptyd jelitowy, GHRHoma ? produkujący GHRH, ACTHoma ? produkujący ACTH (kortykotropinę), PTHrPoma ? produkujący peptyd podobny do parathormonu, PNET wywołujący zespół rakowiaka ? produkujący serotoninę i tachykininy oraz somatostatinoma ? produkujący somatostatynę. Trzeba tu wspomnieć, że niektórzy autorzy podają w wątpliwość istnienie odrębnego klinicznie zespołu guza somatostatynowego.

Do bardzo rzadkich PNEN hormonalnie czynnych należą: CRHoma ? produkujący CRH, hormon stymulujący wytwarzanie kortykotropiny, calcitoninoma ? produkujący kalcytoninę, neurotensinoma ? produkujący neurotensynę, guz produkujący reninę ? reninoma, guz produkujący hormon luteinizujący ? LH-oma, guz produkujący erytropoetynę, guz produkujący insulinopodobny czynnik wzrostu 2 (IGF-2), cholecystokininoma ? guz produkujący cholecystokininę, PNET ? wydzielający GLP-1[2]. Większość PNET to guzy sporadyczne, choć w zmiennym odsetku mogą one występować jako składowe zespołów dziedzicznych ? głównie MEN-1.

Najczęstszym hormonalnie czynnym guzem trzustki jest insulinoma. Paul Langerhans jako pierwszy opisał wysepki trzustkowe w 1869 roku. W 1922 roku Banting i Best odkryli insulinę. Pięć lat później Wilder po raz pierwszy opisał związek pomiędzy obecnością guza trzustki i objawami hipoglikemii u chorego, u którego laparotomię zwiadowczą przeprowadził William Mayo, potwierdzając obecność tego guza wraz z licznymi przerzutami w wątrobie i okolicznych węzłach chłonnych. W 1929 roku Roscoe Graham przeprowadził w Toronto pierwszą skuteczną operację usunięcia guza trzustki pochodzącego z komórek beta.

Insulinoma ? to rzadki guz, występuje z częstością 1-4 przypadków/milion populacji/rok. Nieco częściej chorują kobiety niż mężczyźni (3:2). Największą zachorowalność obserwuje się w piątej dekadzie życia, między 40. a 45. rokiem życia (z wyjątkiem przypadków MEN-1 ? ok. 30. roku życia). W zdecydowanej większości (> 90 proc.) to guz pojedynczy (guzy mnogie głównie w MEN-1) zlokalizowany w trzustce (w podobnym odsetku w głowie, trzonie i ogonie). U ok. 1 proc. chorych możliwa jest lokalizacja pozatrzustkowa (dwunastnica, żołądek, drogi żółciowe, płuca). Guzy te w ok. 4-5 proc. stanowią składową zespołu MEN-1. Insulinoma to na ogół guz niewielki, u ponad 90 proc. chorych o średnicy < 2 cm.

Rokowanie w przypadku ok. 90 proc. chorych jest dobre. Guz jest histologicznie łagodny. U pozostałych chorych z guzem złośliwym, często w momencie rozpoznania naciekającym okoliczne tkanki i dającym przerzuty do wątroby i okołoaortalnych węzłów chłonnych ? średnie przeżycie po leczeniu operacyjnym wynosi ponad 5 lat, przy czym do nawrotów choroby dochodzi u ok. 60 proc. chorych w ciągu 2,5-3 lat.

Objawy kliniczne są na ogół konsekwencją hipoglikemii, a nie obecności guza. Wynikają one z neuroglikopenii: bóle i zawroty głowy, zaburzenia ostrości widzenia, podwójne widzenie, zmiany w zachowaniu, splątanie, zaburzenia koncentracji, niepamięć wsteczna, senność, omamy, urojenia i drgawki. Jedynie u ok. 12 proc. chorych dochodzi do utraty przytomności z napadem drgawek typu grand mal. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do śmierci. Zmniejszenie glikemii powoduje też zwiększenie wydzielania amin katecholowych i w związku z tym mogą wystąpić: zblednięcie skóry, wzmożona potliwość, drżenie rąk, nudności, kołatanie serca, uczucie głodu (częste zwiększenie masy ciała) i osłabienie. Choć napady hipoglikemii pojawiają się na ogół wiele godzin po posiłku, często w godzinach porannych, w sposób nieregularny, z różną długością trwania, to u niewielkiego odsetka chorych hipoglikemie mogą występować jedynie wcześnie po posiłku. Mogą być sprowokowane wysiłkiem fizycznym, spożyciem alkoholu etylowego czy stosowaniem diety niskokalorycznej[2-6].

W rozpoznaniu jak najbardziej pomocne są historyczne już objawy: stwierdzenie triady Whipple?a, objawy kliniczne sugerujące hipoglikemię, w trakcie objawów udokumentowany spadek glikemii (< 40 mg/dl; 2,2 mmol/l), szybkie ustępowanie objawów po przyjęciu węglowodanów.

Rozpoznanie insulinoma opiera się na następujących kryteriach: udokumentowana glikemia ? 2,2 mmol/l (? 40 mg/dl) z współistniejącym nieadekwatnym stężeniem insuliny ? 6 mU/l (? 36 pmol/l); stężenie C-peptydu ? 200 pmol/l; stężenie proinsuliny ? 5 pmol/l. W interpretacji powyższych kryteriów należy pamiętać o hipoglikemii polekowej, sprawdzając zawartość sulfonylomocznika i jego metabolitów w surowicy i/lub w moczu. Należy zaznaczyć, że kryteria te podlegają modyfikacjom i różnią się w poszczególnych kryteriach konsensusowych. Endocrine Society (USA) zaproponowało następujące wytyczne: endogenny hiperinsulinizm prowadzący do objawów podmiotowych, przedmiotowych lub obu, przy stężeniu glukozy w osoczu poniżej 55 mg/dl (3 mmol/l), insuliny > 3 uU/ml (18 pmol/l), peptydu C > 0,6 ng/ml (2 nmol/l) i proinsuliny > 5 pmol/l.

W ustaleniu rozpoznania insulinoma nadal złotym standardem pozostaje wykonanie 72-godzinnej próby głodowej, choć niektóre badania donoszą, że może być wystarczająca 48-godzinna próba. Próbę głodową przeprowadza się w warunkach szpitalnych z seryjnym pomiarem stężenia glukozy we krwi. U chorych z insulinoma hipoglikemia występuje zwykle w ciągu 24 godzin. Stwierdzenie w moczu zwiększonego stężenia ketonów wskazuje na prawidłowy przebieg próby głodowej u osób zdrowych. U 5 proc. pacjentów hipoglikemia może ujawnić się po posiłkach. Gdy u pacjenta wystąpią objawy hipoglikemii, a stężenie glukozy we krwi wynosi ? 2,2 mmol/l (? 40 mg/dl), należy pobrać krew na oznaczenie C-peptydu, proinsuliny i insuliny. Brak adekwatnej supresji insuliny w obecności hipoglikemii potwierdza obecność autonomicznie wydzielającego guza typu insulinoma[2-7].

W jednym z badań najbardziej czułym kryterium rozpoznania insulinoma było współistnienie podwyższonego stężenia proinsuliny ze stężeniem glukozy na czczo ? 2,5 mmol/l (? 45 mg/dl).
Wśród badań lokalizacyjnych wykorzystywanych w diagnostyce insulinoma można wymienić:

1. Ultrasonografię przezbrzuszną ? najczęściej wykonywaną jako badanie pierwszego rzutu w detekcji zmian pierwotnych i w ocenie stopnia zaawansowania choroby, czułość badania jest niska dla guzów małych. Średnio USG wykrywa ok. 30 proc. zmian pierwotnych typu insulinoma i ok. 50-80 proc. zmian przerzutowych do wątroby.

2. Ultrasonografię endoskopową (EUS) ? która umożliwia dokładne obrazowanie trzustki i jest najczulszą spośród aktualnie wykorzystywanych metod obrazowych w diagnostyce zmian ogniskowych trzustki (wykrywa zmiany o średnicy 1-2 mm), a prawidłowy wynik EUS praktycznie wyklucza obecność guza trzustki. EUS pozwala na zlokalizowanie małych guzów, pobranie materiału do badania histopatologicznego, oznaczenie tuszem (tatooing) małych zmian ogniskowych przed planowanym leczeniem operacyjnym. W przypadku małych guzów insulinowych czułość EUS sięga 94 proc.[59?64]. Ograniczeniem dla EUS może być lokalizacja guza w ogonie trzustki lub obecność małych, słabo hipoechogennych guzków położonych głęboko w miąższu trzustki i guzków wieloogniskowych.

3. Śródoperacyjne badanie USG (IOUS) ? ma podobną jak EUS czułość w detekcji niedużych PNEN. Czułość badania, w połączeniu ze śródoperacyjną oceną palpacyjną, wynosi do 97 proc.

4. Tomografię komputerową (CT) i rezonans magnetyczny (MRI) ? są przydatne w ocenie lokalizacji anatomicznej i resekcyjności zmiany pierwotnej oraz ocenie stopnia zaawansowania choroby i monitorowania odpowiedzi na terapię. Czułość CT ze wzmocnieniem kontrastowym i zastosowaniem 1-mm warstw w rozpoznawaniu insulinoma jest podobna jak MRI i wynosi 85-94 proc.

chorob5. Diagnostykę radioizotopową ? nadal stosuje się SPECT/CT z użyciem analogów somatostatyny znakowanych technetem, choć optymalne jest zastosowanie tego badania z użyciem SST znakowanych galem. Trzeba pamiętać, że tylko część guzów typu insulinoma wykazuje ekspresję receptorów dla somatostatyny. Obecnie w diagnostyce tych guzów polecana jest scyntygrafia receptorów GLP-1.

Leczenie z wyboru insulinoma polega na ich chirurgicznym usunięciu. Z uwagi na fakt, że 90 proc. guzów ma charakter łagodny, nie ma wymogu usunięcia regionalnych węzłów chłonnych, w części przypadków zabieg można wykonać laparoskopowo (wyłuszczenie guza). W przypadku guzów złośliwych lub wznowy zakres zabiegu jest szeroki, z usunięciem przerzutów do wątroby włącznie. Opisywane są metody ablacyjne z użyciem etanolu i prądu o częstotliwości fal radiowych. Leczenie farmakologiczne chorych z guzem insulinowym ma na celu ich przygotowanie do zabiegu operacyjnego lub uzyskanie kontroli biochemicznej u chorych z nieoperacyjnym guzem przerzutowym. Polecane jest podawanie tym chorym częstych, drobnych posiłków, wlewów dożylnych glukozy oraz podawanie diazoksydu p.o. w dawce 50-300 mg, maksymalnie do 600 mg/dobę. Często do tej terapii dodaje się hydrochlorotiazyd ? ok. 25 mg/dobę, który zapobiega obrzękom, hiperkaliemii, a także nasila hiperglikemiczne działanie diazoksydu. U niektórych pacjentów mogą być stosowane werapamil, fenytoina lub kortykosteroidy. U części chorych z guzami złośliwymi, z potwierdzoną obecnością receptorów somatostatynowych w guzie stosuje się analogi somatostatyny (działanie antyproliferacyjne), choć trzeba pamiętać, że ze względu na zahamowanie produkcji glukagonu leki te mogą nasilać hipoglikemię. U chorych ze złośliwymi insulinoma w celu kontrolowania hipoglikemii stosuje się też inhibitor m-TOR ? ewerolimus, próbowano stosować sunitynib. Przybywa również danych na temat stosowania terapii radioizotopowej znakowanymi analogami somatostatyny (PRRT). Jest to metoda rekomendowana w guzach G1/G2 po niepowodzeniu leczenia z użyciem SSA, chemioterapii lub leków ukierunkowanych molekularnie. Leczenie to może poprawić kontrolę hipoglikemii u pacjentów ze złośliwymi guzami insulinowymi, są dane, że wydłuża przeżycie całkowite oraz PFS[2-8].

W rozpoznaniu różnicowym stanów hipoglikemicznych należy wziąć pod uwagę: hipoglikemię po doustnych lekach hipoglikemizujących lub insulinie, poposiłkową ? po resekcji żołądka, reaktywną, autoimmunologiczną, pochodzenia trzustkowego ? rozlany przerost komórek beta (NIPH), przetrwałą hipoglikemię hiperinsulinemiczną ? nesidioblastozę, spowodowaną ektopowym wydzielaniem pro-IGF-2, w przebiegu niektórych nowotworów, spowodowaną niewydolnością wątroby.

Glucagonoma ? guz glukagonowy, wywodzi się z komórek alfa trzustki, produkuje w nadmiarze glukagon. Należy do rzadkich PNEN. Występuje z częstością 2,4/100 000 000 w USA oraz 2,6/100 000 000 w Japonii.

W 1942 roku Becker i wsp. po raz pierwszy opisali charakterystyczne zmiany skórne w połączeniu z cukrzycą i obecnością guza trzustki u 45-letniej kobiety polskiego pochodzenia. Mc Gavran i wsp. na innym przykładzie w 1966 roku potwierdzili wysokie stężenia glukagonu we krwi i tkankach guza u chorego z cukrzycą, zmianami skórnymi i guzem trzustki. W 1973 roku Wilkinson założył tezę, że istnieje związek pomiędzy glucagonoma a zmianami skórnymi, które nazwał nekrolitycznym rumieniem wędrującym[1,9,10].

Glucagonoma należy do guzów dużych (do ponad 5-6 cm średnicy), częściej lokalizuje się w ogonie niż w głowie trzustki, bardzo rzadko w dwunastnicy. Najczęściej to guz pojedynczy. W ponad 50 proc. przypadków w chwili rozpoznania to guz złośliwy, dający przerzuty do wątroby i węzłów chłonnych, rzadko do kości i śledziony. W 5-17 proc. przypadków jest składową MEN-1. Nieco częściej chorują kobiety niż mężczyźni (10/8), średni wiek w momencie rozpoznania to 52,2 lat.

PNEN, który wydziela w nadmiarze glukagon, jest powodem szeregu objawów znanych obecnie jako zespół glucagonoma. Objawy kliniczne to najbardziej charakterystyczny pełzający rumień nekrolityczny (> 80 proc.), który jest źródłem bardzo dokuczliwych bólów i podłożem wtórnych infekcji, cukrzyca o dość łagodnym przebiegu (68 proc.), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, języka (42 proc.), biegunki (20 proc.), utrata masy ciała (60 proc.), niedokrwistość (50 proc.) oraz rzadziej występujące zakrzepica żylna, zatorowość płucna, depresja, psychozy, zaburzenia snu, hipoaminoacydemia, hipocholesterolemia, bardzo rzadko kardiomiopatia, niewydolność lewej komory serca i obrzęk płuc[2, 7, 9, 10].

Rozpoznanie glucagonoma opiera się na potwierdzeniu zespołu glucagonoma i wysokiego stężenia glukagonu we krwi. Część autorów zakłada, że glukagon na czczo oznaczany w osoczu powinien być > 500 pg/ml (n: 50-150 pg/ml). Niższe, ale powyżej wartości referencyjnej stężenia glukagonu mogą pojawiać się w zaburzeniach wchłaniania, niedożywieniu, marskości wątroby i infekcjach. Badania obrazowe potwierdzające rozpoznanie to USG jamy brzusznej, CT, MRI oraz SRS.

Metodą leczenia z wyboru jest chirurgiczne usunięcie guza, w przypadku choroby rozsianej ? również przerzutów w wątrobie, jeżeli jest taka możliwość. U niektórych chorych zauważono wycofywanie się zmian skórnych ok. tygodnia po zabiegu. Podawanie analogów somatostatyny oraz wlewów z aminokwasów prowadzi do wycofywania się zmian skórnych i znacznej poprawy samopoczucia chorych. W przypadkach zaawansowanych próbuje się stosować tętniczą chemoembolizację, PRRT, radioterapię oraz chemioterapię. Ostatnie prace wskazują, że od momentu pojawienia się objawów do postawienia rozpoznania upływa średnio 31,4 miesiąca, a średni czas przeżycia to ok. 43 miesiące[1,2,6,7,9,10].

Guzy neuroendokrynne to choroby rzadkie, dość trudne w diagnostyce, wymagające spojrzenia interdyscyplinarnego, prowadzące w niektórych przypadkach do istotnych zaburzeń węglowodanowych, stąd rola diabetologa w zespole diagnostyczno-terapeutycznym jest bardzo istotna.

tekst:

Prof. dr hab. n. med. Bogdan Marek1, 3,
dr hab. n. med. Halina Borgiel-Marek2,
lek. Aleksandra Kazimierczak3,
lek. Monika Ogrodowczyk-Bobik3, lek. Szymon Janyga3,
lek. Agata Urbanek3, dr hab. n. med. Dariusz Kajdaniuk1, 3

1Katedra Patofizjologii i Endokrynologii, Zabrze, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
2Katedra i Klinika Chirurgii Szczękowo-Twarzowej, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
3Oddział Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 3, Rybnik

Piśmiennictwo:
1. Kos-Kudła B., Blicharz-Dorniak J., Strzelczyk J. i wsp. Diagnostic and therapeutic guidelines for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68 (2): 79-110.
2. Kos-Kudła B., Rosiek V., Borowska M. i wsp. Pancreatic neuroendocrine neoplasms ? management guidelines neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68 (2): 169-197.
3. Marek B. Insulinoma W: Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego, Via Medica, 2010, 249-260.
4. Marek B., Kajdaniuk D., Kos-Kudła B. i wsp. Insulinoma ? diagnosis and treatment. Endokrynol Pol. 2007;58 (1): 58-63.
5. Oberg K., Knigge U., Kwekkeboom D. i wsp. ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 suppl.7: 124-130.
6. Jensen R.T., Cadiot G., Brandi M.L. i wsp. Barcelona Consensus Conference Participants. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology. 2012; 95(2): 98-119.
7. Oberg K. Management of functional neuroendocrine tumors of the pancreas. Gland Surg. 2018; 7(1): 20-27.
8. Okabayashi T., Shima Y., Sumiyoshi T. i wsp. Diagnosis and management of insulinoma. World J Gastroenterol. 2013;19(6): 829-37.
9. John A.M., Schwartz R.A. Glucagonoma syndrome: a review and update on treatment. JEADV 2016; 30: 2016-2022.
10. Xujun S., Zheng S., Yang G. i wsp. Glucagonoma and the glucagonoma syndrome. Oncol Lett 2018; 15(3): 2749-2755.

Artykuł Guzy neuroendokrynne a zaburzenia gospodarki węglowodanowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Januszem Gumprechtem z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego.

Jak to się dzieje, że, mimo coraz lepszej diagnostyki i coraz skuteczniejszych terapii cukrzyca uważana jest za chorobę cywilizacyjną? Statystyki, a zwłaszcza prognozy, są bowiem dramatyczne. Dziś na cukrzycę choruje w Polsce ok. 2,5-3 mln osób, a w 2040 ma ich być już ok. 4 mln! A każdego roku z powodu jej powikłań umiera prawie 22 tys. osób.

Z jednej strony, istotnie, dysponujemy coraz lepszą diagnostyką i terapią, mamy coraz lepsze narzędzia w tym zakresie, ale z drugiej strony obserwujemy, że ilość zachorowań na cukrzycę typu 2 wciąż rośnie. Skala problemu jest na tyle ogromna, że mówimy wręcz o epidemii. To niewątpliwie efekt stylu, jakości życia, spożywania nadmiaru kalorii przy jednoczesnym braku aktywności fizycznej. Prowadzi to do wzrostu liczby osób z nadwagą i otyłością, z zaburzeniami przemiany węglowodanowej, nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami gospodarki lipidowej.

Chorzy na cukrzycę umierają nie tyle z powodu samej cukrzycy, ile jej powikłań. Czy najgroźniejsze z nich to powikłania sercowo-naczyniowe? Zapewne tak, skoro 70-80 proc. chorych umiera właśnie z ich powodu.

Problem powikłań cukrzycowych pozostaje kluczowym zagadnieniem współczesnej diabetologii, zwłaszcza z pozycji pacjenta. Powikłania sercowo-naczyniowe faktycznie występują najczęściej i są najbardziej spektakularne, ale musimy mieć świadomość, że każde powikłanie jest istotne, każde ma znaczenie dla jakości życia i każde może stanowić jego zagrożenie.

Późno wykryta, źle kontrolowana cukrzyca może spowodować niewydolność serca, zakończyć się zawałem, udarem, ale jej powikłania dotyczą wielu narządów, gdyż cukrzyca uszkadza nie tylko naczynia wieńcowe, ale również inne ? mózgowe, obwodowe. Jest najczęstszą przyczyną choroby nerek ? nefropatii, czyli cukrzycowej choroby nerek. A nieurazowe amputacje kończyn dolnych to najczęstszy skutek stopy cukrzycowej, powikłania naczyń obwodowych. Z kolei retinopatia cukrzycowa, będąca najczęstszą przyczyną utraty wzroku, to również powikłanie cukrzycy.

Tak więc każde z tych powikłań jest istotne ? zarówno z punku widzenia pacjenta, jak i lekarza. Dlatego na leczenie cukrzycy patrzymy teraz inaczej niż przed laty. Całościowo, wielokierunkowo.

Czy na tym właśnie, innym spojrzeniu, ma polegać nowa strategia leczenia cukrzycy typu 2, o czym mówił Pan już kilka lat temu na jednej z konferencji?

Tak, aktualna strategia to dużo szersze, wielokierunkowe, a jednocześnie bardziej zindywidualizowane podejście do terapii cukrzycy typu 2. Ta koncepcja jest już realizowana od ponad 10 lat, dokładnie od roku 2008.

Od kilku lat dysponujemy ponadto nowymi klasami leków przeciwhiperglikemicznych, które u chorych szczególnego ryzyka, z obecną chorobą niedokrwienną serca, poza wpływem na wartość glikemii, zmniejszają ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego i śmiertelności całkowitej, a tym samym wydłużają życie.

Te nowe cząsteczki okazały się więc w terapii cukrzycy niezwykłą wartością.

Do tych nowych leków należą m.in. inhibitory SGLT-2, czyli flozyny. Pierwsze, zakrojone na szeroką skalę, przełomowe badanie ? EMPA-REG OUTCOME, okazało się bardzo obiecujące.

Dało ono wręcz zaskakująco korzystne wyniki. Po pierwszych badaniach CVOT nowych cząsteczek oczekiwano raczej neutralnego wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe. A tu, niespodzianka! Okazało się, że można zmniejszać ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą, jak również zmniejszać ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Badanie to jednoznacznie dowiodło kardio- i nefroprotekcyjnego efektu epmagliflozyny.

Były też badania innych cząsteczek z grupy flozyn, również obiecujące?

Badania z kanagliflozyną (program CANVAS) również przyniosły obiecujące rezultaty, ale musimy pamiętać, że trudno bezkrytycznie je porównywać między sobą. Badania kolejnych cząsteczek są nadal prowadzone. Możemy powiedzieć, że wszystkie te cząsteczki wykazują podobne działanie, ale dokładniej będzie można to stwierdzić dopiero po kolejnych odsłonach, czyli kolejnych badaniach, w kolejnych latach. I nie wątpię, że jeszcze nieraz będziemy zaskakiwani. Wtedy też będziemy mogli jednoznacznie powiedzieć, czy rozmawiamy o efekcie klasy.

Empagliflozyna, jak pokazało to przełomowe badanie, nie zwiększa hipoglikemii, zmniejsza masę ciała, wpływa korzystnie na ciśnienie tętnicze. Czy to samo możemy już powiedzieć o innych lekach z tej grupy?

Ogólny mechanizm działania flozyn jest porównywalny, więc również tak działają. Ale, jak już zwróciłem uwagę, z pewnością to jeszcze nie wszystko, czego możemy się o tych lekach dowiedzieć.

Jakie wobec tego są międzynarodowe wytyczne towarzystw naukowych, dotyczące terapii flozynami?

Lekiem pierwszego rzutu pozostaje metformina, a gdy okaże się nieskuteczna w monoterapii, gdy istnieje konieczność intensyfikacji u chorego z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, współistniejącą chorobą niedokrwienną serca, powinniśmy w pierwszej kolejności zastosować preparaty o udowodnionym korzystnym wpływie na wspomniane ryzyko, prowadzące również do zmniejszenia ryzyka zgonów z przyczyn kardiologicznych. Efekt ten wykazano w przypadku niektórych agoniostów GLP-1 oraz inhibitorów SGLT2.

W polskich warunkach barierę w ich stosowaniu może niestety stanowić brak refundacji. Jednak niewykluczone, że te zalecenia będą w dalszym ciągu ewoluować, w zależności od wyników kolejnych badań.

W nowoczesnych terapiach, nie tylko tych dotyczących cukrzycy, dąży się do tego, aby były i skuteczne, i bezpieczne, i łatwe w stosowaniu. Między innymi jest to widoczne w terapii nadciśnienia tętniczego, gdzie jeden lek łączy w sobie działanie trzech. Czy pojawienie się nowych cząsteczek w cukrzycy stwarza również taką szansę?

Jak najbardziej. Stosując jedną cząsteczkę, o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie, i jednocześnie wielokierunkowym działaniu, modyfikujemy działanie kilku innych. Na pewno nie jest to rozwiązanie dla każdego pacjenta, na pewno nie uda się w ten sposób zastąpić innych leków, ale daje nadzieję na uproszczenie terapii. Cukrzyca jest chorobą przewlekłą, progresywną, dlatego też nie bez znaczenia jest, ile leków pacjent będzie musiał przyjmować.

Mówiąc o cukrzycy, od razu kojarzymy ją z powikłaniami. A czy możliwe jest, żeby te powikłania w ogóle nie wystąpiły?

Na wystąpienie i progresję powikłań cukrzycowych ma wpływ wiele czynników, także genetyczne. Ponieważ jednak cukrzyca przez wiele lat rozwija się bezobjawowo, zwykle jest diagnozowana późno, już w momencie rozpoznania u wielu chorych powikłania są obecne. Ideałem jest, aby ich nie było, a jeśli już się pojawią, aby je maksymalnie zminimalizować i zwolnić tempo ich progresji ? i do tego mają się przyczyniać najnowsze leki. A czy to będzie wynik działania jednej, dwóch czy kilku cząsteczek, czas pokaże.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Nowa strategia w leczeniu cukrzycy typu 2 ? prewencja chorób sercowo-naczyniowych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr hab. med. Moniką Karczewską-Kupczewską z Kliniki Chorób Wewnętrznych i Chorób Metabolicznych UM w Białymstoku.

Co to jest insulinooporność i do czego może prowadzić?

Insulinooporność to zmniejszona odpowiedź biologiczna na insulinę w zakresie metabolizmu węglowodanów, lipidów oraz innych działań tego hormonu. Najczęściej ten stan łączy się z otyłością i stanowi główny czynnik w patogenezie cukrzycy typu 2. Zwiększa także ryzyko zaburzeń lipidowych, nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca, niektórych nowotworów, zespołu policystycznych jajników, a także chorób neurodegeneracyjnych.

Które tkanki są wrażliwe na działanie insuliny?

Najważniejsze tkanki wrażliwe na działanie insuliny to tkanka tłuszczowa, mięśnie szkieletowe, wątroba, a także śródbłonek naczyniowy. Badania ostatnich lat wskazują, że insulina wpływa na ośrodkowy układ nerwowy. Chociaż, jak wiadomo, wychwyt glukozy przez OUN jest niezależny od insuliny.

Insulinooporność zwiększa się pod wpływem otyłości. Jakie są tego mechanizmy?

W otyłości dochodzi do większego uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Prowadzi to do ektopowej akumulacji lipidów, m.in. w wątrobie i mięśniach szkieletowych. Nadmierne gromadzenie się lipidów w tych tkankach wpływa na osłabienie szlaku sygnałowego insuliny, co skutkuje insulinoopornością.

Ponadto, w otyłości dochodzi do infiltracji tkanki tłuszczowej przez makrofagi o fenotypie prozapalnym oraz zwiększonego wydzielania cytokin prozapalnych przez tkankę tłuszczową. Obserwuje się również aktywację szlaków prozapalnych w tkance tłuszczowej. Skutkiem tych procesów jest utrzymywanie się w organizmie przewlekłej reakcji zapalnej o małym nasileniu. Cytokiny prozapalne mają działanie hamujące sygnalizację insuliny i indukują insulinooporność.

Czy przyczyną insulinooporności może być zaburzona adipogeneza?

Adipogeneza jest to proces tworzenia nowych adipocytów. Obecnie wiadomo, że proces ten zachodzi przez całe życie. Zaburzona adipogeneza powoduje zwiększone gromadzenie się lipidów w już istniejących adipocytach, co prowadzi do nadmiernego powiększenia ich rozmiarów (hipertrofii). Hipertroficzne adipocyty stają się mniej wrażliwe na działanie insuliny i uwalniają większe ilości wolnych kwasów tłuszczowych. Skutkuje to ektopowym gromadzeniem lipidów m.in. w wątrobie i mięśniach szkieletowych, co sprzyja nasileniu insulinooporności. Większy rozmiar adipocytów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2.

Na majowym Zjeździe PTD w Katowicach powiedziała Pani, że insulina wpływa na OUN ? co to oznacza?

Jak wspomniałam, wychwyt glukozy przez OUN jest niezależny od insuliny. Wiadomo jednak, że insulina, poprzez działanie ośrodkowe, reguluje apetyt, równowagę energetyczną organizmu i metabolizm tkanek obwodowych. Insulina wpływa również na funkcje poznawcze, w tym procesy uczenia się i pamięci. Działanie to zachodzi poprzez modulowanie cyklu komórkowego, aktywności elektrycznej neuronów oraz produkcji neurotransmiterów, a także poprzez regulację plastyczności synaptycznej i metabolizmu mózgowia. Podawanie insuliny donosowo poprawia funkcje poznawcze u ludzi.

Wraz z zespołem badawczym Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku prowadziła Pani badania nad wpływem insuliny na OUN, jakie są ich wyniki?

W badaniach wykorzystujących protonową spektroskopię rezonansu magnetycznego wykazaliśmy, że insulina zmienia zawartość neurometabolitów w tkankach mózgowia (w płacie czołowym i skroniowym) u osób z wysoką wrażliwością na insulinę, natomiast tego działania nie obserwowaliśmy u osób z niską wrażliwością na insulinę.

Stwierdziliśmy ponadto, że zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi (co jest istotnym czynnikiem indukującym insulinooporność) zmienia zawartość neurometabolitów w tkankach mózgowia w sposób przeciwstawny do insuliny. Co ciekawe, podobne zmiany stwierdzono u osób z chorobą Alzheimera.

W innym badaniu zaobserwowaliśmy, że zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych obniża stężenie neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) we krwi. Wykazaliśmy także, że w stanie hiperinsulinemii dochodzi do wzrostu stężenia w osoczu peptydów amyloidu ?, które odgrywają istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera.

Insulinooporność może odgrywać istotną rolę w patogenezie schorzeń neurodegeneracyjnych. Jakich i w jaki sposób?

Coraz więcej danych wskazuje, że insulinooporność może odgrywać istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera i choroby Parkinsona. U ponad 80 proc. osób z chorobą Alzheimera stwierdza się cukrzycę typu 2 lub nieprawidłową tolerancję glukozy. Choroba Alzheimera określana jest jako cukrzyca typu 3. W badaniach post mortem wykazano upośledzoną sygnalizację insuliny w mózgach osób z chorobą Alzheimera.

Pewne wytłumaczenie wpływu insulinooporności na zwiększone ryzyko chorób neurodegeneracyjnych mogą stanowić wyniki naszych badań, które omówiłam wcześniej, o wpływie insuliny na neurometabolity w OUN i braku tego wpływu u osób z niską wrażliwością na insulinę. Wskazują one, że insulinooporność może prowadzić do zaburzeń metabolizmu mózgowia i rozwoju chorób neurodegeneracyjnych.

Jak już powiedziałam, istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera odgrywają peptydy amyloidu ?. Są one metabolizowane przez ten sam enzym, co insulina ? enzym degradujący insulinę (IDE). W stanie insulinooporności dochodzi do kompensacyjnej hiperinsulinemii, co może prowadzić do zmniejszenia degradacji peptydów amyloidu ? i zwiększenia ilości złogów amyloidu ? w OUN.

Jakie korzyści dla osób z chorobą Alzheimera mogą przynieść Państwa badania?

Obecnie nie ma skutecznych metod leczenia choroby Alzheimera. Prowadzone przez nas badania dotyczą związku zaburzonej sygnalizacji insuliny z rozwojem chorób neurodegeneracyjnych. Ponadto, jednym z naszych kierunków badawczych jest poszukiwanie nowych mechanizmów i terapii poprawiających insulinowrażliwość. Z uwagi na to, że patogeneza choroby Alzheimera łączy się z insulinoopornością, nasze badania mogą przyczynić się do opracowania nowych strategii zapobiegania i chorobie Alzheimera i innym chorobom degeneracyjnym oraz leczenia ich w przyszłości.

Czy jest szansa na nowe metody poprawy insulinowrażliwości?

Dobrą metodą poprawy wrażliwości na insulinę jest zdrowe odżywianie oraz regularna aktywność fizyczna. Natomiast w zdecydowanej większości przypadków nie udaje się ich wdrożyć w codziennym życiu. Do leków poprawiających wrażliwość na insulinę zaliczamy m.in. metforminę oraz tiazolidynediony. Jak wspomniałam, pracujemy nad znalezieniem miejsc działania dla nowych grup leków, mogących mieć znaczenie w leczeniu chorób związanych z insulinoopornością. Badania takie prowadzimy w oparciu o analizę ekspresji genów w tkance tłuszczowej i mięśniach szkieletowych.

Dotychczasowy impact factor Pani prac wynosi 170, a indeks Hirscha ? 12. Pani prace były cytowane około 600 razy. Ostatnio otrzymała Pani prestiżową nagrodę im. Wierzuchowskiego. Jakie czynniki miały wpływ na te osiągnięcia?

Zawsze cechowały mnie niezależność, ciekawość i dociekliwość, zadawałam pytania: dlaczego. Stawiałam sobie ambitne cele i dążyłam do ich realizacji. Te cechy pomogły mi w pracy klinicznej i naukowej. W praktyce lekarskiej często leczyłam pacjentów z chorobami związanymi z insulinoopornością. Doprowadziło mnie to do zadawania kolejnych pytań o patogenezę tego zjawiska, a także jego związku z rozwojem różnych chorób. Trafiłam do dobrego zespołu, zajmującego się właśnie insulinooornością, co umożliwiło mi poznanie zaawansowanych technik badawczych i realizację moich pomysłów naukowych. W zdobywaniu wiedzy pomogło mi również czytanie publikacji na temat insulinooporności, opublikowanych w renomowanych czasopismach międzynarodowych.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Insulinooporność a ośrodkowy układ nerwowy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Od kilkudziesięciu lat panuje powszechne przekonanie, że u podłoża rozwoju cukrzycy typu 2 (T2DM) leży dysfunkcja komórki beta trzustki i insulinooporność (IR).

Sądzono natomiast, że za zaburzenie metabolizmu glukozy w T1DM jest odpowiedzialny jedynie bezwzględny niedobór insuliny, spowodowany nieodwracalną destrukcją komórek beta trzustki w przebiegu procesu autoimmunologicznego. Znaczenie IR w rozwoju tej postaci cukrzycy oraz jej powikłań mikro- i makronaczyniowych było długo niedoceniane, a nawet negowane. Obecnie występowanie zmniejszonej wrażliwości tkanek i narządów na insulinę zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u osób dorosłych chorych na T1DM nie budzi już żadnych wątpliwości[1-4].Pierwszych dowodów na występowanie tego zjawiska dostarczyły niewielkie badania kliniczne przeprowadzone w połowie lat 80. XX wieku[4-6]. Mimo że obserwacje te zostały wielokrotnie potwierdzone, patomechanizmy odpowiedzialne za występowanie IR w T1DM nie zostały jednak w pełni wyjaśnione[4,7,8]. Wskazuje się na kilka silniej lub słabiej udokumentowanych przyczyn tego zjawiska[4,9,10]. Zebrano je na rycinie (ryc. 1)

Przyczyny insulinooporności

Kluczową rolę w indukowaniu IR u chorych na T1DM przypisuje się złożonym interakcjom zachodzącym pomiędzy predyspozycją genetyczną a stylem życia. Wskazuje się także na zmiany epigenetyczne wywołane działaniem licznych czynników środowiskowych i endogennych, w tym między innymi stresu oksydacyjnego związanego z hiperglikemią[4,11]. Szczególnie ważne znaczenie w patogenezie IR w T1DM przypisuje się coraz częstszemu występowaniu otyłości, w tym także u dzieci i młodzieży. Za to powszechne, wysoce niepokojące zjawisko odpowiada współczesny styl życia skutkujący magazynowaniem nadmiaru spożytych kalorii w postaci lipidów w różnych tkankach i narządach. Ten rodzaj IR u chorych na T1DM jest, w przeciwieństwie do IR wrodzonej (genetycznie uwarunkowanej), określany mianem nabytej[12-14].

Szacuje się, że koegzystencja otyłości, IR i przewlekłej hiperglikemii występuje u ok. 50-60 proc. chorych na T1DM[4,15]. Niektórzy badacze uważają wręcz, że otyłość i wtórna IR są elementami spustowymi cyklu zdarzeń prowadzących zarówno do rozwoju T2DM, jak i T1DM[16,17]. Dlatego też metodom niefarmakologicznym, które mogą zahamować rozwój otyłości, przypisuje się priorytetowe znaczenie nie tylko w zapobieganiu T2DM, ale w pewnym stopniu także i T1DM.

Wiadomo, że stopień nasilenia IR jest zmienny i zależy od wpływu wielu różnorodnych czynników. Zmniejszoną reakcję na insulinę stwierdza się np. w okresie dojrzewania i zachodzących wówczas zmian hormonalnych, głównie w zakresie hormonu wzrostu oraz hormonów płciowych[14,15,18,19,21]. IR jest także tym większa, im gorsza jest kontrola metaboliczna cukrzycy. Toksyczne działanie hiperglikemii i niektórych frakcji lipidowych zwiększa bowiem opór tkanek insulinozależnych na działanie insuliny, nasilając stopień IR i jej metabolicznych i sercowo-naczyniowych konsekwencji[22]. Wśród czynników sprzyjających rozwojowi IR u chorych na T1DM wymienia się także wiek, płeć i czas trwania cukrzycy[23].

Osłabienie działania insuliny może być, co prawda rzadko, wynikiem obecności autoprzeciwciał przeciw insulinie endogennej oraz przeciwciał skierowanych przeciwko receptorowi insuliny[24]. Organizm niektórych chorych poddanych insulinoterapii może także wytwarzać przeciwciała przeciwko insulinie egzogennej. Sytuacja ta zwiększa ryzyko reakcji alergicznych, dużych wahań glikemii oraz, w niektórych przypadkach, zwiększa zapotrzebowanie chorego na insulinę.

IR odgrywa ważną rolę w rozwoju dyslipidemii, stresu oksydacyjnego, przewlekłego procesu zapalnego, nadciśnienia oraz dysfunkcji procesów krzepnięcia krwi i fibrynolizy. Zaburzenia te zwiększają istotnie ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego w późniejszych okresach życia chorych na T1DM[22,25]. Destrukcyjny wpływ IR na liczne procesy fizjologiczne zachodzące w organizmie chorego predysponujące do wystąpienia przewlekłych powikłań cukrzycy, stwarza pilną potrzebę wprowadzenia skutecznych metod terapeutycznych zapobiegających rozwojowi i postępowi tej patologii. Duże nadzieje wiąże się z możliwością wykorzystania w tym celu leków hipoglikemizujących, które na drodze bezpośredniej lub pośredniej poprawiają odpowiedź na insulinę.

Metformina w cukrzycy typu 1

Metformina zajmuje od wielu lat pozycję leku pierwszego wyboru w krajowych i międzynarodowych zaleceniach dotyczących monoterapii T2DM. Znaczenie IR w patogenezie tej choroby jest niepodważalne. Stosowanie metforminy, której głównym skutkiem działania jest poprawa wrażliwości na insulinę, jest zatem w pełni uzasadnione. Dowodzą tego wyniki licznych badań, w tym kluczowego dla współczesnej diabetologii badania UKPDS. Wskazują one nie tylko na korzystny wpływ tego leku na kontrolę glikemii, ale także na inne, modyfikowalne czynniki ryzyka rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy. Efektem plejotropowego działania metforminy jest istotna redukcja częstości występowania przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy T2DM[26,27].
W leczeniu T1DM jedyną metodą umożliwiającą przeżycie jest stosowanie preparatów insuliny egzogennej. Odpowiednio dobrana dawka dobowa tego hormonu oraz właściwe jej rozłożenie mogą pozwolić na uzyskanie i utrzymanie kontroli glikemii na odpowiednim poziomie. Niestety, u znacznego odsetka chorych nie udaje się zrealizować założonego celu terapeutycznego, pomimo przestrzegania farmakologicznych i niefarmakologicznych zaleceń lekarskich[28,29]. W takich przypadkach obniżenie stężenia glukozy we krwi wymaga stosowania większych dawek egzogennej insuliny ludzkiej lub jej analogów. Zwiększa to jednak ryzyko niedocukrzeń oraz znacznego przyrostu masy ciała, zwłaszcza tłuszczowej. Doświadczenie kliniczne wskazuje ponadto, że stosowanie dużych dawek insuliny w celu przełamania insulinooporności może skutkować nie tylko epizodami ciężkich hipoglikemii. Mogą one, podobnie jak hiperglikemia, zwiększać ryzyko wystąpienia dużych incydentów sercowo-naczyniowych. W dążeniu do zmniejszenia tych zagrożeń podejmowane są próby kliniczne z udziałem chorych na T1DM, analizujące następstwa łącznego stosowania insuliny z niektórymi lekami hipoglikemizującymi, zwłaszcza o sugerowanym działaniu kardioprotekcyjnym. Najczęściej oceniano skutki interakcji insuliny z metforminą. Prowadzone są także próby kliniczne określające następstwa łącznego stosowania insuliny z pioglitazonem, lekami z grupy agonistów receptora GLP-1, inhibitorów kotransportera glukozowo-sodowego 2 oraz inhibitora glukozowo-sodowego 1 i 2[30-32].

Idealny lek hipoglikemizujący, który mógłby być wykorzystany jako wzmocnienie insulinoterapii, powinien spełniać szereg warunków, zilustrowanych na rycinie 2.

Obserwacje kliniczne uzyskane w zakresie farmakoterapii T2DM wskazują, że większość z tych warunków spełnia, w mniejszym lub większym stopniu, metformina. Niestety, dotychczasowe wyniki badań dotyczące roli tego leku w poprawie kontroli glikemii i redukcji zagrożenia incydentami sercowo-naczyniowymi u chorych na T1DM nie są tak spójne. Interesujący jest jednak fakt, że lekarze pomimo braku silnych dowodów medycznych przepisują metforminę chorym na T1DM. Potwierdzają to między innymi wyniki badania przeprowadzonego w Szkocji, które wykazało, że krótkotrwałą próbę leczenia insuliną plus metforminą podjęto u 15 proc. dorosłych chorych na T1DM, natomiast u 8 proc. chorych tę metodę farmakoterapii kontynuowano w dłuższym czasie[33]. Należy nadmienić, że stosowanie metforminy w terapii dwulekowej z insuliną w T1DM jest dozwolone we Francji od ponad 20 lat[34]. Obecnie także niektóre towarzystwa diabetologiczne dopuszczają rozważenie dodania metforminy do insuliny u osób dorosłych chorych na T1DM, ale pod warunkiem spełnienia jasno sformułowanych wskazań. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne wspomina w zaleceniach z roku 2018 dotyczących terapii T1DM o korzyściach, które mogą wyniknąć z dołączenia metforminy do insulinoterapii. Podkreśla jednak, że Food and

Drug Administration nie zarejestrowała tego wskazania.

W niektórych niewielkich, krótkoterminowych badaniach z metforminą u chorych na T1DM, przeprowadzonych w pierwszej dekadzie XXI wieku w Szwecji, Danii, UK, Kanadzie i USA, stwierdzono zwiększenie insulinowrażliwości oraz redukcję HbA1c. W innych zaś zmian tych nie zaobserwowano. Najdłuższe i największe badanie następstw stosowania metforminy u chorych ze źle kontrolowaną T1DM (n = 100, średnia HbA1c -9,48 proc.) przeprowadzili autorzy duńscy. Uzyskane wyniki potwierdzają zaobserwowane w niektórych wcześniejszych badaniach zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę. Wskazują ponadto na redukcję stężenia LDL-cholesterolu oraz masy ciała. Nie potwierdziły natomiast wpływu metforminy na odsetek HbA1c[35,36].

Pang i Narendran dokonali przeglądu dostępnych publikacji opisujących wyniki prób klinicznych oceniających skutki dołączenia metforminy do insulinoterapii chorych na T1DM z potwierdzoną opornością na insulinę. Uzyskane wyniki wskazują na niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie odsetka HbA1c, umiarkowane zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę oraz redukcję stężenia cholesterolu całkowitego[37]. Kolejny przegląd systematyczny badań nad skutkami działania metforminy przeprowadzili Vella i wsp. Tylko 9 ze 197 przeprowadzonych prób klinicznych miało charakter badań randomizowanych z grupą kontrolną. Obejmowały one niewielką liczbę chorych, a okres obserwacji następstw leczenia insuliną plus metforminą był z reguły krótki. Tylko w pojedynczych badaniach zanotowano zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę oraz redukcję: HbA1c, masy ciała i stężenia cholesterolu całkowitego. Autorom tego opracowania nie udało się określić, czy zmiany te utrzymały się w okresie dłuższym niż rok leczenia metforminą. Zwrócono uwagę, że żadne z badań nie oceniało wpływu metforminy na sercowo-naczyniowe punkty końcowe[38].

Zasadność przepisywania metforminy chorym na T1DM została podważona przez Libmana i wsp. ? autorów wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania klinicznego, oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy u 140 otyłych dzieci i młodzieży chorych na T1DM. Średni czas trwania choroby wynosił 7 lat, średni odsetek HbA1c 8,8 proc., a średnia dawka insuliny 1,1 jednostki/kg/dz. Uzyskane dane nie potwierdziły poprawy kontroli glikemii. Zanotowano jedynie niewielkie zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę i redukcję tłuszczowej masy ciała[39].

Podobne stanowisko zajmują Staels i wsp., którzy dokonali retrospektywnej oceny skutków 10-letniej terapii T1DM połączeniem metforminy z intensywną terapią insuliną na HbA1c, BMI i dobową dawką hormonu. W początkowych latach stosowania terapii skojarzonej odnotowano jedynie niewielkie, statystycznie nieistotne zmniejszenie BMI oraz zapotrzebowania na insulinę. W momencie zakończenia obserwacji wartości wszystkich trzech analizowanych parametrów w grupie leczonej insuliną i metforminą oraz w grupie pozostającej na monterapii insuliną nie różniły się. Uzyskane dane sugerują zatem, że metformina może mieć jedynie krótkotrwały, umiarkowanie korzystny wpływ na kontrolę glikemii, masę ciała oraz dobową dawkę insuliny[40].

Bardziej optymistycznego spojrzenia na perspektywy wykorzystania metforminy w terapii T1DM dostarczyły wyniki zakończonego niedawno badania REMOVAL[41,42]. Celem tej ważnej próby klinicznej była odpowiedź na pytanie, czy u osób dorosłych chorych na T1DM od co najmniej 5 lat, z co najmniej trzema, spośród 10 dobrze zdefiniowanych, czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, dołączenie metforminy w dawce 1000 mg/dz. lub placebo do dotychczasowej monoterapii insuliną, zahamuje progresję zmian miażdżycowych. Za wyznacznik dynamiki rozwoju arteriosklerozy przyjęto ocenę zmiany średniej grubości warstwy środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej wspólnej (cIMT, intima-media thickening of the common carotid artery). Porównano ponadto wpływ metforminy i placebo na niektóre parametry biochemiczne i funkcję nerek. Wyniki badania wskazują, że stosowanie metforminy przez trzy lata zahamowało proces pogrubienia cIMT. Efekt ten nie zależał od wpływu leku na kontrolę glikemii. Nie stwierdzono bowiem zmniejszenia odsetka HbA1c. Stosowanie leku skutkowało natomiast redukcją masy ciała, stężenia LDL-cholesterolu oraz zwiększeniem filtracji kłębuszkowej. Nie można zatem wykluczyć, że zahamowanie progresji miażdżycy było skutkiem pozahipoglikemizującego działania metforminy, w tym poprawy czynności nerek. Należy zaznaczyć jednak, że zwiększenie filtracji kłębuszkowej u chorych leczonych metforminą wzbudziło zaskoczenie, ponieważ w żadnym z wcześniejszych badań tego typu reakcji nie obserwowano[43]. W tym miejscu warto podkreślić, że już poprzednie obserwacje poczynione przez grupę polskich badaczy wskazywały na korzystny wpływ metforminy dołączonej do insuliny na intima-media tętnicy szyjnej wspólnej u młodych chorych ze źle kontrolowaną T1DM. Dowodziły one także statystycznie istotnego zmniejszenia: glikemii na czczo, HbA1c, masy ciała, LDL-cholesterolu oraz triglicerydów[44]. Zahamowania progresji zmian strukturalnych tętnicy szyjnej i aorty u chorych na T1DM leczonych insuliną i metforminą nie potwierdzili jednak Anderson i wsp. Nie zaobserwowali także wpływu metforminy na wskaźnik masy ciała, profil lipidowy, ciśnienie tętnicze oraz inne czynniki ryzyka kardiowaskularnego. Stwierdzili natomiast, że odsetek HbA1c był istotnie mniejszy niż w grupie placebo, przy czym różnica pomiędzy porównywanymi grupami zaznaczała się już po trzech miesiącach stosowania metforminy. Stosowanie metforminy zwiększyło częstość występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Częstość hipoglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej w porównywanych grupach nie różniła się[45].

Następstwa stosowania metforminy u chorych na T1DM zebrane w dotychczasowych badaniach ilustruje rycina 3.

Rachel Livingstone i wsp. dokonali, w związku z 60. rocznicą wprowadzenia metforminy do farmakoterapii cukrzycy, przeglądu randomizowanych badań klinicznych dotyczących możliwych korzyści z dołączenia metforminy do insuliny u chorych na T1DM[34]. Pozwolił on na sformułowanie następujących wniosków, które mogą stanowić także podsumowanie niniejszego opracowania:

– wzmocnienie standardowej farmakoterapii poprzez dołączenie metforminy może zmniejszyć zapotrzebowanie chorych na T1DM na insulinę egzogenną,
– brakuje silnych dowodów medycznych, że zastosowanie metforminy u osób z nadwagą lub otyłością chorych na T1DM skutkuje długotrwałą poprawą kontroli glikemii,
– wobec braku wiarygodnych analiz rzeczywistego wpływu metforminy na sercowo-naczyniowe punkty końcowe, wymagane byłoby przeprowadzenie badania obejmującego kilka tysięcy chorych na T1DM oraz długotrwała, co najmniej 5-letnia obserwacja,
– przeprowadzenie proponowanej próby klinicznej wymagałoby zgromadzenia olbrzymich środków finansowych i nie jest priorytetem dla przemysłu farmaceutycznego oraz innych sponsorów,
– wyniki badania REMOVAL sugerują, że u chorych na T1DM leczonych statynami i lekami hipotensyjnymi dodanie metforminy do insuliny może zmniejszyć masę ciała, zredukować stężenie LDL-cholesterolu oraz zahamować progresję procesu miażdżycowego,
– niedostatek randomizowanych, długotrwałych, przeprowadzonych na dużej liczbie chorych badań oceniających wpływ dodania metforminy do insuliny na klinicznie ważne punkty końcowe decyduje o tym, że rozpoczęcie tej strategii leczenia pozostaje niezależną decyzją lekarza i chorego na T1DM.

Przegląd literatury dotyczącej obserwacji skutków działania metforminy dodanej do insuliny u chorych na T1DM nie pozwala na zdecydowane zarekomendowanie szerszego wykorzystania tej strategii terapeutycznej. Jednak wyniki uzyskane w dotychczasowych próbach klinicznych pozwalają założyć, że ewentualne dalsze badania umożliwią zebranie dowodów medycznych uzasadniających racjonalność takiego postępowania.

Artykuł jest fragmentem większego opracowania przygotownego do druku.

Bibliografia dostępna u autora

Artykuł Insulinooporność w cukrzycy typu 1 (T1DM) a znaczenie metforminy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. dr. hab. n. med. Grzegorzem Dzidą z Kliniki Chorób Wewnętrznych UM w Lublinie rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Metformina jest lekiem już od wielu lat stosowanym w leczeniu cukrzycy. Czy nadal się sprawdza, a jeśli tak, to na jakich etapach i u których pacjentów?

Metformina stosowana jest już od ponad 60 lat w leczeniu cukrzycy. Poprawia tolerancję glukozy w cukrzycy typu 2 poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie w wyniku hamowania glukoneogenezy i glikogenolizy, zwiększanie wrażliwości tkanek na insulinę (zwiększa obwodowy wychwyt i tkankowe zużycie glukozy) oraz hamowanie wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego, a również poprzez efekt inkretynowy.

Czy to dobrze, że lek jest stosowany już od 60 lat? Nie powinno być czegoś nowszego?

To bardzo dobrze, ponieważ to bardzo dobry lek, powszechnie stosowany i ciągle poznajemy jego nowe właściwości. Tak naprawdę do końca nie wiemy wszystkiego o metforminie. Jej molekularny mechanizm działania został poznany dopiero w XXI wieku. W 2001 r. ukazała się publikacja wyjaśniająca ten mechanizm. Jednak tak naprawdę na razie nie znamy wszystkich mechanizmów i efektów jej działania. To jest lek ciągle pokazujący swoje nowe oblicza. Stosowana jest w leczeniu cukrzycy typu 2 ? na każdym jego etapie. Metforminę można przepisywać chorym od początku leczenia ? w monoterapii. Jest wskazana dla wszystkich pacjentów z rozpoznaną cukrzycą jako lek pierwszego rzutu. Im proponujemy właśnie metforminę, a dopiero później, jeśli jest to konieczne, dokładamy inne leki. Staramy się utrzymywać podawanie metforminy, jeśli tylko chory nie ma przeciwwskazań do jej przyjmowania i jest ona dobrze tolerowana na każdym etapie leczenia cukrzycy typu 2, nawet łącznie z insulinoterapią.

Metforminę powinno się stosować łącznie z insuliną. To znaczy: jeżeli cukrzycę typu 2 zaczynamy już leczyć insuliną, to także staramy się utrzymać leczenie metforminą. Zmniejsza ona bowiem zapotrzebowanie na insulinę i tendencję do przyrostu masy ciała związanego z insulinoterapią.

Dlaczego ten lek od tak wielu lat pozostaje numerem jeden?

Mechanizm działania metforminy (który nie jest jeszcze do końca znany) powoduje zmniejszenie insulinooporności, czyli zwiększa wrażliwość na insulinę. A to właśnie pogorszenie wrażliwości na insulinę jest jednym z kluczowych problemów, który doprowadza do pojawienia się cukrzycy typu 2.

Czy zaleca się jej podawanie także w stanie przedcukrzycowym?

Tak, ponieważ jej podawanie odwleka moment pojawienia się cukrzycy typu 2 lub zapobiega jej wystąpieniu. Wykazano to w dużym badaniu DPP (Diabetes Prevention Program). Jest ona szczególnie skuteczna u osób z insulinoopornością, w tzw. stanie przedcukrzycowym, profilaktycznie. Jej podawanie w stanie przedcukrzycowym jest nawet skuteczniejsze w grupie młodych dorosłych niż zmiana stylu życia, zwiększenie wysiłku fizycznego czy ograniczenia dietetyczne (choć oczywiście te wszystkie działania też są konieczne, by zapobiec rozwinięciu się cukrzycy).

Dlatego w wielu zaleceniach pojawiło się wskazanie do stosowania metforminy już w stanie przedcukrzycowym.

Przez te ponad 60 lat nie znaleziono lepszego leku?

Nie. Owszem, pojawiły się leki, których korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy jest obecnie udowodnione bardziej niż metforminy, więc być może w przyszłości zajmą one jej miejsce. Na razie jednak wiele doświadczeń ze stosowania metforminy pokazuje, że jest to wybór trafny przede wszystkim ze względu na powszechność problemu cukrzycy i powszechną dostępność tego leku.

Jest to lek bardzo skuteczny, a poza tym tani i bezpieczny.

Dzięki temu, że metformina jest stosowana już od tak wielu lat, nie ma żadnych obaw co do jej bezpieczeństwa?

Dokładnie tak. Metformina jest bardzo dobrze przebadana pod kątem bezpieczeństwa. Nie powoduje hipoglikemii (zarówno u osób chorych na cukrzycę, jak i zdrowych) ani hiperinsulinemii. Tak jak już wspominałem, nie znamy jeszcze wszystkich zalet tego leku. Na przykład onkolodzy stwierdzili, że być może ma ona również działanie przeciwnowotworowe ? zapobiega rozwojowi różnych odmian raka.

Próbuje się ją stosować w profilaktyce onkologicznej?

Jeszcze takich wskazań nie ma. Metformina jest jednak stosowana masowo. Dzięki prowadzonym rejestrom zauważono, że osoby z cukrzycą, które ją stosują, mają mniejsze ryzyko zachorowania na niektóre nowotwory niż te, które jej nie przyjmują. To bardzo ciekawe zjawisko. Do końca jeszcze nie znamy mechanizmu, który to powoduje.

Pojawiły się także informacje, że to może być pierwszy lek, który może będzie przedłużać życie.

Tak, są takie doniesienia, chociaż niestety na razie nie mamy wyników badań, które by to potwierdzały. Ze względu na to, że metformina jest już stosowana od wielu lat, nowych badań klinicznych przeprowadza się niewiele. Mieliśmy w zasadzie tylko jedno badanie kliniczne metforminy ? słynne badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ? po którego opublikowaniu metformina uzyskała ważne miejsce w leczeniu cukrzycy. Dopiero po jego opublikowaniu zaczęły się ?wielkie dni? metforminy.

Po to, żeby metformina była skuteczna, powinna być stosowana w odpowiednich dawkach. Jakie to dawki?

Maksimum efektu terapeutycznego pozwalają uzyskać tzw. dawki pełne, czyli przekraczające 2 g/dobę. To znaczy: metformina jest skuteczna już od dawki 500 mg, jednak im większa dawka, tym to działanie jest silniejsze i pełniejsze. Uważamy, że optymalną dawką w przypadku cukrzycy typu 2 jest dawka 2550 mg/dobę, chociaż u niektórych chorych lepsze efekty można uzyskać przy dawce 3000 mg/dobę. Oczywiście wiele zależy od naszych genów. Przy niektórych polimorfizmach genetycznych u niektórych chorych największa skuteczność jest przy dawce 3 g/dobę, a u innych już przy 1,5 g. W dużej mierze efektywność leczenia zależy od genetyki, ale też od efektu, jaki chcemy uzyskać. U niektórych pacjentów wystarczy dawka w granicach 1000 mg/dobę, jednak pełnię efektów uzyskujemy przy stosowaniu wyższych dawek przekraczających 2 g/dobę.

Artykuł Skuteczność metforminy zależy od dawki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr Alicją Milczarczyk, kierownikiem Pododdziału Diabetologii Kliniki Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii I Diabetologii CSK MSWiA w Warszawie.

Głównym celem leczenia cukrzycy jest obniżenie stężenia glukozy we krwi, ale dziś mówi się też o innych elementach terapii, np. redukcji masy ciała. Na co jeszcze lekarze zwracają uwagę?

To prawda, przez wiele lat nadrzędnym celem w leczeniu cukrzycy było obniżenie stężenia glukozy we krwi. Oczywiście, nadal jest to priorytet, zwracamy jednak uwagę na inne, równie istotne elementy związane z terapią, takie jak właśnie redukcja masy ciała czy kontrola ciśnienia tętniczego, normalizacja zaburzeń lipidowych.

Terapia cukrzycy powinna być wieloczynnikowa, a jednocześnie bezpieczna dla pacjenta, aby nie zwiększała ryzyka hipoglikemii oraz przyrostu masy ciała, poprawiała rokowania sercowo-naczyniowe. A to oznacza odejście od glukocentryzmu.

Co to oznacza dla pacjenta?

Glukocentryzm prowadził do skupiania się głównie na obniżaniu stężenia glukozy, bez uwzględniania pozostałych celów. Do odejścia od glukocentryzmu przyczyniło się badanie Steno-2, w którym wykazano, że długotrwała interwencja wieloczynnikowa, obejmująca nie tylko kontrolę glikemii, ale także normalizację ciśnienia tętniczego i zaburzeń lipidowych oraz zmianę trybu życia, zmniejsza ryzyko mikro- i makroangiopatycznych powikłań cukrzycy typu 2.

Wyniki badań ACCORD i VADT wykazały, że osiąganie restrykcyjnych docelowych wartości glikemii nie u każdego pacjenta przynosi korzyści, a w niektórych grupach chorych może nawet zwiększać śmiertelność. Dotyczy to przede wszystkim osób starszych, z wieloletnią cukrzycą typu 2, powikłaną chorobami układu sercowo-naczyniowego, które przebyły zawał serca lub udar mózgu i obarczone są licznymi schorzeniami towarzyszącymi. W tych grupach chorych restrykcyjna kontrola glikemii jest niebezpieczna. Dlatego konieczna jest indywidualizacja leczenia oraz celów terapeutycznych, co wymaga przy wyborze terapii i ustalaniu docelowych wartości glikemii uwzględnienia wieku chorego, jego funkcji poznawczych, czasu trwania cukrzycy, obecności powikłań, chorób towarzyszących oraz ryzyka związanego z wystąpieniem hipoglikemii.

Jakie są zatem zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego?

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne jako ogólny cel wyrównania glikemii rekomenduje wartość HbA1c nie większą niż 7 proc., ale u pacjentów w zaawansowanym wieku, po przebytym zawale serca, udarze mózgu, z miażdżycą tętnic obwodowych i z licznymi chorobami towarzyszącymi zalecana wartość HbA1c wynosi mniej niż 8 proc. lub 8 proc. Wyznaczone cele powinny być osiągane stopniowo w ciągu 2-6 miesięcy.

Natomiast w przypadku chorych młodych, krótko chorujących, u których nie rozwinęły się jeszcze powikłania cukrzycy, cele są bardziej restrykcyjne i wartość HbA1c nie powinna przekraczać 6,5 proc.

Odejście od glukocentryzmu wiąże się też ze spojrzeniem długofalowym i dążeniem do poprawy rokowania sercowo-naczyniowego u chorych z cukrzycą typu 2. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne w swoich zaleceniach rekomenduje zastosowanie w leczeniu chorych z cukrzycą typu 2 powikłaną chorobami układu sercowo- -naczyniowego w pierwszej kolejności preparatów, które zmniejszają częstość zgonów sercowo-naczyniowych. Wyniki przeprowadzonych w ostatnich latach badań (EMPA-REG OUTCOME, LEADER) dostarczyły dowodów na istnienie takich opcji terapeutycznych.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Ważna nie tylko kontrola glikemii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z Katarzyną Kacperską, dyrektor generalną Novo Nordisk Pharma w Polsce.

Misją firmy Novo Nordisk jest zapewnienie skutecznych, bezpiecznych i szeroko dostępnych metod leczenia cukrzycy. Dlaczego tak ważna jest efektywna terapia cukrzycy typu 2?

W cukrzycę jesteśmy bardzo zaangażowani, w tym obszarze mamy ogromny potencjał, poparty historią, wiedzą. I mamy pasję, która nieustannie każe nam poszukiwać nowych rozwiązań. Dlatego jestem pewna, że jeśli pojawi się prawdziwy, najbardziej skuteczny lek przeciwcukrzycowy, to będzie to produkt Novo Nordisk. Naszą wizją jest, by cukrzycę można było kompletnie wyleczyć, a to oznacza, że już nie trzeba będzie do końca życia brać leku.

Trzeba podkreślić, że o ile cukrzyca typu 1 jest systemowo opanowana, dobrze wykrywana i dobrze leczona, to z cukrzycą typu 2 jest dużo gorzej. W Polsce na cukrzycę choruje ok. 3 mln osób, z czego ponad 90 proc. na typ 2. A statystyki są dramatyczne, chorych będzie przybywać.

Cukrzyca typu 2 długo rozwija się bezobjawowo, a kiedy objawy już się pojawiają, choroba jest zaawansowana, z powikłaniami. W ok. 70 proc. są to powikłania sercowo–naczyniowe, a ponad połowa diabetyków umiera na skutek tych powikłań. Każdego roku w Polsce dochodzi do ponad 6 tys. amputacji stopy cukrzycowej, podczas gdy np. w Hiszpanii jest ich 500. To naprawdę dramatyczne dane. Dlatego na cukrzycę należy spojrzeć w kontekście kosztów społecznych i ekonomicznych. Gdyby ci chorzy mieli wyrównaną cukrzycę, nie dochodziłoby do powikłań, a oni mogliby normalnie funkcjonować, pracować.

Firma produkuje innowacyjne leki, ale czy są one dostępne dla polskich pacjentów?

Novo Nordisk jest firmą innowacyjną, zależy nam na tym, żeby nasze innowacyjne leki docierały do jak największej liczby chorych, żeby mogli oni korzystać z najnowszych rozwiązań terapeutycznych. Tymczasem nasze leki nie trafiają na listy refundacyjne i chorzy na tym tracą. Diabetologia nie jest w Polsce wspierana przez Ministerstwo Zdrowia. Raport NIK z początku tego roku pokazuje, że jest to obszar zaniedbany. Owszem, cukrzyca została zapisana jako priorytet, ale niestety, za tym nie idą działania.

Co należałoby więc zrobić, żeby przekonać decydentów, że inwestowanie w leczenie cukrzycy się opłaca?

Inspiracją powinny być dla nas rozwiązania innych krajów, które świetnie poradziły sobie z problemem cukrzycy. I nie chodzi tylko o finanse, choć one też oczywiście są ważne. Nawet w krajach o porównywalnym do naszego PKB, a nawet niższym, opieka diabetologiczna jest dużo lepiej zorganizowana. Modelem wzorcowym może być Dania, gdzie do cukrzycy podchodzi się w sposób kompleksowy, holistyczny, od poziomu lekarza podstawowej opieki zdrowotnej.

Lekarzy POZ-ów należy zachęcać do tego, by bardziej angażowali się w leczenie cukrzycy, by leczyli ją lepiej. A dobrze leczyć cukrzycę to leczyć tak, by była dobrze wyrównana, by nie dopuścić do jej powikłań. Niezwykle istotna jest też edukacja, przekazywanie wiedzy na temat choroby, jej powikłań i wynikających z nich wszystkich implikacji ? medycznych, społecznych, ekonomicznych.

Nad jakimi innowacyjnymi terapiami prowadzone są obecnie prace?

Intensywnie pracujemy nad dalszymi terapiami inkretynowymi, wkrótce będziemy mieć doustną wersję. Jesteśmy na etapie badań trzeciej fazy. Jednocześnie prowadzimy prace nad kolejnym lekiem zwalczającym otyłość, bo to też problem mocno z cukrzycą związany. Ten nowy lek będzie zmniejszał masę ciała o co najmniej kilkanaście procent.

Prowadzimy badania we wszystkich rodzajach terapii insulinowych. Mamy insuliny długo działające, które znacząco obniżają ryzyko hipoglikemii, insuliny szybko działające i ultraszybkie, które dostosowują się do potrzeb pacjenta, można je stosować albo przed posiłkiem, albo po nim. Niestety polscy pacjenci jeszcze nie mają do nich dostępu. Staramy się, żeby jednak jak najszybciej znalazły się na listach refundacyjnych.

Obecnie pracujemy nad insuliną, którą można byłoby przyjmować raz na tydzień, co znacząco podwyższyłoby komfort życia pacjenta.

Rozmawiali Bożena Stasiak i Paweł Kruś

Artykuł Naszą misją jest zatrzymanie pandemii cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. N. med. Tomaszem Klupą, kierownikiem Pracowni Zaawansowanych Technologii Diabetologicznych Katedry Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie.

Jakie są Pana doświadczenia z ultraszybko działającą insuliną?

Moje doświadczenia z ultraszybko działającym analogiem insuliny są dość ograniczone. Dwoje spośród moich pacjentów okresowo stosowało ten rodzaj insuliny. Oboje byli bardzo zadowoleni, niestety przestali z tej insuliny korzystać, ponieważ w dalszym ciągu nie jest dostępna w ramach refundacji.

Jaka jest różnica pomiędzy krótko działającymi analogami insuliny a ultraszybko działającymi? Jaki jest mechanizm działania tych drugich?

Na rynku mamy trzy typy insulin, które stosujemy jako insuliny doposiłkowe. Najstarszymi z nich są tzw. krótko działające insuliny ludzkie. Te insuliny zaczynają działać ok. 30 minut po podaniu i działają dosyć długo, ok. 6-8 godzin, stąd konieczność podawania ich z istotnym wyprzedzeniem czasowym i spożycia dodatkowego posiłku po około 2-3 godzinach od posiłku głównego. Kolejne to tzw. szybko działające analogi insuliny. Teoretycznie można je podawać tuż przed posiłkiem, w praktyce jednak wymagają podawania z pewnym wyprzedzeniem ? około 10-15 minut. Trzeci typ to ultraszybko działający analog insuliny, który rzeczywiście można podawać bezpośrednio przed posiłkiem, nawet bogatym w węglowodany. W przypadku stosowania tej insuliny obserwujemy mniejsze wczesne poposiłkowe przyrosty glikemii w stosunku do tradycyjnych analogów insuliny.

Czy to prawda, że szczyt działania ultraszybko działającej insuliny następuje po dwóch godzinach od podania?

Nie, to nie jest szczyt, tylko koniec jej efektywnego działania. Te insuliny zaczynają działać już po kilku minutach, a po kilkunastu ich działanie zaczyna być bardzo efektywne. Co ciekawe, różnica pomiędzy profilem działania analogu ultraszybko działającego a szybko działającego jest większa w przypadku podawania go przez pompę insulinową niż przy aplikacji przez peny. Moje doświadczenia ograniczają się do pacjentów ?pompowych? i tu rzeczywiście różnica jest istotna. Wspomniane wcześniej dwie godziny to czas, w którym aktywność tego analogu powoli się wygasza. Wydaje się, że działa nieco krócej niż tradycyjny szybko działający analog. W przypadku zbilansowanego posiłku nie ma to znaczenia, natomiast w przypadku posiłku bogatego w tłuszcz i białko zapewne częściej należałoby u pacjentów ?pompowych? wykorzystywać opcję bolusa złożonego, czyli część insuliny podawać od razu, a resztę w ciągu 3-4 godzin.

Dla kogo jest przeznaczona ultraszybko działająca insulina?

Przede wszystkim dla szeroko rozumianej grupy pacjentów leczonych za pomocą osobistej pompy insulinowej. Dzisiaj praktycznie wszyscy korzystają z tradycyjnych szybko działających analogów insuliny (insulin ludzkich w pompie praktycznie się nie stosuje). Metabolicznie większość z nich zyskałaby na zastosowaniu ultraszybko działającej insuliny w postaci ograniczenia wczesnego poposiłkowego wzrostu glikemii, mamy dane pokazujące mniejsze dobowe wahania glikemii i mniej hipoglikemii. Równie ważne wydają się korzyści dla jakości życia pacjenta. Chorzy korzystający z pompy insulinowej, a przynajmniej większość z nich, nie przestrzega zasady odczekania 10-15 minut po podaniu zwykłego szybko działającego analogu insuliny, tylko niezgodnie z zaleceniami zaczyna spożywać posiłek od razu. W przypadku ultraszybko działającego analogu pacjenci mogą bezpiecznie podać sobie insulinę tuż przed jedzeniem, zyskują w ten sposób czas, dodatkowo mogą podjąć decyzje o tym, co i ile zjedzą tuż przed posiłkiem.

Czy ultraszybko działający analog insuliny to inna substancja niż pozostałe analogi?

To jest ta sama insulina w sensie struktury białka, natomiast zostały w niej zastosowane substancje dodatkowe, które powodują, że insulina zaczyna działać szybciej.

Czy tak szybkie tempo uzyskiwania efektu może być przyczyną odległych skutków ubocznych, takich jak uczulenie, a nawet poważniejsze choroby, np. nowotwory?

Szybkość narastania działania insuliny nie ma nic wspólnego z ewentualną reakcją alergiczną, tym bardziej z działaniem pronowotworowym. Ta sama substancja aktywna co w tradycyjnym analogu stosowana jest już wiele lat. Skoro do tej pory nie wywołała nowotworów czy alergii, to i teraz tego typu skutków ubocznych nie należy oczekiwać. Wracając natomiast do szybkości działania insuliny trzeba podkreślić, że tempo narastania aktywności insuliny określane jako ultraszybkie jest i tak wolniejsze od fizjologii, a jest to po prostu związane z tym, że insulinę podajemy podskórnie i zanim osiągnie ona odpowiednie stężenie we krwi i trafi do tkanek docelowych, mija trochę czasu. Nie bójmy się więc tej szybkości, bo i tak wszystko dzieje się wolniej niż u osoby zdrowej.

Jakie są opinie lekarzy na temat nowej opcji terapeutycznej? I co mówią badania naukowe?

Wyniki badań naukowych są bardzo korzystne. Nie ma wprawdzie jeszcze badań długoletnich ukierunkowanych na tak zwane twarde punkty końcowe, jak wpływ na śmiertelność całkowitą czy sercowo-naczyniową, natomiast istnieją badania pokazujące, że tzw. surogaty ulegają istotnej poprawie ? średnie glikemie są niższe, wahania glikemii są mniejsze i, co najważniejsze, przy ultraszybko działających analogach insuliny występuje dużo mniej niedocukrzeń (hipoglikemii).

Czy ultraszybko działające analogi insuliny staną się w przyszłości standardem postępowania, w szczególności u dzieci i młodzieży?

Tak, choć zapewne tym standardem stanie się insulina działająca jeszcze szybciej i krócej. Taka insulina byłaby idealna dla urządzenia już w pełni automatycznego, autonomicznie dawkującego insulinę choremu.

Czy ta forma podawania insuliny wymaga specjalnego szkolenia? Jak powinien wyglądać prawidłowy schemat tej formy insulinoterapii?

Czy pacjent stosuje tę nową insulinę w pompie, czy w penie, w sensie technicznym nic się nie zmienia. Natomiast musimy go przeszkolić w zakresie nowych wzorców zachowań. Np. pacjenci nie muszą, a wręcz nie powinni, czekać z posiłkiem po podaniu ultraszybkiej insuliny. Mogą oczekiwać również znacznie szybszej reakcji w przypadku podania dodatkowej, korygującej dawki insuliny.

Jak przekonać innych, dotąd nieprzekonanych, do stosowania ultraszybko działających analogów insuliny?

Gdyby ta insulina szerzej pojawiła się na rynku, to znaczy byłaby refundowana, myślę, że obroniłaby się sama, zadowoleni pacjenci poprzez np. media społecznościowe wzajemnie zachęcaliby się do jej stosowania. Z punktu widzenia chorego mniej świadomego najważniejszym zyskiem byłaby poprawa komfortu życia, mniejsza liczba hipoglikemii, bardziej świadomy pacjent doceniłby także mniejsze poposiłkowe przyrosty glikemii, generalnie mniejsze wahania glikemii. W leczeniu cukrzycy dążymy do fizjologii, nowy ultraszybko działający analog insuliny do tej fizjologii nas przybliża.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł W leczeniu cukrzycy dążymy do fizjologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wśród potencjalnych przyczyn rozwoju cukrzycy upatruje się także zażywanie antybiotyków. Niektórym chorobom metabolicznym, takim jak otyłość i cukrzyca typu 2, towarzyszą zmiany w składzie i czynności mikroflory jelitowej.

Antybiotyki (z greki anti ? przeciw, bios ? życie) ? to naturalne wtórne produkty metabolizmu mikroorganizmów, które działając wybiórczo w niskich stężeniach, wpływają na struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych mikroorganizmów, hamując ich wzrost i/lub podziały. Antybiotyki są przedmiotem badań nauki o nazwie auksanografia. Stosowane są jako środki w leczeniu wszelkiego rodzaju zakażeń bakteryjnych. Bywają także używane profilaktycznie w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym w przypadku osłabienia odporności, np. neutropenii, a także w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia.

Odkrycie pierwszego antybiotyku

Pierwszy antybiotyk ? penicylina ? został odkryty przez Aleksandra Fleminga w 1929 roku. Aleksander Fleming urodził się 6 sierpnia 1881 roku w Lochfield na terenie Szkocji. Pochodził z wielodzietnej rodziny typowych szkockich gospodarzy. Początkowo uczył się na lokalnych, szkockich uczelniach, by w 1901 roku przenieść się do Londynu i podjąć tam studia naukowe. W 1908 roku uzyskał tytuł doktorski i został pracownikiem jednego z londyńskich szpitali, gdzie pracował aż do wybuchu I wojny światowej. W czasie wojny zaciągnął się do armii i walczył na froncie zachodnim, a po jej zakończeniu został w 1928 roku zatrudniony na Uniwersytecie Londyńskim jako bakteriolog. Tam rozpoczął pracę badawczą nad różnymi szczepami drobnoustrojów szkodliwych dla człowieka, chcąc znaleźć skuteczne metody ich zwalczania.

Najsłynniejsze odkrycie Fleminga było jednak kwestią przypadku, niezamierzonej niesterylności laboratorium. W czasie badań nad szczepami bakterii jedno ze szkiełek, na których hodowano ich kultury, zostało zanieczyszczone przez drobinki pleśni. Po pewnym czasie Fleming zauważył, że na tej właśnie szalce zginęły wszystkie bakterie. Naukowiec dość prędko zorientował się, że ma do czynienia z czymś niezwykle ważnym. Doszedł do wniosku, że pleśń musi wydzielać jakiś rodzaj związku chemicznego, który zabija bakterie. W 1945 roku Fleming otrzymał za swoje odkrycie Nagrodę Nobla. Do końca życia czynnie uczestniczył w udoskonalaniu swojego odkrycia, które zrewolucjonizowało medycynę. Zmarł z przyczyn naturalnych 11 marca 1955 roku w Londynie.

Zatem zanieczyszczenie podłoża pleśnią Penicillium notatum powstrzymuje wzrost kultur bakterii z rodzaju Staphylococcus. Wkrótce potem odkryto, bazując na doświadczeniach Fleminga, całą grupę takich substancji, zwanych zbiorczo antybiotykami. Oprócz pleśni zdolnością wytwarzania antybiotyków wyróżniają się promieniowce i niektóre bakterie. Wkrótce po odkryciu penicyliny pojawiły się następne antybiotyki: naturalne, półsyntetyczne i syntetyczne. Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa było przełomem dającym lekarzom oręż do walki z chorobami zakaźnymi, które do tej pory były przyczyną śmierci milionów osób.

Antybiotyki stały się przełomem we współczesnej medycynie. Po raz pierwszy bowiem odkryto niemalże cudowny środek do walki z już istniejącym stanem choroby. Przed naukowcami pojawiła się szansa na ratowanie tysięcy istnień ludzkich, dotąd skazanych na śmierć z braku leków. Kontynuując badania Fleminga, dosyć prędko udało się opracować szereg skutecznych leków, które pozwalały na walkę z najpopularniejszymi ówcześnie chorobami. W trakcie II wojny światowej odkryciem tym zaczęło interesować się również wojsko, nie udało się jednak wprowadzić penicyliny na masową skalę. Znalazła ona za to zastosowanie w każdej kolejnej wojnie, począwszy od konfliktu koreańskiego 1950-1953, ratując tysiące istnień po obu stronach.

Antybiotyki ? rozprowadzanie

Działanie antybiotyków polega na powodowaniu śmierci komórki bakteryjnej (działanie bakteriobójcze) lub wpływaniu w taki sposób na jej metabolizm, aby ograniczyć jej możliwości rozmnażania się (działanie bakteriostatyczne). Leczenie chorób zakaźnych polega na zabiciu mikroorganizmów wywołujących chorobę. Antybiotyki zazwyczaj zakłócają procesy metaboliczne mikroorganizmów. Podstawą terapii antybiotykami jest zasada selektywnej toksyczności Ehrlicha, zgodnie z którą antybiotykiem jest substancja, która w organizmie, w stężeniu niewykazującym większej toksyczności dla ludzi i zwierząt wyższych, powoduje uszkodzenie lub śmierć mikroorganizmów.

Mechanizm działania antybiotyków

Główne mechanizmy działania antybiotyków to:

1. Zaburzenie syntezy ściany komórkowej bakterii, np. penicylina;
2. Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii, np. gramicydyna;
3. Zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych:
a. hamowanie biosyntezy folianów niezbędnych do syntezy DNA;
b. hamowanie na różnych etapach, np. trimetoprym;
c. hamowanie działania topoizomeraz, np. ciprofloksacyna.
4. Zaburzenie syntezy białek, np. streptomycyna.

Wytwarzanie antybiotyków

Naturalne antybiotyki są produkowane przez niektóre gatunki grzybów, szczególnie pleśni Penicillium, oraz przez niektóre bakterie, np. z rzędu promieniowców. Przemysł medyczny koncentruje się na wytwarzaniu antybiotyków półsyntetycznych:

a. skuteczniejszych, tj. silniejszych w działaniu i wykazujących szerszy zakres działania;
b. trwalszych chemicznie;
c. odporniejszych na ?-laktamazy;
d. tańszych w produkcji.

Niektóre antybiotyki uzyskuje się na skalę przemysłową metodami syntezy chemicznej. Wiele z nich jest produkowanych metodami biotechnologicznymi w wielkich fermentorach (bioreaktorach) o pojemności ok. 50 do 300 m?. W bioreaktorach przeprowadza się reakcje biosyntezy antybiotyków naturalnych przez odpowiednie mikroorganizmy oraz reakcje biotransformacji.

Działania niepożądane antybiotyków

Antybiotyki są lekami względnie mało toksycznymi, ich właściwości toksyczne są znacznie większe w stosunku do mikroorganizmu niż do organizmu gospodarza. Jednak niektóre antybiotyki mogą wywoływać działania niepożądane. Wyróżniamy trzy główne grupy niepożądanych działań antybiotyków:

1. Bezpośrednie działanie toksyczne jest charakterystyczne dla danej grupy antybiotyków lub konkretnego leku. Do najważniejszych działań toksycznych należą:
a. działanie nefrotoksyczne (na nerki) ? wywołują je między innymi polimyksyny, aminoglikozydy;
b. działanie hepatotoksyczne (na wątrobę) ? wywołują je między innymi tetracykliny, nowobiocyna;
c. działanie ototoksyczne (niszczą struktury ucha wewnętrznego) ? wywołują je między innymi aminoglikozydy;
d. działanie toksyczne na szpik kostny ? wywołują je między innymi chloramfenikol, nowobiocyna.

2. Reakcje uczuleniowe. Wiele antybiotyków wywołuje reakcje uczuleniowe. Ich siła i natężenie mogą być różne, od wysypek skórnych, przez obrzęki i gorączkę, aż do wstrząsu anafilaktycznego (uczuleniowego) mogącego prowadzić nawet do śmierci. Najbardziej niebezpieczne są pod tym względem powszechnie stosowane penicyliny, dlatego przed ich podaniem powinno się wykonać test uczuleniowy.

3. Dysbakteriozy i ich następstwa. Działaniem niepożądanym antybiotyków, zwłaszcza podawanych doustnie, jest możliwość zmniejszenia lub znacznego wyniszczenia naturalnej flory bakteryjnej człowieka. Konsekwencjami tego zjawiska mogą być zaburzenia trawienia i przyswajania składników odżywczych i następujące po tym niedobory (głównie witamin) oraz możliwość nadkażeń. Do nadkażeń może dochodzić w wyniku zajęcia przez obce, szkodliwe mikroorganizmy miejsca, w którym zazwyczaj żyją bakterie stanowiące naturalną, korzystną florę bakteryjną. Najczęściej są to zakażenia opornymi na antybiotyki gronkowcami lub pałeczkami oraz zakażenia grzybicze. Tego typu nadkażenia mogą być bardzo niebezpieczne i prowadzić nawet do śmierci pacjenta.

Zużycie antybiotyków w lecznictwie otwartym w 30 krajach EU/EOG w 2014 roku (DDD/1000 mieszkańców/dzień)[1]

W krajach UE/EOG zażywa się średnio około 21,6 DDD/1000 mieszkańców antybiotyków w lecznictwie otwartym w ciągu dnia. Główne spożycie antybiotyków dotyczyło pochodnych penicyliny i wynosiło od 32 proc. (Niemcy) do 67 proc. (Słowenia) całkowitego zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym.

Zużycie innych grup antybiotyków różniło się znacznie między poszczególnymi krajami, np. na tle całkowitego zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym zużycie cefalosporyn i pozostałych antybiotyków ?-laktamowych wynosiło od 0,2 proc. (Dania) do 21 proc. (Słowacja); makrolidów, linkozamidów i streptogramin od 5 proc. (Szwecja) do 27 proc. (Słowacja); chinolonów od 2 proc. (Wielka Brytania) do 15 proc. (Węgry).

Najmniej antybiotyków zażywanych jest w Holandii (około 10,6 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Grecji (około 34,1 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce spożywa się około 23,5 DDD/1000 mieszkańców/dzień.

Chcę podkreślić, iż w UE/EOG obserwuje się wzrost zażywania antybiotyków w lecznictwie otwartym, czego nie obserwujemy w Polsce.

Zużycie antybiotyków w lecznictwie zamkniętym w krajach UE/EOG w 2014 roku (DDD/1000 mieszkańców/dzień)[1]

Średnio w krajach UE/EOG w lecznictwie zamkniętym zażywa się około 2,0 DDD/1000 mieszkańców/dzień antybiotyków. Głównie zażywane są pochodne penicyliny. Najmniej antybiotyków stosuje się w lecznictwie zamkniętym również w Holandii (około 1,0 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Finlandii (około 2,6 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce w lecznictwie zamkniętym stosuje się około 1,7 DDD/1000 mieszkańców/dzień.

Udział poszczególnych grup antybiotyków w strukturze ich zużycia w lecznictwie zamkniętym różnił się pomiędzy krajami. W przeciwieństwie do struktury zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym, w żadnym kraju penicyliny nie były najczęściej stosowaną grupą antybiotyków. Udział cefalosporyn i pozostałych antybiotyków ?-laktamowych (w tym karbapenemów) oraz innych grup antybiotyków w ogólnej strukturze zużycia w lecznictwie zamkniętym był ogólnie proporcjonalnie wyższy w porównaniu ze strukturą zużycia w lecznictwie otwartym.

Jednocześnie odnotowano dużą zmienność pod względem udziału poszczególnych grup antybiotyków w ogólnej strukturze ich zużycia w lecznictwie zamkniętym pomiędzy poszczególnymi krajami: odsetek zużycia cefalosporyn i innych antybiotyków ?-laktamowych (w tym karbapenemów) wahał się od 7 proc. w Wielkiej Brytanii do 55 proc. w Bułgarii; makrolidów, linkozamidów i streptogramin od 3 proc. w Szwecji do 17 proc. w Irlandii; natomiast chinolonów od 4 proc. w Wielkiej Brytanii do 19 proc. na Malcie.

Przeciętny poziom zużycia antybiotyków w lecznictwie zamkniętym w krajach UE-EOG wynosił 2,1 DDD na 1000 mieszkańców/dzień i odnotowano znamienny jego wzrost w latach 2010-2014. Znaczący wzrost zużycia antybiotyków odnotowano w lecznictwie zamkniętym w Danii, w żadnym z krajów nie odnotowano spadku poziomu zużycia antybiotyków w lecznictwie zamkniętym.
Podobnie jak w przypadku lecznictwa otwartego, w lecznictwie zamkniętym obserwuje się w krajach UE/EOG wzrost zażywania antybiotyków, czego nie odnotowujemy w Polsce.

Najwyższą konsumpcję środków z grupy J01 w roku 2015 odnotowano (w kolejności malejącej) w lecznictwie zamkniętym w województwach: śląskim (1,542 DID), łódzkim (1,465 DID) i lubelskim (1,387 DID). Najniższe zużycie grupy J01 zaobserwowano (w kolejności rosnącej) w województwach: wielkopolskim (1,658 DID), warmińsko-mazurskim (1,189 DID) i kujawsko-pomorskim (1,201 DID).

Struktura zużycia grupy J01 w województwach o najwyższym zużyciu zmieniła się w stosunku do 2014 roku, kiedy najwyższą konsumpcję środków z grupy J01 odnotowano (w kolejności malejącej) w lecznictwie zamkniętym w województwach: mazowieckim (1,570 DID), śląskim (1,568 DID) i łódzkim (1,517 DID). Najniższe zużycie grupy J01, podobnie jak w roku 2015, zaobserwowano (w kolejności rosnącej) w województwach: wielkopolskim (1,196 DID), warmińsko-mazurskim (1,285 DID) i kujawsko-pomorskim (1,298 DID). Różnica między województwem o najwyższym i najniższym poziomie zużycia grupy J01 wyniosła w 2015 roku 0,376 DID i była bardzo podobna do różnicy z 2014 roku, kiedy wyniosła 0,374 DID.
Uwzględniając podział antybiotyków na grupy w latach 2014-2015, w Polsce w lecznictwie zamkniętym najczęściej stosowanymi były (w kolejności malejącej): penicyliny (J01C), cefalosporyny i pozostałe antybiotyki ?-laktamowe (J01D), inne leki przeciwbakteryjne (J01X), chinolony (J01M), makrolidy, linkozamidy i streptograminy (J01F), tetracykliny (J01A), sulfonamidy i trimetoprim (J01E) oraz aminoglikozydy (J01G).

Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy

Cukrzyca, jak powszechnie wiadomo, to plaga XXI wieku[2]. Należy podkreślić, iż zachorowalność na tę chorobę rośnie w zastraszającym tempie we wszystkich regionach świata[3]. Wymienia się wiele czynników zwiększających ryzyko rozwoju cukrzycy, a wśród nich obok czynników genetycznych także: siedzący tryb życia, zbyt małą aktywność fizyczną oraz występowanie nadwagi i otyłości. Potencjalnych przyczyn rozwoju choroby upatruje się także w zażywaniu antybiotyków. Na temat zależności stosowania antybiotyków i rozwoju cukrzycy powstały już prace naukowe, spośród których kilka zasługuje na szczególną uwagę.

Niektórym chorobom metabolicznym, takim jak otyłość i cukrzyca typu 2, towarzyszą zmiany w składzie i czynności mikroflory jelitowej[4,5]. Antybiotyki powodują wyraźne zmiany w mikroflorze jelitowej polegające na zmniejszeniu się lub zwiększeniu niektórych szczepów bakterii. Obserwowany jest również brak powrotu do początkowego składu mikroflory jelitowej u niektórych osób[6,7].

Wydaje się, że bakterie jelitowe mogą wpływać na metabolizm ustrojowy. Autorzy Mikkelsen KH. i wsp.[8] postanowili przebadać wpływ stosowania antybiotyków na ryzyko rozwoju cukrzycy typu

2. Ponadto, autorzy próbowali ustalić, czy ewentualny obserwowany wpływ zależy od rodzaju stosowanego antybiotyku.

Autorzy objęli badaniem populację Duńczyków z typem 2 cukrzycy, korzystając z danych Danish National Registry of Patients, Danish National Prescription Registry oraz Danish Person Registry. Ostatecznie do badania zakwalifikowano 170 504 chorych na cukrzycę typu 2 oraz 1 364 007 osób niedotkniętych tą chorobą. Charakterystykę badanych grup przedstawia tabela 1.

Chorzy na cukrzycę typu 2 realizowali średnio 0,8 recepty na antybiotyk na rok, zaś osoby z grupy kontrolnej 0,5 recepty na rok. Tylko 9 proc. chorych z cukrzycą i 13 proc. osób z grupy kontrolnej nie skorzystało z ani jednej recepty na antybiotyk.

Naukowcy wykazali, że po zastosowaniu antybiotyków 2-4 razy w ciągu roku ryzyko rozwoju cukrzycy wzrastało o 23 proc., zaś przy zastosowaniu antybiotyków ? 5 razy o 65 proc. w stosunku do osób zażywających antybiotyki w ciągu roku od 0 do 1 razu.

Autorzy zastanawiali się, czy któryś ze stosowanych antybiotyków w sposób szczególny wpływa na wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Najciekawsze wyniki z tej obserwacji prezentuje tabela 2.

Autorzy wykazali, iż ryzyko rozwoju cukrzycy de novo wzrasta po zastosowaniu antybiotyków ze wszystkich badanych grup, z wyjątkiem klindamycyny. Nie dowiedli natomiast zależności pomiędzy dawką zastosowanego antybiotyku a ryzykiem rozwoju cukrzycy. Ryzyko to było nieco wyższe jednak po zastosowaniu antybiotyków o wąskim spektrum działania i antybiotyków bakteriostatycznych[8].

Wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy następował natomiast w chwili kumulacji większej dawki antybiotyków w czasie. Częste zażywanie antybiotyków stwierdzano u chorych na cukrzycę już 15 lat przed jej rozwojem. Naukowcy sugerują, że jest to efekt tego, iż chorzy na cukrzycę typu 2 już wiele lat wcześniej przed jej rozpoznaniem częściej przechodzą infekcje i w związku z tym częściej zażywają antybiotyki, które według ich obserwacji zwiększają ryzyko zachorowania na tę chorobę. Wykazano, że osoby te jeszcze przed rozpoznaniem cukrzycy częściej dotknięte były infekcją dróg moczowych, infekcjami skórnymi czy infekcjami dróg oddechowych w porównaniu z grupą kontrolną[9]. W kwestii większego narażenia na infekcje należy również brać pod uwagę, iż ryzyko to jest większe u osób otyłych. Tym samym osoby te częściej zażywają antybiotyki, co dodatkowo zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy[2].

Często od rozwoju cukrzycy do jej rozpoznania mija wiele lat. Pojawiająca się w tym czasie hiperglikemia zaburza czynność układu immunologicznego i sprzyja infekcjom[10].

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że antybiotyki wpływają na insulinowrażliwość, na tolerancję glukozy i depozyty lipidowe (poprzez zmiany w mikroflorze jelit)[11].

W większości badań wykazano, że stosowaniu antybiotyków towarzyszy wzrost tłuszczowej masy ciała oraz ogólny wzrost masy ciała (niezależnie od rodzaju stosowanego antybiotyku)[12].

Antybiotyki mogą wywierać bezpośredni wpływ na homeostazę glukozy u chorych na cukrzycę typu 2 niezależnie od zmian w mikroflorze jelit[13].

Reasumując, autorzy wywnioskowali na podstawie swoich badań, że chorzy z typem 2 cukrzycy w porównaniu z osobami bez cukrzycy częściej zażywali antybiotyki przed rozpoznaniem choroby. Powodem tego może być zarówno bezobjawowo przebiegająca cukrzyca, jak i stan przedcukrzycowy, które pociągają za sobą zwiększone ryzyko infekcji. Należy podkreślić również, że stosowanie antybiotyków może mieć wpływ na gospodarkę lipidową i węglowodanową.

Mikrobiota jelit wpływa na szlaki metaboliczne istotne w patogenezie otyłości, insulinooporności i cukrzycy. W najnowszych badaniach wykazano, że otyłości, insulinooporności i cukrzycy towarzyszyły zmiany w składzie mikrobioty oraz zmniejszenie zróżnicowania bakteryjnego w jelitach[14,15]. Co ciekawe, wykazano również zmiany w mikrobiocie jelitowej u chorych na cukrzycę typu 1[16]. Szczególne zmiany dotyczą Bacteroides i Firmicutes[14]. Antybiotykoterapia zmienia mikroflorę jelitową.

U chorych otyłych, z insulinoopornością oraz z cukrzycą obserwujemy utrzymywanie się subklinicznego stanu zapalnego. Wiele badań wskazuje, iż jelitowa mikrobiota bierze udział w przebiegu przewlekłego stanu zapalnego toczącego się w jelitach. Powoduje to zwiększoną przepuszczalność jelit dla endotoksyn nasilających insulinooporność[14]. Dowiedziono również, że wzrost bakteryjnego 16srDNA we krwi wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy u ludzi[17]. Nie należy także zapominać, że jelitowa mikrobiota produkuje krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które wywierają wpływ na jelitową glukoneogenezę, a poprzez to zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy[18].

Celem pracy autorów Boursi i wsp.[19] była ocena, czy wcześniejsze narażenie na antybiotyki (>1 raz w czasie ostatniego roku) zwiększa ryzyko cukrzycy. Autorzy do badania włączyli 208 002 chorych na cukrzycę i 815 576 osób zdrowych. Naukowcy wykazali, że pojedyncze zastosowanie terapii z użyciem antybiotyku nie zwiększa ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Zastosowanie 2 do 5 cykli terapii z użyciem antybiotyków zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2.

Dotyczy to antybiotyków z grupy penicylin, cefalosporyn, makrolidów oraz chinolonów. Ryzyko to rośnie średnio o 8 proc. po zastosowaniu pochodnych penicylin (HR-1,08, 95 proc. CI 1,05?1,11) oraz o 15 proc. po zastosowaniu chinolonów (HR-1,15, 95 proc. CI 1,08?1,23). Ryzyko to rośnie szczególnie po zastosowaniu >5 cykli terapii z użyciem antybiotyków. Dotyczy to szczególnie antybiotyków z grupy chinolonów (HR-1,37, 95 proc. CI 1,19?1,58). Autorzy w swoich badaniach nie wykazali powiązania pomiędzy ryzykiem rozwoju cukrzycy ze stosowaniem leków przeciwwirusowych i przeciwgrzybiczych. Po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że stosowaniu antybiotyków towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

W 2017 roku autorzy Ye M. i wsp.[20] pracujący w Edmonton w Kanadzie na Uniwersytecie Alberta przebadali związek pomiędzy stosowaniem antybiotyków a ryzykiem rozwoju cukrzycy u osób dorosłych.

Autorzy w latach 2000-2008 zrandomizowali 29 878 osób w wieku 35-69 lat zamieszkujących stan Alberta, niecierpiących z powodu chorób nowotworowych. Ostatecznie po wykluczeniu części chorych z innych powodów obserwacją objęto 25 583 osoby. Spośród nich w okresie od 2000 do 2015 roku cukrzycę rozwinęło 1676, zaś wolnych od cukrzycy było 13 401 osób.
Po przeprowadzeniu badania autorzy stwierdzili, że osoby, które rozwinęły cukrzycę, miały niższe dochody, były gorzej wykształcone, miały wyższy wskaźnik BMI oraz mniejszy współczynnik aktywności fizycznej. Najciekawsze wyniki prezentuje tabela 3.

Z zaprezentowanych danych jasno wynika, że ryzyko rozwoju cukrzycy u leczonych antybiotykami szybko rośnie, i to wraz z ilością zastosowanych antybiotykoterapii. Autorzy porównali i dopasowali uzyskane dane do innych badanych parametrów. Po dopasowaniu danych do stosowania innych leków, rasy, rodzinnego ryzyka rozwoju cukrzycy, BMI i stylu życia nie odnotowali istotnych różnic statystycznych pomiędzy ilością cykli stosowanych antybiotyków a ryzykiem rozwoju cukrzycy.

U osób stosujących 2-4 cykle antybiotykoterapii, jak i u tych stosujących 0-1 cyklu antybiotykoterapii ryzyko wynosiło 0,97 (95 proc. CI 0,83-1,13), zaś u stosujących ? 5 cykli antybiotykoterapii w stosunku do tych stosujących 0-1 wynosiło 0,98 (95 proc. CI 0,82-1,18)[20].
Autorzy reasumując stwierdzili, że wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy u stosujących antybiotyki mógł zależeć od innych, nieuwzględnionych przez innych autorów, czynników.

W celu uzyskania ostatecznej odpowiedzi na pytanie, czy antybiotyki zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy należy przeprowadzić dobrze przygotowane, randomizowane, wieloośrodkowe badania.

Piśmiennictwo:

1. Olczak-Pieńkowska A. ?Monitorowanie zużycia antybiotyków ? aktualne dane europejskie Aktualności Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków 2015?, 2, 1 ? 9.

2. Falagas M.E., Kompoti M. ?Obesity and infection? Lancet Infect Dis.2006, 6, 438?446.

3. K. Ogurtsova, J.D. da Rocha Fernandes, Y. Huang, U. Linnenkamp, L. Guariguata, D. Cavan, J.E. Shaw, L.E. Makaroff: IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040, Diab Res Clin Pract, 2017, 128, 40 ? 50

4. Qin J., Li Y., Cai Z., et al. ?Metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes?, Nature. 2012, 490, 55?60.

5. Karlsson F.H., Tremaroli V., Nookaew I., et al. ?Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control?, Nature. 2013, 498 , 99?103.

6. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J.K. ?Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota?, ISME J. 2007, 1, 56?66.

7. Dethlefsen L., Relman D.A. ?Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation?, Proc Natl Acad Sci. 2010, 108 (Suppl 1) , 4554?4561.

8. Mikkelsen K.H., Knop FK, Frost M, Hallas J, Pottegard A. ?Use of Antibiotics and Risk of Type 2 Diabetes: A Population-Based Case-Control Study?, J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100, 3633-3640.

9. Boursi B., Mamtani R., Haynes K., Yang Y.X. ?The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk?, Eur J Endocrinol. 2015 , 172: 639-648.

10. Delamaire M., Maugendre D., Moreno M., Le Goff M.C., Allannic H. Genetet B. ?Impaired leucocyte functions in diabetic patients?, DiabetMed. 1997, 14, 29?34.

11. Cho I., Yamanishi S., Cox L., et al. ?Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity?, Nature. 2012, 488, 621-626.

12. DeSá Del Fiol F., Tardelli Ferreira, ACM, Marciano J.J., Marques MC. Sant Ana L.L. ?Obesity and the use of antibiotics and probiotics in rats?, Chemotherapy. 2015, 60 , 162?167.

13. Chou H.-W., Wang J.-L., Chang C.-H., Lee J.-J., Shau W.-Y., Lai M.-S. ?Risk of severe dysglycemia among diabetic patients receiving levofloxacin, ciprofloxacin, or moxifloxacin in Taiwan?, Clin Infect Dis. 2013, 57, 971?980.

14. Tremaroli V., Backhed F. ?Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism?, Nature. 2012, 489, 242?249.

15. Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Falony G., et al. ?Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers?, Nature, 2013, 500, 541?546.

16. de Goffau M.C., Fuentes S., van den Bogert B., Honkanen H., de Vos W.M., Welling G.W., et al. ?Aberrant gut microbiota composition at the onset of type 1 diabetes in young children?, Diabetologia, 2014, 57, 1569?1577

17. Amar J., Serino M., Lange C., Chabo C., Iacovoni J., Mondot S., et al. ?Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans: evidence for a concept?, Diabetologia, 2011, 54, 3055?3061.

18. De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., Vinera J., Zitoun C., Duchampt A. et al. ?Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits?, Cell, 2014, 156, 84?96.

19. Boursi B., Mamtani R., Haynes K., Yang Y.X. ?The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk? Eur J Endocrinol. 2015, 172 , 639-648.

20. Ye M., Robson P.J., Eurich D.T., Vena J.E., Xu J.Y., Johnson J.A. ?Systemic use of antibiotics and risk of diabetes in adults: A nested case-control study of Alberta’s Tomorrow Project?, Diabetes Obes Metab. 2017 Nov 20. doi: 10.1111/dom.13163.

Artykuł Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. dr. hab. n. med. Grzegorzem Dzidą z Kliniki Chorób Wewnętrznych UM w Lublinie rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Obecnie jest dostępnych wiele rodzajów insulin, podstawowy podział to podział na insuliny ludzkie i analogowe. Czym różnią się te dwa rodzaje insulin?

Insuliny ludzkie są dostępne od prawie 25 lat. Ich wprowadzenie to był przełom w diabetologii w stosunku do wcześniej stosowanych insulin zwierzęcych: wołowych, świńskich, które były obce immunologicznie, ponieważ organizm pacjenta z cukrzycą wytwarzał przeciwciała, pojawiały się powikłania immunologiczne. Gdy zaczęliśmy stosować insuliny ludzkie, sytuacja bardzo się poprawiła, zniknęły powikłania immunologiczne. Budowa cząsteczki insuliny ludzkiej jest identyczna z tą, którą produkuje ludzka trzustka. Jest uzyskiwana dzięki inżynierii genetycznej: produkują ją drobnoustroje, najczęściej bakterie Eschericha coli albo drożdże, które mają w swój materiał genetyczny wszczepiony gen insuliny ludzkiej. Dzięki temu produkują białko identyczne z insuliną, którą produkuje człowiek. Jest ona oczywiście w odpowiedni sposób oczyszczana, preparowana.

Insuliny ludzkie są w różnych postaciach: długo działające, krótko działające.
Od końca XX wieku są też dostępne tzw. analogi insuliny ? są to insuliny ludzkie o zmodyfikowanej cząsteczce, w których zmieniono kolejność aminokwasów, czyli zmieniono budowę cząsteczki ludzkiej insuliny. Te modyfikacje polegały na wymianie aminokwasów i dawały dwa efekty: pierwszy ? żeby insulina działała szybko i krótko, naśladowała fizjologiczne działania insuliny w odpowiedzi na posiłek. Drugi rodzaj zmian, doprowadzający do wprowadzenia tzw. analogów długo działających, które mają za zadanie symulować podstawowe działanie inuliny: podaje się wstrzyknięcie jedno na dobę i ono utrzymuje poziom insulin przez całą dobę. W zależności od potrzeb pacjenta, jego stylu życia, rodzaju diety, możemy zaproponować mu taki rodzaj insulinoterapii, który będzie dla niego jak najbardziej akceptowalny, z którym będzie mu wygodnie żyć.

Czy insuliny ludzkie są skuteczne?

To jest powracający temat ze względu na koszty leczenia. Cały świat liczy koszty leczenia cukrzycy. Sprawa została w ubiegłym roku wywołana w USA, kiedy okazało się że co 4. pacjent z cukrzycą otrzymujący receptę na insulinę nie wykupuje jej. Problemem jest cena insuliny nawet w bogatych Stanach Zjednoczonych. Istnieje tam turystyka farmaceutyczna ? chorzy ze stanów południowych jeżdżą do Meksyku, aby tam zakupić tańszą insulinę. Powstał ruch Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego oraz środowiska pacjentów: ?Stand for Affordable Insulin?, który ma na celu udostępnienie pacjentom tańszej insuliny. Jej ceny są zbyt wysokie, co doprowadziło do tego, że nie wszystkich stać na wykupienie recepty. Insulina ludzka jest cenowo dostępna (makeinsulinaffordable.org).

Sporo dyskusji w tym roku na kongresie ADA w Orlando wywołało wystąpienie i publikacja Kasi Lipskiej (Polki z pochodzenia pracującej na Uniwersytecie Yale) pokazujące, że efekty leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 insuliną ludzką są podobne do efektów leczenia analogami insuliny, które są znacznie droższe. Wyniki sugerują, że zastosowanie analogów insuliny długo działających w rutynowej praktyce nie przynosi dodatkowych korzyści klinicznych ocenianych w tym badaniu. Co więcej, wykazano zbliżone ryzyko hipoglikemii wymagającej wizyty na oddziale ratunkowym lub hospitalizacji. Zasada jest taka: dzięki stosowaniu każdej insuliny można uzyskać odpowiednie wyrównanie cukrzycy i obniżenie stężenia glukozy.

Analogi insuliny są droższe od insulin ludzkich, różnica pomiędzy nimi a insuliną ludzką to nie jest jednak różnica w efektach stosowania, tylko w komforcie życia chorego. Insuliny analogowe pozwalają pacjentom na więcej. Ich styl życia może być bardziej elastyczny: mogą być stosowane w trakcie albo nawet tuż po posiłku. Jednak w przypadku cukrzycy typu 2 odstęp podania krótko działającej insuliny od posiłku nie ma takiego znaczenia, zgodnie z badaniami zespołu prof. Müllera i prof. Strojka.

WHO wydała na początku września zalecenia dotyczące leczenia cukrzycy w krajach o niskim dochodzie oraz dla populacji o niższym dochodzie (disadvantaged) krajów bogatszych, w którym zaleca stosowanie insulin ludzkich zarówno w cukrzycy typu 1 jak i typu 2 jako bardziej dostępnych.

Jednak stosując się do pewnego reżimu podawania, można wyrównać cukrzycę przy użyciu insuliny ludzkiej?

Oczywiście, stosując insulinę ludzką możemy dobrze wyrównać cukrzycę. Prawda jest jednak taka, że dążymy obecnie do tego, by pacjent z cukrzycą żył jak najwygodniej, żeby nie musiał się zmagać z chorobą ani podporządkowywać reżimom.

Ma Pan pacjentów, którzy leczą się insuliną ludzką i są zadowoleni z efektów jej działania?

Tak, oczywiście. Jeśli pacjent z cukrzycą typu 2 zawsze stosował insuliny ludzkie, akceptuje to leczenie, ma dobre wyrównanie cukrzycy, to nie jest konieczna zmiana insuliny ludzkiej na analogową. W typie 2 cukrzycy można osiągnąć dobry efekt, dobre wyrównanie cukrzycy, stosując insulinę ludzką ? jeśli pacjent ceni sobie niższe koszty ekonomiczne i jest w stanie zaakceptować pewien reżim stosowania.

Jak by Pan widział dziś miejsce insulin ludzkich w leczeniu cukrzycy typu 2?

Jeżeli to leczenie w cukrzycy typu 2 jest skuteczne i akceptowalne, to można je stosować. Jeśli jednak powoduje hipoglikemię, nadmierne przyrosty masy ciała czy mocno ingeruje w tryb życia pacjenta, to wtedy rozwiązaniem są analogi insuliny.

Najlepsza jest więc indywidualizacja leczenia i indywidualne podejście do pacjenta?

W leczeniu cukrzycy obowiązuje indywidualizacja podejścia do leczenia, do pacjenta. W różnych przypadkach możemy stosować różne rodzaje insulin. Najlepiej, jeśli jest to decyzja podejmowana wspólnie przez lekarza i pacjenta, który może wybrać formę terapii. Celowe jest, żeby lekarz przedstawił pacjentowi różne możliwości insulinoterapii, a pacjent dokonał świadomego wyboru jednej z przedstawionych opcji. Jeśli decyduje, że dla niego priorytetem jest niski koszt terapii, za to jest w stanie dotrzymać reżimu leczenia, można wybrać leczenie insulinami ludzkimi.

Czy jest możliwość stosowania u jednego pacjenta obydwu rodzajów insulin?

Jak najbardziej, to są często spotykane sytuacje, np. podajemy jako bazę analog długo działający, a do tego do posiłków insulinę ludzką. Albo odwrotnie: do posiłków zalecamy analog krótko działający, a jako bazę stosujemy insulinę ludzką. Staramy się tak dobierać terapię, żeby było to jak najkorzystniejsze dla pacjenta. Zestawienie insulin ludzkich z analogiem długo działającym dobrze się sprawdza np. w przypadku niedocukrzeń w nocy i wysokich poziomów cukru w dzień. Wtedy chętnie stosujemy taki zestaw: doposiłkowo insuliny ludzkie, natomiast jako bazę analog długo działający. Z kolei w przypadku niedocukrzeń pomiędzy posiłkami w ciągu dnia chętnie stosujemy analog szybko działający do posiłków, a jako bazę ? 1 lub 2 wstrzyknięcia insuliny ludzkiej o pośrednim czasie działania.

Czy można określić, w którym momencie konieczne jest rozpoczęcie insulinoterapii?

Jeśli chodzi o cukrzycę typu 1, to podawanie insuliny jest konieczne już od początku zdiagnozowania choroby ? nie ma innych metod terapii i tu jesteśmy zgodni, że pacjenci z tym typem cukrzycy powinni być leczeni analogami insuliny. W przypadku cukrzycy typu 2, co roku Polskie Towarzystwo Diabetologiczne nowelizuje swoje zalecenia. Wskazaniem są: po pierwsze duże niewyrównanie cukrzycy, a także poziom hemoglobiny glikowanej stale przekraczający 7 mg%, mimo stosowania 2-3 leków doustnych. Należy rozpocząć podawanie insuliny: zaczynamy od jednej dawki preparatu, tzw. insuliny bazowej, długo działającej. Podajemy ją raz dziennie, najczęściej wieczorem, odpowiednio zwiększając dawkę. Później zwykle konieczne jest dodanie do insuliny bazowej insuliny doposiłkowej. Strategia leczenia insuliną będzie polegać na optymalizacji, a następnie intensyfikacji leczenia.

Czy zauważył Pan, że obecnie pacjenci mniej niż kiedyś obawiają się przejścia na insulinoterapię?

Nadal jest pewien lęk przed leczeniem insuliną: to jedna z podstawowych barier w terapii cukrzycy. To problem bardziej mentalny: ?Jak sobie z tym poradzę, nie tylko z podawaniem insuliny, ale też z jej przechowywaniem??. Insulina wydaje się wciąż dużym ograniczeniem, jeśli chodzi o swobodę życia. Dla wielu pacjentów w takim momencie świat się wali. Mają obawy, czy poradzą sobie ze stosowaniem tej terapii. Ja stosuję taką zasadę, że już przy rozpoznaniu cukrzycy typu 2 zawsze mówię, że jest to choroba przewlekła, postępująca i kiedyś dojdzie do momentu, gdy trzeba będzie zastosować insulinę. To wynika z historii naturalnej choroby. Oczywiście, jeśli pacjent nie będzie stosował się do zaleceń lekarskich, to ten moment nastąpi wcześniej.

Czy pacjenci, którzy przeszli na insulinę, po pewnym czasie akceptują tę formę leczenia? Mówią: to jednak dobrze, że przeszedłem na insulinę, bo lepiej się czuję?

Oczywiście. Insulina działa anabolicznie, poprawia wydolność fizyczną i samopoczucie. Pacjenci czują się silniejsi, zdrowsi. Okazuje się, że jej podawanie wcale nie jest takie trudne i że można sobie z tym poradzić. Są dumni, że sobie z tym poradzili. Akceptują to leczenie, ponieważ widzą jego skuteczność ? zdecydowanie w sensie poprawy samopoczucia. Długoletnia, źle leczona cukrzyca bardzo osłabia organizm, pacjenci mają tendencje do depresji. Insulina zdecydowanie poprawia zarówno stan fizyczny, jak i psychiczny pacjenta.

Referencje do K. Lipskiej:

Goldstein JN, McCrary M., Lipska K..J: Is the Over-the-Counter Availability of Human Insulin in the United States Good or Bad? JAMA Intern Med. 2018 Jul 16; 2018 Jul 16. PMID: 30014151
Lipska K.J., Parker M.M., Moffet H.H., Huang E.S., Karter A.J.: Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jul 3. PMID: 29936529

Artykuł Miejsce insulin ludzkich w leczeniu cukrzycy typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Chantal Mathieu z Belgijskiego katolickiego Uniwersytetu w Leuven, przewodniczącą Flamandzkiego Stowarzyszenia Diabetologów.

Pani Profesor, jak to jest, że mimo postępów w medycynie, cukrzyca typu 1 ? T1D ? wciąż pozostaje chorobą nieuleczalną? Co prawda od momentu zastosowania pierwszej insuliny powstało wiele nowych, doskonalszych jej rodzajów, ale to wciąż insulina, która pozwala żyć z chorobą, ale jej nie likwiduje.Jak długo jeszcze diabetyk będzie pozostawał diabetykiem? Dlaczego nauka nie może sobie z cukrzycą T1D poradzić?

To przypomina pytanie, które zapewne znają wszyscy rodzice podróżujący samochodem z małymi dziećmi. W pewnym momencie dzieci, siedzące na tylnych siedzeniach, zniecierpliwione pytają: ?Dlaczego tak długo jedziemy, jak długo jeszcze będzie ta podróż trwała??. I takie pytania często zadają nam chorzy i ich rodziny. Niektórzy, powołując się na sukcesy w medycynie, podają przykłady chorób, które udało się całkowicie wyeliminować, podczas gdy cukrzycę można uznać jedynie za chorobę przewlekłą.

I, podobnie jak ci rodzice, którzy odpowiadają, że już niedługo dotrą do celu, tak i my możemy dziś powiedzieć: ?Jesteśmy coraz bliżej mety?. A ponieważ rzeczywistość najczęściej jest inna niż ta postrzegana z tylnego siedzenia samochodu, możemy dodać, że ?jechaliśmy? o wiele szybciej, niż mogłoby się wydawać i ta jazda już niebawem powinna zakończyć się sukcesem.

Czy to oznacza, że już wiemy, jaka jest przyczyna T1D, a wiedząc, możemy zastosować nie tylko skuteczną terapię, ale i skuteczną profilaktykę, co równałoby się zwycięstwu nad tą chorobą?

To, że wiemy coraz więcej o patogenezie cukrzycy typu 1, jeszcze nie znaczy, że wiemy wszystko. Chociaż od dość dawna wiadomo, że jest to choroba autoimmunologiczna, wciąż badamy mechanizmy, które prowadzą do autoimmunizacji komórkowej, do procesu, w którym układ odpornościowy zaczyna produkować przeciwciała skierowane przeciwko tkankom własnego organizmu. W tym przypadku ? przeciwko komórkom beta wysp trzustkowych. W apoptozie tych komórek istotną rolę odgrywają cytotoksyczne limfocyty T ? CD8+. Te limfocyty u osób zdrowych mają rozpoznawać i niszczyć wrogów w postaci wirusów, bakterii czy grzybów, natomiast u chorych na cukrzycę typu 1 stają się zabójcami. Produkują substancje, które aktywują procesy prowadzące do śmierci komórek beta.

Jednak zdajemy sobie sprawę z tego, że powstanie i rozwój cukrzycy typu 1 jest wynikiem współdziałania wielu czynników, że w procesie destrukcji komórek trzustkowych biorą udział różne rodzaje komórek odpornościowych, to jest proces heterogeniczny.

Nasz układ odpornościowy został zaprogramowany tak, żeby nas bronić ? przed infekcjami, zakażeniami. Dlaczego więc jednych broni, a innych nie?

To właśnie jest pytanie, na które nie do końca znamy odpowiedź. W pewnym momencie limfocyty T, odpowiadające za kształtowanie się układu odpornościowego, zostają jakby przeprogramowane tak, by atakować komórki beta. Istnieją mechanizmy, które potrafią to skorygować, ale czasami nie działają. Autoimmunizacja limfocytów T może rozwinąć się jeszcze przed rozpoczęciem produkcji przeciwciał, tym samym stając się najwcześniejszym symptomem cukrzycy typu 1.

Badając mechanizmy powodujące cukrzycę typu 1, od samego początku wiedziałam, że należy podchodzić do tego pod różnymi kątami. Tak więc z jednej strony wraz z zespołem badaliśmy komórki produkujące insulinę, a z drugiej koncentrowaliśmy się na tym, jak i dlaczego układ odpornościowy staje się niebezpieczny dla tych komórek. Jednym z przełomów w tych badaniach było odkrycie, że istnieje związek między mikroflorą panującą w naszych jelitach a stanem trzustki. Zaobserwowaliśmy, że pewne bakterie, po zmodyfikowaniu genetycznym, mogą przywracać równowagę w układzie immunologicznym, co umożliwia trzustce wytwarzanie insuliny.

Tzw. kopenhaski model cukrzycy typu 1 zakłada, że proces destrukcji komórek trzustkowych wynika z równoczesnego działania czynników wewnątrzkomórkowych i czynników środowiskowych. Czy to oznacza, że takie czynniki jak rasa, klimat, wiek, styl życia, przebyte infekcje, geny wpływają na patogenezę tej choroby? Czy mogą ją wyzwalać?

Ponieważ jest to choroba o podłożu autoimmunologicznym, to wszystko, co może mieć wpływ na układ odpornościowy, może mieć związek z patogenezą cukrzycy typu 1. Aby lepiej zrozumieć związek pomiędzy zmianami zachodzącymi w funkcjonowaniu komórek beta, profilami odpornościowymi, czynnikami genetycznymi i środowiskowymi oraz ich rolą w pochodzeniu choroby, został stworzony program INNODIA. To największe na świecie międzynarodowe badanie, którego celem jest poznanie przyczyny czy też przyczyn cukrzycy typu 1, odkrycie sposobu na utrzymanie na odpowiednim poziomie produkowanej przez trzustkę insuliny oraz opracowanie nowych metod leczenia. A ma to umożliwić tworzona unikalna baza danych klinicznych i biobank pacjentów o wysokim ryzyku zachorowania na T1D i pacjentów z nowo rozpoznanym T1D. Koordynatorem projektu, realizowanego do października 2022 r., jest nasz uniwersytet w Leuven.

Polska również ma w tym projekcie swój udział.

Tak, Klinika Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach jest jednym z ośrodków prowadzących badania. I mam nadzieję, że, podobnie jak inne ośrodki biorące udział w projekcie, przyczyni się do ujarzmienia tej choroby. Bo brak skoordynowanych wysiłków, co miało miejsce do tej pory to jeden z czynników opóźniających drogę do sukcesu.

Studia doktoranckie robiła Pani, badając patogenetyczne i terapeutyczne aspekty interwencji immunologicznej w zwierzęcych modelach cukrzycy typu 1. Na ile te, badania na modelach zwierzęcych okazały się pomocne w Pani dalszych pracach?

Bez nich nie zrobilibyśmy dalszych kroków, to oczywiste. Jednak muszę powiedzieć, że modele zwierzęce dla T1D są dalekie od ideału, co niekiedy wiązało się z niewłaściwą interpretacją wyników, a tym samym opóźniało badania. Ale te trudności udało nam się przezwyciężyć.

Czy mogłaby Pani Profesor określić, biorąc pod uwagę dotychczasowe osiągnięcia, kiedy możemy się spodziewać leku na skuteczne wyleczenie cukrzycy typu 1, a ? idąc dalej ? na utrzymanie trzustki w takiej kondycji, żeby mogła produkować insulinę na wystarczającym dla organizmu poziomie?

Same odkrycia naukowców na pewno nie wystarczą. Do tego potrzeba współdziałania wielu stron, w tym przemysłu farmaceutycznego. I zrozumienia, że inwestycje w naukę są konieczne dla postępu. Tylko wtedy mamy szansę na uporanie się z chorobami.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Im lepiej poznamy patogenezę cukrzycy typu 1, tym większe szanse na jej wyleczenie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

78. Zjazd Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego nie zaowocował może przełomowymi odkryciami w zakresie patogenezy i leczenia cukrzycy, ale przyniósł solidną porcję nowej wiedzy, którą autor starał się przedstawić w skrócie w niniejszym artykule.

Nowości w patogenezie cukrzycy typu 1

Podczas 78. Zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA) zostało zaprezentowane wiele nowości z zakresu immunologii cukrzycy typu 1. Nie jest to nic dziwnego, bo odkrycie potencjalnego punktu uchwytu, którego zablokowanie u chorych z prawidłowym (lub jedynie wystarczającym) wydzielaniem insuliny spowodowałoby zatrzymanie procesu niszczenia wysp trzustkowych, byłoby na pewno rewolucją w leczeniu cukrzycy porównywalną z odkryciem insuliny.

Na przykład Xu i współpracownicy zidentyfikowali w populacji chińskiej nowe geny HLA związane z ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 1. W swoim badaniu potwierdzili silny związek cukrzycy typu 1 z dotychczas opisanymi genami układu HLA (oraz z locus rs1770 w obrębie MHC, co wcześniej opisywane było dla populacji kaukaskiej), dodając jednak nowe loci: HLA-C pozycja 275 (specyficzny dla populacji chińskiej), HLA-DRB1 pozycja 11 i 74, oraz HLA-A pozycja 9.

Inne z kolei doniesienia dotyczyły molekuł CD226 i TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), które wpływają na czynność komórek T CD8+ albo limfocytów B10 (CD24hiCD38hi), wreszcie komórek T reagujących na hybrydowe peptydy insulinowe. Interesujące badania dotyczą identyfikacji epitopów immunogennych bakterii jelitowych, reagujących krzyżowo z insuliną. Zidentyfikowano 17 sekwencji podobnych do sekwencji 9-23 łańcucha B insuliny, które występują u różnych bakterii. Wydaje się, że największe podobieństwo dotyczy epitopu bakterii Parabacteroides distasonis. Wykazano także, że surowice chorych na cukrzycę typu 1 zawierają przeciwciała skierowane przeciw tym bakteriom. Jest to niewątpliwie interesujące badanie wpisujące się w cały nowy kierunek badań nad związkami flory jelitowej z otyłością i cukrzycą, mające potencjalnie duże znaczenie praktyczne w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy typu 1.

Nowości w patogenezie cukrzycy typu 2

Najciekawszym tematem dotyczącym patogenezy cukrzycy typu 2 przedstawionym na zjeździe ADA był temat heterogenności tej postaci cukrzycy (związanej przede wszystkim z jej heterogennym podłożem genetycznym) i oceny tejże heterogenności jako warunku do wprowadzenia w leczeniu cukrzycy typu 2 medycyny precyzyjnej. Temat ten był w zasadzie jedynie sformułowany, jako że naukowe poszukiwania różnych genetycznych uwarunkowań cukrzycy trwają. Aktualny stan wiedzy na temat podłoża genetycznego cukrzycy jest raczej skromny. Dlatego bez oceny, jakie geny są ważne klinicznie, trudno jest leczyć cukrzycę precyzyjnie, czyli zgodnie z jej genetycznym podłożem. Do tego celu potrzebne jest jednak zgromadzenie olbrzymiej ilości danych, które zdobywa się różnymi technikami, m.in. analizami całego genomu. Dodatkową komplikacją jest fakt, że w różnych grupach rasowych lub etnicznych mogą występować różne uwarunkowania genetyczne. Badania jednak są cały czas prowadzone i wciąż odkrywane są nowe geny oraz konstelacje genetyczne zwiększające ryzyko rozwoju cukrzycy. W tym roku doniesiono np. o dwóch zwiększających funkcję mutacjach genu kodującego dehydrogenazę jabłczanową (c.154 C>T p.Arg52Cys oraz c.478 G>A p.Val160Met), które w dwóch różnych rodzinach związane były z tendencją do hiperglikemii. Innym interesującym doniesieniem było przedstawienie roli różnych mutacji szlaku sygnałowego FGF-21 i ich związku z insulinoopornością, która może być u takich chorych bardzo zaawansowana.

Ciekawym tematem jest także powiązanie genów wspólnych dla wzrostu i cukrzycy. Wiadomy jest np. związek masy urodzeniowej z późniejszym wystąpieniem cukrzycy ? w endokrynologii od dawna znany jest fakt, że nadmiar hormonu wzrostu związany jest często z hiperglikemią. Wang i wsp. przedstawili pracę, w której wykazują, że u myszy z delecją genu receptora dla hormonu wzrostu ograniczoną do tkanki tłuszczowej (AdGHRKO) fenotyp zależy od tego, czy modyfikacja genetyczna dziedziczona jest po matce. Myszy z takim dziedziczeniem wykazywały oporność na próby indukcji otyłości dietą wysokotłuszczową, a także większą insulinowrażliwość i lepszą tolerancję glukozy. Zatem fenotyp metabolicznej stabilności zależy w dużej mierze od genotypu matki.
Jednak związki cukrzycy ze wzrostem nie ograniczają się do hormonu wzrostu. Tekola-Ayele i wsp. oceniali związki różnych genów z masą urodzeniową i cukrzycą, potwierdzając wpływ na oba te czynniki fenotypowe dla genów ADCY5, ST6GAL1, CDKAL1, ANK1, HHEX-ECOC6, FAT3-MTNR1B i MPHOSPH9 i znajdując nowe miejsce związane zarówno z cukrzycą, jak i masą urodzeniową, tj. gen NYAP2-IRS1.

Czynnikom patogenetycznym cukrzycy typu 2 związanym z insulinoopornością wątrobową poświęcony był wykład laureata nagrody Bantinga, Geralda Shulmana. Przedstawił on model regulacji wątrobowego metabolizmu glukozy, glukoneogenezy i metabolizmu glikogenu. Najważniejszym wnioskiem płynącym z tej prezentacji jest informacja, że być może redukcja wątrobowego aetylo CoA i diacyloglicerolu może spowodować ustąpienie insulinooporności wątrobowej i zwiększonej glukoneogenezy zachodzącej w tym narządzie u chorych na cukrzycę.

Wreszcie, na koniec doniesień o patogenezie cukrzycy, coś pośredniego pomiędzy patogenezą a leczeniem ? brązowa tkanka tłuszczowa. W sesjach jej poświęconych rozważano lokalizację i identyfikację tej tkanki u ludzi, zastanawiano się także, jak doprowadzić do zmiany programu adipocytów białej tkanki tłuszczowej, aby uczynić je bardziej aktywnymi metabolicznie (a co za tym idzie, uzyskać fenotyp szczupły i z prawidłową gospodarką węglowodanową). I tak na przykład okazało się, że czynnik wzrostu fibroblastów FGF-9 działa, stymulując wzrost brązowej tkanki tłuszczowej. Z kolei czynnik transkrypcyjny HOXC10 działa odwrotnie, podtrzymując funkcjonalność białej tkanki tłuszczowej i zapobiegając jej brązowieniu. Niestety, mimo pewnych postępów w tej dziedzinie, droga do sukcesu wydaje się kręta, a cel wciąż daleki.

Nowości w patogenezie powikłań cukrzycy

Nefropatia cukrzycowa

Informacje o patogenezie i leczeniu nefropatii cukrzycowej stanowiły najbardziej interesującą część doniesień o powikłaniach cukrzycy. Przede wszystkim należy wspomnieć o wyróżnionej pracy z udziałem polskim, w której przeprowadzono u chorych na cukrzycę proteomiczne profilowanie krążących białek zapalnych przy użyciu platformy SOMASCAN, poszukując następnie związku pomiędzy nimi a 10-letnim ryzykiem rozwoju krańcowej postaci choroby nerek (ESRD). Zidentyfikowano kombinację zapalnych czynników ryzyka tego powikłania (kidney risk inflammatory signature ? KRIS), na którą składa się 17 różnych białek, m.in. IL1R1, IL18R1, IL15RA, TNFSF15 i białka rodziny TNFR. Okazało się, że TNFR1 był białkiem związanym z największym ryzykiem rozwoju ESRD (HR 3,6 [2,8-4,6]). Jednak najważniejszą potencjalną korzyścią płynącą z tego badania jest możliwość wykorzystania jego wyników do celów terapeutycznych, co w przyszłości może zmniejszyć liczbę chorych z ESRD.

Ważne doniesienia dotyczyły zastosowania flozyn w leczeniu nefropatii cukrzycowej. Jest to kierunek bardzo praktyczny, jako że flozyny są lekami już stosowanymi w leczeniu cukrzycy, co powoduje znaczne skrócenie drogi prowadzącej od stołu laboratoryjnego do łóżka chorego. Nie wdając się w szczegóły patogenetyczne takie, jak potencjalny wpływ flozyn na HIF1? receptor adenozyny A1aR, TGF, wystarczy powiedzieć, że flozyny będą zapewne w przewidywalnie bliskim czasie stosowane w leczeniu nefropatii cukrzycowej.

Neuropatia cukrzycowa

Neuropatia cukrzycowa jawi się obecnie jako jedno z najbardziej kłopotliwych dla lekarza powikłań cukrzycy. Leczenie tego powikłania jest głównie objawowe (leki przeciwbólowe). Leczenie przyczynowe ogranicza się do niewielu leków, a zapobieganie neuropatii cukrzycowej jest możliwe jedynie na drodze dobrego wyrównania cukrzycy. Wraz z rozwojem farmakologii cukrzycy ta metoda leczenia jest coraz efektywniejsza i prowadzi do zmniejszenia zapadalności i chorobowości na neuropatię cukrzycową. Np. Mizokami i wsp. ocenili w swoim doniesieniu ustnym prezentowanym w pierwszym dniu zjazdu, że częstość neuropatii cukrzycowej w USA wynosi współcześnie jedynie 10 proc. Jednak badania dotyczące patogenezy neuropatii cukrzycowej, a w szczególności identyfikacja szlaków patogenetycznych jej rozwoju, mogąca prowadzić do odkrycia nowych leków umożliwiających jej zapobieganie i leczenie, są jednym z ważniejszych i najbardziej pożądanych obecnie kierunków rozwoju diabetologii.

Na razie nie ma na tym polu wielu sukcesów, niemniej doniesiono o nowym genetycznym czynniku ryzyka rozwoju neuropatii. Sam gen nie został jeszcze zidentyfikowany, wiadomo jednak, że zlokalizowany jest on na chromosomie 2q24, rs13417783. Gen ten sąsiaduje z genami SCN: 1A, 2A, 3A, 7A i 9A (geny kodujące bramkowane napięciem kanały sodowe, które występują w neuronach, a ich monogenowe mutacje mogą powodować neuropatię obwodową i padaczkę). Inna nowość to informacja, że nadekspresja sirtuiny 1 i związana z nią zwiększona deacetylacja białek może prowadzić do ustąpienia objawów neuropatii u myszy. Przedstawiono także, budzące nadzieję na szybkie wykorzystanie, wyniki wstępnych badań wpływu dostępnej na rynku w leczeniu niewydolności serca kombinacji sakubitrylu i walsartanu (walsartan jest jednym z leków wymienianych jako lek przyczynowy w leczeniu neuropatii cukrzycowej) na poprawę czynności nerwów ruchowych i czuciowych u szczurów.

Retinopatia cukrzycowa

Zjazd ADA nie przyniósł rewelacji w zakresie patogenezy tego powikłania. Kilka doniesień opisywało potencjalną rolę długiego, niekodującego RNA, a także epigenetycznej metylacji DNA w rozwoju retinopatii. Inne z kolei podnosiły rolę epsyny oraz białka REDD1. Najbardziej praktyczne znaczenie może mieć doniesienie o podawaniu białka wiążącego retinol (RBP3) do ciała szklistego szczurów chorych na cukrzycę, które to postępowanie prowadziło do ustąpienia objawów retinopatii.

Nowości w leczeniu cukrzycy

Nowości dotyczących leczenia cukrzycy było na zjeździe ADA bardzo dużo. Dotyczyły one leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego. To ostanie uwzględniało zarówno leczenie już istniejące, jak i potencjalne dopiero leki, będące w fazach przedklinicznych badań.

Czy metformina powinna być dalej lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2?

To pytanie było przedmiotem jednej z sesji zjazdowych. Przedstawiano na niej argumenty zarówno pro, jak i kontra. Samo postawienie takiego pytania jest oznaką malejącej roli metforminy, zajmującej do niedawna niekwestionowane pierwsze miejsce w terapii cukrzycy, jako leku rozpoczynającego jej leczenie praktycznie u wszystkich chorych, u których nie występują przeciwwskazania do jego stosowania. Niewątpliwymi i mocnymi argumentami przemawiającymi za metforminą są na pewno jej cena i stosunkowo niewielki odsetek chorych, u których występują objawy niepożądane. Argumentem jest również dość duża siła działania oraz jego mechanizm, który powoduje, że leczenie metforminą można uznać za leczenie przyczynowe.
Jednak właściwie wszystkie nowe leki pojawiające się na rynku mogą pochwalić się badaniami wykazującymi skuteczność ich działania w monoterapii (czyli jako leków pierwszego rzutu). Niektóre z nich wykazują również skuteczność w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym, nikt jednak nie zdecydował się ? jak do tej pory ? i prawdopodobnie nie zdecyduje się na sfinansowanie dobrze zaplanowanego badania o wystarczającej sile statystycznej, pozwalającej na udowodnienie takiej tezy.

Czy jednak ten argument (korzystne wyniki badań sercowo-naczyniowych) wystarczy, aby wprowadzić np. flozyny do leczenia cukrzycy jako lek pierwszego rzutu równorzędny z metforminą? Wydaje się, że na razie tak się jednak nie stanie. W przypadku flozyn (tak jak i agonistów receptora GLP-1) nie przeprowadzono bowiem badań sercowo-naczyniowych u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Chorzy ci są zwykle młodsi, a ich ryzyko sercowo-naczyniowe jest stosunkowo małe.

Co prawda wyniki nowych badań wykazują, że zastosowanie innych niż metformina terapii pierwszorzutowych może być bardziej efektywne (można uzyskać lepsze poziomy HbA1c ? na przykład po 72 tygodniach potrójnej terapii metformina/pioglitazon/exenatyd uzyskano poziom HbA1c 5,8%). Nie ma jednak na razie dowodów, że taki wynik może przekładać się na twarde punkty końcowe. Wydaje się zatem, że argumenty na rzecz metforminy jako leku pierwszego rzutu na razie przeważają i pozostanie ona w następnych zaleceniach na takiej pozycji, na jakiej jest obecnie.

Nowe leki, nowe badania

Duża liczba doniesień dotyczyła nowych leków, znajdujących się w przedklinicznych lub na początku klinicznych faz badań. Na przykład doniesiono o efektach działania praliciguatu, stymulatora rozpuszczalnej cyklazy guanylowej, u chorych z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym. Lek podawano 26 chorym przez 14 dni i uzyskano dobre efekty metaboliczne. Wyniki te usprawiedliwiają na pewno dalsze badania nad lekiem. Inne doniesienie dotyczyło nowego analogu amyliny, na razie mającego jedynie oznaczenia literowo-cyfrowe BZ043, który zastosowany razem z glarginą okazał się efektywny w leczeniu cukrzycy u szczurów po podaniu streptozotocyny.

Ciekawe doniesienie przedstawiało możliwość zastosowania doustnego nieorganicznego azotynu sodu jako leku zwiększającego insulinowrażliwość. Efekty działania tej substancji przebadano u 18 chorych, wykonując im klamry euglikemiczne przed zastosowaniem leku i po 12 tygodniach stosowania go w dawce 120 mg/dziennie (3 x 40 mg). Okazało się, ze zmniejsza on insulinooporność (o 14 proc., p = 0,08) i ciśnienie tętnicze, a także IMT.

Kilka doniesień i wykład plenarny poświęcono ?podwójnym i potrójnym? peptydom. SAR425899 to nowy lek działający agonistycznie zarówno na receptor GLP-1, jak i receptor glukagonu. Podobnie działa lek zakodowany jako MEDI0382. Inny lek to HM15211, potrójny agonista receptorów dla GLP-1, GIP i glukagonu. Przedstawiano wyniki badań tych i innych leków, które przynoszą sporo nadziei na możliwość przyszłego zastosowania ich w praktyce klinicznej.

Przedstawiano także wyniki nowych badań dotyczących znanych już leków: liraglutydu, dulaglutydu, semaglutydu, degludecu, leków doustnych. Jednak na pierwszy plan wysuwa się zagadnienie zastosowania flozyn w cukrzycy typu 1 ? jest to kolejna bariera, którą przekracza ta grupa leków. Przedstawiano zarówno w doniesieniach ustnych i plakatowych, jak i na ostatnim sympozjum zjazdu rolę przede wszystkim trzech leków: dapagliflozyny, empagliflozyny i sotagliflozyny (nowy podwójny inhibitor transporterów SGLT1 i SGLT2). Jak się wydaje, leki te mogą być dobrą terapią wspomagającą leczenie cukrzycy typu 1. Po ich wdrożeniu można oczekiwać średniego zmniejszenia poziomu HbA1c o 0,4 proc., co oznacza jedynie niewielką poprawę u części chorych i implikuje konieczność oceny wyrównania po kilku miesiącach i podjęcia decyzji o kontynuacji lub dyskontynuacji terapii. Terapia przy braku poprawy wyrównania cukrzycy nie powinna być kontynuowana z powodu możliwości zwiększenia częstości występowania kwasicy ketonowej u chorych leczonych tymi lekami. Bezwzględna częstość kwasic nie była co prawda w opublikowanych badaniach duża, niemniej jest to objaw uboczny, o którym należy pamiętać. Wydaje się, że flozyny znajdą swoje miejsce w leczeniu cukrzycy typu 1, będąc jednym z niewielu leków, który ze względu na mechanizm działania w ogóle może być w tej postaci choroby stosowany obok insuliny.

Artykuł Nowe informacje na temat patogenezy i leczenia cukrzycy płynące z 78. Zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Cukrzycowa choroba nerek (nefropatia cukrzycowa) jest jedną z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczaną do mikroangiopatii. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę.

Cukrzyca była chorobą znaną już w starożytności. W V wieku p.n.e. opisywano przypadki osób skarżących się na znacznego stopnia pragnienie połączone z dużą poliurią i ogromnym osłabieniem. Mocz badanych określono jako słodki lub miodowy. Chorym zalecano spożywanie ryżu, produktów zbożowych oraz słodyczy. Przez lata sądzono, że cukrzyca to choroba nerek. Dopiero w niedalekiej przeszłości zrozumiano, że cukrzyca to choroba trzustki, zaś uszkodzenie nerek stanowi jej powikłanie.

Na początku lat siedemdziesiątych XX wieku szybko zaczęła wzrastać liczba chorych na cukrzycę, którzy wymagali leczenia hemodializami. Początkowo dotyczyło to prawie wyłącznie chorych na cukrzycę typu 1. W niedługim czasie jednak okazało się, że liczba chorych na cukrzycę typu 2 wymagających takiego leczenia jest podobna. Obecnie chorzy na cukrzycę leczeni hemodializami to ponad 27 proc. chorych leczonych nerkozastępczo w Polsce.

Definicja cukrzycowej choroby nerek

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jako jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii, dotyczące nerek. Charakteryzuje się początkowo pogrubieniem błony podstawnej włośniczek kłębuszków nerkowych i powiększeniem obszaru mezangium wskutek nagromadzenia macierzy pozakomórkowej prowadzącym do przerostu kłębuszków i nerek oraz zaburzeń hemodynamiki nerkowej, zwiększonego wydalania albumin w moczu, a następnie do postępującego rozlanego lub ogniskowego (guzkowego) stwardnienia kłębuszków nerkowych z rozwojem zmian cewkowo-śródmiąższowych i upośledzeniem czynności nerek. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. Zmiany te z różnym nasileniem występują u chorych na cukrzycę i powodują uszkodzenie włośniczek kłębuszka nerkowego. Uszkodzenie to jest wynikiem długotrwałego, zwiększonego stężenia glukozy we krwi i innych zmian patologicznych (genetycznych i niegenetycznych) u chorych na cukrzycę. Ryzyko uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę jest 12-17-krotnie większe niż u pacjentów bez cukrzycy.

Obecnie przyjmuje się następujące kryteria rozpoznawania nefropatii cukrzycowej:

1. występowanie utrzymującej się albuminurii > 300 mg/dobę (> 200 ?g/min albo > 300 mg/g kreatyniny). Albuminurii tej towarzyszy oznaczany za pomocą rutynowych metod białkomocz przekraczający 0,5 g/dobę,
2. współistnienie retinopatii cukrzycowej,
3. brak klinicznych lub laboratoryjnych dowodów innej choroby nerek i dróg moczowych.

Jeżeli chory spełnia wszystkie trzy w/w kryteria, to w większości przypadków rozpoznanie nefropatii cukrzycowej jest właściwe, chociaż istnieją wyjątki, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 2.

Epidemiologia

Cukrzyca typu 1

U ok. 20-30 proc. chorych na cukrzycę typu 1 stwierdza się obecność mikroalbuminurii po 15 latach trwania choroby. Mniej niż połowa z tych chorych rozwinie jawną nefropatię cukrzycową. Umiarkowanie podwyższone wydalanie albumin z moczem może ulec regresji lub pozostać na tym samym poziomie. Czynnikami wiodącymi do tego są lepsze wyrównanie glikemii i ciś-
nienia tętniczego, głównie po zastosowaniu blokera enzymu konwertującego lub blokera receptora angiotensyny 1.

Cukrzyca typu 2

U osób rasy kaukaskiej chorobowość z powodu progresji choroby nerek jest mniejsza u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu z chorymi z typem 1 cukrzycy. Może to wynikać z faktu późniejszego rozwoju oraz ekspozycji na zmiany w przebiegu cukrzycy typu 2 aniżeli w typie 1. Ryzyko rozwoju uszkodzenia nerek jest jednak porównywalne w obu grupach. Ryzyko rozwoju białkomoczu i krańcowej niewydolności nerek jest również porównywalne u chorych z typem 1 i 2 cukrzycy.

Klasyfikacja cukrzycowej choroby nerek

W 2002 roku ukazały się w USA wytyczne Narodowej Federacji Nerkowej dotyczące oceny, klasyfikacji i stratyfikacji przewlekłej choroby nerek. Zgodnie z powyższą klasyfikacją uszkodzenie nerek zdefiniowano jako obecność strukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowości nerek, początkowo bez zmniejszenia GFR, które z czasem mogą prowadzić do zmniejszenia wartości tego wskaźnika. Markerami uszkodzenia nerek są nieprawidłowości składu krwi lub moczu, bądź nieprawidłowości w badaniach obrazowych. Kryteria rozpoznawania przewlekłych chorób nerek przedstawiono w tabeli 1, zaś stadia przewlekłych chorób nerek, w tym cukrzycowej choroby nerek, przedstawiono w tabeli 2.

W oparciu o zaprezentowane definicje praktycznie u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 można by rozpoznać przewlekłą chorobę nerek. W badaniach obrazowych u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 stwierdza się powiększone wymiary nerek utrzymujące się ponad trzy miesiące, a dodatkowo, uwzględniając wyniki badań morfologicznych u ludzi i u zwierząt doświadczalnych z cukrzycą, prawie zawsze stwierdzić można nieprawidłowości morfologiczne nerek, zwłaszcza po kilku latach trwania cukrzycy. Podobne zmiany występują u większości chorych na cukrzycę typu 2. Na podstawie tych danych uzasadnione jest założenie, że u wszystkich chorych na cukrzycę rozwija się cukrzycowa przewlekła choroba nerek, która u ok. 30-55 proc. osób predysponowanych genetycznie i przy złej kontroli metabolicznej cukrzycy może prowadzić do ujawnienia się cukrzycowej choroby nerek, objawiającej się utrzymującą się mikroalbuminurią czy białkomoczem.

Należy podkreślić, że przewlekła choroba nerek u chorych na cukrzycę nie musi być cukrzycową chorobą nerek. Występujące u takich chorych niecukrzycowe choroby nerek lub współistniejące z nefropatią cukrzycową schorzenia nerek wymagają odrębnej diagnostyki i leczenia. U chorych na cukrzycę typu 2 współistnienie niecukrzycowych chorób nerek pojawia się w ponad 20 proc. przypadków. Oznacza to, że nie każda choroba nerek u chorego na cukrzycę jest nefropatią cukrzycową.

W Polsce obserwuje się stały, systematyczny wzrost liczby chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo. Obecnie stanowią oni ponad 27 proc. wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo. Wśród chorych na cukrzycę typu 1 i 2 po 25 latach trwania choroby nefropatia cukrzycowa rozwinie się u 25-40 proc. osób.

Czynniki wpływające na uszkodzenie nerek w cukrzycy

Wśród czynników mających istotny wpływ na uszkodzenie nerek w przebiegu cukrzycy pod uwagę należy wziąć:

a. czynniki genetyczne
b. czynniki metaboliczne, takie jak:
– hiperglikemia
– nasilona nieenzymatyczna glikacja białek (AGE)
– zaburzenia czynności w szlaku
– nasilony stres oksydacyjny
– występujące zaburzenia lipidowe
– nadmierne spożycie białka w diecie
– występujące często nadciśnienie tętnicze
– zwiększona aktywność miejscowego układu reninowo-angiotensynowego
– zwiększone wydalanie albumin z moczem
– inne czynniki.

Wśród innych czynników wpływających na rozwój uszkodzenia nerek należy wymienić: wiek i płeć, czas trwania cukrzycy, palenie tytoniu, nadmierne spożycie białka w diecie, insulinooporność, stosowanie mineralokortykoidów oraz doustnych leków antykoncepcyjnych, niedobór witaminy D.

Patogeneza i patofizjologia cukrzycowej choroby nerek

Patogeneza cukrzycowej choroby nerek jest bardzo złożona. Najogólniej rzecz ujmując, jest ona zależna od czynników genetycznych ? niepodlegających modyfikacji ? oraz czynników środowiskowych ? mogących ulec wielu modyfikacjom. Dotychczasowe badania wykazały, iż predyspozycja genetyczna do rozwoju cukrzycowej choroby nerek dotyczy 30-40 proc. chorych na cukrzycę i to zarówno typu 1, jak i 2.

Postęp w rozumieniu patofizjologii nefropatii cukrzycowej pozwala w znacznym stopniu na zapobieganie tej chorobie, na jej zahamowanie lub na spowolnienie jej progresji. Wykazano, że zmiany w kłębuszkach nerkowych są odwracalne po transplantacji trzustki. Wykazano również, że zmiany w nerkach chorych na cukrzycę typu 2 są bardziej heterogenne aniżeli u chorych na cukrzycę typu 1.

Wielu uczonych włożyło wielki wkład w poznanie patogenezy i w leczenie cukrzycowej choroby nerek. Należy wymienić następujące kroki dokonane w tej dziedzinie:

1. odkrycie przez Mogensena znaczenia wzmożonego wydalania albumin z moczem w patogenezie uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę,
2. wykazanie, iż dobre wyrównanie glikemii u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 zwalnia progresję cukrzycowej choroby nerek,
3. udowodnienie, że lepsze wyrównanie ciśnienia tętniczego krwi spowalnia progresję cukrzycowej choroby nerek,
4. wykazanie ogromnej roli blokerów ACE i blokerów AT1 w zapobieganiu rozwojowi powikłań mikronaczyniowych,
5. wykazanie ogromnego znaczenia leczenia wieloczynnikowego u chorych na cukrzycę typu 2 w zapobieganiu powikłaniom.

Ocena ryzyka uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę

Czynniki ryzyka rozwoju uszkodzenia nerek w grupie chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 przedstawiono w tabeli 3.

Jak wynika z przestawionych danych, dokładnie zebrany wywiad lekarski oraz przeprowadzenie wnikliwego badania lekarskiego może wskazać osoby o zwiększonym ryzyku rozwoju cukrzycowego uszkodzenia nerek.

Zapobieganie cukrzycowej chorobie nerek

Najczęściej stosowaną metodą oceny skuteczności wszelkich sposobów zapobiegania cukrzycowej chorobie nerek są regularne badania przesiewowe w kierunku występowania zwiększonej albuminurii. Utrzymująca się u chorych na cukrzycę normoalbuminuria dowodzi skuteczności podjętego działania nefroprotekcyjnego. Zapobieganie występowaniu mikroalbuminurii ma zasadnicze znaczenie w profilaktyce zarówno cukrzycowej choroby nerek, jak i innych powikłań naczyniowych w cukrzycy. Wykrycie utrzymującej się mikroalbuminurii jest wczesnym i przydatnym klinicznie wskaźnikiem uszkodzenia nerek, który w badaniach oceniających postępowanie nefroprotekcyjne stanowi często poszukiwany punkt końcowy.

Dla zapobieżenia cukrzycowej chorobie nerek ogromne znaczenie ma:

1. optymalna kontrola glikemii,
2. optymalna kontrola ciśnienia tętniczego krwi,
3. optymalna kontrola gospodarki lipidowej.

Ad. 1. Znaczenie optymalnej kontroli glikemii

Wydaje się, że jednym z najważniejszych czynników zapobiegających powstawaniu nefropatii cukrzycowej i spowalniających progresję choroby nerek jest dobra kontrola glikemii. Dobre wyrównanie glikemii przyczynia się do spowolnienia progresji powikłań cukrzycowych, w tym powikłań dotyczących nerek. W zaleceniach PTD na rok 2018 zawarto następujące kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej u chorych na cukrzycę (tabela 4).

Ad 2. Znaczenie kontroli ciśnienia tętniczego

U osób z cukrzycą typu 1 nadciśnienie występuje zwykle równolegle z rozwojem nefropatii. Jest to zatem u tych chorych nadciśnienie nerkopochodne. Natomiast u chorych na cukrzycę typu 2 nadciśnienie wiąże się przede wszystkim z występowaniem otyłości, insulinooporności i hiperinsulinemii.

Samo obniżenie wartości ciśnienia wywiera znamienny wpływ zarówno na występowanie incydentów sercowo-naczyniowych, jak i na białkomocz oraz szybkość spadku klirensu kreatyniny. Zatem samo obniżenie ciśnienia, niezależnie od użytego leku przeciwnadciśnieniowego, jest niezwykle ważnym elementem postępowania nefroprotekcyjnego. Ma to szczególne znaczenie, tym bardziej że leczenie nadciśnienia u chorego na cukrzycę jest trudne i w praktyce klinicznej wymaga stosowania średnio 3-5 leków przeciwnadciśnieniowych. Leki wpływające na układ RAA (inhibitory konwertazy, leki blokujące receptor AT1 dla angiotensyny II, inhibitory reniny, a także leki blokujące receptor mineralokortykoidowy) dodatkowo działają nefroprotekcyjnie, silniej niż by to mogło wynikać z samego obniżenia ciśnienia tętniczego. Są to zatem leki z wyboru w terapii nefropatii cukrzycowej, niezależnie od wysokości ciśnienia tętniczego.

Ad 3. Znaczenie kontroli gospodarki lipidowej

Dyslipidemia występująca u chorych na cukrzycę może doprowadzać do uszkodzenia nerek między innymi poprzez pobudzenie wytwarzania cytokin, proliferacji komórek mezangialnych i syntezy macierzy pozakomórkowej, a także upośledzenie hemodynamiki kłębuszka nerkowego.

Badania przesiewowe w celu rozpoznania wczesnego stadium cukrzycowej choroby nerek

Ponieważ wczesne stadium cukrzycowej choroby nerek przebiega bez objawów klinicznych, w celu jego rozpoznania konieczne jest regularne wykonywanie badań przesiewowych. Pod tym pojęciem rozumiemy przede wszystkim określenie wydalania albumin z moczem oraz ocenę czynności nerek.

Określenie wydalania albumin z moczem oraz filtracji kłębuszkowej

Badanie albuminurii wykonuje się po raz pierwszy u chorych na cukrzycę typu 2 w momencie rozpoznania choroby (mikroalbuminurię można stwierdzić już na tym etapie choroby u prawie 20 proc. chorych). U chorych na cukrzycę typu 1 albuminurię po raz pierwszy należy określić u tych chorych, u których czas trwania choroby jest dłuższy niż 5 lat. W ostatnich latach jednak coraz częściej u chorych na cukrzycę zwraca się uwagę na tzw. wczesną utratę filtracji kłębuszkowej, czyli przyspieszone pogorszenie czynności nerek, będące najprawdopodobniej inną niż albuminuria manifestacją cukrzycowej choroby nerek. Do takiego zjawiska dochodzi w 9-32 proc. przypadków przed pojawieniem się mikroalbuminurii, a w 31-42 proc. przypadków u chorych z występującą już mikroalbuminurią. W dostępnych publikacjach takie pogorszenie czynności nerek definiuje się zwykle ilościowo jako zmniejszenie GFR szybsze niż 3,3 proc. na rok.

Biorąc pod uwagę powyższe stwierdzenia, badania przesiewowe w kierunku cukrzycowej choroby nerek powinny uwzględnić nie tylko wydalanie albumin z moczem, ale i określenie GFR.
Dla uchwycenia trendu zmian badania te muszą być wykonywane w sposób powtarzany w określonych odstępach czasu. Według zaleceń PTD kreatyninemię należy określić co roku, a u chorych z podwyższonymi jej wartościami co pół roku.

Jeżeli chodzi o oznaczenie albuminurii, PTD zaleca jego wykonanie raz w roku, ale jedynie u chorych nieleczonych inhibitorami ACE lub sartanami. Zdaniem autorów jednak także u chorych leczonych lekami wpływającymi na układ RAA oznaczenie albuminurii powinno być wykonywane (np. co 2 lata) tak, aby można było uchwycić początki cukrzycowej choroby nerek, monitorować ją i ewentualnie zintensyfikować leczenie.

Mikroalbuminurię stwierdza się, gdy wydalanie albumin z moczem dobowym (zbiórka przez 24 godziny, brak cech zakażenia dróg moczowych) jest równe lub większe niż 30 mg/dobę i nie przekracza 300 mg/dobę. Wydalanie albumin z moczem mniejsze niż 30 mg/dobę określa się jako normoalbuminurię.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR > 60 ml/min

W zdecydowanej większości przypadków cukrzycowa choroba nerek przebiega subklinicznie. Nie daje dolegliwości aż do chwili upośledzenia filtracji kłębuszkowej (eGFR < 60 ml/min). Pierwszym objawem klinicznym cukrzycowej choroby nerek mogą być obrzęki obwodowe. Obrzęki pojawiają się u chorych z białkomoczem > 3 g/dobę. Są wywołane zatrzymaniem płynów organizmie. Na i na ogół są niewielkie i rozwijają się przy eGFR > 60 ml/min.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR < 60 ml/min

Objawy kliniczne przy wartości eGFR nieco poniżej 60 ml/min są mało charakterystyczne. Rozwijają się wraz z narastającym zatruciem mocznicowym. Są to objawy ze strony różnych układów (układ pokarmowy, sercowo-naczyniowy, nerwowo-mięśniowy, krwiotwórczy, odpornościowy, hormonalny, oddechowy oraz objawy skórne i inne) i nasilają się stopniowo. Ich nasilenie jest większe przy eGFR < 45 ml/min, zaś największe w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek, kiedy eGFR spada do wartości < 30 ml/min.
Najczęstsze objawy ze strony różnych układów organizmu przedstawia tabela 5.

Leczenie cukrzycowej choroby nerek

1. Postępowanie dietetyczne

Chory z mikroalbuminurią lub jawnym białkomoczem

Mikroalbuminuria i białkomocz mogą być pierwszymi objawami nefropatii cukrzycowej. Wykazano, że ilość przyjmowanego w diecie białka koreluje z nasileniem mikroalbuminurii. Większość przeprowadzonych badań wykazuje, że stosowanie diety z ograniczeniem białka (zwykle do 0,8 g/kg m.c./dobę) u chorych z cukrzycą typu 1 ma korzystne efekty, zmniejszając mikroalbuminurię i progresję nefropatii. Nie udało się wykazać wpływu ograniczenia białka w diecie na zmniejszenie albuminurii u chorych na cukrzycę typu 2.

Dieta niskowęglowodanowa oraz o małej zawartości żelaza również może spowolnić progresję nefropatii i wydłużyć czas rozpoczęcia dializoterapii. Ważnym elementem postępowania jest ograniczenie sodu w diecie. Wykazano, iż u chorych leczonych ACE blokerami lub AT1 blokerami nie dochodzi do zmniejszenia białkomoczu pomimo obniżenia ciśnienia tętniczego bez redukcji spożycia soli w diecie. Spożywanie w diecie ? 70 mmol Na/dzień znamiennie nasila działanie AT1 blokerów. Ograniczenie spożycia soli w diecie do tego poziomu jest trudne do osiągnięcia, stąd za optymalny poziom możliwy do uzyskania przyjęto poziom ? 100 mmol Na/dzień. Kiedy redukcja do tego poziomu nie przynosi rezultatu, należy w leczeniu zastosować diuretyki.

Chory z upośledzeniem filtracji kłębuszkowej w okresie przeddializacyjnym

Najważniejszym celem terapeutycznym jest u tych chorych zwolnienie progresji choroby nerek w takim stopniu, aby odsunąć jak najbardziej w czasie moment rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. W tym aspekcie najważniejsze wydają się trzy elementy leczenia dietetycznego. Pierwszym z nich jest obniżenie stężenia cholesterolu, które osiąga się przede wszystkim leczeniem statynami, a w świetle opublikowanego niedawno badania SHARP bardzo korzystne może być dla chorych ich łączenie z ezetymibem. Drugim elementem jest zastosowanie diety z ograniczeniem białka. Zawartość białka w diecie chorych w zaawansowanych stadiach CChN nie powinna być niższa niż 0,8 g/kg m.c./dobę. Trzecim elementem postępowania dietetycznego spowalniającym progresję przewlekłej choroby nerek jest ograniczenie podaży sodu (do 50-100 mmol/dobę, około 1,4-2,3 g/dobę).

Hemodializowani chorzy z nefropatią cukrzycową

U chorych hemodializowanych konieczne jest ograniczenie płynów, co zapobiega przewodnieniu i wzrostowi ciśnienia tętniczego. Zaleca się takie ograniczenie ilości przyjmowanych płynów, aby przyrost masy ciała między dializami był jak najmniejszy i nie przekraczał 2-2,5 kg. Ograniczenie ilości przyjmowanego w pożywieniu sodu może być również tym (i nie tylko tym) uzasadnione. Ograniczenie zawartości białka w diecie u chorych hemodializowanych nie powinno być zbyt duże, jako że może ono powodować ujemny bilans azotowy i niedożywienie. Optymalna u tych chorych wydaje się podaż 1,0-1,2 g białka na kg m.c/dobę. Jeżeli stężenie fosforu w surowicy jest wysokie, zaleca się raczej opanowanie hiperfosfatemii środkami farmakologicznymi (węglan lub octan wapnia, sevelamer, sole żelaza lub lantanu), ew. zmniejszenie podaży białka do 0,8-1,1 g/kg m.c./dobę. W przypadkach wystąpienia zespołu MIA leczenie dietetyczne najczęściej nie jest wystarczające. Zaleca się wtedy przede wszystkim zwiększenie częstości i wydłużenie czasu trwania hemodializ (np. codzienne dializy).

Chorzy z nefropatią cukrzycową dializowani otrzewnowo

U chorych dializowanych otrzewnowo leczenie za pomocą odżywiania jest podobne jak u chorych hemodializowanych. Uważa się, że zawartość białka w pożywieniu powinna być większa (1,2-1,5 g/kg m.c./dobę). Należy pamiętać o tym, że płyn do dializ otrzewnowych zawiera glukozę, co może negatywnie wpływać na wyrównanie cukrzycy i powinno być wyrównane mniejszą podażą glukozy i innych cukrów w diecie.

2. Kontrola glikemii

W leczeniu cukrzycowej choroby nerek ma znaczenie zarówno leczenie niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne.

Znaczenie niefarmakologicznej kontroli glikemii

Jako forma monoterapii (bez towarzyszącego leczenia farmakologicznego) znajduje ona zastosowanie prawie wyłącznie u chorych na cukrzycę typu 2. Szczególnie normalizacja masy ciała, a nawet jej zmniejszenie tylko o 10 proc., może przynieść u tych pacjentów zbawienne efekty metaboliczne.

Znaczenie farmakologicznej kontroli glikemii

U zdecydowanej większości chorych na cukrzycę typu 2 i praktycznie u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 prawidłowe lub prawie prawidłowe wartości glikemii poposiłkowej można uzyskać jedynie za pomocą środków farmakologicznych.

Należy wspomnieć, że dobra kontrola glikemii może także odgrywać rolę długo po zakończeniu badania interwencyjnego (legacy effect). I tak, na podstawie obserwacji chorych, którzy zakończyli badanie UKPDS, wykazano, że jeszcze 10 lat później u leczonych kiedyś intensywnie stwierdzano korzystne efekty makro- i mikronaczyniowe.

Stosowanie leków przeciwcukrzycowych u chorych z cukrzycową chorobą nerek

– Metformina

Przeciwwskazane jest bezwzględnie stosowanie metforminy u chorych z eGFR 30 ml/min/1,73 m2. U chorych na cukrzycę typu 2 z eGFR na tym poziomie jest to możliwe po obniżeniu dawki leku do 1,0 g/dobę.

– Pochodne sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika pierwszej generacji prowadzą do utrzymującej się przez długi czas ciężkiej hipoglikemii u chorych z upośledzoną czynnością nerek. W tej sytuacji ich stosowanie jest przeciwwskazane. Z kolei pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji takie jak: gliklazyd i glipizyd nie powodują tego zjawiska, stąd stanowią one pewną opcję terapeutyczną w tej grupie chorych. Dawki glimepirydu u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek muszą być zmniejszone.

– Glitazony

Dawka pioglitazonu nie musi być redukowana nawet u chorych w 5. stadium niewydolności nerek. Należy jednak pamiętać, że leki te powodują redukcję wody w organizmie chorego i mogą poprzez to nasilać niewydolność nerek.

– Gliptyny

Gliptyny są lekami bezpiecznymi u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek. Nie należy redukować dawki linagliptyny, natomiast dawka pozostałych dostępnych na rynku gliptyn (sitagliptyna, saksagliptyna, dogliptyna, wildagliptyna) musi ulec redukcji.

– Agoniści receptora GLP-1

Eksenatyd nie może być stosowany u chorych z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Z kolei liraglutyd i duloglutyd mogą być stosowane u chorych z eGFR > 30 ml/min/1,73 m2.

– Blokery SGLT2

Leki te są rekomendowane do stosowania u chorych z eGFR > 60 ml/min/1,73 m2.

– Insulina

Intensywna insulinoterapia opóźnia rozwój i progresję mikroalbuminurii i albuminurii. Insulina może być stosowana we wszystkich stadiach niewydolności nerek u chorych na cukrzycę.

3. Kontrola ciśnienia tętniczego

W licznych badaniach udowodniono korzystny wpływ obniżenia wartości ciśnienia tętniczego na częstość zgonów i incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę (oraz pacjentów bez cukrzycy). Wśród badań dotyczących cukrzycy najsłynniejsze zapewne jest UKPDS, w którym wykazano, że ścisła kontrola ciśnienia tętniczego zmniejsza ryzyko zgonu o 32 proc., ryzyko udaru mózgu o 44 proc., zawału serca o 21 proc., a ryzyko wystąpienia niewydolności serca aż o 56 proc. Ryzyko pojawienia się mikroangiopatii zmalało o 37 proc.

W najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH, European Society of Hypertension) dla chorych na cukrzycę proponuje się między innymi następujące zalecenia:

– rozpoczynanie leczenia przy wartości 140/90 mm Hg lub większej, przy wartościach wysokich prawidłowych nie wydaje się to uzasadnione w świetle aktualnego stanu wiedzy, ale może być rekomendowane, szczególnie u chorych z białkomoczem

– zgodnie z aktualnym stanem wiedzy ustalona wartość docelowa ciśnienia tętniczego w wysokości 130/80 mm Hg nie znajduje potwierdzenia, a poza tym jest trudna do osiągnięcia. Realistyczne wydaje się zatem zalecenie jedynie znaczącej redukcji wartości ciśnienia bez podawania celów terapeutycznych niepopartych dowodami naukowymi

– metaanalizy dostępnych badań klinicznych wskazują, że wszystkie leki przeciwnadciśnieniowe stosowane u chorych na cukrzycę wywołują podobny efekt kardioprotekcyjny, zależny prawdopodobnie od spadku ciśnienia per se

– w terapii skojarzonej w pierwszej kolejności należy rozważyć leki blokujące układ RAA ze względu na ich dodatkowy wpływ nefroprotekcyjny.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne z kolei zaleca dążenie do wartości docelowej ciśnienia tętniczego wynoszącej 140/90 mm Hg, pozostawiając niższe wartości w przypadku chorych na cukrzycę ze współistniejącym białkomoczem (< 125/75 mm Hg).

4. Kontrola gospodarki lipidowej

Kontrola gospodarki lipidowej może być prowadzona za pomocą postępowania zarówno niefarmakologicznego, jak i farmakologicznego.

Postępowanie niefarmakologiczne

Nie ma dowodów na to, że leczenie hiperlipidemii za pomocą metod niefarmakologicznych może wywierać u chorego na cukrzycę działanie nefroprotekcyjne. U chorych z nefropatią cukrzycową, tak jak u pacjentów bez cukrzycy, korzystne wydaje się rozpoczęcie leczenia hiperlipidemii od normalizacji lub przynajmniej zmniejszenia masy ciała i diety hipolipemizującej.

Postępowanie farmakologiczne

Opublikowana w 2001 roku metaanaliza 13 niewielkich (15-118 uczestników) badań dotyczących farmakologicznego leczenia hiperlipidemii (7 z tych badań dotyczyło chorych na cukrzycę) wykazała jego korzystny wpływ na spadek filtracji kłębuszkowej (p = 0,008), a także tendencję do poprawy, jeśli chodzi o wydalanie białka z moczem (p = 0,077). W większości analizowanych badań do leczenia hiperlidemii zastosowano statyny. W Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) ? innym dużym badaniu przeprowadzonym z użyciem atorwastatyny ? wykazano pewne korzyści pod względem korzystnego wpływu leczenia na progresję eGFR, jednak nie na występowanie ani progresję albuminurii. Istnieją także dane na temat zastosowania fenofibratu w nefropatii cukrzycowej, zarówno wykazujące teoretyczne drogi jego działania, jak i potwierdzające jego wpływ u ludzi. W dwóch dużych badaniach przeprowadzonych z użyciem tego leku potwierdzono jego działanie nefroprotekcyjne.

5. Wieloczynnikowe leczenie chorych na cukrzycę powikłaną cukrzycową chorobą nerek

Leczenie chorych na cukrzycę zarówno typu 1, jak i 2 wymaga dużej wiedzy oraz ogromnego doświadczenia lekarza. W leczeniu tym ogromne znaczenie ma nawiązanie kontaktu z chorym i wyedukowanie go, jak żyć z chorobą, gdyż dążenie jedynie do wyrównania glikemii nie jest wystarczające. W artylule przedstawiam korzyści z leczenia wieloczynnikowego chorego na cukrzycę powikłaną cukrzycową chorobą nerek.

6. Nowe metody nefroprotekcji

Nefropatia cukrzycowa jest polem intensywnych badań wielu znaczących ośrodków naukowych. Ich efektem jest wiele nowych możliwości ingerencji w szlaki metaboliczne prowadzące do uszkodzenia nerek u chorego na cukrzycę. Niektóre z nich wymieniono w tabeli 6. W przyszłości nowych potencjalnych celów takiej ingerencji będzie zapewne więcej.

Patogeneza i leczenie chorych z krańcową niewydolnością nerek w przebiegu nefropatii cukrzycowej

Wielu chorych cierpiących z powodu cukrzycy na skutek uszkodzenia nerek rozwija ich krańcową niewydolność, co powoduje konieczność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. Co ważne, jest to obecnie najczęstsza przyczyna rozwoju krańcowej niewydolności nerek. W Polsce 25-27 proc. wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo to chorzy z nefropatią cukrzycową.

Należy podkreślić, iż u chorych na cukrzycę dochodzi również do wielu innych zaburzeń, których przebieg i dynamika rozwoju są różne niż w przypadku chorych niecierpiących z powodu cukrzycy, a zatem wymagają innego leczenia. U tych chorych występują różne zaburzenia towarzyszące krańcowej niewydolności nerek takie jak: a. niedokrwistość; b. choroby kości; c. hipoglikemia; d. nadciśnienie tętnicze; e. dyslipidemia; f. choroby układu sercowo-naczyniowego. Wymagają one specjalistycznego postępowania terapeutycznego.

Leki hipoglikemizujące stosowane u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami

Głównymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi stosowanymi u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami są blokery DPP-4 (z odpowiednią redukcją dawki leku) oraz pochodne sulfonylomocznika (gliklazyd). U tych chorych w leczeniu należy głównie stosować insulinę. Najczęstszą kombinacją jest podawanie insuliny o przedłużonym działaniu w połączeniu z szybko działającymi insulinami lub analogami insuliny.

Z przedstawionych wyników badań wynika, że u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek, poprawiając wyrównanie glikemii, można poprawić rokowanie. Z ostatnio przeprowadzonych badań obserwacyjnych wynika, iż najlepsze wyniki leczenia w powyższej grupie chorych uzyskuje się przy HbA1c w granicach 7,0-8,0 proc.

Leczenie nadciśnienia u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami

Zgodnie z zaleceniami NKF-K/DOQI u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami należy stosować się do następujących zaleceń:

– należy ograniczyć spożycie sodu w diecie i dążyć do uzyskania suchej masy ciała
– należy zwiększyć ultrafiltrację i stosować leki, które zmniejszają zapotrzebowanie na sód w diecie
– wśród zalecanych grup leków obniżających ciśnienie należy wymienić: Ca-blokery, beta-blokery i inhibitory ACE. Ostatnie z wymienionych grup leków zmniejszają ryzyko przerostu lewej komory.

Ponadto, zwiększają ryzyko rozwoju hiperkalemii

– beta-blokery są preferowane u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową
– leki przeciwnadciśnieniowe należy stosować wieczorem, aby obniżyć ciśnienie w nocy i zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipotonii dializacyjnej.

Leczenie zaburzeń lipidowych u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek

Zgodnie z zaleceniami NKF-K/DOQI u chorych na cukrzycę z przewlekłą chorobą nerek należy dążyć do obniżenia cholesterolu LDL do poziomu poniżej 100 mg/dl w stadiach od 1. do 4., a leczenie statynami nie powinno być rozpoczynane u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych hemodializami, którzy nie mają specjalnych wskazań kardiologicznych do ich zastosowania.

Zasady rozpoznawania chorób układu sercowo–naczyniowego u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek

Zgodnie z wytycznymi NKF-K/DOQI u wszystkich chorych hemodializowanych, niezależnie od objawów chorobowych, niezbędne jest przeprowadzanie badań przesiewowych uwzględniające występowanie tradycyjnych i nietradycyjnych czynników ryzyka. Wśród podstawowych badań w tym względzie wymienia się EKG i UKG. Należy jednak rozważyć również przeprowadzenie innych specjalistycznych badań.

Leczenie nerkozastępcze u chorych na cukrzycę

W wielu krajach, w tym również w Polsce, chorzy na cukrzycę stanowią największą grupę spośród wszystkich chorych (w Polsce 25-27 proc.), a prognozy wskazują na dalszy wzrost zachorowań w nadchodzących latach. Skalę problemu może zmniejszyć jedynie połączona, skuteczna prewencja cukrzycy, zwłaszcza typu 2, na poziomie populacyjnym wraz ze skutecznym postępowaniem nefroprotekcyjnym u wszystkich chorych od chwili rozpoznania cukrzycy.

Właściwa kwalifikacja chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek do leczenia nerkozastępczego stanowi ważny problem kliniczny. Chorzy na cukrzycę, zwłaszcza typu 2, z upośledzoną filtracją kłębuszkową ok. 30 ml/min/1,73 m2 p.c., wykazują z reguły współistnienie licznych narządowych powikłań choroby. Powikłania ze strony narządu wzroku obejmują retinopatię cukrzycową, często proliferacyjną, z upośledzeniem widzenia, a także występowanie zaćmy. Przyspieszony rozwój miażdżycy u chorych na cukrzycę przy współistniejących dodatkowych czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego związanych z upośledzoną czynnością nerek oraz przy występowaniu przewlekłego zapalenia, powodują chorobę niedokrwienną serca, chorobę naczyń mózgowych i naczyń obwodowych oraz niewydolność serca u większości chorych z wartościami filtracji kłębuszkowej w granicach 40-30 ml/min/1,73 m2 p.c.

Powoduje to znacznie zwiększone ryzyko występowania incydentów sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych oraz duże ryzyko śmiertelności. Dodatkowym czynnikiem zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek jest niedokrwistość występująca wcześniej niż u pacjentów niechorujących na cukrzycę i zwykle niedostatecznie skutecznie leczona. Neuropatia obwodowa czuciowa i czuciowo-ruchowa oraz neuropatia autonomiczna są często obserwowane u chorych na cukrzycę z zaawansowanym upośledzeniem czynności nerek. Neuropatia autonomiczna układu krążenia stanowi dodatkowy czynnik ryzyka nagłego zgonu i incydentów sercowo-naczyniowych. Neuropatia autonomiczna może być przyczyną gastroparezy oraz innych zaburzeń czynności przewodu pokarmowego, a także zaburzeń oddawania moczu.

Wszystkie powikłania narządowe cukrzycy ulegają nasileniu, gdy wielkość filtracji kłębuszkowej zmniejsza się poniżej 30 ml/min/1,73 m2 p.c. Aby temu zapobiec, chorzy na cukrzycę z niewydolnością nerek powinni być kwalifikowani do terapii nerkozastępczej wcześniej niż pacjenci niechorujący na cukrzycę. Zaleca się, aby kwalifikację przeprowadzić także przy wartościach filtracji kłębuszkowej około 30 ml/min/1,73 m2 p.c., co w przybliżeniu odpowiada stężeniom kreatyniny w surowicy 4-5 mg/dl (354-442 ?mol/l), a nawet wcześniej, gdy istnieją dodatkowe przesłanki kliniczne. U takich chorych możliwy jest wybór optymalnej metody leczenia nerkozastępczego, przygotowanie odpowiedniego dostępu otrzewnowego lub naczyniowego do dializoterapii i rozpoczęcie terapii nerkozastępczej, gdy filtracja kłębuszkowa wynosi ok. 20 ml/min/1,73 m2.

Realizacja tego zalecenia spotyka duże trudności w praktyce. Wyniki badań własnych wskazują, że większość chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest zbyt późno kierowana do nefrologa i zbyt późno kwalifikowana do leczenia nerkozastępczego.

U chorych na cukrzycę typu 1 optymalną metodą leczenia nerkozastępczego jest przeszczepienie nerki i trzustki od zmarłego dawcy. Za najkorzystniejsze rokowniczo uważa się wyprzedzające przeszczepienie nerki i trzustki, czyli przeprowadzone u chorych niedializowanych, a następnie u takich, którzy są krótko leczeni dializami. Roczne przeżycie przeszczepu trzustki oceniono na 83 proc., a roczne i 10-letnie przeżycie chorych z przeszczepioną nerką i trzustką ocenia się na odpowiednio: 98,5 proc. i 82 proc.

Do hemodializoterapii kwalifikuje się większość chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek, gdyż zaawansowane powikłania cukrzycy, choroby współistniejące i zazwyczaj podeszły wiek dyskwalifikują ich jako biorców przeszczepu nerki. Optymalny wybór metody dializoterapii oprócz analizy klinicznej czynników medycznych dokonanej przez zespół lekarski powinien obejmować preferencje pacjenta i jego rodziny dobrze doinformowanych o obu metodach dializoterapii.

W ocenie czynników medycznych należy uwzględnić: wiek, stopień inwalidztwa spowodowanego chorobą, upośledzenie widzenia, stan naczyń i choroby współistniejące. Do czynników socjalnych podlegających ocenie należą: odległość miejsca zamieszkania od ośrodka dializacyjnego i możliwości transportowe, opieka rodziny lub opieka socjalna nad chorym, warunki mieszkaniowe, rodzaj wykonywanej pracy, poziom higieny i warunki jej utrzymania.

Gdy przeprowadzona analiza wszystkich wymienionych czynników pozwala na rozpoczęcie dializoterapii otrzewnowej i brak indywidualnych przeciwwskazań do tej metody leczenia, wybiera się ją w pierwszej kolejności. Dializoterapia otrzewnowa umożliwia dłuższe zachowanie resztkowej czynności nerek, ułatwia kontrolę ciśnienia tętniczego oraz dzięki wolnej i stałej ultrafiltracji i przy względnym braku gwałtownych zmian gospodarki wodno-elektrolitowej jest korzystna zwłaszcza przy zaawansowanych chorobach sercowo-naczyniowych i współistniejącej neuropatii autonomicznej.

Leczenie nerkozastępcze stosowane u chorych na cukrzycę oraz u pacjentów bez cukrzycy obejmuje:

a. leczenie zachowawcze (odstąpienie od dializ i transplantacji)
b. hemodializoterapię
c. inne formy oczyszczania pozaustrojowego
d. dializoterapię otrzewnową
e. transplantację nerki i transplantacje nerki i trzustki.

Leczenie zachowawcze

Leczenie zachowawcze jest metodą terapii nerkozastępczej charakteryzującą się niewielką efektywnością. Okres przeżycia osób leczonych zachowawczo wynosi średnio około 4-6 tygodni.

Leczenie hemodializami u chorych na cukrzycę

Hemodializoterapia jest najczęściej stosowaną metodą leczenia nerkozastępczego stosowaną u chorych na cukrzycę z przewlekłą niewydolnością nerek zarówno na świecie, jak i w Polsce. W Polsce 80 proc. chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest leczonych hemodializami.

Współcześnie ogranicza się stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych. Zalecane stężenia glukozy we krwi na czczo powinny wynosić 120-140 mg/dl, a w 2 godziny po posiłku 160-180 mg/dl. Wartości hemoglobiny glikowanej 7,0-8,0 proc. świadczą o zadowalającej kontroli glikemii.

U leczonych hemodializami chorych na cukrzycę, podobnie jak podczas dializoterapii otrzewnowej, należy zapewnić właściwe odżywianie dostarczające 30-35 kcal/kg/dobę i białko 1,3 g/kg należnej masy ciała/dobę. Konieczny jest nadzór żywieniowy i kontrola stanu odżywienia, gdyż często odżywienie chorych jest niedoborowe i częściej niż u pacjentów niechorujących na cukrzycę wiąże się z przewlekłym zapaleniem i rozwojem niedożywienia.

Inne zabiegi oczyszczania pozaustrojowego

Istnieją doniesienia o korzystnym wpływie hemofiltracji i hemodiafiltracji u chorych na cukrzycę ze współistniejącą mocznicą. Roczne przeżycie w grupie chorych na cukrzycę poddanych takiej terapii wynosi 91 proc., zaś 2-letnie ? 61 proc.

Dializoterapia otrzewnowa

Jednym z problemów dializoterapii otrzewnowej jest zapewnienie należytego odżywiania chorych, zapobiegającego rozwojowi niedożywienia białkowo-energetycznego. U części chorych obecność płynu dializacyjnego w jamie otrzewnowej powoduje uczucie pełności i zmniejsza łaknienie. Dobowa utrata białka z płynem dializacyjnym wynosi 8-10 g. Niezbędny jest nadzór żywieniowy, zapewniający spożywanie posiłków o wartości kalorycznej 35 kcal/kg należnej masy ciała/dobę, w tym białka ? 1,2 g/kg, 55 proc. węglowodanów z ograniczeniem cukrów prostych, 35 proc. tłuszczów z przewagą jedno- i wielonienasyconych. Gdy pojawiają się cechy niedożywienia, zwiększa się zawartość białka w diecie do 1,5 g/kg należnej masy ciała/dobę i stosuje się jeden dzienny wlew płynu dializacyjnego zawierającego aminokwasy (roztwór 1,1 proc.), w porze głównego posiłku.

Transplantacja nerki oraz nerki i trzustki

Pierwszego przeszczepienia nerki i trzustki dokonano w 1966 roku. W ostatnich latach na świecie zwiększa się liczba wykonywanych zabiegów, chociaż są one przeprowadzane przez nieliczne ośrodki. Roczne przeżycia chorego, przeszczepionej nerki oraz nerki i trzustki wynoszą odpowiednio 93 proc., 88 proc. i 81 proc. Łączne przeszczepienie nerki i trzustki w głównej mierze należy przeprowadzać u chorych na cukrzycę typu 1. Takie postępowanie powinno być leczeniem z wyboru. Zasady kwalifikacji chorego do zabiegu transplantacji nerki i trzustki powinny być takie same jak opisane przy kwalifikowaniu chorego na cukrzycę do transplantacji nerki. U chorego na cukrzycę typu 1 powikłaną niewydolnością nerek, o ile nie ma możliwości przeszczepienia nerki od żywego dawcy, najlepszą metodą leczenia (dającą najdłuższe przeżycie) jest transplantacja nerki i trzustki ze zwłok.

U chorych po transplantacji trzustki obserwuje się cofanie się zmian morfologicznych w nerkach oraz spowolnienie rozwoju neuropatii. Można przypuszczać, że dochodzi również do spowolnienia rozwoju retinopatii.

Podsumowanie

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jako jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. W pracy przedstawiono epidemiologię i klasyfikację cukrzycowej choroby nerek, a także przedstawiono czynniki wpływające na uszkodzenie nerek w cukrzycy oraz patogenezę i patofizjologię cukrzycowej choroby nerek. Omówiono również, jak zapobiegać chorobie i jak leczyć chorych z cukrzycową chorobą nerek, a następnie przedstawiono zasady postępowania terapeutycznego.

Piśmiennictwo

1. Aroer A.R., DeMarco V.G., Jia G. i wsp. ?The role of tissue renin-angiotensin-aldosterone system in the development of endothelial dysfunction and arteria stiffness?, Frontiers in Endocrinology, 2013; 4: 161-167.
2. Baigent C., Landray M.J., Reith C. et al, ?The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease Study of Heart and Renal Protection): a randomized placebo-controlled trial?, Lancet, 2011, 377, 2181-2192.
3. Bakris G.L., Agarwal R., Chan J.C., Cooper M.E. et al. ?Effect of firenenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy ? for mineralocorticoid receptor antagonist tolerability study ? diabetic nephropathy ? ARTS-DN study group?, JAMA, 2015, 314 (9) 884-894.
4. Chong Y.B., Keng T.C., Tari L.P., et al. ?Clinical predictors of non-diabetic renal disease and role of renal biopsy in diabaetic patients with renal involvement: a single centre review?, Ren Fail 2012, 34, 323-328.
5. Cushman W.C., Ebans G.W., Byington R.P., et al. ?Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes Mellitus, N Engl J Med. 2010, 362, 1575-1585.
6. Czekalski S. ?Cukrzycowa choroba nerek (nefropatia cukrzycowa) i inne choroby nerek w cukrzycy?, wyd. Termedia, 2007.
7. Davis T.M., Ting R., Best J.D. i wsp. ?Effects of fenofibrate on renal function in patients with type 2 diabeies mellitus: The Fenofibrate Intervention and Enent Lowering in Diabetes (FIELD) Study?, Diabetologia, 2011; 54: 280-290.
8. Dewan V., Lambert D., Edler J. et al. ?Cost-effectiveness analysis of ranibizumab plus prompt or deferred laser for diabetic macular edema?, Ophthalmology 2012, 119, 1679-1684.
9. Ghosn M., Ziyadeh F.N. Treatment of the patient with end-stage diabetic nephropaty, w: G. Wolf (red) Diabetes and Kidney Disease, Jena 2013.
10. Imai E., Haneda M., Chan J.C. et al.: ORIENT: OImesartan Reducing Incidence of End Stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy: Reduction and resudual proteinuria are therapeutic targets in type 2 diabetes with overt nephropathy: a post hoc anaylsis (ORIENT-proteinuria), Nephrol Dial Transplant, 2013, 28 (1)2526-2534.
11. Katherine R.Tuttle T., McKinney TD. et al.: Effects of once-weekly dulaglatide on kidney function in patients with type 2 diabetes in phase II and III clinical trials, Diabetes, Obesity & Metabolism, 24 NOvember 2016.
12. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group: KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease, Kidney Int Suppl, 2013, 3, 1.
13. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. i wsp.: for the AVOID Study lnvestigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2433 2446.
14. Ricks J., Molnar MZ., Kovesdy CP. i wsp. ?Glycemic control and cardiovascular mortality in hemodialysis patients with diabetes: a 6-year cohort study?, Diabetes, 2012; 61: 708-715.
15. Rosolowsky E.T., Skupień J., Smiles A.M., et al. ?Risk for ESRD in type 1 diabetes remains high despite renoprotection?, J Am Soc Nephrol 2011, 22, 545-553.
16. Schramm T.K., Gilason G.H., Vaag A., et al. ?Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infraction: a nationwide study?, Eur Heart J 2011, 32, 1900-1908.
17. Silveiro S.P., Araujo G.N., Ferreira M.N. i wsp. ?Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation pronouncedly underestimates glomerular filtration rate in type 2 diabetes?. Diabetes Care 2011; 34: 2353-5.
18. Suhre K., Shin SY., Petersen AK., et al. ?Human metabolic individuality in biomedical and pharmaceutical research?, Nature 2011, 477, 54-60.
19. Wolf G. ?Diabetes and kidney disease?, Wydawnictwo Wiley-Blackwell 2013: 1-266.
20. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2014, Diabetologia Kliniczna, 2018; 8: suppl A, a1-a65.
21. Zinman B., Wanner C., Lachin JM. et al. ?Empagliflozin. Cardiovascular Outcomes, and Mortality in type 2 Diabetes?, N Engl J Med, 2015, 373, 2117-2128.
22. Zyga S., Christopulou G., Malliarou M. ?Malnutrition-inflammation-atherosclerosis syndrome in patients with end-stage renal disease?, J Ren Care 2011; 37: 12-15.

Artykuł Cukrzycowa choroba nerek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Na przestrzeni ostatnich 250 lat Polska była krajem w pełni niepodległym tylko przez pół wieku. Od jesieni 1918 roku do września 1939 oraz od połowy 1989 do teraz.

Wcześniej Polska albo była rozbierana po kawałku przez sąsiednie mocarstwa, albo cierpiała pod zaborami czy okupacją w czasie dwóch światowych wojen, albo wreszcie po drugiej z nich była przez 45 lat krajem satelickim Związku Radzieckiego, który narzucił nam siłą niechciany ustrój i kontrolował polską politykę krajową i zagraniczną. Mówimy dziś: stulecie niepodległości, ale tylko 50 lat ostatniego stulecia to okres w pełni niepodległy. Świętujemy więc pół wieku niepodległości. Niepodległości, która była przed wojną i jest teraz dla nas, Polaków, czasem bardzo trudnym. Między innymi dlatego, że przez 200 z ostatnich 250 lat władzę w Polsce kontrolowały kraje ościenne i nauczyliśmy się w tym okresie dziwnego toksycznego patriotyzmu, który polega na wrogim stosunku do państwa. Wszak było ono przez wiele pokoleń nie nasze, wrogie, opresyjne lub w najlepszym przypadku ? obce.

Polski patriotyzm objawia się więc do dziś nieufnym, a wręcz wrogim stosunkiem do państwa ? nawet gdy jest to jak teraz ? nasze państwo. Patriotyzm w Rosji i w Niemczech objawia się na co dzień respektowaniem i wspieraniem państwa. U nas od zarania ostatniego okresu niepodległości każda władza wkrótce po wyborach ma więcej przeciwników niż zwolenników. Stosunek do własnego państwa objawia się u nas niską aktywnością społeczną i niską frekwencją wyborczą. Połowa Polaków nie bierze udziału w wolnych wyborach. W tej sytuacji rządzą w Polsce ugrupowania mające poparcie zaledwie kilkunastu procent obywateli. Reszta przygląda się poczynaniom władzy z wrogością albo obojętnością. Panuje powszechny ?tumiwisizm? nawet wówczas, gdy rozstrzygają się sprawy naprawdę istotne. W ważne obywatelskie dysputy angażuje się mała część obywateli. Politycy wykorzystują tę bierność, prowadząc politykę, jakby zakładali, że rządzą stadem niczego nierozumiejących, niepamiętających ani niekojarzących prymitywów. Politycy uciekają od fundamentalnych problemów, bo wyborcy źle reagują, gdy się im mówi trudną prawdę. Popierają postawy typu: ?będzie dobrze ? damy radę ? niech nikt nie myśli, że się nie da?. Obywatelska troska o wspólne dobro staje się postawą coraz rzadszą. Coraz bardziej rozpowszechnione stają się roszczeniowe postawy wobec państwa, które ma dawać, i już. I ta postawa się sprawdza, bo politycy, którzy to państwo reprezentują, dają, choć nie mają z czego dawać.

Od zarania niepodległej Polski rośnie nasz dług publiczny. Już prawie 30 lat mamy permanentny deficyt budżetowy. Dziura jest zapychana kredytami w postaci państwowych obligacji sprzedawanych w kraju i za granicą. Nawet w czasach dobrej koniunktury gospodarczej nie jesteśmy w stanie wygenerować nadwyżki i nadal się zadłużamy. Każdy, kto chciałby przerwać tę prowadzącą do katastrofy spiralę, bardzo szybko straciłby władzę. Nikt nie poprze polityków, którzy chcieliby ustrzec czy nawet tylko ostrzec nas przed upadkiem. Państwo to przecież nasz odwieczny wróg, którego trzeba doić i oszukiwać. Tak było zawsze i tak jest nadal w przekonaniu wielu Polaków. Jednak jednocześnie większość deklaruje, że kocha swój kraj i że gotowa jest oddać zań wszystko. Pewien znany satyryk powiedział kiedyś: ?Jestem gotów oddać za Ojczyznę nawet życie, tylko zdrowie nie pozwala?. Życzmy więc sobie z okazji setnej rocznicy odzyskania niepodległości takiego zdrowia, z którego i nasza Niepodległa Ojczyzna będzie coś miała.

Artykuł Historyczne rekolekcje z okazji stulecia odzyskania niepodległości pochodzi z serwisu Świat Lekarza.