Rozmowa z dr hab. med. Moniką Karczewską-Kupczewską z Kliniki Chorób Wewnętrznych i Chorób Metabolicznych UM w Białymstoku.
Co to jest insulinooporność i do czego może prowadzić?
Insulinooporność to zmniejszona odpowiedź biologiczna na insulinę w zakresie metabolizmu węglowodanów, lipidów oraz innych działań tego hormonu. Najczęściej ten stan łączy się z otyłością i stanowi główny czynnik w patogenezie cukrzycy typu 2. Zwiększa także ryzyko zaburzeń lipidowych, nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca, niektórych nowotworów, zespołu policystycznych jajników, a także chorób neurodegeneracyjnych.
Które tkanki są wrażliwe na działanie insuliny?
Najważniejsze tkanki wrażliwe na działanie insuliny to tkanka tłuszczowa, mięśnie szkieletowe, wątroba, a także śródbłonek naczyniowy. Badania ostatnich lat wskazują, że insulina wpływa na ośrodkowy układ nerwowy. Chociaż, jak wiadomo, wychwyt glukozy przez OUN jest niezależny od insuliny.
Insulinooporność zwiększa się pod wpływem otyłości. Jakie są tego mechanizmy?
W otyłości dochodzi do większego uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Prowadzi to do ektopowej akumulacji lipidów, m.in. w wątrobie i mięśniach szkieletowych. Nadmierne gromadzenie się lipidów w tych tkankach wpływa na osłabienie szlaku sygnałowego insuliny, co skutkuje insulinoopornością.
Ponadto, w otyłości dochodzi do infiltracji tkanki tłuszczowej przez makrofagi o fenotypie prozapalnym oraz zwiększonego wydzielania cytokin prozapalnych przez tkankę tłuszczową. Obserwuje się również aktywację szlaków prozapalnych w tkance tłuszczowej. Skutkiem tych procesów jest utrzymywanie się w organizmie przewlekłej reakcji zapalnej o małym nasileniu. Cytokiny prozapalne mają działanie hamujące sygnalizację insuliny i indukują insulinooporność.
Czy przyczyną insulinooporności może być zaburzona adipogeneza?
Adipogeneza jest to proces tworzenia nowych adipocytów. Obecnie wiadomo, że proces ten zachodzi przez całe życie. Zaburzona adipogeneza powoduje zwiększone gromadzenie się lipidów w już istniejących adipocytach, co prowadzi do nadmiernego powiększenia ich rozmiarów (hipertrofii). Hipertroficzne adipocyty stają się mniej wrażliwe na działanie insuliny i uwalniają większe ilości wolnych kwasów tłuszczowych. Skutkuje to ektopowym gromadzeniem lipidów m.in. w wątrobie i mięśniach szkieletowych, co sprzyja nasileniu insulinooporności. Większy rozmiar adipocytów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2.
Na majowym Zjeździe PTD w Katowicach powiedziała Pani, że insulina wpływa na OUN ? co to oznacza?
Jak wspomniałam, wychwyt glukozy przez OUN jest niezależny od insuliny. Wiadomo jednak, że insulina, poprzez działanie ośrodkowe, reguluje apetyt, równowagę energetyczną organizmu i metabolizm tkanek obwodowych. Insulina wpływa również na funkcje poznawcze, w tym procesy uczenia się i pamięci. Działanie to zachodzi poprzez modulowanie cyklu komórkowego, aktywności elektrycznej neuronów oraz produkcji neurotransmiterów, a także poprzez regulację plastyczności synaptycznej i metabolizmu mózgowia. Podawanie insuliny donosowo poprawia funkcje poznawcze u ludzi.
Wraz z zespołem badawczym Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku prowadziła Pani badania nad wpływem insuliny na OUN, jakie są ich wyniki?
W badaniach wykorzystujących protonową spektroskopię rezonansu magnetycznego wykazaliśmy, że insulina zmienia zawartość neurometabolitów w tkankach mózgowia (w płacie czołowym i skroniowym) u osób z wysoką wrażliwością na insulinę, natomiast tego działania nie obserwowaliśmy u osób z niską wrażliwością na insulinę.
Stwierdziliśmy ponadto, że zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi (co jest istotnym czynnikiem indukującym insulinooporność) zmienia zawartość neurometabolitów w tkankach mózgowia w sposób przeciwstawny do insuliny. Co ciekawe, podobne zmiany stwierdzono u osób z chorobą Alzheimera.
W innym badaniu zaobserwowaliśmy, że zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych obniża stężenie neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) we krwi. Wykazaliśmy także, że w stanie hiperinsulinemii dochodzi do wzrostu stężenia w osoczu peptydów amyloidu ?, które odgrywają istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera.
Insulinooporność może odgrywać istotną rolę w patogenezie schorzeń neurodegeneracyjnych. Jakich i w jaki sposób?
Coraz więcej danych wskazuje, że insulinooporność może odgrywać istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera i choroby Parkinsona. U ponad 80 proc. osób z chorobą Alzheimera stwierdza się cukrzycę typu 2 lub nieprawidłową tolerancję glukozy. Choroba Alzheimera określana jest jako cukrzyca typu 3. W badaniach post mortem wykazano upośledzoną sygnalizację insuliny w mózgach osób z chorobą Alzheimera.
Pewne wytłumaczenie wpływu insulinooporności na zwiększone ryzyko chorób neurodegeneracyjnych mogą stanowić wyniki naszych badań, które omówiłam wcześniej, o wpływie insuliny na neurometabolity w OUN i braku tego wpływu u osób z niską wrażliwością na insulinę. Wskazują one, że insulinooporność może prowadzić do zaburzeń metabolizmu mózgowia i rozwoju chorób neurodegeneracyjnych.
Jak już powiedziałam, istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera odgrywają peptydy amyloidu ?. Są one metabolizowane przez ten sam enzym, co insulina ? enzym degradujący insulinę (IDE). W stanie insulinooporności dochodzi do kompensacyjnej hiperinsulinemii, co może prowadzić do zmniejszenia degradacji peptydów amyloidu ? i zwiększenia ilości złogów amyloidu ? w OUN.
Jakie korzyści dla osób z chorobą Alzheimera mogą przynieść Państwa badania?
Obecnie nie ma skutecznych metod leczenia choroby Alzheimera. Prowadzone przez nas badania dotyczą związku zaburzonej sygnalizacji insuliny z rozwojem chorób neurodegeneracyjnych. Ponadto, jednym z naszych kierunków badawczych jest poszukiwanie nowych mechanizmów i terapii poprawiających insulinowrażliwość. Z uwagi na to, że patogeneza choroby Alzheimera łączy się z insulinoopornością, nasze badania mogą przyczynić się do opracowania nowych strategii zapobiegania i chorobie Alzheimera i innym chorobom degeneracyjnym oraz leczenia ich w przyszłości.
Czy jest szansa na nowe metody poprawy insulinowrażliwości?
Dobrą metodą poprawy wrażliwości na insulinę jest zdrowe odżywianie oraz regularna aktywność fizyczna. Natomiast w zdecydowanej większości przypadków nie udaje się ich wdrożyć w codziennym życiu. Do leków poprawiających wrażliwość na insulinę zaliczamy m.in. metforminę oraz tiazolidynediony. Jak wspomniałam, pracujemy nad znalezieniem miejsc działania dla nowych grup leków, mogących mieć znaczenie w leczeniu chorób związanych z insulinoopornością. Badania takie prowadzimy w oparciu o analizę ekspresji genów w tkance tłuszczowej i mięśniach szkieletowych.
Dotychczasowy impact factor Pani prac wynosi 170, a indeks Hirscha ? 12. Pani prace były cytowane około 600 razy. Ostatnio otrzymała Pani prestiżową nagrodę im. Wierzuchowskiego. Jakie czynniki miały wpływ na te osiągnięcia?
Zawsze cechowały mnie niezależność, ciekawość i dociekliwość, zadawałam pytania: dlaczego. Stawiałam sobie ambitne cele i dążyłam do ich realizacji. Te cechy pomogły mi w pracy klinicznej i naukowej. W praktyce lekarskiej często leczyłam pacjentów z chorobami związanymi z insulinoopornością. Doprowadziło mnie to do zadawania kolejnych pytań o patogenezę tego zjawiska, a także jego związku z rozwojem różnych chorób. Trafiłam do dobrego zespołu, zajmującego się właśnie insulinooornością, co umożliwiło mi poznanie zaawansowanych technik badawczych i realizację moich pomysłów naukowych. W zdobywaniu wiedzy pomogło mi również czytanie publikacji na temat insulinooporności, opublikowanych w renomowanych czasopismach międzynarodowych.
Rozmawiał Waldemar Nowak