Jak dzięki uproszczeniu terapii insulinowej zapewnić pacjentom z cukrzycą typu 2 lepszą kontrolę glikemii przy jednoczesnej redukcji masy ciała i niższym ryzyku hipoglikemii? Tłumaczy prof. Katarzyna Cypryk w rozmowie z Ewą Podsiadły-Natorską

Czy mieszanki insulinowe są skuteczną opcją kontroli glikemii?

Tak, z mieszanek insulinowych szeroko korzystają lekarze pracujący w klinikach, oddziałach szpitalnych oraz poradniach. Nieprzypadkowo. Jest to wygodna forma leczenia, która wiąże się jednak z występowaniem skutków ubocznych.

Jakich?

Pacjenci stosujący mieszanki insulinowe często doświadczają hipoglikemii, obserwuje się także u nich przyrost masy ciała. Ta forma terapeutyczna wymaga więc z ich strony dyscypliny, tzn. podawania insuliny w określonych porach dnia i synchronizacji wstrzyknięć z posiłkami. Wiąże się to również z tym, że pacjenci często muszą jeść dodatkowe posiłki, żeby zapobiec występowaniu hipoglikemii w okresach najsilniejszego działania poszczególnych składników mieszanki.

Czy rozwiązaniem jest uproszczenie terapii przy zastosowaniu nowej kategorii leków będących mieszanką insuliny oraz leku z grupy analogów GLP-1? Na polskim rynku taki preparat jest już dostępny: to iGlarLixi.

iGlarLixi to preparat będący połączeniem insuliny glargine 100 U/ml i liksysenatydu. Byłam członkiem zespołu badawczego, który uczestniczył w badaniu IV fazy o nazwie SoliSWITCH. Badanie to dotyczyło przejścia z mieszanek insulinowych właśnie na iGlarLixi u pacjentów z cukrzycą typu 2. Do udziału w badaniu SoliSWITCH zaproszono ponad 160 osób, z czego ok. 80 pacjentów pochodziło z Polski. Były to osoby chorujące na cukrzycę od ok. 10 lat, średnio w wieku 65 lat, z hemoglobiną glikowaną w przedziale od 7,5 do 10 proc., średnio 8,5. Wszyscy wcześniej byli leczeni mieszankami insulinowymi. W ramach badań sprawdziliśmy, czy przestawienie tych pacjentów z mieszanek insulinowych na iGlarLixi będzie się wiązało z poprawą glikemii.

I co się okazało?

Po 24 tygodniach u pacjentów uczestniczących w badaniu poziom HbA1C spadł średnio o 1,2 proc. przy braku epizodów ciężkich hipoglikemii. Natomiast dodatkowym korzystnym działaniem była redukcja masy ciała o ok. 1,2 kg. Pacjenci byli zadowoleni z terapii, ponieważ taka forma leczenia okazała się dla nich łatwiejsza; preparat iGlarLixi stosowali raz dziennie na godzinę przed głównym posiłkiem. Pozwoliło im to na bardziej elastyczny tryb życia i większą swobodę w spożywaniu pokarmów. Było to możliwe dzięki temu, że liksysenatyd jest „posiłkowym” analogiem GLP-1, tzn. silnie zmniejszającym glikemię poposiłkową. Z kolei drugi składnik preparatu – insulina – wpływa głównie na glikemię poranną.

Jak się stosuje ten preparat?

Preparat iGlarLixi najlepiej stosować według schematu, który zastosowaliśmy w badaniu*. Zaczynamy od dawki insuliny, którą oblicza się na podstawie dotychczas stosowanej dawki mieszanki insulinowej. Chodzi o to, żeby zwiększając stopniowo dawkę insuliny, stopniowo jednocześnie zwiększać dawkę liksysenatydu. Postępujemy więc analogicznie jak z innymi agonistami GLP-1 – jednak limit dawki GLP-1 wyznacza dawka glarginy. Aby zwiększyć elastyczność dawkowania, preparat iGlarLixi jest produkowany w dwóch postaciach – 300 jednostek insuliny glargine i 150 µg liksysenatydu w 3 ml roztworu (stężenie 2 j.m. : 1 µg) i 300 jednostek insuliny glargine i 100 µg liksysenatydu w 3 ml roztworu (stężenie 3 j.m. : 1 µg). Maks. dawka liksysenatydu to 20 µg/d. Pacjent preparat może sobie dawkować samodzielnie, kierując się swoją glikemią na czczo.

Dla kogo ten preparat w praktyce klinicznej jest przeznaczony?

Wydaje się, że potrzebą dzisiejszych czasów jest upraszczanie terapii, bo im pacjent ma prostszą terapię, tym większe jest prawdopodobieństwo, że będzie się do niej stosował. Zwiększa to compliance pacjenta, co z kolei zapewnia sukces terapeutyczny. Ma to szczególnie znaczenie u osób samotnych czy pacjentów wymagających całodobowej opieki. Rodzina lub opiekunowie mogą podać taki preparat przed wyjściem do pracy, przygotować osobie chorej posiłek i mieć pewność, że jest ona „zabezpieczona” na cały dzień. Z drugiej strony preparat iGlarLixi polecany jest osobom aktywnym, które chcą zastosować lek raz dziennie i nie myśleć o chorobie przez pozostałą część doby.

Wydaje się, że tego typu rozwiązanie jest korzystne również dla wspomnianych przez panią opiekunów.

Oczywiście. Dzięki temu preparatowi rodzina może kontrolować dawki leku i mieć przy tym pewność, że terapia jest bezpieczna, tzn. nie doprowadzi do poważnych hipoglikemii; nasze badanie wykazało, że zagrożenie hipoglikemią podczas stosowania iGlarLixi jest takie samo, co podczas leczenia samą insuliną. Co więcej, blisko 50 proc. badanej przez nas populacji osiągnęło poziom HbA1C poniżej 7 proc., a więc spełniło ogólny cel terapeutyczny dla pacjentów z cukrzycą, bez zwiększonego ryzyka hipoglikemii, a ponad 35 proc. osób uczestniczących w badaniu uzyskało HbA1C poniżej 7 proc. – bez hipoglikemii i bez przyrostu masy ciała.

W jaki sposób wyniki badania SoliSWITCH mogą wpłynąć na decyzje terapeutyczne podejmowane przez diabetologów?

Preparat iGlarLixi może być użyty zarówno do intensyfikacji leczenia cukrzycy, jak i zmniejszenia intensywności terapii. Intensyfikacja będzie dobrym rozwiązaniem dla pacjentów, którzy do tej pory nie brali insuliny, a jej potrzebują. W ten sposób uzyskają połączenie terapii insulinowej z analogiem GLP-1. Preparat może być również stosowany u pacjentów, u których chcemy zmniejszyć intensyfikację leczenia, np. przestawić pacjentów z wielokrotnych wstrzyknięć insuliny bądź z mieszanek insulinowych na preparat iGlarLixi. Dodatkowo możemy rozpoczynać terapię insuliną od tego preparatu albo deintensyfikować terapię, gdy pacjent nie otrzymywał wcześniej analogu GLP-1, a jest leczony insuliną w bardziej skomplikowanym schemacie (2, 3 czy 4 wstrzyknięć na dobę).

Jak wyniki badań, o których rozmawiamy, wpisują się w najnowsze zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego dotyczące leczenia cukrzycy typu 2?

Omawiana przez nas forma terapii znalazła się w zaleceniach klinicznych dotyczących schematu leczenia cukrzycy typu 2. Została ona również wskazana jako osobna możliwość terapeutyczna: w momencie, kiedy dopiero zaczynamy insulinoterapię oraz w chwili, gdy chcemy ją deintensyfikować z różnych przyczyn.

A jakie jest pani doświadczenie z preparatem iGlarLixi?

Preparat sprawdza się w codziennej praktyce klinicznej. Stosujemy go coraz częściej zarówno w szpitalu, jak i w ambulatorium, a wyniki naszych pacjentów potwierdzają wyniki uzyskane w ramach badań klinicznych SoliSWITCH.

Prof. dr hab. med. Katarzyna Cypryk, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Centralny Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Artykuł Uproszczenie terapii to korzyść dla pacjentów, ich opiekunów oraz lekarzy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Jak dzięki uproszczeniu terapii insulinowej zapewnić pacjentom z cukrzycą typu 2 lepszą kontrolę glikemii przy jednoczesnej redukcji masy ciała i niższym ryzyku hipoglikemii? Tłumaczy prof. Katarzyna Cypryk w rozmowie z Ewą Podsiadły-Natorską

Czy mieszanki insulinowe są skuteczną opcją kontroli glikemii?

Tak, z mieszanek insulinowych szeroko korzystają lekarze pracujący w klinikach, oddziałach szpitalnych oraz poradniach. Nieprzypadkowo. Jest to wygodna forma leczenia, która wiąże się jednak z występowaniem skutków ubocznych.

Jakich?

Pacjenci stosujący mieszanki insulinowe często doświadczają hipoglikemii, obserwuje się także u nich przyrost masy ciała. Ta forma terapeutyczna wymaga więc z ich strony dyscypliny, tzn. podawania insuliny w określonych porach dnia i synchronizacji wstrzyknięć z posiłkami. Wiąże się to również z tym, że pacjenci często muszą jeść dodatkowe posiłki, żeby zapobiec występowaniu hipoglikemii w okresach najsilniejszego działania poszczególnych składników mieszanki.

Czy rozwiązaniem jest uproszczenie terapii przy zastosowaniu nowej kategorii leków będących mieszanką insuliny oraz leku z grupy analogów GLP-1? Na polskim rynku taki preparat jest już dostępny: to Suliqua (iGlarLixi).

Suliqua to preparat będący połączeniem insuliny glargine 100 U/ml i liksysenatydu. Byłam członkiem zespołu badawczego, który uczestniczył w badaniu IV fazy o nazwie SoliSWITCH. Badanie to dotyczyło przejścia z mieszanek insulinowych właśnie na iGlarLixi u pacjentów z cukrzycą typu 2. Do udziału w badaniu SoliSWITCH zaproszono ponad 160 osób, z czego ok. 80 pacjentów pochodziło z Polski. Były to osoby chorujące na cukrzycę od ok. 10 lat, średnio w wieku 65 lat, z hemoglobiną glikowaną w przedziale od 7,5 do 10 proc., średnio 8,5. Wszyscy wcześniej byli leczeni mieszankami insulinowymi. W ramach badań sprawdziliśmy, czy przestawienie tych pacjentów z mieszanek insulinowych na iGlarLixi będzie się wiązało z poprawą glikemii.

I co się okazało?

Po 24 tygodniach u pacjentów uczestniczących w badaniu poziom HbA1C spadł średnio o 1,2 proc. przy braku epizodów ciężkich hipoglikemii. Natomiast dodatkowym korzystnym działaniem była redukcja masy ciała o ok. 1,2 kg. Pacjenci byli zadowoleni z terapii, ponieważ taka forma leczenia okazała się dla nich łatwiejsza; preparat Suliqua stosowali raz dziennie na godzinę przed głównym posiłkiem. Pozwoliło im to na bardziej elastyczny tryb życia i większą swobodę w spożywaniu pokarmów. Było to możliwe dzięki temu, że liksysenatyd jest „posiłkowym” analogiem GLP-1, tzn. silnie zmniejszającym glikemię poposiłkową. Z kolei drugi składnik preparatu – insulina – wpływa głównie na glikemię poranną.

Jak się stosuje ten preparat?

Preparat Suliqua najlepiej stosować według schematu, który zastosowaliśmy w badaniu*. Zaczynamy od dawki insuliny, którą oblicza się na podstawie dotychczas stosowanej dawki mieszanki insulinowej. Chodzi o to, żeby zwiększając stopniowo dawkę insuliny, stopniowo jednocześnie zwiększać dawkę liksysenatydu. Postępujemy więc analogicznie jak z innymi agonistami GLP-1 – jednak limit dawki GLP-1 wyznacza dawka glarginy. Aby zwiększyć elastyczność dawkowania, Suliqua jest produkowana w dwóch postaciach – 300 jednostek insuliny glargine i 150 µg liksysenatydu w 3 ml roztworu (stężenie 2 j.m. : 1 µg) i 300 jednostek insuliny glargine i 100 µg liksysenatydu w 3 ml roztworu (stężenie 3 j.m. : 1 µg). Maks. dawka liksysenatydu to 20 µg/d. Pacjent preparat może sobie dawkować samodzielnie, kierując się swoją glikemią na czczo.

Dla kogo ten preparat w praktyce klinicznej jest przeznaczony?

Wydaje się, że potrzebą dzisiejszych czasów jest upraszczanie terapii, bo im pacjent ma prostszą terapię, tym większe jest prawdopodobieństwo, że będzie się do niej stosował. Zwiększa to compliance pacjenta, co z kolei zapewnia sukces terapeutyczny. Ma to szczególnie znaczenie u osób samotnych czy pacjentów wymagających całodobowej opieki. Rodzina lub opiekunowie mogą podać taki preparat przed wyjściem do pracy, przygotować osobie chorej posiłek i mieć pewność, że jest ona „zabezpieczona” na cały dzień. Z drugiej strony preparat iGlarLixi polecany jest osobom aktywnym, które chcą zastosować lek raz dziennie i nie myśleć o chorobie przez pozostałą część doby.

Wydaje się, że tego typu rozwiązanie jest korzystne również dla wspomnianych przez panią opiekunów.

Oczywiście. Dzięki temu preparatowi rodzina może kontrolować dawki leku i mieć przy tym pewność, że terapia jest bezpieczna, tzn. nie doprowadzi do poważnych hipoglikemii; nasze badanie wykazało, że zagrożenie hipoglikemią podczas stosowania iGlarLixi jest takie samo, co podczas leczenia samą insuliną. Co więcej, blisko 50 proc. badanej przez nas populacji osiągnęło poziom HbA1C poniżej 7 proc., a więc spełniło ogólny cel terapeutyczny dla pacjentów z cukrzycą, bez zwiększonego ryzyka hipoglikemii, a ponad 35 proc. osób uczestniczących w badaniu uzyskało HbA1C poniżej 7 proc. – bez hipoglikemii i bez przyrostu masy ciała.

W jaki sposób wyniki badania SoliSWITCH mogą wpłynąć na decyzje terapeutyczne podejmowane przez diabetologów?

Preparat Suliqua może być użyty zarówno do intensyfikacji leczenia cukrzycy, jak i zmniejszenia intensywności terapii. Intensyfikacja będzie dobrym rozwiązaniem dla pacjentów, którzy do tej pory nie brali insuliny, a jej potrzebują. W ten sposób uzyskają połączenie terapii insulinowej z analogiem GLP-1. Preparat może być również stosowany u pacjentów, u których chcemy zmniejszyć intensyfikację leczenia, np. przestawić pacjentów z wielokrotnych wstrzyknięć insuliny bądź z mieszanek insulinowych na preparat iGlarLixi. Dodatkowo możemy rozpoczynać terapię insuliną od tego preparatu albo deintensyfikować terapię, gdy pacjent nie otrzymywał wcześniej analogu GLP-1, a jest leczony insuliną w bardziej skomplikowanym schemacie (2, 3 czy 4 wstrzyknięć na dobę).

Jak wyniki badań, o których rozmawiamy, wpisują się w najnowsze zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego dotyczące leczenia cukrzycy typu 2?

Omawiana przez nas forma terapii znalazła się w zaleceniach klinicznych dotyczących schematu leczenia cukrzycy typu 2. Została ona również wskazana jako osobna możliwość terapeutyczna: w momencie, kiedy dopiero zaczynamy insulinoterapię oraz w chwili, gdy chcemy ją deintensyfikować z różnych przyczyn.

A jakie jest pani doświadczenie z preparatem Suliqua?

Preparat sprawdza się w codziennej praktyce klinicznej. Stosujemy go coraz częściej zarówno w szpitalu, jak i w ambulatorium, a wyniki naszych pacjentów potwierdzają wyniki uzyskane w ramach badań klinicznych SoliSWITCH.

Prof. dr hab. med. Katarzyna Cypryk, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Centralny Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

*„Efficacy and safety of switching to iGlarLixi from premixed insulins in people with type 2 diabetes: The Soli-SWITCH study”, Martin Haluzík, Katarzyna Cypryk, Agustina Alvarez, Felipe Lauand, Valérie Corp dit Genti, Okan Sefa Bakiner, Soo Lim, „Diabetes Obes Metab.” 2025; 1–10.

Artykuł Uproszczenie terapii to korzyść dla pacjentów, ich opiekunów oraz lekarzy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Globalna zachorowalność na cukrzycę gwałtownie wzrosła w ciągu ostatnich czterech dekad, a w 2015 r. była ona piętnastą najważniejszą przyczyną utraconych lat życia.

Na świecie choruje na nią około 415 mln osób, a w Polsce 3 057 000. Cukrzyca jest schorzeniem powodującym istotne pogorszenie jakości życia i skrócenie czasu przeżycia chorych. W pracy przedstawiono nowe informacje na temat patogenezy i leczenia chorych na cukrzycę typu 1 oraz cukrzycę typu 2.

Cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania lub działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, zwłaszcza oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych[1].

Cukrzyca to plaga początku XXI wieku. Jest poważnym zagrożeniem dla zdrowia. Globalna zachorowalność na nią gwałtownie wzrosła w ciągu ostatnich czterech dekad, a w 2015 roku była piętnastą najważniejszą przyczyną utraconych lat życia. Pomimo starań czynionych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO)[4], aby zatrzymać wzrost częstości występowania cukrzycy, prognozy nie są optymistyczne. Ostatnie szacunkowe dane sugerują, że na całym świecie liczba osób z cukrzycą w wieku od 20 do 79 lat zwiększy się z 415 milionów w 2015 roku (1 na 11 osób dorosłych) do 642 milionów w 2040 roku (1 na 10 osób dorosłych). Potrzebne są zachęty i planowanie reakcji na rosnące obciążenie tą chorobą. Około 85-90 proc. tych chorych to pacjenci cierpiący na cukrzycę typu 2. Nieprawidłowa glikemia na czczo lub nieprawidłowa tolerancja glukozy występuje u 280 milionów osób. Przewiduje się również, że w 2030 roku te dwa stany metaboliczne, które istotnie zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy, będą występowały u 398 milionów osób[2].

W Polsce na cukrzycę choruje obecnie 3 057 000 osób. Szacuje się, iż w 2030 roku liczba ta wzrośnie do 3 410 000 Polaków. Nieprawidłową glikemię na czczo (hiperglikemię poranną) lub nieprawidłową tolerancję glukozy notuje się obecnie aż u 5 220 000 mieszkańców Polski[2].

Cukrzyca jest schorzeniem powodującym istotne pogorszenie jakości życia i skrócenie czasu przeżycia chorych[3]. Nie dziwi zatem fakt, iż obecnie, na niespotykaną dotychczas skalę, prowadzone są badania nad jej etiopatogenezą oraz poszukujące nowych możliwości niesienia pomocy chorym. Zapobieganie powikłaniom polega na wczesnym wykrywaniu choroby oraz jej intensywnym leczeniu. Wyrównanie hiperglikemii porannej ciągle stanowi wyzwanie.

Koszty leczenia

Koszty cukrzycy obejmują zarówno koszty bezpośrednie z opieki medycznej, jak również pośrednie, poniesione w wyniku utraty produktywności lub zarobków. Oba te czynniki są bardzo ważne. Bommer C. i wsp.[5] opracowali model obliczania kosztów leczenia cukrzycy na świecie. Autorzy obliczyli bezpośrednie i pośrednie obciążenie gospodarcze leczenia cukrzycy u osób w wieku 20-79 lat na podstawie danych epidemiologicznych i demograficznych oraz ostatnich prognoz PKB dla 180 krajów. Autorzy przyjęli trzy możliwe scenariusze rozpowszechnienia i śmiertelności:

1) wzrosty kosztów związane tylko z urbanizacją i starzeniem się społeczeństwa (scenariusz podstawowy),
2) koszty zwiększone zgodnie z wcześniejszymi tendencjami (scenariusz z przeszłych tendencji) oraz
3) koszty w celu osiągnięcia sukcesu globalnego (scenariusz docelowy).

W podsumowaniu autorzy sugerują, że globalne koszty cukrzycy i jej powikłań są duże i przyczynią się do zmniejszenia rozwoju gospodarczego do 2030 roku. Nawet jeśli kraje osiągną cele międzynarodowe, globalna gospodarka nie jest w stanie wytrzymać obciążenia. Decydenci muszą podjąć pilne działania w systemie ochrony zdrowia i zabezpieczenia społecznego w celu złagodzenia skutków cukrzycy.

Patogeneza

Cukrzycowa choroba nerek często toczy się wraz z rozwijającymi się powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Choroba ta jest markerem uszkodzenia naczyń krwionośnych w przebiegu cukrzycy. Cukrzycowa choroba nerek powoduje wzrost ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, a jej przyczyną są: zaburzona regulacja ciśnienia tętniczego, kumulacja toksyn mocznicowych, niedokrwistość oraz zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano wzrost ryzyka rozwoju powikłań sercowo–naczyniowych tylko u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 z cukrzycową chorobą nerek[4]. Ponadto Groop i wsp.[6] dowiedli u chorych z cukrzycą typu 1 bez cukrzycowej choroby nerek wzrost ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z osobami bez cukrzycy.

Z kolei Barr i wsp.[7] przebadali 10 737 dzieci z cukrzycą typu 1 trwającą krócej niż 10 lat. Standaryzowany współczynnik śmiertelności wyniósł 2,6 i był istotnie wyższy niż u osób bez cukrzycy.

W innym badaniu, Thorna i wsp.,[8] zbadano 2544 chorych z cukrzycą typu 1 z grupy Finnish Diabetes Nephropathy (FinnDiane). Badaniem objęto chorych bez wzmożonego wydalania albumin z moczem w średnim wieku 36 lat, u których średni czas trwania cukrzycy wynosił 16 lat. Śmiertelność w grupie chorych z cukrzycą typu 1 była porównywalna z populacją ogólną (SMR = 1,02, 95% CI 0,84-1,22), jednakże była znamiennie wyższa u chorych z cukrzycową chorobą nerek (SMR = 1,33, 95% CI 1,06-1,66). Główną przyczyną zgonów w tej populacji była choroba niedokrwienna serca.

Autorzy powyższych dwóch prac[6,8], porównując grupę chorych na cukrzycę typu 1 z osobami zdrowymi w podobnym wieku i płci wykazali, że ryzyko zgonu jest istotnie wyższe u chorych na cukrzycę aniżeli u osób bez cukrzycy, nawet jeżeli u badanych nie stwierdzano cukrzycowej choroby nerek. Autorzy po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że u chorych na cukrzycę typu 1 ryzyko zgonu w pierwszych 10 latach trwania choroby jest zależne od rozwoju jej ostrych powikłań, zaś powikłania sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę typu 1 trwającą dłużej niż 10 lat niezależnie od powikłań sercowo-naczyniowych.

Chciałbym w tym miejscu przytoczyć jeszcze jedno badanie Pittsburg Epidemiology of Diabetes Comlications Study[9], w którym wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 1 bez obecności mikroalbuminurii współczynnik ten wynosił 3-/10 000 osobolat. Współczynnik ten u chorych na cukrzycę typu 1 z mikroalbuminurią wynosił 160/10 000 osobolat, zaś u chorych z makroalbuminurią 300/10 000 osobolat. U chorych z krańcową niewydolnością nerek natomiast 860/100 000 osobolat.

Cytowani powyżej Barr i wsp.[7] zbadali zależność pomiędzy stężeniem rozpuszczalnego receptora dla czynnika martwicy nowotworów 1 (sTNFR1) a ryzykiem progresji niewydolności nerek u chorych z dużym ryzykiem choroby nerek. Do badania włączono osoby w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą i bez cukrzycy. Autorzy określili u nich sTNFR1, HbA1c, eGFR, stosunek albumina/kreatynina oraz ciśnienie tętnicze. Obserwacja trwała 3 lata i objęła 194 chorych z cukrzycą oraz 259 bez cukrzycy. Autorzy wykazali, że u chorych w górnym kwartylu stężenia sTNFR1 spadek eGFR był istotnie wyższy niż u chorych w dolnym kwartylu stężenia sTNFR1 (-4,22/ml/min/1,73 m2, 95% CI -7,06 do -1,38, p = 0,004).

Autorzy[7] wnioskują na tej podstawie, że wzrostowi stężenia sTNFR1 towarzyszy wzrost ryzyka progresji niewydolności nerek, niezależnie od obecności albuminurii i eGFR wyjściowego. To bardzo istotna i cenna uwaga wymagająca dalszych badań.

Z kolei Reis i wsp.[10] za cel postawili sobie ocenę wpływu długości trwania stanu przedcukrzycowego (prediabetes) i cukrzycy na ryzyko rozwoju blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych oraz na zaburzenia struktury i czynności lewej komory serca. Autorzy do badania włączyli 3628 chorych w wieku 18-30 lat bez cukrzycy lub z prediabetes objętych badaniem CARDIA. Badani byli po 7, 10, 15, 20 i 25 latach trwania cukrzycy. Zmiany w naczyniach wieńcowych określano czynnością lewej komory po 25 latach przy użyciu ultrasonografii. Spośród badanych 12,7 proc. rozwinęło cukrzycę, zaś 53,8 proc. prediabetes. Autorzy dowiedli, że ryzyko rozwoju zmian w naczyniach wieńcowych wynosiło 1,15 (95% CI 1,06-1,25) u chorych na cukrzycę i 1,07 (95% CI 1,01-1,13) u chorych ze stanem przedcukrzycowym w ciągu każdych 5 lat trwania choroby. Cukrzycy i stanowi przedcukrzycowemu towarzyszył wzrost ryzyka pogorszenia się czynności skurczowej (p < 0,001) i rozkurczowej lewej komory (p = 0,004). Autorzy wyciągnęli wniosek, że zarówno cukrzyca, jak i stan przedcukrzycowy u dorosłych prowadzą do przyśpieszenia progresji miażdżycy oraz do zaburzeń czynności skurczowej i rozkurczowej lewej komory.

Czynnik wzrostowy tkanki łącznej (CTGF) jest czynnikiem neurotoksycznym pobudzającym syntezę białek do przestrzeni pozakomórkowej. Z tego powodu uważany jest za czynnik, który bierze udział w progresji procesów zapalnych i włóknistorozrostowych. CTGF ponadto jako czynnik premiażdżycowy bierze udział w rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Hunt K. i wsp.[11] za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, jakie jest znaczenie CTGF jako predyktora powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. Badanie kohortowe chorych dotyczyło uczestników badania VADT. Autorzy określili poziom CTGF u 952 chorych na cukrzycę typu 2 po 1,9 roku trwania badania. Następnie chorzy obserwowani byli przez średnio kolejne 5,3 roku. W trakcie badania 4,8 proc. badanych przeszło zawał serca, 6,9 proc. dotknął zawał serca i z tego powodu zmarli, zaś kolejne 6,9 proc. zmarło z innych przyczyn. Autorzy wykazali, że wyższemu poziomowi CTGF towarzyszy istotnie większe ryzyko zawału serca (HR = 2,43, 95% CI 1,15-5,14), zawału serca zakończonego zgonem (HR = 2,71, 95% CI 1,44-5,08), jak również zgonu z innych powodów (HR = 2,70, 95% CI 1,43-5,08) w stosunku do osób z niskim poziomem CTGF. Autorzy sugerują zatem, że wysoki poziom CTGF jest czynnikiem predykcyjnym zawału serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą typu 2.
W niewydolności oddechowej ogromne znaczenie ma możliwość uzyskania jak największego zużycia tlenu. Wykazano, że szczyt konsumpcji tlenu u osób zdrowych jest około 20 proc. wyższy niż u osób chorych na cukrzycę. Mechanizm tych różnic nie został dotychczas do końca poznany.

Roberts T. i wsp.[12] postawili sobie za cel określenie, czy zmiany o charakterze mikroangiopatii w naczyniach płucnych u chorych na cukrzycę zmniejszają szanse na możliwość pokonania dużego wysiłku. Autorzy w tym celu poddali badaniu 40 osób z cukrzycą i 20 osób bez cukrzycy, u których określili wielkość maksymalnego zużycia tlenu oraz przeprowadzili test wysiłkowy z użyciem echokardiografii. Zmiany o charakterze mikroangiopatii w naczyniach płucnych określono, stosując nowy echokardiograficzny marker określający ilość pęcherzyków powietrza przemieszczających się z krążenia płucnego do lewej komory (PTAC). Chorzy obu badanych grup byli w podobnym wieku i podobnej płci. Wykazano, że u 41 proc. chorych na cukrzycę występuje obniżone maksymalne zużycie tlenu. W grupie kontrolnej takich osób było tylko 12 proc. (p = 0,041). Znacznie częściej chorzy na cukrzycę mieli zaburzenia w mikrokrążeniu w porównaniu z osobami bez cukrzycy (odpowiednio 55 proc. vs 13 proc., p = 0,02). Autorzy wnioskują, że wartość PTAC jest istotnie obniżona u chorych na cukrzycę, szczególnie w przypadku chorych ze zmianami mikronaczyniowymi, co sugeruje, iż wartość PTAC może być wskaźnikiem zmian mikronaczyniowych w płucach, co może istotnie wpływać na czynność układu sercowo–naczyniowego.

Wśród mniej znanych czynników wywołujących cukrzycę typu 2 wymienia się podwyższone stężenie kwasu moczowego. Metabolizm kwasu moczowego jest ściśle powiązany z metabolizmem glukozy i fruktozy oraz z obecnością otyłości. Jednak nie wszystkie przeprowadzone dotychczas badania potwierdziły ten fakt. W części z nich wykazano bowiem wręcz odwrotne wyniki. Wyniki badań genetycznych także nie potwierdzają związku pomiędzy poziomem kwasu moczowego a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.

Wysunięto również sugestię, iż oksydaza ksantynowa może brać udział w patogenezie cukrzycy typu 2. Jest to enzym, który katalizuje oksydację hipoksantyny do ksantyny, a następnie do kwasu moczowego. Ponadto generuje powstawanie utleniaczy, które mogą mieć znaczenie w rozwoju cukrzycy typu 2.

Li X. i wsp.[13] badali, czy aktywność oksydazy ksantynowej odgrywa znaczną rolę w rozwoju cukrzycy typu 2. W tym celu do badania w roku 2008 włączyli 4412 osób niecierpiących na cukrzycę w wieku 30-65 lat. Badani byli obserwowani średnio 4,7 lat. Podczas tej obserwacji cukrzycę de novo rozwinęło 249 kobiet i 360 mężczyzn. Aktywność oksydazy ksantynowej była dodatnio skorelowana ze stężeniem kwasu moczowego (p < 0,001), jednak tylko w przypadku cukrzycy typu 2. U osób z podwyższoną aktywnością oksydazy ksantynowej (kobiet i mężczyzn) ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 wynosiło w dolnym kwartylu odpowiednio 1,67 (95% CI 1,00-2,79) i 1,01 (95% CI 0,68-1,52), w środkowym odpowiednio 1,86 (95% CI 1,11-3,13) i 1,41 (95% CI 0,98-2,03), zaś w górnym kwartylu 2,36 (95% CI 1,43-3,90) i 1,90 (95% CI 1,30-2,78). Autorzy sugerują, że podwyższona aktywność oksydazy ksantynowej, a nie stężenie kwasu moczowego, wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. Należy jednak przeprowadzić dalsze badania, które to potwierdzą.

Powikłania

Ramer i wsp.[14] z kolei postanowili zbadać, jaka jest śmiertelność u chorych na cukrzycę z obniżoną filtracją kłębuszkową przy braku obecności znamiennej albuminurii. W tym celu przeanalizowali dane z badania NHANES 1988-2006. Cukrzyca rozpoznawana była na podstawie glikemii na czczo ? 126 mg/dl, HbA1c > 6,5% oraz u osób leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.
Autorzy wykazali, że w latach 1988-2006 u dorosłych z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 oraz u osób z albuminurią < 30 mg/g wzrost kreatyniny wynosił z 6,6% w latach 1988-1994 do 10,1% w populacji chorych na cukrzycę w latach 2007-2010.

Autorzy wykazali także, że ryzyko zgonu chorych na cukrzycę z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 i albuminurią < 30 mg/g kreatyniny wzrosło z 35/1000 osobolat (95%CI 22,55) w latach 1988-1994 do 51/1000 osobolat (95% CI 33-83) w latach 2003-2006. Autorzy wnioskują zatem, że wzrasta ilość chorych z eGFR <60 ml/min/1,73m2 i albuminurią < 30 mg/g kreatyniny, u których niestety istnieje zwiększone ryzyko zgonu.

Terapia

Dennis J.M. i wsp.[15] badali, czy występuje jakakolwiek zależność pomiędzy insulinoopornością i wydzielaniem insuliny a spadkiem glikemii po zastosowaniu blokerów DPP-4. Autorzy objęli badaniem 254 chorych na cukrzycę typu 2 nieleczonych insuliną, którzy rozpoczęli przyjmowanie blokerów DPP-4.

Autorzy wykazali, że u osób z obecnymi markerami insulinooporności (wyższy poziom na czczo peptydu (p = 0,01), HOMA2 insulinooporności (p = 0,01) oraz poziom triglicerydów (p < 0,01)) po zastosowaniu blokera DPP-4 doszło do mniejszej redukcji poziomu HbA1c. Rozpoczynając leczenie blokerami DPP-4 u chorych z cukrzycą typu 2, należy to wziąć pod uwagę i rozważyć rozpoczęcie terapii od leczenia zmniejszającego insulinooporność, a dopiero w dalszej kolejności zastosować blokery DPP-4.

Inny autorzy, Leonadr C.E. i wsp.,[4] dokonali analizy, by stwierdzić, czy istnieje związek między leczeniem pochodnymi sulfonylomocznika a ryzykiem nagłego zatrzymania krążenia i wystąpienia komorowych arytmii. Chcąc uzyskać odpowiedź na tak postawione pytanie, autorzy zbadali kohortę 519 272 osób leczonych pochodnymi sulfonylomocznika (glibenklamid, glimepiryd, glipizyd) (60,3 proc. stanowiły kobiety). Analizując 176 889 osobolat zażywania pochodnych sulfonylomocznika, autorzy stwierdzili 632 incydenty nagłego zatrzymania krążenia lub komorowych zaburzeń rytmu. Wykazali także, że aż 50,5 proc. z tych przypadków zakończyło się zgonem. Autorzy dowiedli ponadto, że ryzyko wystąpienia takiego incydentu wynosiło 3,6/1000 osobolat. Porównując to ryzyko pomiędzy osobami leczonymi różnymi pochodnymi sulfonylomocznika stwierdzili, że po zastosowaniu glipizydu 1,0, zaś dla glibenklamidu 0,82 (95 proc. CI 0,69-0,98), a dla glimepirydu 1,10 (95 proc. CI 0,89-1,36).

Autorzy wnioskują, że po zastosowaniu glibenklamidu ryzyko wystąpienia nagłego zatrzymania krążenia bądź niebezpiecznej dla życia komorowej arytmii jest niższe niż po zastosowaniu glipizydu. Sugerują zatem, że glibenklamid może redukować ryzyko wystąpienia częstoskurczu komorowego. Ciekawe wydaje się ustalenie, w jak równy sposób pochodne sulfonylomocznika wpływają na inne punkty końcowe: sercowo-naczyniowe, mózgowe, czy też śmiertelność ogólną bądź wystąpienie hipoglikemii.

Niedawno przeprowadzone badania wykazały, że cukrzyca jest odpowiedzialna za największe osobiste obciążenie finansowe na wydatki medyczne niż jakikolwiek inny stan chorobowy. W badaniu z 2017 roku szacuje się, że prawie jedną piątą zgonów wśród otyłych dorosłych można przypisać cukrzycy. Rosnąca tendencja do występowania otyłości gigantycznie zwiększa ryzyko tej choroby. Związek między otyłością a cukrzycą został ustalony przez liczne obserwacje. Stokes A. i wsp[16] za cel postawili sobie zrozumienie, w jaki sposób zmiany masy ciała wpływają na ryzyko rozwoju cukrzycy. Autorzy korzystali z danych z National Health oraz badania NHANES. Przebadali związek pomiędzy zgłaszanymi przez mężczyzn zmianami masy ciała w zależności od wagi w wieku niemowlęcym i od momentu wystąpienia incydentu cukrzycowego. Badani zostali podzieleni na cztery grupy zmian wagi: tych, którzy pozostali cały czas nieotyli, obniżyli masę ciała z otyłego do nieotyłego, podwyższyli masę ciała z nieotyłego do otyłego oraz na tych, którzy cały czas byli otyli. Co wykazano? Ci, którzy byli otyli i stracili na wadze, wykazywali znacznie mniejsze ryzyko rozwoju cukrzycy (HR 0,33; 95% CI 0,14-0,76) w porównaniu z grupą o otyłości stabilnej. Małe ryzyko mieli ci, którzy cały czas byli nieotyli (HR 0,22; 95% CI 0,18-0,28). Ryzyko rosło u tych, którzy przeszli z grupy nieotyłych do otyłych (HR 0,70; 95% CI 0,57-0,87). Autorzy doszli do wniosku, że nawet będąc otyłym, można wiele zrobić, redukując masę ciała, aby uchronić się przed cukrzycą.

Piśmiennictwo:

1. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2018, Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, Diabetologia Kliniczna, 2018, 7, (supl A), A1-A84.
2. IDF Atlas. 2011-12-06.
3. Gale E.A.: Is there really an epidemic of type 2 diabetes, Lancet 2003, 362: 503-504.
4. Leonadr C.E., Brensinger C.M., Aquilante C.L. i wsp.: Comparative safety of sulfonylureas and the risk of sudden cardiac arrest and ventricular arrhythmia, Diabetes Care, 2018, 41, 713-722.
5. Bommer Ch., Sagalova V., Heese,ann E. i wsp.: Global economic burden of diabetes in adults: projections from 2015 to 2030, Diabetes Care, 2018, 41, 963-970.
6. Groop P.H., Thomans M., Feodoroff M. i wsp.: Excess mortality in patients with type 1 diabetes without albuminuria ? separating the contribution of early and late risks, Diabetes Care, 2018, 41, 748-754.
7. Barr E.L.M., Barzi F., Hughes I.T. i wsp.: High baseline levels of tumor necrosis factor receptor 1 are associated with progression of kidney disease in indigenous Australians with diabetes: The eGFR follow-up study, Diabetes Care, 2018, 41, 739-747.
8. Thorn L.M., Forsblom C., Fagerudd J. i wsp.: FinnDiane Study Group: Metabolic syndrome in type 1 diabetes: association with diabetic nephropathy and glycemic control (the FinnDiane study), Diabetes Care 2005;28:2019-2024.
9. de Boer I.H., Bakris G.L.: Diabetic Kidney Disease: a determinant of cardiovascular risk in type 1 diabetes, Diabetes Care, 2018, 41, 662-663.
10. Reis J.P., Allen N.B., Bancks M.P. i wsp.: Duration of diabetes and prediabetes during adulthood and subclinical atheroclerosis and cardiac dysfunction in middle age: The CARDIA Study, Diabetes Care, 2018, 41, 731-738.
11. Hunt K.J., Jaffa M.A., Garrett S.M. i wsp.: Plasma connective tissue growth factor (CTGF/CCN@) levels predict myocardial infraction in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) Cohort, Diabetes Care, 2019, 41, 840-846.
12. Roberts T.J., Burns A.T., Maclsaac R.J. i wsp.: Diagnosis and significance of pulmonary microbascular disease in diabetes, Diabetes Care, 2018, 41, 854-861.
13. Li X., Meng X., Gao X. i wsp.: Elevated serum xanthine oxidase activity is associated with the development of type 2 diabetes: A prospective cohort study, Diabetes Care, 2018, 41, 884-890.
14. Ramer H., Boucher R.E., Leehey D.: Increasing mortality in adults with diabetes and low estimated glomerular filtration rate in the absence of albuminuria, Diabetes Care, 2018, 41, 775-781.
15. Dennis J.M., Shields M., Hill A.V. i wsp.: Precision medicine in type 2 diabetes: clinical markers of insulin resistance are associated with altered short ? and long ? term glycemic response to DPP-4 inhibiot therapy, Diabetes Care, 2018, 41, 705-712.
16. Stokes A., Collins J.M., Grant B.F. i wsp.: Obesity progression between young adulthood and midlife and incident diabetes: a retrospective cohort study of U.S. adults, Diabetes Care, 2018, 41, 1025-1031.

Artykuł Nowe informacje na temat patogenezy i leczenia chorych na cukrzycę typu 1 oraz cukrzycę typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Od kilkudziesięciu lat panuje powszechne przekonanie, że u podłoża rozwoju cukrzycy typu 2 (T2DM) leży dysfunkcja komórki beta trzustki i insulinooporność (IR).

Sądzono natomiast, że za zaburzenie metabolizmu glukozy w T1DM jest odpowiedzialny jedynie bezwzględny niedobór insuliny, spowodowany nieodwracalną destrukcją komórek beta trzustki w przebiegu procesu autoimmunologicznego. Znaczenie IR w rozwoju tej postaci cukrzycy oraz jej powikłań mikro- i makronaczyniowych było długo niedoceniane, a nawet negowane. Obecnie występowanie zmniejszonej wrażliwości tkanek i narządów na insulinę zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u osób dorosłych chorych na T1DM nie budzi już żadnych wątpliwości[1-4].Pierwszych dowodów na występowanie tego zjawiska dostarczyły niewielkie badania kliniczne przeprowadzone w połowie lat 80. XX wieku[4-6]. Mimo że obserwacje te zostały wielokrotnie potwierdzone, patomechanizmy odpowiedzialne za występowanie IR w T1DM nie zostały jednak w pełni wyjaśnione[4,7,8]. Wskazuje się na kilka silniej lub słabiej udokumentowanych przyczyn tego zjawiska[4,9,10]. Zebrano je na rycinie (ryc. 1)

Przyczyny insulinooporności

Kluczową rolę w indukowaniu IR u chorych na T1DM przypisuje się złożonym interakcjom zachodzącym pomiędzy predyspozycją genetyczną a stylem życia. Wskazuje się także na zmiany epigenetyczne wywołane działaniem licznych czynników środowiskowych i endogennych, w tym między innymi stresu oksydacyjnego związanego z hiperglikemią[4,11]. Szczególnie ważne znaczenie w patogenezie IR w T1DM przypisuje się coraz częstszemu występowaniu otyłości, w tym także u dzieci i młodzieży. Za to powszechne, wysoce niepokojące zjawisko odpowiada współczesny styl życia skutkujący magazynowaniem nadmiaru spożytych kalorii w postaci lipidów w różnych tkankach i narządach. Ten rodzaj IR u chorych na T1DM jest, w przeciwieństwie do IR wrodzonej (genetycznie uwarunkowanej), określany mianem nabytej[12-14].

Szacuje się, że koegzystencja otyłości, IR i przewlekłej hiperglikemii występuje u ok. 50-60 proc. chorych na T1DM[4,15]. Niektórzy badacze uważają wręcz, że otyłość i wtórna IR są elementami spustowymi cyklu zdarzeń prowadzących zarówno do rozwoju T2DM, jak i T1DM[16,17]. Dlatego też metodom niefarmakologicznym, które mogą zahamować rozwój otyłości, przypisuje się priorytetowe znaczenie nie tylko w zapobieganiu T2DM, ale w pewnym stopniu także i T1DM.

Wiadomo, że stopień nasilenia IR jest zmienny i zależy od wpływu wielu różnorodnych czynników. Zmniejszoną reakcję na insulinę stwierdza się np. w okresie dojrzewania i zachodzących wówczas zmian hormonalnych, głównie w zakresie hormonu wzrostu oraz hormonów płciowych[14,15,18,19,21]. IR jest także tym większa, im gorsza jest kontrola metaboliczna cukrzycy. Toksyczne działanie hiperglikemii i niektórych frakcji lipidowych zwiększa bowiem opór tkanek insulinozależnych na działanie insuliny, nasilając stopień IR i jej metabolicznych i sercowo-naczyniowych konsekwencji[22]. Wśród czynników sprzyjających rozwojowi IR u chorych na T1DM wymienia się także wiek, płeć i czas trwania cukrzycy[23].

Osłabienie działania insuliny może być, co prawda rzadko, wynikiem obecności autoprzeciwciał przeciw insulinie endogennej oraz przeciwciał skierowanych przeciwko receptorowi insuliny[24]. Organizm niektórych chorych poddanych insulinoterapii może także wytwarzać przeciwciała przeciwko insulinie egzogennej. Sytuacja ta zwiększa ryzyko reakcji alergicznych, dużych wahań glikemii oraz, w niektórych przypadkach, zwiększa zapotrzebowanie chorego na insulinę.

IR odgrywa ważną rolę w rozwoju dyslipidemii, stresu oksydacyjnego, przewlekłego procesu zapalnego, nadciśnienia oraz dysfunkcji procesów krzepnięcia krwi i fibrynolizy. Zaburzenia te zwiększają istotnie ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego w późniejszych okresach życia chorych na T1DM[22,25]. Destrukcyjny wpływ IR na liczne procesy fizjologiczne zachodzące w organizmie chorego predysponujące do wystąpienia przewlekłych powikłań cukrzycy, stwarza pilną potrzebę wprowadzenia skutecznych metod terapeutycznych zapobiegających rozwojowi i postępowi tej patologii. Duże nadzieje wiąże się z możliwością wykorzystania w tym celu leków hipoglikemizujących, które na drodze bezpośredniej lub pośredniej poprawiają odpowiedź na insulinę.

Metformina w cukrzycy typu 1

Metformina zajmuje od wielu lat pozycję leku pierwszego wyboru w krajowych i międzynarodowych zaleceniach dotyczących monoterapii T2DM. Znaczenie IR w patogenezie tej choroby jest niepodważalne. Stosowanie metforminy, której głównym skutkiem działania jest poprawa wrażliwości na insulinę, jest zatem w pełni uzasadnione. Dowodzą tego wyniki licznych badań, w tym kluczowego dla współczesnej diabetologii badania UKPDS. Wskazują one nie tylko na korzystny wpływ tego leku na kontrolę glikemii, ale także na inne, modyfikowalne czynniki ryzyka rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy. Efektem plejotropowego działania metforminy jest istotna redukcja częstości występowania przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy T2DM[26,27].
W leczeniu T1DM jedyną metodą umożliwiającą przeżycie jest stosowanie preparatów insuliny egzogennej. Odpowiednio dobrana dawka dobowa tego hormonu oraz właściwe jej rozłożenie mogą pozwolić na uzyskanie i utrzymanie kontroli glikemii na odpowiednim poziomie. Niestety, u znacznego odsetka chorych nie udaje się zrealizować założonego celu terapeutycznego, pomimo przestrzegania farmakologicznych i niefarmakologicznych zaleceń lekarskich[28,29]. W takich przypadkach obniżenie stężenia glukozy we krwi wymaga stosowania większych dawek egzogennej insuliny ludzkiej lub jej analogów. Zwiększa to jednak ryzyko niedocukrzeń oraz znacznego przyrostu masy ciała, zwłaszcza tłuszczowej. Doświadczenie kliniczne wskazuje ponadto, że stosowanie dużych dawek insuliny w celu przełamania insulinooporności może skutkować nie tylko epizodami ciężkich hipoglikemii. Mogą one, podobnie jak hiperglikemia, zwiększać ryzyko wystąpienia dużych incydentów sercowo-naczyniowych. W dążeniu do zmniejszenia tych zagrożeń podejmowane są próby kliniczne z udziałem chorych na T1DM, analizujące następstwa łącznego stosowania insuliny z niektórymi lekami hipoglikemizującymi, zwłaszcza o sugerowanym działaniu kardioprotekcyjnym. Najczęściej oceniano skutki interakcji insuliny z metforminą. Prowadzone są także próby kliniczne określające następstwa łącznego stosowania insuliny z pioglitazonem, lekami z grupy agonistów receptora GLP-1, inhibitorów kotransportera glukozowo-sodowego 2 oraz inhibitora glukozowo-sodowego 1 i 2[30-32].

Idealny lek hipoglikemizujący, który mógłby być wykorzystany jako wzmocnienie insulinoterapii, powinien spełniać szereg warunków, zilustrowanych na rycinie 2.

Obserwacje kliniczne uzyskane w zakresie farmakoterapii T2DM wskazują, że większość z tych warunków spełnia, w mniejszym lub większym stopniu, metformina. Niestety, dotychczasowe wyniki badań dotyczące roli tego leku w poprawie kontroli glikemii i redukcji zagrożenia incydentami sercowo-naczyniowymi u chorych na T1DM nie są tak spójne. Interesujący jest jednak fakt, że lekarze pomimo braku silnych dowodów medycznych przepisują metforminę chorym na T1DM. Potwierdzają to między innymi wyniki badania przeprowadzonego w Szkocji, które wykazało, że krótkotrwałą próbę leczenia insuliną plus metforminą podjęto u 15 proc. dorosłych chorych na T1DM, natomiast u 8 proc. chorych tę metodę farmakoterapii kontynuowano w dłuższym czasie[33]. Należy nadmienić, że stosowanie metforminy w terapii dwulekowej z insuliną w T1DM jest dozwolone we Francji od ponad 20 lat[34]. Obecnie także niektóre towarzystwa diabetologiczne dopuszczają rozważenie dodania metforminy do insuliny u osób dorosłych chorych na T1DM, ale pod warunkiem spełnienia jasno sformułowanych wskazań. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne wspomina w zaleceniach z roku 2018 dotyczących terapii T1DM o korzyściach, które mogą wyniknąć z dołączenia metforminy do insulinoterapii. Podkreśla jednak, że Food and

Drug Administration nie zarejestrowała tego wskazania.

W niektórych niewielkich, krótkoterminowych badaniach z metforminą u chorych na T1DM, przeprowadzonych w pierwszej dekadzie XXI wieku w Szwecji, Danii, UK, Kanadzie i USA, stwierdzono zwiększenie insulinowrażliwości oraz redukcję HbA1c. W innych zaś zmian tych nie zaobserwowano. Najdłuższe i największe badanie następstw stosowania metforminy u chorych ze źle kontrolowaną T1DM (n = 100, średnia HbA1c -9,48 proc.) przeprowadzili autorzy duńscy. Uzyskane wyniki potwierdzają zaobserwowane w niektórych wcześniejszych badaniach zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę. Wskazują ponadto na redukcję stężenia LDL-cholesterolu oraz masy ciała. Nie potwierdziły natomiast wpływu metforminy na odsetek HbA1c[35,36].

Pang i Narendran dokonali przeglądu dostępnych publikacji opisujących wyniki prób klinicznych oceniających skutki dołączenia metforminy do insulinoterapii chorych na T1DM z potwierdzoną opornością na insulinę. Uzyskane wyniki wskazują na niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie odsetka HbA1c, umiarkowane zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę oraz redukcję stężenia cholesterolu całkowitego[37]. Kolejny przegląd systematyczny badań nad skutkami działania metforminy przeprowadzili Vella i wsp. Tylko 9 ze 197 przeprowadzonych prób klinicznych miało charakter badań randomizowanych z grupą kontrolną. Obejmowały one niewielką liczbę chorych, a okres obserwacji następstw leczenia insuliną plus metforminą był z reguły krótki. Tylko w pojedynczych badaniach zanotowano zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę oraz redukcję: HbA1c, masy ciała i stężenia cholesterolu całkowitego. Autorom tego opracowania nie udało się określić, czy zmiany te utrzymały się w okresie dłuższym niż rok leczenia metforminą. Zwrócono uwagę, że żadne z badań nie oceniało wpływu metforminy na sercowo-naczyniowe punkty końcowe[38].

Zasadność przepisywania metforminy chorym na T1DM została podważona przez Libmana i wsp. ? autorów wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania klinicznego, oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy u 140 otyłych dzieci i młodzieży chorych na T1DM. Średni czas trwania choroby wynosił 7 lat, średni odsetek HbA1c 8,8 proc., a średnia dawka insuliny 1,1 jednostki/kg/dz. Uzyskane dane nie potwierdziły poprawy kontroli glikemii. Zanotowano jedynie niewielkie zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę i redukcję tłuszczowej masy ciała[39].

Podobne stanowisko zajmują Staels i wsp., którzy dokonali retrospektywnej oceny skutków 10-letniej terapii T1DM połączeniem metforminy z intensywną terapią insuliną na HbA1c, BMI i dobową dawką hormonu. W początkowych latach stosowania terapii skojarzonej odnotowano jedynie niewielkie, statystycznie nieistotne zmniejszenie BMI oraz zapotrzebowania na insulinę. W momencie zakończenia obserwacji wartości wszystkich trzech analizowanych parametrów w grupie leczonej insuliną i metforminą oraz w grupie pozostającej na monterapii insuliną nie różniły się. Uzyskane dane sugerują zatem, że metformina może mieć jedynie krótkotrwały, umiarkowanie korzystny wpływ na kontrolę glikemii, masę ciała oraz dobową dawkę insuliny[40].

Bardziej optymistycznego spojrzenia na perspektywy wykorzystania metforminy w terapii T1DM dostarczyły wyniki zakończonego niedawno badania REMOVAL[41,42]. Celem tej ważnej próby klinicznej była odpowiedź na pytanie, czy u osób dorosłych chorych na T1DM od co najmniej 5 lat, z co najmniej trzema, spośród 10 dobrze zdefiniowanych, czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, dołączenie metforminy w dawce 1000 mg/dz. lub placebo do dotychczasowej monoterapii insuliną, zahamuje progresję zmian miażdżycowych. Za wyznacznik dynamiki rozwoju arteriosklerozy przyjęto ocenę zmiany średniej grubości warstwy środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej wspólnej (cIMT, intima-media thickening of the common carotid artery). Porównano ponadto wpływ metforminy i placebo na niektóre parametry biochemiczne i funkcję nerek. Wyniki badania wskazują, że stosowanie metforminy przez trzy lata zahamowało proces pogrubienia cIMT. Efekt ten nie zależał od wpływu leku na kontrolę glikemii. Nie stwierdzono bowiem zmniejszenia odsetka HbA1c. Stosowanie leku skutkowało natomiast redukcją masy ciała, stężenia LDL-cholesterolu oraz zwiększeniem filtracji kłębuszkowej. Nie można zatem wykluczyć, że zahamowanie progresji miażdżycy było skutkiem pozahipoglikemizującego działania metforminy, w tym poprawy czynności nerek. Należy zaznaczyć jednak, że zwiększenie filtracji kłębuszkowej u chorych leczonych metforminą wzbudziło zaskoczenie, ponieważ w żadnym z wcześniejszych badań tego typu reakcji nie obserwowano[43]. W tym miejscu warto podkreślić, że już poprzednie obserwacje poczynione przez grupę polskich badaczy wskazywały na korzystny wpływ metforminy dołączonej do insuliny na intima-media tętnicy szyjnej wspólnej u młodych chorych ze źle kontrolowaną T1DM. Dowodziły one także statystycznie istotnego zmniejszenia: glikemii na czczo, HbA1c, masy ciała, LDL-cholesterolu oraz triglicerydów[44]. Zahamowania progresji zmian strukturalnych tętnicy szyjnej i aorty u chorych na T1DM leczonych insuliną i metforminą nie potwierdzili jednak Anderson i wsp. Nie zaobserwowali także wpływu metforminy na wskaźnik masy ciała, profil lipidowy, ciśnienie tętnicze oraz inne czynniki ryzyka kardiowaskularnego. Stwierdzili natomiast, że odsetek HbA1c był istotnie mniejszy niż w grupie placebo, przy czym różnica pomiędzy porównywanymi grupami zaznaczała się już po trzech miesiącach stosowania metforminy. Stosowanie metforminy zwiększyło częstość występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Częstość hipoglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej w porównywanych grupach nie różniła się[45].

Następstwa stosowania metforminy u chorych na T1DM zebrane w dotychczasowych badaniach ilustruje rycina 3.

Rachel Livingstone i wsp. dokonali, w związku z 60. rocznicą wprowadzenia metforminy do farmakoterapii cukrzycy, przeglądu randomizowanych badań klinicznych dotyczących możliwych korzyści z dołączenia metforminy do insuliny u chorych na T1DM[34]. Pozwolił on na sformułowanie następujących wniosków, które mogą stanowić także podsumowanie niniejszego opracowania:

– wzmocnienie standardowej farmakoterapii poprzez dołączenie metforminy może zmniejszyć zapotrzebowanie chorych na T1DM na insulinę egzogenną,
– brakuje silnych dowodów medycznych, że zastosowanie metforminy u osób z nadwagą lub otyłością chorych na T1DM skutkuje długotrwałą poprawą kontroli glikemii,
– wobec braku wiarygodnych analiz rzeczywistego wpływu metforminy na sercowo-naczyniowe punkty końcowe, wymagane byłoby przeprowadzenie badania obejmującego kilka tysięcy chorych na T1DM oraz długotrwała, co najmniej 5-letnia obserwacja,
– przeprowadzenie proponowanej próby klinicznej wymagałoby zgromadzenia olbrzymich środków finansowych i nie jest priorytetem dla przemysłu farmaceutycznego oraz innych sponsorów,
– wyniki badania REMOVAL sugerują, że u chorych na T1DM leczonych statynami i lekami hipotensyjnymi dodanie metforminy do insuliny może zmniejszyć masę ciała, zredukować stężenie LDL-cholesterolu oraz zahamować progresję procesu miażdżycowego,
– niedostatek randomizowanych, długotrwałych, przeprowadzonych na dużej liczbie chorych badań oceniających wpływ dodania metforminy do insuliny na klinicznie ważne punkty końcowe decyduje o tym, że rozpoczęcie tej strategii leczenia pozostaje niezależną decyzją lekarza i chorego na T1DM.

Przegląd literatury dotyczącej obserwacji skutków działania metforminy dodanej do insuliny u chorych na T1DM nie pozwala na zdecydowane zarekomendowanie szerszego wykorzystania tej strategii terapeutycznej. Jednak wyniki uzyskane w dotychczasowych próbach klinicznych pozwalają założyć, że ewentualne dalsze badania umożliwią zebranie dowodów medycznych uzasadniających racjonalność takiego postępowania.

Artykuł jest fragmentem większego opracowania przygotownego do druku.

Bibliografia dostępna u autora

Artykuł Insulinooporność w cukrzycy typu 1 (T1DM) a znaczenie metforminy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr Alicją Milczarczyk, kierownikiem Pododdziału Diabetologii Kliniki Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii I Diabetologii CSK MSWiA w Warszawie.

Głównym celem leczenia cukrzycy jest obniżenie stężenia glukozy we krwi, ale dziś mówi się też o innych elementach terapii, np. redukcji masy ciała. Na co jeszcze lekarze zwracają uwagę?

To prawda, przez wiele lat nadrzędnym celem w leczeniu cukrzycy było obniżenie stężenia glukozy we krwi. Oczywiście, nadal jest to priorytet, zwracamy jednak uwagę na inne, równie istotne elementy związane z terapią, takie jak właśnie redukcja masy ciała czy kontrola ciśnienia tętniczego, normalizacja zaburzeń lipidowych.

Terapia cukrzycy powinna być wieloczynnikowa, a jednocześnie bezpieczna dla pacjenta, aby nie zwiększała ryzyka hipoglikemii oraz przyrostu masy ciała, poprawiała rokowania sercowo-naczyniowe. A to oznacza odejście od glukocentryzmu.

Co to oznacza dla pacjenta?

Glukocentryzm prowadził do skupiania się głównie na obniżaniu stężenia glukozy, bez uwzględniania pozostałych celów. Do odejścia od glukocentryzmu przyczyniło się badanie Steno-2, w którym wykazano, że długotrwała interwencja wieloczynnikowa, obejmująca nie tylko kontrolę glikemii, ale także normalizację ciśnienia tętniczego i zaburzeń lipidowych oraz zmianę trybu życia, zmniejsza ryzyko mikro- i makroangiopatycznych powikłań cukrzycy typu 2.

Wyniki badań ACCORD i VADT wykazały, że osiąganie restrykcyjnych docelowych wartości glikemii nie u każdego pacjenta przynosi korzyści, a w niektórych grupach chorych może nawet zwiększać śmiertelność. Dotyczy to przede wszystkim osób starszych, z wieloletnią cukrzycą typu 2, powikłaną chorobami układu sercowo-naczyniowego, które przebyły zawał serca lub udar mózgu i obarczone są licznymi schorzeniami towarzyszącymi. W tych grupach chorych restrykcyjna kontrola glikemii jest niebezpieczna. Dlatego konieczna jest indywidualizacja leczenia oraz celów terapeutycznych, co wymaga przy wyborze terapii i ustalaniu docelowych wartości glikemii uwzględnienia wieku chorego, jego funkcji poznawczych, czasu trwania cukrzycy, obecności powikłań, chorób towarzyszących oraz ryzyka związanego z wystąpieniem hipoglikemii.

Jakie są zatem zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego?

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne jako ogólny cel wyrównania glikemii rekomenduje wartość HbA1c nie większą niż 7 proc., ale u pacjentów w zaawansowanym wieku, po przebytym zawale serca, udarze mózgu, z miażdżycą tętnic obwodowych i z licznymi chorobami towarzyszącymi zalecana wartość HbA1c wynosi mniej niż 8 proc. lub 8 proc. Wyznaczone cele powinny być osiągane stopniowo w ciągu 2-6 miesięcy.

Natomiast w przypadku chorych młodych, krótko chorujących, u których nie rozwinęły się jeszcze powikłania cukrzycy, cele są bardziej restrykcyjne i wartość HbA1c nie powinna przekraczać 6,5 proc.

Odejście od glukocentryzmu wiąże się też ze spojrzeniem długofalowym i dążeniem do poprawy rokowania sercowo-naczyniowego u chorych z cukrzycą typu 2. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne w swoich zaleceniach rekomenduje zastosowanie w leczeniu chorych z cukrzycą typu 2 powikłaną chorobami układu sercowo- -naczyniowego w pierwszej kolejności preparatów, które zmniejszają częstość zgonów sercowo-naczyniowych. Wyniki przeprowadzonych w ostatnich latach badań (EMPA-REG OUTCOME, LEADER) dostarczyły dowodów na istnienie takich opcji terapeutycznych.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Ważna nie tylko kontrola glikemii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

78. Zjazd Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego nie zaowocował może przełomowymi odkryciami w zakresie patogenezy i leczenia cukrzycy, ale przyniósł solidną porcję nowej wiedzy, którą autor starał się przedstawić w skrócie w niniejszym artykule.

Nowości w patogenezie cukrzycy typu 1

Podczas 78. Zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA) zostało zaprezentowane wiele nowości z zakresu immunologii cukrzycy typu 1. Nie jest to nic dziwnego, bo odkrycie potencjalnego punktu uchwytu, którego zablokowanie u chorych z prawidłowym (lub jedynie wystarczającym) wydzielaniem insuliny spowodowałoby zatrzymanie procesu niszczenia wysp trzustkowych, byłoby na pewno rewolucją w leczeniu cukrzycy porównywalną z odkryciem insuliny.

Na przykład Xu i współpracownicy zidentyfikowali w populacji chińskiej nowe geny HLA związane z ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 1. W swoim badaniu potwierdzili silny związek cukrzycy typu 1 z dotychczas opisanymi genami układu HLA (oraz z locus rs1770 w obrębie MHC, co wcześniej opisywane było dla populacji kaukaskiej), dodając jednak nowe loci: HLA-C pozycja 275 (specyficzny dla populacji chińskiej), HLA-DRB1 pozycja 11 i 74, oraz HLA-A pozycja 9.

Inne z kolei doniesienia dotyczyły molekuł CD226 i TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), które wpływają na czynność komórek T CD8+ albo limfocytów B10 (CD24hiCD38hi), wreszcie komórek T reagujących na hybrydowe peptydy insulinowe. Interesujące badania dotyczą identyfikacji epitopów immunogennych bakterii jelitowych, reagujących krzyżowo z insuliną. Zidentyfikowano 17 sekwencji podobnych do sekwencji 9-23 łańcucha B insuliny, które występują u różnych bakterii. Wydaje się, że największe podobieństwo dotyczy epitopu bakterii Parabacteroides distasonis. Wykazano także, że surowice chorych na cukrzycę typu 1 zawierają przeciwciała skierowane przeciw tym bakteriom. Jest to niewątpliwie interesujące badanie wpisujące się w cały nowy kierunek badań nad związkami flory jelitowej z otyłością i cukrzycą, mające potencjalnie duże znaczenie praktyczne w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy typu 1.

Nowości w patogenezie cukrzycy typu 2

Najciekawszym tematem dotyczącym patogenezy cukrzycy typu 2 przedstawionym na zjeździe ADA był temat heterogenności tej postaci cukrzycy (związanej przede wszystkim z jej heterogennym podłożem genetycznym) i oceny tejże heterogenności jako warunku do wprowadzenia w leczeniu cukrzycy typu 2 medycyny precyzyjnej. Temat ten był w zasadzie jedynie sformułowany, jako że naukowe poszukiwania różnych genetycznych uwarunkowań cukrzycy trwają. Aktualny stan wiedzy na temat podłoża genetycznego cukrzycy jest raczej skromny. Dlatego bez oceny, jakie geny są ważne klinicznie, trudno jest leczyć cukrzycę precyzyjnie, czyli zgodnie z jej genetycznym podłożem. Do tego celu potrzebne jest jednak zgromadzenie olbrzymiej ilości danych, które zdobywa się różnymi technikami, m.in. analizami całego genomu. Dodatkową komplikacją jest fakt, że w różnych grupach rasowych lub etnicznych mogą występować różne uwarunkowania genetyczne. Badania jednak są cały czas prowadzone i wciąż odkrywane są nowe geny oraz konstelacje genetyczne zwiększające ryzyko rozwoju cukrzycy. W tym roku doniesiono np. o dwóch zwiększających funkcję mutacjach genu kodującego dehydrogenazę jabłczanową (c.154 C>T p.Arg52Cys oraz c.478 G>A p.Val160Met), które w dwóch różnych rodzinach związane były z tendencją do hiperglikemii. Innym interesującym doniesieniem było przedstawienie roli różnych mutacji szlaku sygnałowego FGF-21 i ich związku z insulinoopornością, która może być u takich chorych bardzo zaawansowana.

Ciekawym tematem jest także powiązanie genów wspólnych dla wzrostu i cukrzycy. Wiadomy jest np. związek masy urodzeniowej z późniejszym wystąpieniem cukrzycy ? w endokrynologii od dawna znany jest fakt, że nadmiar hormonu wzrostu związany jest często z hiperglikemią. Wang i wsp. przedstawili pracę, w której wykazują, że u myszy z delecją genu receptora dla hormonu wzrostu ograniczoną do tkanki tłuszczowej (AdGHRKO) fenotyp zależy od tego, czy modyfikacja genetyczna dziedziczona jest po matce. Myszy z takim dziedziczeniem wykazywały oporność na próby indukcji otyłości dietą wysokotłuszczową, a także większą insulinowrażliwość i lepszą tolerancję glukozy. Zatem fenotyp metabolicznej stabilności zależy w dużej mierze od genotypu matki.
Jednak związki cukrzycy ze wzrostem nie ograniczają się do hormonu wzrostu. Tekola-Ayele i wsp. oceniali związki różnych genów z masą urodzeniową i cukrzycą, potwierdzając wpływ na oba te czynniki fenotypowe dla genów ADCY5, ST6GAL1, CDKAL1, ANK1, HHEX-ECOC6, FAT3-MTNR1B i MPHOSPH9 i znajdując nowe miejsce związane zarówno z cukrzycą, jak i masą urodzeniową, tj. gen NYAP2-IRS1.

Czynnikom patogenetycznym cukrzycy typu 2 związanym z insulinoopornością wątrobową poświęcony był wykład laureata nagrody Bantinga, Geralda Shulmana. Przedstawił on model regulacji wątrobowego metabolizmu glukozy, glukoneogenezy i metabolizmu glikogenu. Najważniejszym wnioskiem płynącym z tej prezentacji jest informacja, że być może redukcja wątrobowego aetylo CoA i diacyloglicerolu może spowodować ustąpienie insulinooporności wątrobowej i zwiększonej glukoneogenezy zachodzącej w tym narządzie u chorych na cukrzycę.

Wreszcie, na koniec doniesień o patogenezie cukrzycy, coś pośredniego pomiędzy patogenezą a leczeniem ? brązowa tkanka tłuszczowa. W sesjach jej poświęconych rozważano lokalizację i identyfikację tej tkanki u ludzi, zastanawiano się także, jak doprowadzić do zmiany programu adipocytów białej tkanki tłuszczowej, aby uczynić je bardziej aktywnymi metabolicznie (a co za tym idzie, uzyskać fenotyp szczupły i z prawidłową gospodarką węglowodanową). I tak na przykład okazało się, że czynnik wzrostu fibroblastów FGF-9 działa, stymulując wzrost brązowej tkanki tłuszczowej. Z kolei czynnik transkrypcyjny HOXC10 działa odwrotnie, podtrzymując funkcjonalność białej tkanki tłuszczowej i zapobiegając jej brązowieniu. Niestety, mimo pewnych postępów w tej dziedzinie, droga do sukcesu wydaje się kręta, a cel wciąż daleki.

Nowości w patogenezie powikłań cukrzycy

Nefropatia cukrzycowa

Informacje o patogenezie i leczeniu nefropatii cukrzycowej stanowiły najbardziej interesującą część doniesień o powikłaniach cukrzycy. Przede wszystkim należy wspomnieć o wyróżnionej pracy z udziałem polskim, w której przeprowadzono u chorych na cukrzycę proteomiczne profilowanie krążących białek zapalnych przy użyciu platformy SOMASCAN, poszukując następnie związku pomiędzy nimi a 10-letnim ryzykiem rozwoju krańcowej postaci choroby nerek (ESRD). Zidentyfikowano kombinację zapalnych czynników ryzyka tego powikłania (kidney risk inflammatory signature ? KRIS), na którą składa się 17 różnych białek, m.in. IL1R1, IL18R1, IL15RA, TNFSF15 i białka rodziny TNFR. Okazało się, że TNFR1 był białkiem związanym z największym ryzykiem rozwoju ESRD (HR 3,6 [2,8-4,6]). Jednak najważniejszą potencjalną korzyścią płynącą z tego badania jest możliwość wykorzystania jego wyników do celów terapeutycznych, co w przyszłości może zmniejszyć liczbę chorych z ESRD.

Ważne doniesienia dotyczyły zastosowania flozyn w leczeniu nefropatii cukrzycowej. Jest to kierunek bardzo praktyczny, jako że flozyny są lekami już stosowanymi w leczeniu cukrzycy, co powoduje znaczne skrócenie drogi prowadzącej od stołu laboratoryjnego do łóżka chorego. Nie wdając się w szczegóły patogenetyczne takie, jak potencjalny wpływ flozyn na HIF1? receptor adenozyny A1aR, TGF, wystarczy powiedzieć, że flozyny będą zapewne w przewidywalnie bliskim czasie stosowane w leczeniu nefropatii cukrzycowej.

Neuropatia cukrzycowa

Neuropatia cukrzycowa jawi się obecnie jako jedno z najbardziej kłopotliwych dla lekarza powikłań cukrzycy. Leczenie tego powikłania jest głównie objawowe (leki przeciwbólowe). Leczenie przyczynowe ogranicza się do niewielu leków, a zapobieganie neuropatii cukrzycowej jest możliwe jedynie na drodze dobrego wyrównania cukrzycy. Wraz z rozwojem farmakologii cukrzycy ta metoda leczenia jest coraz efektywniejsza i prowadzi do zmniejszenia zapadalności i chorobowości na neuropatię cukrzycową. Np. Mizokami i wsp. ocenili w swoim doniesieniu ustnym prezentowanym w pierwszym dniu zjazdu, że częstość neuropatii cukrzycowej w USA wynosi współcześnie jedynie 10 proc. Jednak badania dotyczące patogenezy neuropatii cukrzycowej, a w szczególności identyfikacja szlaków patogenetycznych jej rozwoju, mogąca prowadzić do odkrycia nowych leków umożliwiających jej zapobieganie i leczenie, są jednym z ważniejszych i najbardziej pożądanych obecnie kierunków rozwoju diabetologii.

Na razie nie ma na tym polu wielu sukcesów, niemniej doniesiono o nowym genetycznym czynniku ryzyka rozwoju neuropatii. Sam gen nie został jeszcze zidentyfikowany, wiadomo jednak, że zlokalizowany jest on na chromosomie 2q24, rs13417783. Gen ten sąsiaduje z genami SCN: 1A, 2A, 3A, 7A i 9A (geny kodujące bramkowane napięciem kanały sodowe, które występują w neuronach, a ich monogenowe mutacje mogą powodować neuropatię obwodową i padaczkę). Inna nowość to informacja, że nadekspresja sirtuiny 1 i związana z nią zwiększona deacetylacja białek może prowadzić do ustąpienia objawów neuropatii u myszy. Przedstawiono także, budzące nadzieję na szybkie wykorzystanie, wyniki wstępnych badań wpływu dostępnej na rynku w leczeniu niewydolności serca kombinacji sakubitrylu i walsartanu (walsartan jest jednym z leków wymienianych jako lek przyczynowy w leczeniu neuropatii cukrzycowej) na poprawę czynności nerwów ruchowych i czuciowych u szczurów.

Retinopatia cukrzycowa

Zjazd ADA nie przyniósł rewelacji w zakresie patogenezy tego powikłania. Kilka doniesień opisywało potencjalną rolę długiego, niekodującego RNA, a także epigenetycznej metylacji DNA w rozwoju retinopatii. Inne z kolei podnosiły rolę epsyny oraz białka REDD1. Najbardziej praktyczne znaczenie może mieć doniesienie o podawaniu białka wiążącego retinol (RBP3) do ciała szklistego szczurów chorych na cukrzycę, które to postępowanie prowadziło do ustąpienia objawów retinopatii.

Nowości w leczeniu cukrzycy

Nowości dotyczących leczenia cukrzycy było na zjeździe ADA bardzo dużo. Dotyczyły one leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego. To ostanie uwzględniało zarówno leczenie już istniejące, jak i potencjalne dopiero leki, będące w fazach przedklinicznych badań.

Czy metformina powinna być dalej lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2?

To pytanie było przedmiotem jednej z sesji zjazdowych. Przedstawiano na niej argumenty zarówno pro, jak i kontra. Samo postawienie takiego pytania jest oznaką malejącej roli metforminy, zajmującej do niedawna niekwestionowane pierwsze miejsce w terapii cukrzycy, jako leku rozpoczynającego jej leczenie praktycznie u wszystkich chorych, u których nie występują przeciwwskazania do jego stosowania. Niewątpliwymi i mocnymi argumentami przemawiającymi za metforminą są na pewno jej cena i stosunkowo niewielki odsetek chorych, u których występują objawy niepożądane. Argumentem jest również dość duża siła działania oraz jego mechanizm, który powoduje, że leczenie metforminą można uznać za leczenie przyczynowe.
Jednak właściwie wszystkie nowe leki pojawiające się na rynku mogą pochwalić się badaniami wykazującymi skuteczność ich działania w monoterapii (czyli jako leków pierwszego rzutu). Niektóre z nich wykazują również skuteczność w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym, nikt jednak nie zdecydował się ? jak do tej pory ? i prawdopodobnie nie zdecyduje się na sfinansowanie dobrze zaplanowanego badania o wystarczającej sile statystycznej, pozwalającej na udowodnienie takiej tezy.

Czy jednak ten argument (korzystne wyniki badań sercowo-naczyniowych) wystarczy, aby wprowadzić np. flozyny do leczenia cukrzycy jako lek pierwszego rzutu równorzędny z metforminą? Wydaje się, że na razie tak się jednak nie stanie. W przypadku flozyn (tak jak i agonistów receptora GLP-1) nie przeprowadzono bowiem badań sercowo-naczyniowych u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Chorzy ci są zwykle młodsi, a ich ryzyko sercowo-naczyniowe jest stosunkowo małe.

Co prawda wyniki nowych badań wykazują, że zastosowanie innych niż metformina terapii pierwszorzutowych może być bardziej efektywne (można uzyskać lepsze poziomy HbA1c ? na przykład po 72 tygodniach potrójnej terapii metformina/pioglitazon/exenatyd uzyskano poziom HbA1c 5,8%). Nie ma jednak na razie dowodów, że taki wynik może przekładać się na twarde punkty końcowe. Wydaje się zatem, że argumenty na rzecz metforminy jako leku pierwszego rzutu na razie przeważają i pozostanie ona w następnych zaleceniach na takiej pozycji, na jakiej jest obecnie.

Nowe leki, nowe badania

Duża liczba doniesień dotyczyła nowych leków, znajdujących się w przedklinicznych lub na początku klinicznych faz badań. Na przykład doniesiono o efektach działania praliciguatu, stymulatora rozpuszczalnej cyklazy guanylowej, u chorych z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym. Lek podawano 26 chorym przez 14 dni i uzyskano dobre efekty metaboliczne. Wyniki te usprawiedliwiają na pewno dalsze badania nad lekiem. Inne doniesienie dotyczyło nowego analogu amyliny, na razie mającego jedynie oznaczenia literowo-cyfrowe BZ043, który zastosowany razem z glarginą okazał się efektywny w leczeniu cukrzycy u szczurów po podaniu streptozotocyny.

Ciekawe doniesienie przedstawiało możliwość zastosowania doustnego nieorganicznego azotynu sodu jako leku zwiększającego insulinowrażliwość. Efekty działania tej substancji przebadano u 18 chorych, wykonując im klamry euglikemiczne przed zastosowaniem leku i po 12 tygodniach stosowania go w dawce 120 mg/dziennie (3 x 40 mg). Okazało się, ze zmniejsza on insulinooporność (o 14 proc., p = 0,08) i ciśnienie tętnicze, a także IMT.

Kilka doniesień i wykład plenarny poświęcono ?podwójnym i potrójnym? peptydom. SAR425899 to nowy lek działający agonistycznie zarówno na receptor GLP-1, jak i receptor glukagonu. Podobnie działa lek zakodowany jako MEDI0382. Inny lek to HM15211, potrójny agonista receptorów dla GLP-1, GIP i glukagonu. Przedstawiano wyniki badań tych i innych leków, które przynoszą sporo nadziei na możliwość przyszłego zastosowania ich w praktyce klinicznej.

Przedstawiano także wyniki nowych badań dotyczących znanych już leków: liraglutydu, dulaglutydu, semaglutydu, degludecu, leków doustnych. Jednak na pierwszy plan wysuwa się zagadnienie zastosowania flozyn w cukrzycy typu 1 ? jest to kolejna bariera, którą przekracza ta grupa leków. Przedstawiano zarówno w doniesieniach ustnych i plakatowych, jak i na ostatnim sympozjum zjazdu rolę przede wszystkim trzech leków: dapagliflozyny, empagliflozyny i sotagliflozyny (nowy podwójny inhibitor transporterów SGLT1 i SGLT2). Jak się wydaje, leki te mogą być dobrą terapią wspomagającą leczenie cukrzycy typu 1. Po ich wdrożeniu można oczekiwać średniego zmniejszenia poziomu HbA1c o 0,4 proc., co oznacza jedynie niewielką poprawę u części chorych i implikuje konieczność oceny wyrównania po kilku miesiącach i podjęcia decyzji o kontynuacji lub dyskontynuacji terapii. Terapia przy braku poprawy wyrównania cukrzycy nie powinna być kontynuowana z powodu możliwości zwiększenia częstości występowania kwasicy ketonowej u chorych leczonych tymi lekami. Bezwzględna częstość kwasic nie była co prawda w opublikowanych badaniach duża, niemniej jest to objaw uboczny, o którym należy pamiętać. Wydaje się, że flozyny znajdą swoje miejsce w leczeniu cukrzycy typu 1, będąc jednym z niewielu leków, który ze względu na mechanizm działania w ogóle może być w tej postaci choroby stosowany obok insuliny.

Artykuł Nowe informacje na temat patogenezy i leczenia cukrzycy płynące z 78. Zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Przez wiele lat nadrzędnym celem w leczeniu cukrzycy było obniżenie stężenia glukozy we krwi. I chociaż nadal pozostaje on priorytetowym, to jednak obecnie zwracamy uwagę na inne, równie ważne cele, takie jak kontrola ciśnienia tętniczego, normalizacja zaburzeń lipidowych, redukcja masy ciała.

Bardzo istotne jest, aby terapia cukrzycy była wieloczynnikowa, a jednocześnie bezpieczna, aby nie zwiększała ryzyka hipoglikemii oraz przyrostu masy ciała, poprawiała rokowania sercowo-naczyniowe. A to oznacza odejście od glukocentryzmu.

Glukocentryzm prowadził do skupiania się głównie na obniżaniu stężenia glukozy, bez uwzględniania pozostałych celów. Do odejścia od glukocentryzmu przyczyniło się badanie Steno-2, w którym wykazano, że długotrwała interwencja wieloczynnikowa, obejmująca nie tylko kontrolę glikemii, ale także normalizację ciśnienia tętniczego i zaburzeń lipidowych oraz zmianę trybu życia, zmniejsza ryzyko mikro- i makroangiopatycznych powikłań cukrzycy typu 2.

Z kolei na podstawie wyników badań ACCORD i VADT wiemy, że osiąganie restrykcyjnych docelowych wartości glikemii nie u każdego pacjenta przynosi korzyści, a w niektórych grupach chorych może nawet zwiększać śmiertelność. Dotyczy to przede wszystkim osób starszych, z wieloletnią cukrzycą typu 2, powikłaną chorobami układu sercowo-naczyniowego, które przebyły zawał serca lub udar mózgu i obarczone są licznymi schorzeniami towarzyszącymi. W tych grupach chorych restrykcyjna kontrola glikemii jest niebezpieczna. Dlatego we współczesnej diabetologii konieczna jest indywidualizacja leczenia oraz celów terapeutycznych, co wymaga przy wyborze terapii i ustalaniu docelowych wartości glikemii uwzględnienia wieku chorego, jego funkcji poznawczych, czasu trwania cukrzycy, obecności powikłań, chorób towarzyszących oraz ryzyka związanego z wystąpieniem hipoglikemii.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne jako ogólny cel wyrównania glikemii rekomenduje wartość HbA1c nie większą niż 7 proc., ale u pacjentów w zaawansowanym wieku, po przebytym zawale serca, udarze mózgu, z miażdżycą tętnic obwodowych i z licznymi chorobami towarzyszącymi zalecana wartość HbA1c wynosi mniej niż 8 proc. lub 8 proc. Wyznaczone cele powinny być osiągane stopniowo w ciągu 2-6 miesięcy.

Natomiast w przypadku chorych młodych, krótko chorujących, u których nie rozwinęły się jeszcze powikłania cukrzycy, cele są bardziej restrykcyjne i wartość HbA1c nie powinna przekraczać 6,5 proc.

Odejście od glukocentryzmu wiąże się też ze spojrzeniem długofalowym i dążeniem do poprawy rokowania sercowo-naczyniowego u chorych z cukrzycą typu 2. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne w swoich zaleceniach rekomenduje zastosowanie w leczeniu chorych z cukrzycą typu 2 powikłaną chorobami układu sercowo-naczyniowego w pierwszej kolejności preparatów, które zmniejszają częstość zgonów sercowo-naczyniowych. Wyniki przeprowadzonych w ostatnich latach badań (EMPA-REG OUTCOME, LEADER) dostarczyły dowodów na istnienie takich opcji terapeutycznych.

Artykuł Odchodzimy od glukocentryzmu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Pawłem Piątkiewiczem, kierownikiem Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Endokrynologii II Wydziału Lekarskiego WUM.

Czy pacjenci chorzy na cukrzycę mają świadomość, że jedną z konsekwencji cukrzycy może być niewydolność serca? Czy taką świadomość mają diabetolodzy?

Myślę, że najpierw należy podkreślić fakt, iż nawet połowa chorych na cukrzycę typu 2 nie wie, że na nią choruje. Te osoby nie mają świadomości cukrzycy, a co dopiero związanych z nią powikłań. Choroby układu sercowo-naczyniowego pod postacią mikro- i makroangiopatii stanowią najczęstsze powikłanie źle kontrolowanej cukrzycy. Aktualnie IDF (International Diabetes Federation) szacuje, że na świecie na cukrzycę choruje 425 milionów osób. Śmiało mogę powiedzieć, że znaczna część z nich nie wie, że grozi im niewydolność układu krążenia. Co ciekawe, badania pokazują, że u co czwartego, piątego pacjenta leczonego z powodu schorzeń układu sercowo-naczyniowego rozpoznaje się cukrzycę typu 2.

I odwrotnie: u chorych na cukrzycę typu 2 częściej stwierdza się występowanie niewydolności serca (dwukrotnie u mężczyzn i pięciokrotnie u kobiet). Pracuję w klinice i konsultuję przypadki z innych oddziałów. Zdarza się, że jestem wzywany do konsultacji chorych, którzy trafili do szpitala z powodu zawału serca czy udaru mózgu, a cukrzyca została wykryta przez przypadek. Gdyby choroba została rozpoznana wcześniej i odpowiednio leczona, tak groźnym powikłaniom udałoby się zapobiec.

Jeżeli chodzi o diabetologów, to jak najbardziej są oni świadomi zagrożeń związanych z chorobą. Wynika to ze szczegółowego sposobu ich kształcenia oraz podnoszenia tego tematu na szkoleniach i zjazdach. Niestety cały czas w Polsce jest nas mało i pacjenci z mniejszych miejscowości mają utrudniony dostęp do specjalisty.

Co chory na cukrzycę powinien robić, by nie doszło do niewydolności serca?

Niezależnie od tego, czy mówimy o niewydolności serca, czy o innych przewlekłych powikłaniach cukrzycy, głównym sposobem na zapobieganie im jest prawidłowe leczenie cukrzycy poprzez zmianę stylu życia, modyfikację diety i właściwe dobranie leczenia, które ma skutkować prawidłową kontrolą glikemii (samokontrola glikemii, oznaczanie HbA1c). Dodatkowo pamiętajmy, że istnieje takie pojęcie jak modyfikowalne czynniki ryzyka rozwoju niewydolności serca, które dotyczy zarówno osób chorujących na cukrzycę, jak i tych, którzy jej nie mają. To m.in. palenie tytoniu, picie alkoholu, nadwaga i otyłość, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia. Chorzy powinni rzucić palenie tytoniu i zaprzestać picia alkoholu, zredukować masę ciała, kontrolować lipidogram oraz ciśnienie tętnicze.

Czy leki, które są stosowane w cukrzycy, mają wpływ na choroby sercowo-naczyniowe? Mogą wpłynąć na ryzyko pojawienia się niewydolności serca?

Jeszcze niedawno w terapii cukrzycy skupialiśmy się wyłącznie na obniżeniu poziomu glikemii. Wraz z pojawieniem się nowych grup leków okazało się, że można nie tylko skutecznie wyrównać poziom glukozy we krwi, ale też uzyskać inne korzyści z leczenia. Przełomowe badania, takie jak LIDER czy EMPA-REG OUTCOME, udowodniły, że nowe leki, takie jak liraglutyd czy empagliflozyna, zmniejszają ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą. Są jednak również leki, które nie powinny być stosowane u osób z niewydolnością serca, gdyż mogą nasilać jej objawy. Dlatego niezmiernie istotne jest właściwe, indywidualne dobranie leczenia.

Skoro związek między cukrzycą a chorobami serca, w tym właśnie niewydolnością serca, jest już potwierdzony, to oznacza, że diabetolodzy współpracują z kardiologami? Jak Pan ocenia tę współpracę?

Jak najbardziej współpraca między diabetologami i kardiologami ma miejsce. Nasze wytyczne zaczynają się przenikać ? leki diabetologiczne pojawiają się w zaleceniach kardiologów. Powstał nawet oddzielny dział zwany kardiodiabetologią. Spotykamy się również z kardiologami na wspólnych konferencjach poświęconych tym zagadnieniom, gdzie omawiamy zespołowe postępowanie terapeutyczne.

Artykuł Niewydolność serca – Okiem diabetologa pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Celem leczenia cukrzycy obecnie jest nie tylko obniżenie poziomu glukozy we krwi, ale też zapobieganie powikłaniom, zwłaszcza sercowo-naczyniowym, które są najczęstszą przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę. Jest to możliwe dzięki stosowaniu nowoczesnych leków przeciwcukrzycowych.

Cukrzyca jest powszechną ogólnoustrojową chorobą metaboliczną związaną z wysokimi kosztami opieki zdrowotnej. Obecnie na świecie według Altasu International Diabetes Federation 2017 wśród dorosłych rozpoznano cukrzycę u 415 milionów ludzi, a prognozy na 2040 rok mówią o 642 milionach chorych na cukrzycę[1]. W Polsce w 2012 roku stwierdzono cukrzycę u 2 227 453 osób[2].

W 2012 roku doustne leczenie skojarzone z insuliną otrzymały 330 834 osoby, w 2013 roku ? 350 445 osób, a w 2014 ? 350 330 osób[3], czyli u ww. leczenie tylko doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi było nieskuteczne. Natomiast tylko insulinę otrzymywały w 2012 roku 267 984 osoby, w 2013 ? 283 120 osób, a w 2014 ? 302 580 osób. Ponad połowę osób leczonych insuliną stanowili chorzy z cukrzycą typu 2, u których zaistniała konieczność jej zastosowania. Ponad 90 proc. chorych z cukrzycą w Polsce stanowią chorzy na cukrzycę typu 2.

Patogeneza cukrzycy

Patogeneza cukrzycy typu 2 jest wieloczynnikowa, a kluczową rolę odgrywają insulinooporność i postępujące zmniejszanie wydzielania insuliny z komórek beta wysp trzustkowych. W patogenezie cukrzycy typu 2 należy uwzględnić obecność hiperglukagonemii ze zwiększoną produkcją glukozy przez wątrobę, zwiększoną lipolizę, niedobór wydzielania inkretyn lub oporność na ich działanie. Cukrzyca typu 2 jest problemem na całym świecie i podwojenie jej występowania w ciągu ostatnich 30 lat jest faktem. Występowanie cukrzycy jest pozytywnie skorelowane z rosnąca liczbą chorych z nadwagą i otyłością[4].

U osób z otyłością, szczególnie brzuszną, częściej występują zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej, w tym insulinooporność z następującą hiperinsulinemią, hiperglikemią i zaburzeniami lipidowymi. Otyłość brzuszna nasilająca insulinooporność i promująca cukrzycę typu 2 sprawia, że nasileniu ulega uwalnianie cytokin prozapalnych oraz wolnych kwasów tłuszczowych. Zarówno cytokiny prozapalne, jak i wolne kwasy tłuszczowe przyczyniają się do nasilenia insulinooporności[5].

Uwolnione z tkanki tłuszczowej cytokiny prozapalne i adipokiny promują rozwój nie tylko cukrzycy typu 2, ale również miażdżycę tętnic, głównie wieńcowych.

Cel leczenia

Wśród dotychczas stosowanych leków w leczeniu cukrzycy typu 2, insuliny i leki zwiększające wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych (pochodne sulfonylomocznika, glinidy) powodują przyrost masy ciała. Leki te co prawda poprawiają kontrolę metaboliczną cukrzycy, ale nie zatrzymują postępującej dysfunkcji komórek beta. Poza przyrostem masy ciała, mogą powodować hipoglikemię, a niektóre z nich dają niekorzystny potencjalny efekt ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Wśród leków stosowanych u osób chorych na cukrzycę typu 2, które nie powodują przyrostu masy ciała, należy wymienić metforminę i akarbozę.

Skuteczne leczenie cukrzycy typu 2 wymaga stosowania wielu leków w celu skorygowania licznych zaburzeń patofizjologicznych, a nie tylko obniżenia stężenia hemoglobiny glikowanej HbA1C. Leczenie winno być wieloczynnikowe, pozwalające na uzyskanie normoglikemii, normoinsulinemii, normotensji i normolipidemii.

Niewielu chorych z cukrzycą typu 2 osiąga ten cel. Leczenie chorego na cukrzycę typu 2 należy indywidualizować w zależności od czasu trwania choroby, obecności chorób towarzyszących, powikłań cukrzycy i wieku chorego, ale przede wszystkim poznać jej etiopatogenezę ? należy prowadzić korektę defektów patofizjologicznych. U chorych, u których występuje zaburzenie wydzielania insuliny z komórek beta wysp trzustkowych Langerhansa, stosuje się pochodne sulfonylomocznika, analogi GLP-1, inhibitory DPP-4 i glinidy. W sytuacji braku sekrecji insuliny przez komórki beta podajemy insulinę.

U chorych z nadmiernym wydzielaniem glukagonu i wzmożoną produkcją glukozy przez wątrobę stosuje się biguanidy i leki inkretynowe. U pacjentów z dominującą insulinoopornością stosuje się biguanidy i proglitazon, zaś u chorych z zaburzoną funkcją wydzielania GLP-1 leki inkretynowe.

Inhibitory SGLT2

Podstawową kwestią, którą należy zrozumieć, jest patofizjologia cukrzycy typu 2 i mechanizmów działania stosowanych leków u konkretnych chorych, stąd tak istotna jest rola indywidualizacji postępowania. Wczesne wkraczanie z odpowiednim leczeniem to szansa na wcześniejsze osiągniecie celów terapeutycznych i na stosowanie małych dawek leków. Zawsze istnieje możliwość używania łącznie leków doustnych o komplementarnym mechanizmie działania. W połowie lat 90. XX w. wprowadzono do praktyki klinicznej leki inkretynowe, w 2012 roku zaś pojawiły się w praktyce klinicznej inhibitory SGLT2. Leki te, wpływając na zmniejszenie reabsorbcji zwrotnej glukozy w nerkach i zwiększenie tym samym jej wydalania z moczem, działają w sposób niezależny od insuliny, zarówno pod wzglądem jej wydzielania, jak i samego działania.

Obecność insulinoterapii i postępujące zaburzenia wydzielania insuliny przez komórki beta wysp trzustkowych nie mają wpływu na efektywność leczenia inhibitorami SGLT2. To leczenie pozwala na wyrównanie metabolizmu cukrzycy niezależnie od stopnia insulinooporności i od stopnia zaburzenia wydzielania insuliny przez trzustkę.

W praktyce klinicznej stosujemy leczenie empagliflozyną w monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną. Powoduje to znaczącą poprawę stężenia hemoglobiny glikowanej HbA1C, poprawę stężenia glukozy we krwi, obniża masę ciała oraz umiarkowanie obniża skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi. Hamowanie zwrotnego wchłaniania glukozy przez SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta wysp trzustkowych i od działania insuliny. Wydalanie glukozy z moczem powoduje utratę kalorii, co wiąże się z ubytkiem tkanki tłuszczowej i redukcją masy ciała. Glikozuria obecna przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z łagodną diurezą, co może przyczyniać się do umiarkowanego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.

Stosowanie empagliflozyny może powodować wydłużenie okresu leczenia farmakologicznego cukrzycy bez konieczności stosowania insuliny.

W badaniach EMPA-REG OUTCOME[6] stwierdzono korzystny efekt działania empagliflozyny w postaci 38-proc. redukcji liczby zgonów z powodów sercowo–naczyniowych w porównaniu z grupą placebo. Z tego powodu lek ten wydaje się lekiem z wyboru w grupie pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 obciążonych problemami sercowo-naczyniowymi, daje też nadzieję pacjentom, u których nie udaje się uzyskać właściwych efektów terapeutycznych lekami doustnymi i lekarze zmuszeni są dołączyć insuliny, a połączenie insulin z klasycznymi lekami doustnymi obniża jakość życia i niejednokrotnie nie prowadzi do osiągnięcia efektu terapeutycznego.

Koszty leczenia

Według danych Światowej Federacji Cukrzycy wydatki związane z leczeniem cukrzycy na świecie stanowiły w 2012 roku aż 11 proc. finansowania opieki zdrowotnej i wynosiły 471 mld dolarów amerykańskich. W Polsce w 2012 roku Narodowy Fundusz Zdrowia na leczenie cukrzycy wydał ponad 5,6 mld złotych z czego ponad połowę tej kwoty (2,9 mld) wydano na leczenie powikłań cukrzycy. Dodatkowe znaczne obciążenie dla budżetu państwa stanowią koszty pośrednie, które nie są związane z samym leczeniem, ale z wydatkami na zwolnienia od pracy i kosztami utraconej produktywności.

Roczna ilość leków przeciwcukrzycowych wydanych w roku 2012 i w 2015 w Polsce jest przedstawiona w tabeli 1[7].

Tabela 1. Ilość opakowań i koszt leków przeciwcukrzycowych w Polsce w 2012 i 2015 roku. Liczba DDD w tysiącach. Koszty w USD x 1000.

Podczas 4-letniego okresu obserwacji liczba pacjentów otrzymujących co najmniej jedną receptę na jakiekolwiek leki przeciwcukrzycowe wzrosła o 17 proc. z 2 109 263 (54,7 na 1000 mieszkańców) w 2012 r. do 2 462 564 (64 na 1000 mieszkańców) w 2015 r. W porównaniu z 2012 r. liczba wydanych DDD w 2015 r. była o 21 proc. wyższa. 72 proc. całkowitego zużycia stanowiły doustne leki przeciwcukrzycowe. Dwie najczęściej wydawane grupy do leczenia cukrzycy w Polsce to sulfonylomoczniki o udziale wahającym się od 38 proc. (w 2012 r.) do 33 proc. (w 2015 r.) i biguanidy, z udziałami wahającymi się od 33 proc. (w 2012 r.) do 39 proc. (w 2015). W 2015 r. metformina była najpowszechniej stosowanym lekiem przeciwcukrzycowym o stałym wzroście w okresie obserwacji od 16,86 DDD/TID w 2012 r. Do 24,32 DDD/TID w 2015 r. (całkowity wzrost o 44 proc.). Zużycie sulfonylomoczników wyniosło 19,81 i 20,45 DDD/TID odpowiednio w 2012 i 2015 r. i odnotowano względny spadek użycia pochodnych sulfonylomocznika o 7 proc. w 2015 r. Wykorzystanie inhibitorów alfa-glukozydazy spadło o 10 proc. Inhibitory DPP-4 były mniej wykorzystywane, ale ze stałym wzrostem od 0,0015 DDD/TID w 2012 r. do 0,0057 DDD/TID w 2015 r. Glitazony były praktycznie nieobecne na rynku polskim. Konsumpcja wszystkich insulin wynosiła 14,27 i 17,46 DDD / TID w 2012 i 2015 r. (wzrost o 22 proc.). W latach 2012-2015 koszt leków przeciwcukrzycowych wzrósł o 20 proc. (z 543,077 USD do 653,933 USD) (tabela 1).

Wydatki na insulinę były większe niż łączne wydatki na doustne leki przeciwcukrzycowe. Tempo wzrostu kosztów doustnych leków przeciwcukrzycowych wyniosło 16 proc., ale zmiany w poszczególnych podgrupach były znacząco różne. Wzrost zaobserwowano w przypadku inhibitorów DPP4 (o 179 proc.) i metforminy (o 40 proc.), podczas gdy koszty sulfonylomocznika spadły o 4 proc., a koszty inhibitorów alfa-glukozydazy zostały zmniejszone o 15 proc. Warto zauważyć, że koszt doustnych leków przeciwcukrzycowych był stabilny (13,21 USD/TID w 2012 r. i 13,47 USD/TID w 2015 r.).

Z powyższej analizy wynika, że mamy w Polsce stały wzrost wydatków na leczenie cukrzycy. Przedstawione badania[6] dotyczyły konsumpcji i kosztów terapii obniżających poziom glukozy we krwi. Nie analizowano kosztów leków stosowanych w leczeniu powikłań cukrzycy. Wiadomo, że wdrożenie nowoczesnych terapii (przeważnie początkowo drogich) przynosi poprawę stanu zdrowia pacjentów przy relatywnie wyższym koszcie początkowym. Biorąc jednak pod uwagę skutki odległe, rachunek ekonomiczny zdecydowanie wykazuje przewagę nowoczesnego leczenia w porównaniu z tańszymi tradycyjnymi terapiami. Postęp w medycynie pozwala na personalizowanie leczenia i dobór leków do ściśle określonej grupy docelowej, dlatego zasadne jest podejmowanie decyzji o refundacji nowych technologii, przy zachowaniu precyzyjnie określonych kryteriów kwalifikacyjnych, co pozwala na dodatni efekt erapeutyczny i ekonomiczny.

prof. dr hab. n. med. Waldemar Karnafel, dr Waldemar Wierzba, DR Andrzej Śliwczyński

Piśmiennictwo:

1. Atlas IDF. International Diabetes Federation, 2017. Online version of IDF Diabetes Atlas: www.idf.org/diabetesatlas.
2. Czeleko T, Śliwczyński A, Dziemidok P, Karnafel W. Cukrzyca znana w 2012 roku ? ocena chorobowości na podstawie bazy danych Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) ? w środowisku wiejskim i miejskim. Medycyna Metaboliczna. 2017; 21(1-2): 16-23).
3. Czeleko T, Śliwczyński A, Dziemidok P, Karnafel W. Porównanie stosowania pasków do glukometrów u chorych na cukrzycę w populacji miejskiej i wiejskiej w Polsce: analiza danych Narodowego Funduszu Zdrowia obejmujących lata 2012-2014. Medycyna Metaboliczna. 2017; 21(3-4): 29-36).
4. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, i wsp. Prevalence of obesity, diabetes and obesity related health risk factors, 2001. JAMA. 2003; 289(1): 76-79).
5. Bray GA i wsp. Relation of central obesity and body mass index. Am J Clin Nutr. 2008; 87(5): 1212-1218).
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Inzzucchi SE. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 373(22). DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.
7. Śliwczyński A, Brzozowska M, Jacyna A, i wsp. Drug-class-specific changes in the volume and cost of antidiabetic medications in Poland between 2012 and 2015. PLoS ONE. 2017; 12(6): e0178764).

Artykuł Innowacyjne leczenie cukrzycy ? potrzeba oszczędności w wydatkach na skuteczne leczenie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Zarówno zmienność genetyczna, jak i klasyczne czynniki środowiskowe nie wyjaśniają progresji występowania zaburzeń węglowodanowych w społeczeństwach krajów rozwiniętych i rozwijających się.

Badania epidemiologiczne i eksperymentalne sugerują znaczenie zanieczyszczenia powietrza jako czynnika ryzyka schorzeń kardiometabolicznych. Mechanizmy oddziaływania zanieczyszczenia powietrza na metabolizm węglowodanów są złożone i nie do końca poznane. Działania ograniczające zanieczyszczenie środowiska są obiecującą opcją profilaktyki zagrażającej światu pandemii cukrzycy.

Korelujący z rozwojem cywilizacyjnym wzrost zapadalności na choroby kardiometaboliczne, w tym cukrzycę typu 2, skłania do intensywnych poszukiwań czynnika sprawczego[1]. Ani zmienność genetyczna, ani klasyczne czynniki środowiskowe tj. nieprawidłowa dieta, mała aktywność fizyczna, stosowanie używek, czy mała ilość snu nie wyjaśniają bowiem stopnia wzrostu częstości występowania zaburzeń węglowodanowych w społeczeństwach krajów rozwiniętych i rozwijających się[2-5]. Wspólnym i narastającym w skali zjawiskiem w tych krajach jest natomiast radykalna zmiana warunków środowiska: zmniejszenie zasobów środowiska naturalnego i jego zanieczyszczenie.

Wynika to z dużej aktywności przemysłu oraz zmiany stylu życia ludzi ? swobodnego dostępu do źródeł energii, środków transportu, przetworzonej żywności itp. [6, 7]

Problem zanieczyszczenia powietrza w aspekcie epidemiologicznym

Kompleksowa ocena zanieczyszczenia środowiska i jego wpływu na ekosystem oraz zdrowie człowieka nie jest łatwa. Na zanieczyszczenie środowiska składają się bowiem zanieczyszczenie powietrza, gleby i wód gruntowych[8]. Wykazują one zmienność nasilenia w czasie, zależną m.in. od aktywności przemysłu i aktywności człowieka oraz od pory dnia i warunków klimatycznych tj. zmiany temperatury, wielkość opadów, ruchy mas powietrza wywołane wiatrami itp. Ich wpływ na organizmy żywe, w tym na ludzi, zależny jest od czasu ekspozycji i jej natężenia, współistniejących predyspozycji osobniczych i indywidualnej efektywności mechanizmów ochronnych. Warto zaznaczyć, że w sytuacji dużej mobilności ludzi związanej choćby z różnym miejscem zamieszkania, pracy, aktywności pozazawodowej czy wypoczynku, czasami trudno jest ustalić dla osoby badanej wiarygodny czas trwania i nasilenie ekspozycji.

Prowadzone od wielu lat obserwacje wskazują na szczególny wpływ zanieczyszczenia powietrza na zdrowie ludzi[9]. Już w 1958 roku został opublikowany pierwszy raport WHO dotyczący tego tematu, a kolejne wskazują narastanie skali problemu[10-12]. Uznanym wykładnikiem zanieczyszczenia powietrza jest stężenie pyłów zawieszonych o średnicy cząsteczek mniejszej niż 10 mikronów (PM10) składających się z różnych elementów materii organicznej i nieorganicznej. Z uwagi na penetrację do dróg oddechowych za szczególnie niebezpieczne dla zdrowia uznaje się cząstki zawieszone o średnicy mniejszej od 2.5 mikrona (PM2.5). Nie jest to frakcja jednorodna. Analiza chemiczna wskazuje w ich składzie m.in. metale (arsen, nikiel, kadm, ołów, glin, tytan, żelazo), wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne [benzo(a)piren, benzo(a)antracen, benzo(b)fluoranten, benzo(j)fluoranten, benzo(k)fluoranten], aniony (sód, potas, wapń, magnez, jon amonowy NH4+), kationy (siarczany SO4 2-, azotany NO3-, chlorki Cl-), formy związków węgla: węgiel organiczny (OC), węgiel elementarny (EC)[13]. Prowadzone rutynowo analizy zanieczyszczenia powietrza oceniają również stężenie ozonu i dwutlenku azotu. Źródłem pyłów są nie tylko zakłady przemysłowe, ale również środki transportu oraz gospodarstwa domowe stosujące dla celów opałowych złej jakości paliwa kopalne. Dodatkowym problemem o skali społecznej jest palenie tytoniu[12]. Według WHO z uwagi na szkodliwość dla zdrowia nie ma zalecanej granicy dolnej stężenia cząstek o średnicy mniejszej od 2.5 mikrona (czyli: im mniej tym lepiej), a dopuszczalna norma nie powinna przekraczać 10ug/m3 [15,16].

Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO Environment and Health Information System, ENHIS) z 2009 roku, w 357 miastach Europy (33 kraje) 83% populacji narażonej było na przekraczające normy stężenie PM10. Około 40 milionów mieszkańców

115 największych miast Unii Europejskiej eksponowanych jest na przekraczające normy stężenie co najmniej jednej substancji uznanej za zanieczyszczenie [17]. Skala problemu jest znacznie większa w krajach rozwijających się Ameryki Łacińskiej, Azji i Afryki, gdzie nie ma rutynowego monitorowania zanieczyszczeń, a ich normy przekraczane są nawet kilkunastokrotnie [18].

Ocenia się, że na obszarze świata objętym raportowaniem dla WHO ekspozycja na cząsteczki stałe zawieszone w gazie skraca przewidywany czas życia każdej osoby o 1 rok[17].

Wielokierunkowy wpływ zanieczyszczenia powietrza na zdrowie człowieka

W raporcie Europejskiej Agencji Środowiska wskazano m.in., że mimo obserwowanego w ostatnich dekadach zmniejszenia emisji i poziomu narażenia na działanie dwutlenku siarki, tlenku węgla, benzenu i ołowiu, jakość powietrza w dalszym ciągu stanowi bardzo ważne zagadnienie w sferze zdrowia publicznego, gospodarki i środowiska. W skali Europy, najbardziej szkodliwy wpływ na zdrowie ludzkie wywiera obecnie zanieczyszczenie powietrza pyłem zawieszonym i ozonem oraz reaktywnymi substancjami azotowymi i niektórymi związkami organicznymi. Najważniejszym źródłem bezpośredniej emisji do powietrza pyłu zawieszonego oraz rakotwórczych wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych jest spalanie w gospodarstwach domowych węgla i drewna. Negatywne skutki złej jakości powietrza dotyczą zarówno zurbanizowanych obszarów miejskich i zdrowia publicznego, jak i terenów zielonych, gdzie zaburzają funkcjonowanie ekosystemów[19].
Dane Organizacji Współpracy Gospodarczej i Rozwoju (Organisation for Economic Cooperation and Development, OECD) wskazują, że na świecie z powodu zanieczyszczenia powietrza umiera co roku około 3,5 mln ludzi[20]. Według WHO liczba ta może sięgać nawet 4,3 miliona[17]. Polskie statystyki są również niepokojące ? szacuje się, że w naszym kraju zła jakość powietrza jest przyczyną śmierci aż 45 tys. osób rocznie[20]. Europejska Agencja Środowiska ulokowała aż 6 polskich miast w pierwszej dziesiątce miast europejskich z największą liczbą dni w roku, w których przekroczono dobowe dopuszczalne stężenie pyłu PM10[19]. Jak podaje Naczelna Izba Kontroli (NIK), w Polsce latach 2009-2012 główną przyczyną zanieczyszczenia powietrza pyłem PM10 (od 82 proc. do 92,8 proc.) była tzw. niska emisja, pochodząca z domowych pieców i lokalnych kotłowni węglowych[21].

Człowiek przebywający w zanieczyszczonej atmosferze wraz z każdym oddechem inhaluje zawarty w powietrzu pył, a wraz z nim cząstki stałe, które penetrują drogi oddechowe inicjując w nich procesy zapalne i degeneracyjne. Badania doświadczalne oraz kliniczne wskazują, że patologia zainicjowana miejscowo w układzie oddechowym z czasem ulega uogólnieniu, co skutkuje wystąpieniem zmian w narządach odległych.

Raporty WHO od lat potwierdzają związek zanieczyszczenia powietrza ze zwiększoną zapadalnością na choroby płuc, choroby nowotworowe i sercowo-naczyniowe[11,12]. Istnieją dowody na związek narażenia na zanieczyszczenie powietrza w okresie prenatalnym z niską masą urodzeniową (będącą uznanym czynnikiem ryzyka m.in. rozwoju cukrzycy) i gorszym rozwojem psychofizycznym dzieci[22]. Badania epidemiologiczne wskazują również, że jest ono również niezależnym czynnikiem ryzyka przedwczesnej śmiertelności[23,24].

Zanieczyszczenie powietrza a metabolizm węglowodanów

Ostatnia dekada przyniosła ciekawe obserwacje dotyczące wpływu zanieczyszczenia powietrza na metabolizm węglowodanów. Temat ten, szczególnie w latach 2009-2014, był przedmiotem licznych metaanaliz, które podsumowywały wyniki nawet kilkumilionowych kohort[25-28]. Wykazały one, że efektem zanieczyszczenia powietrza są zaburzenia gospodarki węglowodanowej występujące niezależnie od wieku badanych, ich predyspozycji osobniczych (otyłość) czy czasu ekspozycji na PM. Co więcej, czasami obserwowano je nawet przy ekspozycji na pyły nie przekraczającej zalecanych norm.

Przykładowo, w metaanalizie 10 badań prospektywnych, którą opublikowali w 2012 roku Wang i wsp., obejmującej obserwacją 6-16 letnią 2,37 mln mieszkańców USA, Kanady i Europy, długotrwała ekspozycja na wysokie stężenia PM2.5 (średnie stężenie 15,2 ug/m2), PM10 (średnie stężenie 34,1 ug/m2) oraz dwutlenek azotu NO2 (średnie stężenie 24,6 ug/m2) zwiększała względne ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 odpowiednio: 1.28, 1.15, 1.12[27]. Puet i wsp. stwierdzili wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy o 4-15% na rozstęp międzykwartylowy (interquartile range, IQR) PM10, o 25% na IQR dwutlenku azotu i o 11% w przypadku zamieszkania w odległości mniejszej od 50 metrów od dużej ulicy[29].

Nawet w efekcie krótkotrwałej ekspozycji na zanieczyszczone powietrze obserwowano symptomy zaburzeń regulacji metabolizmu węglowodanów. I tak w obserwacji Brooka i wsp. już 5-dniowe narażenie na PM2.5 osób prezentujących nieprawidłową tolerancję glukozy skutkowało nasileniem insulinooporności[30].

W licznych publikacjach podkreśla się znaczenie ruchu ulicznego, jako istotnego czynnika ryzyka ekspozycji na zanieczyszczenia i wtórnie również ryzyka wystąpienia zaburzeń metabolicznych, wskazując niebezpieczeństwo mieszkania, spacerów z dziećmi oraz uprawiania innej aktywności fizycznej w bliskim sąsiedztwie tj. <50 metrów (<100 metrów) dużych dróg. Przykładowo, obserwacja dzieci mieszkających blisko ulic i narażonych na ekspozycję PM10 oraz NO2 wykazała zwiększenie ryzyka rozwoju insulinooporności[31]. Mieszkanie bezpośrednio przy ruchliwej drodze, lub w odległości mniejszej niż 100 metrów od niej, to w metaanalizie Zhao i wsp. niezależny czynnik ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. W dyskusji autorzy poza patognomoniczną rolą zanieczyszczeń powietrza rozważają również negatywny wpływ wywołanego ruchem ulicznym hałasu i związanych z nim zaburzeń snu[32]. Według literatury uwarunkowana hałasem zmiana jakości i długości snu jest uznanym predyktorem ryzyka DM2[33].

Niektóre prace sugerują częstsze występowanie zaburzeń węglowodanowych w efekcie narażenia na PM u kobiet[27]. Szukając wyjaśnienia tej obserwacji autorzy podkreślają tendencję do siedzącego trybu życia części kobiet, ich mniejszą mobilność (większe narażenie w zanieczyszczonych strefach zurbanizowanych), częstsze zakupy, spacery ?po mieście?, częstsze współistnienie otyłości ? uznanego czynnika ryzyka zaburzeń metabolicznych.

W większości prac analizowanymi czynnikami ryzyka było stężenie cząsteczek zawieszonych o średnicy 10 um i 2.5 um oraz stężenie dwutlenku azotu. Co interesujące wykazano występowanie zaburzeń metabolicznych nawet w warunkach dopuszczalnych zakresów stężeń wyżej wymienionych składowych pyłów. I tak np. ekspozycja na dwutlenek azotu, nie przekraczająca ustalonych przez WHO granic normy, stanowiła w badaniu Malmqvista i wsp. czynnik ryzyka rozwoju cukrzycy i stanu przedrzucawkowego u kobiet ciężarnych[34]. W badaniu opublikowanym w 2010 roku w Diabetes Care, Pearson i wsp. stwierdzili znamienną zależność występowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej ze stężeniem PM2.5 nawet w tych regionach USA gdzie nie były przekroczone normy PM2.5 (tj. <15 ug/m3), przy uwzględnieniu w analizie statystycznej klasycznych czynników ryzyka cukrzycy jak otyłość, dieta typu fast–food, aktywność fizyczna[35].

Według literatury występujące w efekcie ekspozycji na zanieczyszczone powietrze zaburzenia gospodarki węglowodanowej prezentują spektrum różnych patologii: od cech nasilenia insulinooporności, przez podwyższenie glikemii na czczo, wzrost częstości występowania nieprawidłowej tolerancji węglowodanów, po zwiększenie zapadalności na cukrzycę. Jak wykazało badanie prospektywne populacji 397 niemieckich dziesięciolatków już w tej grupie wiekowej zanieczyszczenie powietrza wpływa na insulinooporność. I tak stwierdzono wzrost wskaźnika HOMA-IR o 17% na każde 2SD wzrostu stężenia NO2, o 18,7% na każde 2SD wzrostu stężenia PM<10um oraz o 7.2% na każde 500 metrów bliskości miejsca zamieszkania do dużej drogi[36]. Zarówno u osób zdrowych, jak i tych, którzy chorują na cukrzycę, w sytuacji narażenia na zanieczyszczone powietrze obserwowano tendencję do występowania wyższych stężeń hemoglobiny glikowanej HbA1c, uznanej za wykładnik stanu gospodarki węglowodanowej. W badaniach Chuanga i wsp. z 2010 roku narażenie na PM10 mieszkańców Tajwanu skutkowało dysregulacją ciśnienia tętniczego, występowaniem zaburzeń profilu lipidowego i stężenia HbA1c[37]. W dalszej obserwacji w populacji ogólnej narażonej na zanieczyszczenie powietrza związane z ruchem ulicznym stwierdzono wyższe stężenia HbA1c[37]. W 2014 roku opublikowano badanie autorów niemieckich, w którym podjęto próbę oceny wpływu ekspozycji na PM10 na wyrównanie metaboliczne w grupie ponad 9 tysięcy osób ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2. Stwierdzono korelację niższego stężenia HbA1c w surowicy z mniejszą ekspozycją na PM10. W dyskusji autorzy sugerują, że wtórna do zanieczyszczenia powietrza gorsza kontrola metaboliczna cukrzycy może skutkować z biegiem czasu rozwojem późnych powikłań mikro- i makroangiopatycznych, co ostatecznie pogarsza długoterminowe rokowanie chorych[38]. W populacji Rancho Bernardo Study wzrost stężenia HbA1c nawet u osób bez cukrzycy wiązał się ze zwiększeniem (1.26) względnego ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej[39]. W obserwacji licznych autorów narażenie na zanieczyszczenie powietrza, w tym także zanieczyszczenia związane z ruchem ulicznym, pogarsza rokowanie chorych z cukrzycą i jest czynnikiem ryzyka większej chorobowości oraz śmiertelności w tej grupie osób[40, 41, 42].

Szlak patogenetyczny od patologii płuc do rozwoju zaburzeń metabolizmu węglowodanów

Szeroko rozważanym w literaturze tematem jest szlak patogenetyczny prowadzący od patologii płuc tj. miejsca aspiracji zanieczyszczeń, do rozwoju zaburzeń metabolizmu węglowodanów. Obserwacje kliniczne popierają wyniki badań eksperymentalnych prowadzonych na zwierzętach i wskazują na wczesne poekspozycyjne uruchomienie reakcji zapalnej w tkance płucnej. W obserwacji Salvi?ego i wsp. z 1999 roku już krótkotrwała ekspozycja zdrowych ochotników na cząsteczki zawieszone we wdychanym powietrzu skutkowała ?łagodnym zapaleniem? układu oddechowego[43]. Znajdujące się we wdychanym powietrzu cząsteczki uruchamiają reakcję zapalną kilkoma torami. Układ odpornościowy rozpoznaje antygeny za pośrednictwem receptorów TRL
(toll-like receptors), których ekspresję stwierdza się na znajdujących się na powierzchni komórek prezentujących antygen tj. komórkach dendrytycznych, regulatorowych limfocytach T oraz limfocytach B, a także m.in. komórkach nabłonka płuc. Ulegają one pobudzeniu drogą bezpośrednią przez składowe biologiczne tj. bakterie, wirusy, grzyby, endotoksyny lub drogą pośrednią przez wtórne mediatory tj. oksydowane lipidy, wolne rodniki tlenowe, cytokiny. Po pobudzeniu receptory TRL indukują zarówno wrodzoną, jak i nabytą odpowiedź immunologiczną[44]. Sugeruje się, że uruchomienie reakcji zapalnej w płucach może wynikać z wywołanej przez PM modyfikacji oksydacyjnej zawartego w płynie oskrzelikowym surfaktantu. Jego zmieniona struktura może zaburzać fizjologiczne działanie przeciwzapalne będące efektem hamowania szlaku sygnałowego receptorów typu TRL 2 i 4[45]. W inicjowanie reakcji zapalnej włączone są również receptory NOD-podobne (NOD-like receptors), obecne w cytoplazmie większości typów komórek, rozpoznające cząsteczki PAMP mikroorganizmów w cytoplazmie, których aktywacja prowadzi do powstania wielocząsteczkowego kompleksu zwanego inflamasomem, promującego apoptozę lub proces zapalny. O rodzaju rozwijającej się odpowiedzi immunologicznej decyduje rodzaj receptorów rozpoznających antygen, ale także rodzaj ligandu wiążącego się z receptorem. Szlaki sygnałowe uruchamiane przez receptory rozpoznające antygen prowadzą do aktywacji czynników transkrypcyjnych, m.in. NF?B i tą drogą uruchamiają ekspresję licznych genów odpowiedzialnych za produkcję cytokin, chemokin i enzymów prozapalnych tj. czynnik martwicy nowotworów (Tumor Necrosis Factor ?, TNF?), interleukiny[44].

Badania wskazują na pobudzenie zapalne oskrzelikowych makrofagów, które uwalniają cytokiny (tj. IL-1, TNF alfa, IL-6) i chemokiny, mogące stymulować odpowiedź komórkową ze strony szpiku i śledziony. Makrofagi mogą wychwytywać cząsteczki zanieczyszczeń i uruchamiać odpowiedź immunologiczną w innych narządach limfatycznych drogą prezentacji limfocytom T przez komórki dendrytyczne. Zawarte w pyle organiczne związki chemiczne (np. aldehydy) mogą przechodzić do krążenia systemowego i powodować uogólniony stan zapalny naczyń. Do uruchomienia systemowego stanu zapalnego może prowadzić również pobudzenie włókien aferentnych centralnego układu nerwowego[45].

Drugim istotnym szlakiem patogenetycznym uruchamianym przez zawieszone w pyle cząsteczki inhalowane do dróg oddechowych jest stres oksydacyjny. PM2.5 zawiera liczne cząsteczki prooksydacyjne tj. metale (żelazo, chrom, nikiel, cynk), które mogą wyzwalać tworzenie nadtlenków i innych wolnych rodników ROS, ale także policykliczne węglowodory aromatyczne, które przechodząc cykl oksydo-redukcyjny generują wolne rodniki tlenkowe[46]. W badaniach na zwierzętach już krótkotrwała, 9-dniowa ekspozycja na PM powodowała ekspresję genów antyoksydacyjnych, co korelowało z poziomem dysmutazy. W dalszym etapie badań nadekspresja dysmutazy zapobiegała wystąpieniu stresu oksydacyjnego w płucach, ale także w tkankach obwodowych: krążących leukocytach i aorcie; obserwowano zmniejszenie ogólnoustrojowego stresu oksydacyjnego oraz rozwoju oporności insulinowej i stanu zapalnego w naczyniach[47]. Do rozwoju/nasilenia stresu oksydacyjnego prowadzi również narażenie na dym tytoniowy i ozon, a także inne choroby układu oddechowego tj. infekcje dróg oddechowych i astma. Badania dowodzą związku powyższych stanów z insulinoopornością i predyspozycją do rozwoju cukrzycy[47]. Droga uogólnienia stresu oksydacyjnego nie jest jasna. Sugeruje się, że stres oksydacyjny w płucach powoduje oksydację lipidów (np. POVPC), które przechodzą do innych tkanek wyzwalając tam dalsze tkankowo-specyficzne patologie za pośrednictwem oddziaływania z receptorami TRL4[48].
W efekcie powyższych inicjujących patologii dochodzi do rozwoju subklinicznego systemowego stanu zapalnego i aktywacji układowego stresu oksydacyjnego. Skutkują one wielokierunkowo, prowadząc do zaburzeń metabolizmu na poziomie wątroby, brunatnej i białej tkanki tłuszczowej, mięśni szkieletowych i naczyń[49, 50].

Badania wskazują, że pierwszym afektowanym układem jest układ naczyniowy, na który przenoszą się zarówno stres oksydacyjny, jak i stan zapalny zainicjowane w tkance płucnej pod wpływem PM[45,47,48]. Skutkuje to dysfunkcją endotelium. W układzie naczyniowym obserwuje się również tendencję do wazokonstrykcji i tworzenia zakrzepów. Dochodzi do nadreaktywności układu sympatykomimetycznego. Te zmiany predysponują do występowania powikłań sercowo-naczyniowych i mogą stanowić wyjaśnienie zwiększonego ryzyka chorobowości i śmiertelności w grupie osób narażonych na zanieczyszczenia powietrza. Znaczenia stresu oksydacyjnego w patogenezie stymulowanej PM insulinooporności naczyń może dowodzić fakt zmniejszenia ww. wskutek doświadczalnego zastosowania antyoksydantów[47].

W efekcie ekspozycji na zanieczyszczenia powietrza w wątrobie obserwuje się nasilenie glukoneogenezy, zaburzenie gromadzenia glikogenu oraz gromadzenia depozytów lipidowych. Obraz fenotypowy jest podobny do niealkoholowego stłuszczenia wątroby[51, 52]. Towarzyszą temu cechy stresu retikulum endoplazmatycznego, procesu włączonego w rozwój insulinooporności i cukrzycy[45, 47]. W tkance tłuszczowej obecne są cechy stanu zapalnego[53]. Obserwuje się nacieki makrofagów. Nadmierna lokalna produkcja TNF alfa może indukować lipolizę, czym można wytłumaczyć małe wymiary adipocytów. Stwierdza się zaburzenia działania adipokin tj. adiponektyna, rezystyna i leptyna. W brązowej tkance tłuszczowej obserwuje się dysfunkcję mitochondriów. W mięśniach szkieletowych natomiast dominuje insulinooporność[45].

Sugeruje się, że PM2.5 mogą działać prodiabetogennie za pośrednictwem centralnego układu nerwowego. Być może wpływają one na podwzgórze na ośrodki głodu oraz sytości[54]. Wyniki obserwacji dotyczących działania ozonu na organizm sugerują jego bezpośredni apoptotyczny wpływ na komórki beta trzustki[55]. Mechanizmy molekularne zmian narządowych predysponujących do zaburzeń metabolizmu glukozy omówili szeroko w swoich opracowaniach m.in. Rajagopalan i Brook (2012), Liu i wsp. (2013), Rao i wsp. (2015), Yan i wsp. (2016)[44,45,54,56].

Prawdopodobnie istnieje podatność osobnicza na rozwój patologii narządowych w efekcie narażenia na zanieczyszczenia powietrza. W przypadku skutków kardiometabolicznych czynnikami ryzyka są zapewne zaawansowany wiek, palenie tytoniu, astma, poważne infekcje dróg oddechowych tj. grypa[47].

Reasumując, zanieczyszczenie powietrza jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia cukrzycy i innych zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Mechanizmy oddziaływania zanieczyszczenia powietrza na metabolizm węglowodanów są złożone i nie do końca poznane. Każde działanie mające na celu ograniczenie zanieczyszczenia środowiska jest korzystne również z punktu widzenia zmniejszenia skali problemu chorób kardiometabolicznych.

Piśmiennictwo:

1. Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Jan;87(1):4-14.
2. Psaltopoulou T, Ilias I, Alevizaki M. The role of diet and lifestyle in primary, secondary, and tertiary diabetes prevention: a review of meta-analyses. Rev Diabet Stud. 2010 Spring;7(1):26-35.
3. Schulze MB, Hu FB. Primary prevention of diabetes: what can be done and how much can be prevented? Annu Rev Public Health. 2005;26:445-67.
4. Hu FB. Globalization of diabetes: the role of diet, lifestyle, and genes. Diabetes Care. 2011 Jun;34(6):1249-57.
5. Zhang N, Du SM, Ma GS. Current lifestyle factors that increase risk of T2DM in China. Eur J Clin Nutr. 2017 Jul;71(7):832-838.
6. Wheeler BW, Lovell R, Higgins SL, White MP, Alcock I et al. Beyond greenspace: an ecological study of population general health and indicators of natural environment type and quality. Int J Health Geogr. 2015 Apr 30;14:17.
7. McMichael AJ. The urban environment and health in a world of increasing globalization: issues for developing countries. Bull World Health Organ. 2000;78(9):1117-26.
8. Główny Inspektorat Ochrony Środowiska. Stan środowiska w Polsce. Sygnały 2016. Biblioteka Monitoringu Środowiska Warszawa 2017
9. Lipfert FW. Long-Term Associations of Morbidity with Air Pollution: A Catalogue and Synthesis. J Air Waste Manag Assoc. 2017 Jul 5. doi: 10.1080/10962247.2017.1349010.
10. World Health Organisation. WHO Expert Consultation: Available evidence for the future update of the WHO Global Air Quality Guidelines World Health Organisation. Meeting Report. Bonn Germany. 2015. http//www.who.int
11. World Health Organisation. Ambient air pollution: global assessment of exposure and burden of disease. ISBN 978 92 4 151135 3. http//www.who.int
12. World Health Organisation. Review of evidence on health aspects of air pollution.- REVIHAAP Project. WHO 2013. http//www.who.int
13. Inspekcja Ochrony Środowiska. Analiza stanu zanieczyszczenia powietrza pyłem PM10 i PM2,5 z uwzględnieniem składu chemicznego pyłu oraz wpływu źródeł naturalnych. Raport syntetyczny. Zabrze, kwiecień 2011
14. Carlsson S, Andersson T, Araghi M, Galanti R, Lager A et al. Smokeless tobacco (snus) is associated with an increased risk of type 2 diabetes: results from five pooled cohorts. Intern Med. 2017 Feb 6. doi: 10.1111/joim.12592.
15. World Health Organisation.WHO Air quality guidelines for particulate matter, ozone, nitrogen dioxide and sulfur dioxide Global update 2005. Summary of risk assessment. 2006 http//www.who.int
16. Krzyżanowski M, Cohen A. Update of WHO air quality guidelines. Air Qual Atmos Health, 2008, 1: 7?13
17. http//www.euro.who.int/en/health-topics/environment-and-health/air-quality/data-and-statistics
18. Gall ET, Carter EM, Earnest CM, Stephens B. Indoor air pollution in developing countries: research and implementation needs for improvements in global public health. Am J Public Health. 2013 Apr;103(4):e67-72.
19. European Environment Agency. Air quality in Europe – 2016 report. ISBN 978-92-9213-824-0 doi:10.2800/413142
20. https://data.oecd.org/
21. Naczelna Izba Kontroli. Ochrona powietrza przed zanieczyszczeniami. Warszawa 2014. www.nik.gov.pl
22. Lertxundi A, Baccini M, Lertxundi N, Fano E, Aranbarri A et al. Exposure to fine particle matter, nitrogen dioxide and benzene during pregnancy and cognitive and psychomotor developments in children at 15 months of age. Environ Int. 2015 Jul;80:33-40.
23. Guo Y, Ma Y, Zhang Y, Huang S, Wu Y, Yu S, Zou F, Cheng J. Time series analysis of ambient air pollution effects on daily mortality. Environ Sci Pollut Res Int. 2017 Jul 13.
24. Di Q, Wang Y, Zanobetti A, Wang Y, Koutrakis P et al. Air Pollution and Mortality in the Medicare Population. N Engl J Med. 2017 Jun 29;376(26):2513-2522.
25. Balti EV, Echouffo-Tcheugui JB, Yako YY, Kengne AP. Air pollution and risk of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Nov;106(2):161-72.
26. Eze IC, Hemkens LG, Bucher HC, Hoffmann B, Schindler C, Künzli N, Schikowski T, Probst-Hensch NM. Association between ambient air pollution and diabetes mellitus in Europe and North America: systematic review and meta-analysis. Environ Health Perspect. 2015 May;123(5):381-9.
27. Wang B, Xu D, Jing Z, Liu D, Yan S, Wang Y. Effect of long-term exposure to air pollution on type 2 diabetes mellitus risk: a systemic review and meta-analysis of cohort studies. Eur J Endocrinol. 2014 Nov;171(5):R173-82.
28. Meo SA, Memon AN, Sheikh SA, Rouq FA, Usmani AM, Hassan A, Arian SA. Effect of environmental air pollution on type 2 diabetes mellitus. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 Jan;19(1):123-8. PubMed PMID: 25635985.
29. Puett RC, Hart JE, Schwartz J, Hu FB, Liese AD, Laden F. Are particulate matter exposures associated with risk of type 2 diabetes? Environ Health Perspect. 2011 Mar;119(3):384-9.
30. Brook RD, Xu X, Bard RL, Dvonch JT, Morishita M et al. Reduced metabolic insulin sensitivity following sub-acute exposures to low levels of ambient fine particulate matter air pollution. Sci Total Environ. 2013 Mar 15;448:66-71.
31. Thiering E, Cyrys J, Kratzsch J, Meisinger C, Hoffmann B et al. Long-term exposure to traffic-related air pollution and insulin resistance in children: results from the GINIplus and LISAplus birth cohorts. Diabetologia. 2013 Aug;56(8):1696-704.
32. Wesselink AK, Carwile JL, Fabian MP, Winter MR, Butler LJ et al. Residential Proximity to Roadways and Ischemic Placental Disease in a Cape Cod Family Health Study. Int J Environ Res Public Health. 2017 Jun 24;14(7). pii: E682. doi: 10.3390/ijerph14070682.
33. Cappuccio FP, D’Elia L, Strazzullo P, Miller MA. Quantity and quality of sleep and incidence of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):414-20.
34. Malmqvist E, Jakobsson K, Tinnerberg H, Rignell-Hydbom A, Rylander L. Gestational diabetes and preeclampsia in association with air pollution at levels below current air quality guidelines. Environ Health Perspect. 2013 Apr;121(4):488-93.
35. Pearson JF, Bachireddy C, Shyamprasad S, Goldfine AB, Brownstein JS. Association between fine particulate matter and diabetes prevalence in the U.S. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2196-201.
36. Thiering E, Cyrys J, Kratzsch J, Meisinger C, Hoffmann B, Berdel D, von Berg A, Koletzko S, Bauer CP, Heinrich J. Long-term exposure to traffic-related air pollution and insulin resistance in children: results from the GINIplus andLISAplus birth cohorts. Diabetologia. 2013 Aug;56(8):1696-704.
37. Chuang KJ, Yan YH, Cheng TJ. Effect of air pollution on blood pressure, blood lipids, and blood sugar: a population-based approach. J Occup Environ Med. 2010 Mar;52(3):258-62.
38. Tamayo T, Rathmann W, Krämer U, Sugiri D, Grabert M, Holl RW. Is particle pollution in outdoor air associated with metabolic control in type 2 diabetes? PLoS One. 2014 Mar 11;9(3):e91639. doi: 10.1371/journal.pone.0091639.
39. Cohen BE, Barrett-Connor E, Wassel CL, Kanaya AM. Association of glucose measures with total and coronary heart disease mortality: does the effect change with time? The Rancho Bernardo Study. Diabetes Res Clin Pract. 2009 Oct;86(1):67-73.
40. Raaschou-Nielsen O, S?rensen M, Ketzel M, Hertel O, Loft S, Tj?nneland A, Overvad K, Andersen ZJ. Long-term exposure to traffic-related air pollution and diabetes-associated mortality: a cohort study. Diabetologia. 2013 Jan;56(1):36-46.
41. Zanobetti A, Schwartz J. Are diabetics more susceptible to the health effects of airborne particles? Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):831-3.
42. Beelen R, Raaschou-Nielsen O, Stafoggia M, Andersen ZJ et al. Effects of long-term exposure to air pollution on natural-cause mortality: an analysis of 22 European cohorts within the multicentre ESCAPE project. Lancet. 2014 Mar 1;383(9919):785-95.
43. Salvi S, Blomberg A, Rudell B, Kelly F, Sandström T, Holgate ST, Frew A. Acute inflammatory responses in the airways and peripheral blood after short-term exposure to diesel exhaust in healthy human volunteers. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Mar;159(3):702-9.
44. Rao X, Patel P, Puett R, Rajagopalan S. Air pollution as a risk factor for type 2 diabetes. Toxicol Sci. 2015 Feb;143(2):231-41.
45. Rajagopalan S, Brook RD. Air pollution and type 2 diabetes: mechanistic insights. Diabetes. 2012 Dec;61(12):3037-45.
46. Ghio AJ, Carraway MS, Madden MC. Composition of air pollution particles and oxidative stress in cells, tissues, and living systems. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2012;15(1):1-21.
47. Haberzettl P, O’Toole TE, Bhatnagar A, Conklin DJ. Exposure to Fine Particulate Air Pollution Causes Vascular Insulin Resistance by Inducing Pulmonary Oxidative Stress. Environ Health Perspect. 2016 Dec;124(12):1830-1839.
48. Kampfrath T, Maiseyeu A, Ying Z, Shah Z, Deiuliis JA et al. Chronic fine particulate matter exposure induces systemic vascular dysfunction via NADPH oxidase and TLR4 pathways. Circ Res. 2011Mar 18;108(6):716-26.
49. Potera C. Toxicity beyond the lung: connecting PM2.5, inflammation, and diabetes. Environ Health Perspect. 2014 Jan;122(1):A29.
50. Hoffmann B, Moebus S, Dragano N, Stang A, Möhlenkamp S et al. Chronic residential exposure to particulate matter air pollution and systemic inflammatory markers. Environ Health Perspect. 2009 Aug;117(8):1302-8.
51. Zheng Z, Xu X, Zhang X, Wang A, Zhang C et al. Exposure to ambient particulate matter induces a NASH-like phenotype and impairs hepatic glucose metabolism in an animal model. J Hepatol. 2013 Jan;58(1):148-54.
52. Tarantino G, Capone D, Finelli C. Exposure to ambient air particulate matter and non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2013 Jul 7;19(25):3951-6.
53. Sun Q, Yue P, Deiuliis JA, Lumeng CN, Kampfrath T, Mikolaj MB et al. Ambient air pollution exaggerates adipose inflammation and insulin resistance in a mouse model of diet-induced obesity. Circulation. 2009 Feb 3;119(4):538-46.
54. Liu C, Ying Z, Harkema J, Sun Q, Rajagopalan S. Epidemiological and experimental links between air pollution and type 2 diabetes. Toxicol Pathol. 2013 Feb;41(2):361-73.
55. Hathout EH, Beeson WL, Ischander M, Rao R, Mace JW. Air pollution and type 1 diabetes in children. Pediatr Diabetes. 2006 Apr;7(2):81-7.
56. Yan Z, Jin Y, An Z, Liu Y, Samet JM, Wu W. Inflammatory cell signaling following exposures to particulate matter and ozone. Biochim Biophys Acta. 2016 Dec;1860(12):2826-34.

Artykuł Związek zanieczyszczenia powietrza z występowaniem zaburzeń gospodarki węglowodanowej, w tym cukrzycy typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Światowa Organizacja Zdrowia rekomenduje dla kobiet z cukrzycą i innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego antykoncepcję monogestagenną z wykluczeniem estrogenów.

Antykoncepcja oznacza zapobieganie zajścia w ciążę. Obok znanych od wieków metod mechanicznych i chemicznych o różnej skuteczności oraz tzw. metod naturalnych, wykorzystujących wiedzę o okresie potencjalnie płodnym w cyklu miesiączkowym, od 1960 roku dostępna jest antykoncepcja hormonalna, która od czasu wprowadzenia pierwszych preparatów estrogenowo-progesteronowych jest stale ulepszana, by w ten sposób minimalizować ryzyko niekorzystnych działań dotyczących m.in. ryzyka zakrzepowo-zatorowego, wpływu na masę ciała, wartości ciśnienia tętniczego, profilu lipidowego oraz ryzyka nowotworowego[18].

W okresie poprzedzającym insulinoterapię płodność kobiet chorych na cukrzycę typu 1 była bardzo ograniczona, gdyż niewiele spośród młodych kobiet obciążonych tym schorzeniem dożywało okresu koncepcji, a pozostałe chore z cukrzycą miały niską płodność z uwagi na niewyrównaną cukrzycę, co uniemożliwiało zajście w ciążę albo też powodowało poronienia i niemożność donoszenia żywego płodu. Od czasu wprowadzenia insuliny do terapii cukrzycy typu 1 w latach 30. ubiegłego wieku, sytuacja powoli zaczęła ulegać zmianie i płodność tych pacjentek powoli zaczęła ulegać poprawie.

Pomimo to problem wyrównania metabolicznego cukrzycy w planowaniu ciąży nadal pozostawał otwarty, gdyż źle kontrolowana cukrzyca w okresie koncepcji powodowała bardzo poważne następstwa w postaci licznych wad płodu, powikłań II i III trymestru ciąży powikłanej cukrzycą w postaci wielowodzia, zatrucia ciążowego lub znaczących powikłań metabolicznych dotyczących płodu, co często powodowało jego obumarcie[19, 20].

W badaniach klinicznych, w których wprowadzono opiekę nad kobietą przed zajściem w ciążę i podczas pierwszego trymestru ciąży, polegającą na ścisłej kontroli stężenia glukozy we krwi, wykazano istotne zmniejszenie częstości wad wrodzonych u dzieci tych kobiet w porównaniu z dziećmi kobiet chorych na cukrzycę niepoddanych opiece przed zapłodnieniem[19].
W celu zmniejszenia częstości wad wrodzonych standardowym postępowaniem u kobiety chorej na cukrzycę w okresie rozrodczym powinno być planowanie ciąży i stałe stosowanie skutecznej metody antykoncepcji tak, by przed zajściem w ciążę uzyskać dobrą kontrolę metaboliczną cukrzycy. Według Zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego na rok 2017, dobre wyrównanie metaboliczne u kobiet z cukrzycą przedciążową planujących ciążę jest oceniane przy pomocy wyniku HbA1C, który w tej sytuacji powinien być poniżej 6,5%, natomiast poniżej 6,0 % w II i II trymestrze ciąży, jeżeli nie wiąże się z większą ilością hipoglikemii[21].

Problem niekorzystnego wpływu na płód dotyczy nie tylko kobiet z cukrzycą typu 1, przedciążową. W przypadkach ciąży kobiet z cukrzycą przedciążową nie wymagających terapii insuliną oraz w cukrzycy ciężarnych (zwykle skojarzoną z otyłością), ekspozycja płodu w okresie życia wewnątrzmacicznego na hiperglikemię powoduje nieodwracalne zmiany metaboliczne u tego potomstwa.

Metaanalizy wielu badań wykazały jednoznacznie, że potomstwo matki z cukrzycą i otyłością wykazuje istotną statystycznie predyspozycję do otyłości nie tylko w okresie dzieciństwa, ale także w okresie młodzieńczym oraz po osiągnięciu dojrzałości. Dochodzi do głębokich i trwałych zaburzeń metabolicznych, jakimi jest dyslipidemia, zaburzenie insulinowrażliwości, nadciśnienie tętnicze, a w okresie dojrzewania pojawia się cukrzyca. Stwierdzony jest wpływ na rozwój i funkcję tkanki tłuszczowej, trzustki, wątroby, mięśni oraz zaburzenia struktury i funkcji naczyń krwionośnych, szczególnie w zakresie mózgu[22, 23, 24, 25]. Pojawiają się doniesienia o zaburzeniach funkcji poznawczych w grupie potomstwa matek z cukrzycą i otyłością[26]. W kontekście tych danych wydaje się bardzo istotne odpowiednie przygotowanie do ciąży pacjentek otyłych z cukrzycą oraz otyłych bez cukrzycy, u których ten stan predysponuje do wystąpienia cukrzycy ciężarnych. Osiągnięcie spadku masy ciała przed ciążą, wyrównanie istniejących zaburzeń metabolicznych jest możliwe na drodze odpowiedniej diety i zachowań prozdrowotnych, ale w tym okresie zalecane jest stosowanie odpowiedniej dla nich antykoncepcji, by ciąża była planowana.

Antykoncepcja

Pacjent wybierając sposób antykoncepcji bierze pod uwagę takie czynniki jak: efektywność, bezpieczeństwo, korzyści nie związane bezpośrednio z antykoncepcją (regulacja cyklu miesięcznego, leczenie np. obfitych krwawień miesięcznych i inne), koszt i subiektywne przekonania[1, 16, 17].

Znane są następujące rodzaje antykoncepcji[2].

Okresowa abstynencja:

• stosunek przerywany,
• laktacja z brakiem owulacji,
• naturalne planowanie rodziny.

Mechaniczne bariery:

• prezerwatywa męska,
• prezerwatywa żeńska,
• diafragma żeńska,
• kapturek naszyjkowy,
• środki plemnikobójcze.

Antykoncepcja hormonalna[3, 4]:

• implanty hamujące owulację, hamujące wydzielanie hormonu luteinizującego (LH), zwiększające gęstość śluzu szyjkowego doprowadzając do ograniczenia penetracji nasienia, ograniczenia wzrostu i przekształcenia endometrium w II fazę;
• iniekcje octanu depomedroksyprogesteronu doprowadzające do zahamowania owulacji poprzez wpływ na wydzielanie folikulostymuliny (FSH) oraz hormonu luteinizującego (LH);
  ustna mono antykoncepcja gestagenowa, polegająca na mechanizmie hamowania owulacji, obniżenia piku w środku cyklu LH i FSH, wzroście gęstości śluzu szyjkowego, obniżeniu liczby i wielkości gruczołów endometrialnych oraz obniżeniu aktywności motorycznej rzęsek trąbek jajowodowych;
• doustna antykoncepcja kombinowana: zapobiega owulacji poprzez synergistyczne działanie dwóch steroidów. Zwiększa gęstość śluzu szyjkowego. Działa na wygładzenie endometrium oraz upośledza transport poprzez jajowód plemników i komórki jajowej;
• antykoncepcja estrogenowo-gestagenowa (dwuskładnikowa). Działanie antykoncepcyjne jest skutkiem zablokowania owulacji przez hamowanie wydzielania gonadoliberyny i gonadotropin w wyniku okresowego podawania progestagenu o działaniu antygonadotropowym i estrogenu. Składnik progestagenowy blokuje uwalnianie hormonu luteinizującego (LH), znosząc szczyt jego wydzielania, co zapobiega owulacji, zakłóca przemianę endometrium, prowadząc do zaniku gruczołów oraz zagęszcza śluz szyjkowy, utrudniając penetrację plemników. Składnik estrogenowy, oprócz zablokowania wydzielania folikulotropiny (FSH) i hamowania wzrastania pęcherzyków jajnikowych, zapewnia stabilność endometrium poprzez zwiększenie ilości receptorów progesteronowych i umożliwienie działania progestagenów.

Aktualnie estrogeny stosowane są w małych dawkach:

1. etynyloestradiol (EE) w dawce 20-30 mikrogramów
2. walerian estradiolu (E2V)

Aktualnie stosowane progestageny wykorzystywane są w tabletkach dwuskładnikowych, pochodne 19-nortestosteronu:

1. noretysteron (NET)
2. lewonorgestrel (LNG)
3. norgestymat (NGM)
4. dezogestrel (DSG)
5. gestoden (GSD)

Nieetynylowane progestageny:

6. dienogest (DNG) ma silne właściwości androgenne; 40% działania najsilniejszego pod tym względem octanu cyproteronu (CPA),
7. drospirenon (DRSP) ? jest pochodną spironolaktonu, jako jedyny progestagen ma właściwości antymineralnokortykosteroidowe, wykazuje także aktywność antyandrogenową (30% siły działania octanu cyproteronu). Blokowanie receptora mineralokortykosteroidowego zapobiega zatrzymaniu Na i H20, powodując nieznaczny spadek masy ciała.

Inne progestageny:

8. octan cyproteronu (CPA) – pochodna 17-hydroksyprogesteronu ? wywołuje zmiany metaboliczne, wzrost masy ciała, obrzęki, bóle głowy i spadek libido,
9. octan nomegestrolu (NOMAC) – pochodna 19-norprogesteronu,
10. octan chlormadynonu (CMA) – pochodna progesteronu ? ma wyraźne działanie antyestrogenowe i niewielkie antyandrogenowe (20% efektu octanu cyproteronu).

Bezpieczeństwo tej dwuskładnikowej terapii przy stosowaniu niskich dawek estrogenów i progestagenów II i III generacji oceniano przez wiele lat pod kątem ryzyka wzrostu masy ciała, zwyżek wartości ciśnienia tętniczego, metabolizmu glukozy, zaburzeń lipidowych indukowanych tą terapią oraz ryzyka nowotworowego. Wyniki wielu zakończonych badań często były niespójne, co wiązało się z wieloma błędami metodologicznymi, ostatecznie jednak nie stwierdzono różnic znamiennie statystycznych w ocenie powyższych parametrów. Podobnie oceniając ryzyko sercowo-naczyniowe (zagrożenie zawałem, udarem niedokrwiennym i krwotocznym), nie wykazano różnic znamiennych statystycznie u pacjentek stosujących dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne w niskich dawkach estrogenów i progestagenów II generacji w stosunku do populacji kobiet bez terapii[18].

Metaanalizy dotyczące ryzyka nowotworowego wykazały nieznaczny znamienny statystycznie wzrost względnego ryzyka raka piersi u kobiet stosujących dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne przed 35. rokiem życia oraz w okresie 1-4 lat po ich odstawieniu[18].

Natomiast ochronną rolę dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych w redukcji ryzyka nowotworu endometrium (3 główne podtypy raka endometrium) oraz raja jajnika potwierdzono na podstawie wielu metaanaliz i badań kohortowych[18].

Pomimo tak korzystnych wyników badań nad bezpieczeństwem dwuskładnikowej terapii estrogenowo-progestagenowej, pozostaje nadal kwestią otwartą ryzyko zakrzepowo-zatorowe, stanowiące najpoważniejsze działanie niepożądane, jakim jest zagrożenie życia.

Czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej są:

1. zaawansowany wiek;
2. rozległy zabieg chirurgiczny;
3. uraz i unieruchomienie;
4. ciąża i połóg;
5. trombofilia wrodzona i nabyta;
6. otyłość;
7. choroba nowotworowa;
8. palenie papierosów;
9. stosowanie antykoncepcji estrogenowo-progestagenowej oraz doustnej HTZ [18].

Inne metody antykoncepcji:

• 91-dniowa antykoncepcja kombinowana redukująca liczbę cyklów menstruacyjnych na rok;
• Przezskórna antykoncepcja hormonalna kombinowana uwalniająca hormony do krwioobiegu[10];
• Antykoncepcja hormonalna dopochwowa w postaci pierścieni uwalniających hormony poprzez absorbcję do narządu rodnego[5].
• Wkładki wewnątrzmaciczne:T-kształtne lub inne z polietylenu i metalem (miedź, srebro, złoto)[14];
• T-kształtne z polietylenu z rezerwuarem zawierającym levonorgestrel i progesteron lub tylko levonorgestrel[6,7,8,9,10].
• Sterylizacja[15]:
• Sterylizacja żeńska ? poprzez laparoskopowe, laparotomijne lub kolpotomijne przerwanie ciągłości kanału jajowodu (szew, taśma, klips, elektrokoagulacja, resekcja);
• Założenie zatyczek do światła jajowodu w histeroskopii;
• Sterylizacja męska – vasectomia ? poprzez podwiązanie powrózków nasiennych lub poprzez denaturację laserową z dostępu naciętego worka mosznowego.
• Ratunkowa postkoitalna antykonepcja[11, 12]:
• Duża dawka levonorgestrelu wchłaniająca się w jelicie;
• Duża dawka octanu ulipristalu;
• Mechaniczna wkładka antykoncepcyjna;[13]
• Agoniści/antagoniści progesteronu.

Ocen skuteczności każdej w tych metod, definiowana jest jako liczba nieplanowanych ciąż, do jakich dochodzi pomimo stosowania danej metody w jednostce czasu. Do tego celu służy tzw. wskaźnik Pearl?a, który podaje liczbę ciąż na 100 kobiet stosujących daną metodę antykoncepcyjną przez rok (czyli 13 cykli). Jest to zatem liczba niepowodzeń (ciąż) na 1300 cykli ekspozycji.

Według tego wskaźnika najniższą skuteczność wykazują metody naturalne (3,8-20,4), stosowanie prezerwatyw męskich (2,5-5,9), zaś najwyższą skuteczność wykazuje system wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel (0,09-0,11). Pośrednią pozycję zajmuje antykoncepcja dwuskładnikowa estrogenowo-progestagenowa (0-1,82; 0-1,19), plaster antykoncepcyjny (0,71-1,24), pierścień hormonalny (0,71-1,24), minitabletka progestagenowa (0,41) oraz octan medroxyprogesteronu o przedłużonym działaniu (0).[18].

Najpoważniejszą komplikacją przy stosowaniu antykoncepcji hormonalnej z udziałem estrogenów jest choroba zakrzepowo-zatorowa. Cukrzyca także podwyższa to ryzyko.

Bezwzględnym wskazaniem do odstawienia tabletek antykoncepcyjnych są nagłe dolegliwości bólowe, które mogą sugerować rozwój zakrzepicy lub zator: ból brzucha, ból w klatce piersiowej, ból głowy, zaburzenia widzenia, ostry ból kończyny dolnej. Innymi bezwzględnymi przeciwwskazaniami do stosowania antykoncepcji estrogenowo-progestagenowej jest choroba naczyń tętniczych, źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, palenie papierosów po 35. roku życia, powikłania naczyniowe cukrzycy, migrenowe bóle głowy z objawami neurologicznymi, nierozpoznane krwawienia z dróg rodnych, rak piersi ? aktualnie lub w wywiadzie, połóg (czyli 6 tygodni po porodzie u kobiet, które nie karmią piersią), długotrwale unieruchomienie, trombofilia, guz wątroby oraz znaczne upośledzenie czynności wątroby (według: PTG ? Polskie Towarzystwo Ginekologiczne, ACOG ? American College of Obstetricians and Gynecologists oraz WHO ? World Health Organization).[18]

Przeprowadzone badania na grupie około 150 000 kobiet w okresie rozrodczym z cukrzycą stosujących antykoncepcję hormonalną wykazało ryzyko zakrzepowo-zatorowe wynoszące jedno zdarzenie na 100 kobiet stosujących antykoncepcję w ciągu roku. Ryzyko to było niższe przy stosowaniu antykoncepcji wewnątrzmacicznej i implantów podskórnych.

Obecnie uważa się, że zarówno antykoncepcja w postaci wkładek wewnątrzmacicznych, jak i implantów gestagenowych podskórnych jest metodą z wyboru u kobiet z cukrzycą, gdyż ryzyko zatorowości jest zwiększone w przypadku cukrzycy i stosowania preparatów estrogenowo-gestagenowych.

WHO rekomenduje dla kobiet z cukrzycą i innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego antykoncepcję monogestagenną z wykluczeniem estrogenów. Natomiast nadal nie mamy wyników badań klinicznych obejmujących dużą grupę pacjentek z cukrzycą stosujących antykoncepcję.

Przeprowadzono obserwacje retrospektywne zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (choroba zakrzepowa żył, udar, zawał mięśnia serca) w grupie 146 080 kobiet w wieku od 14 do 44 lat z typem 1 i 2 cukrzycy stosujących antykoncepcję w okresie od 2002 do 2011 roku. W danych uwzględniono wiek, palenie papierosów, otyłość i inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego związane z powikłaniami cukrzycy, uwzględniono także występowanie nowotworów. W niemal ? badanej grupy nie stwierdzono procesów chorobowych w czasie stosowania antykoncepcji. Około 24% kobiet stosowało antykoncepcję zawierającą estrogeny z gestagenami, a 1,5% tylko gestagenową.

Tylko 4% (5 987 kobiet) stosowało tylko progestin, w tym medroksyprogesteron depot, w postaci podskórnego implantu lub wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD).

Zdarzenia zakrzepowe wystąpiły u 3 012 kobiet, co oznacza 6,3 zdarzenia na 1000 kobiet w 1 roku. Najwyższe ryzyko obserwowano u kobiet stosujących antykoncepcję transdermalną w postaci plastrów (16,4 na tysiąc w 1 roku), natomiast najniższą u kobiet stosujących IUD (3,4 na tysiąc w 1 roku) oraz implanty podskórne (0 na tysiąc w ciągu roku).

W porównaniu z kobietami nie stosującymi antykoncepcji hormonalnej antykoncepcja z estrogenami znacząco zwiększała ryzyko zakrzepowo-zatorowe zarówno u kobiet w grupach poniżej 35. roku życia i powyżej.

W przypadku progestynu ryzyko zakrzepowo-zatorowe było zwiększone u kobiet młodszych, natomiast nie stwierdzono podwyższonego ryzyka u kobiet powyżej 35. roku życia. Ryzyko zakrzepowo-zatorowe było znacząco niższe u kobiet stosujących tylko progestin w stosunku do tych, które stosowały antykoncepcję z estrogenami osiągając znamienność statystyczną u kobiet poniżej 35. roku życia, ale nie starszych[17].

Zarówno antykoncepcja z użyciem wkładek wewnątrzmacicznych lub implantów podskórnych gestagenowych wydaje się być najkorzystniejsza w cukrzycy. Także nie stwierdzono podwyższonego ryzyka zatorowością w przypadku preparatów z ultra-niską dawką estrogenów poniżej 30 ?g w porównaniu do IUD lub implantów gestagenowych podskórnych[17].

Wnioski:

1. U kobiet z cukrzycą nie stwierdza się przeciwwskazań do stosowania każdej ze znanych metod antykoncepcji.
2. Ograniczeniem do stosowania antykoncepcji z udziałem estrogenów są powikłania cukrzycy zwiększające ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej.
3. Metodą antykoncepcji z wyboru u kobiet chorych na cukrzycę jest stosowanie wkładek wewnątrzmacicznych z rdzeniem metalowym lub gestagenem czy implantów gestagennych.
4. Wybierając metodę antykoncepcji, podobnie jak planując ciążę u kobiet chorych na cukrzycę, należy brać pod uwagę wiek kobiety, współistnienie innych schorzeń oraz obecność powikłań naczyniowych i narządowych w przebiegu cukrzycy.

Piśmiennictwo:

1. Frances E. Casey, MD, MPH; Chief Editor: Richard Scott MD, FACOGLucidi, Contraception Updated: Dec 07, 2016 Medscape.
2. [Guideline] Curtis KM, Tepper NK, Jamieson DJ, Marchbanks PA. Adaptation of the World Health Organization’s Selected Practice Recommendations for Contraceptive Use for the United States. Contraception. 2013 May. 87(5):513-6.
3. Stephenson J, Shawe J, Panicker S, Brima N, Copas A, Sauer U, et al. Randomized trial of the effect of tailored versus standard use of the combined oral contraceptive pill on continuation rates at 1 year. Contraception. 2013 Apr 11.
4. Brooks M. FDA Okays New Extended-Regimen Oral Contraceptive. Medscape Medical News. Apr 1; 2013.
5. Gilliam ML, Neustadt A, Kozloski M, Mistretta S, Tilmon S, Godfrey E. Adherence and acceptability of the contraceptive ring compared with the pill among students: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010 Mar. 115(3):503-10.
6. Lewis RA, Taylor D, Natavio MF, Melamed A, Felix J, Mishell D Jr. Effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on cervical mucus quality and sperm penetrability. Contraception. 2010 Dec. 82(6):491-6.
7. Tang JH, Lopez LM, Mody S, Grimes DA. Hormonal and intrauterine methods for contraception for women aged 25 years and younger. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14. 11:CD009805.
8. Creinin MD, Jansen R, Starr RM, Gobburu J, Gopalakrishnan M, Olariu A. Levonorgestrel release rates over 5 years with the Liletta? 52-mg intrauterine system. Contraception. 2016 Oct. 94 (4):353-6.
9. Nelson A, Apter D, Hauck B, Schmelter T, Rybowski S, Rosen K, et al. Two low-dose levonorgestrel intrauterine contraceptive systems: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2013 Dec. 122 (6):1205-13.
10. Woo I, Seifert S, Hendricks D, Jamshidi RM, Burke AE, Fox MC. Six-month and 1-year continuation rates following postpartum insertion of implants and intrauterine devices. Contraception. 2015 Dec. 92 (6):532-5.
11. Trussell J, Rodríguez G, Ellertson C. New estimates of the effectiveness of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Contraception. 1998 Jun. 57 (6):363-9.
12. Edelman AB, Cherala G, Blue SW, Erikson DW, Jensen JT. Impact of obesity on the pharmacokinetics of levonorgestrel-based emergency contraception: single and double dosing. Contraception. 2016 Jul. 94 (1):52-7.
13. Wildemeersch D, Pett A, Jandi S, Hasskamp T, Rowe P, Vrijens M. Precision intrauterine contraception may significantly increase continuation of use: a review of long-term clinical experience with frameless copper-releasing intrauterine contraception devices. Int J Womens Health. 2013. 5:215-25.
14. Aoun J, Dines VA, Stovall DW, Mete M, Nelson CB, Gomez-Lobo V. Effects of age, parity, and device type on complications and discontinuation of intrauterine devices. Obstet Gynecol. 2014 Mar. 123(3):585-92.
15. Contraception Report. History and future of contraception: developments over time. Contracept Rep. 2000. 10(6):15-23.
16. Berek JS, Adashi EY, Hillard PA, eds. Novak’s Gynecology. 12th ed. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 1996. 230-55.
17. Hormonal Contraceptives Pose Low Risk in Women With Diabetes. Miriam E Tucker; December 05, 2016. Medscape Ob/Gyn & Women?s Health.
18. Bińkowska M.: Antykoncepcja hormonalna w: Endokrynologia, część II;593-608; Medical Tribune Polska, Warszwa, 2011.
19. Kitzmiller J.L., Buchanan T.A., Kjos S., Combs C.A., Ratner R: preconception care of diabetes, congenital malformations, and spontaneous abortions /Technical review /Diabetes Care 1996;19:514-541.
20. American Diabetes Association: Consensus development conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes /Consensus Statement /Diabetes Care 1998; 21: 1551-155.
21. Diabetologia Praktyczna: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2017; A9-A11;2017, tom 3, suplement A.
22. Impact of maternal obesity on offspring obesity and cardiometabolic disease risk: Amanda J Drake, Rebecca M Reynolds; Reproduction 2010;140;387-398.
23. Maternal Pregnancy BMI and Lipid Profile during Early Pregnancy Are Indepependently Associated with Offsprings?s Body Composition at age 5-6 years: The ABC Study: Maaike G. and all; PLOS ONE ;April2014;Volume 9 /ISSUE 4/e94594.
24. Long-Term Healthy Outcomes In Offsprings Born to Women with Diabetes in Pregnancy: Abigail Fraser, Debbie A. Lawior; Curr Diab Rep, 2014;14;489.
25. The diabetic pregnancy and offspring BMI in childhood: a systematic review and meta-analysis; L.H. Pillips and all; Diabetologia /2011/ 54:1957-1966.
26. Cognitive Function in Adult Offspring of Women with Gestational Diabetes – The Role of Glucose and Other;Tine D.Clausen and all;PLOS ONE, June 2013, Volume 8, Issue 6, e67107.

Artykuł Antykoncepcja u kobiet z cukrzycą pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Celem pracy jest analiza porównawcza ryzyka względnego RR (relative risk), wskaźnika hazardu HR (hazard ratio) oraz ilorazu szans OR (odds ratio) środowiskowych, genetycznych i behawioralnych uwarunkowań mających związek z powszechnym, globalnym zjawiskiem narastania przypadków cukrzycy w rozmiarach epidemiologicznych.

Według Międzynarodowej Federacji Cukrzycy (IDF) liczba chorych na cukrzycę przekroczyła 400 milionów, a w 2035 r. ma przekroczyć 500 milionów.

Cukrzyca zaliczana jest do pospolitych przewlekłych chorób nieinfekcyjnych CNCDs (common chronic non-communicable diseases), określanych popularnie jako choroby cywilizacyjne[1, 2]. Zróżnicowanie zachorowań ludności dorosłej na cukrzycę T2D w niektórych rejonach świata jest ogromne. Ogólnie najwyższą prewalencję 10,9% T2D stwierdza się w Afryce Północnej i na Bliskim Wschodzie (Arabia Saudyjska: 23,7%, Katar: 23%)[3, 4]. Wyjątkowo występowanie tego schorzenia dochodzi do 35-37,5% dorosłych zamieszkujących niewielkie wyspy Zachodniego Pacyfiku (Tokelau, Mikronezja, Wyspy Marshalla) (Rys. 1).

• indywidualny poziom ryzyka,
• środowiskowe czynniki ryzyka,
• ewolucja choroby,
• czynnik efektu wykrycia choroby,
• zmiany ogólnoświatowe.

Do kluczowych czynników ryzyka cukrzycy T2D zaliczane są m.in.: rasa, otyłość (Rys. 2), brak aktywności fizycznej, procesy zapalne, niski poziom witaminy D, niewłaściwa mikroflora jelitowa, wysokie spożycie mięsa, niski poziom magnezu, błonnika, wiek [1, 2, 6, 7]. Według niedawnych oszacowań chilijskich (ogólnie prewalencja T2D w Chile: 9,5% populacji) aż 64% przypadków przypisano niskiej aktywności fizycznej, zaś przy uwzględnieniu współczynnika BMI masy ciała, około 53% przypadków powiązano z otyłością[8]. Dane te potwierdzają wnioski uzyskane z poprzednich badań dotyczących aktywności fizycznej pacjentów z T2D [9]. Według danych amerykańskich, koszt medycznej opieki pacjentów z TD2, którą wiąże się z nieadekwatną aktywnością fizyczną, ocenia się na 18,3 miliardów dolarów rocznie[10].

W ostatniej dekadzie wyraźnie powiązano zwiększający się poziom otyłości i ryzyka cukrzycy z globalnymi zmianami stylu życia: braku aktywności fizycznej w warunkach nadpodaży żywności oraz z czynnikami środowiskowymi, wśród których coraz wyraźniej istotną rolę przypisuje się powszechnej chemizacji życia, trwale zalegającym ksenobiotykom środowiskowym POPs (persistent organic pollutants). Powstały takie pojęcia, jak ?substancje chemiczne indukujące otyłość? (obesogens) oraz ?chemikalia-ksenobiotyki indukujące cukrzycę? (diabetogens). Co więcej, wykazano możliwe niekorzystne interakcje leków, zwiększające ryzyko cukrzycy T2D, np. w meta-analizie skutków farmakoterapii lekami psychotropowymi[9]. Badania dotyczyły młodych pacjentów na lekach psychotropowych (185 000 pacjentów, średnia wieku 14 lat, 60% chłopcy) + wyniki z 7 badań z zaburzeniami psychiatrycznymi (łącznie 1342 000 pacjentów) + 8 badań kontrolnych (298 000 pacjentów). Skumulowany współczynnik ryzyka T2D wyniósł: dla pacjentów psychiatrycznych: RR = 2,09; dla młodych pacjentów na lekach psychotropowych: RR = 5,72[11].

Metaboliczne uwarunkowania zaburzeń glukozy

Ścisły związek otyłości i braku aktywności fizycznej z zaburzeniami metabolizmu glukozy ma swoje odbicie w narastającej insulinooporności i w istotnych zmianach szeregu markerów metabolicznych i zdrowotnych. Podwyższone ryzyko stanu przedcukrzycowego, a następnie cukrzycy powiązano np. z niskim poziomem kreatyniny, czyli zastępczym markerem masy mięśniowej (HR = 1,69 dla kobiet, HR = 1,40 dla mężczyzn)[12]. U mężczyzn i kobiet niski poziom białka wiążącego hormony SHBG (sex hormone binding globulin) powiązano z zespołem metabolicznym, otyłością i cukrzycą, u mężczyzn niski poziom testosteronu powiązano z wyższym ryzykiem cukrzycy (OR = 2,63)[13]. Niedobory witaminy D stwierdzono u 93% chorych na T2D[14]. Podwyższony poziom markerów glikowanej hemoglobiny HbA1c (OR = 2,43) i białka ostrej fazy CRP (C-reactive protein) (RR = 2,51) i ferrytyny [OR = 1,87] powiązano z podwyższonym ryzykiem T2D[15].

Na poziomie molekularnym hiperglikemia wywołana insulinoopornością wzmaga glukoneogenezę wątrobową. Metformina, znany od ponad półwiecza lek anty-hiperglikemiczny pierwszego wyboru dla ponad 125 milionów osób, stosowany w insulinooporności otyłościowej i T2D, hamuje wątrobową glukoneogenezę [16]. Metformina aktywuje kinazę białkową AMPK zależną od adenozynomonofosforanu AMP (AMP ? dependent protein kinase) oraz hamuje adipogenezę, zarówno poprzez AMP-aktywowaną kinazę AMPK, jak też w mechanizmie niezależnym od AMPK. Kinaza AMPK, uznawana za centralny regulator procesów energetycznych, fosforyluje kluczowe enzymy ścieżek metabolicznych biorących udział w gospodarce energetycznej komórek, regulując aktywność czynników transkrypcyjnych i kofaktorów transkrypcyjnych. Zatem AMPK reguluje metabolizm poprzez transkrypcję genetyczną oraz bezpośrednio działając na enzymy metaboliczne. Ogólnie aktywacja AMPK w odpowiedzi na wysiłek fizyczny zdecydowanie hamuje szlaki metaboliczne wykorzystujące ATP, aktywuje metabolizm mięśniowy węglowodanów i kwasów tłuszczowych, celem pozyskania ATP. Nową strategią w farmakoterapii hiperglikemii mogą stać się tzw. leki zamieniane na analogi AMP (AICAR), leki wiążące podjednostki AMPK (salicylany, pochodne benzoimidazolu), leki podwyższające stężenie AMP, jak fenformina (wycofana), oraz wspomniana metformina. Interesujące jest wykrycie dodatniego oddziaływania niektórych alkaloidów roślinnych na kinazę białkową AMPK, jak kofeina (znany efekt egzergoniczny), flawonoidy (katechiny, kwercetyna), stilbeny (resweratrol)[17, 18].

Genetyczne uwarunkowania cukrzycy

Epidemiologia przeczy genetyce, genetyka przeczy epidemiologii? Interpretacja zmian czasowych, jak i różnic regionalnych prewalencji cukrzycy jest bardzo trudna. Przykładem są ogromne regionalne różnice liczby przypadków T2D (Rys. 1) i typu pierwszego (T1D), od 0,6/100-tys. na rok w latach 80. ubiegłego wieku (Szanghaj, Chiny) do aktualnych 32-64/100-tys. na rok (Norwegia, Finlandia)[przegląd literatury: 19]. W Finlandii prewalencja T1D jest 6-krotnie wyższa niż w sąsiadującej Karelii, przy podobnej dystrybucji predysponujących genotypów HLA (human leukocyte antygen). Z kolei paradoksem jest zadziwiająco niska (praktycznie zerowa) prewalencja T1D w hinduskim plemieniu Raika zamieszkującym na pustyni Thar w Radżastanie, przy wysokiej frekwencji haplotypu HLA-DRB1*03, sprzyjającego rozwojowi tej choroby[20]. Ryzyko jednoczesnego wystąpienia otyłości u bliźniaków sięga 40-80%, w rodzinie 20-50%, lecz w adopcji również 20-60%[21]. Trudno nie zauważyć, że oprócz czynników genetycznych w otyłości liczą się czynniki środowiskowe ? behawioralne, stylu życia, zwyczajów żywieniowych. Ryzyko zachorowania na T2D w ciągu całego życia wynosi około 7%, wzrasta 4-6-krotnie, jeżeli jedno z rodziców cierpiało na cukrzycę i aż 6-10-krotnie, jeżeli obydwoje rodziców chorowało na T2D. Jednak zdaniem specjalistów czynnikami genetycznymi można wytłumaczyć zaledwie 6-14% przypadków powszechnie występującej cukrzycy T2D[22]. W rzadkich przypadkach schorzeń stwierdzono współwystępowanie podwyższonego ryzyka cukrzycy, jak np. wykryto genetyczne powiązania schizofrenii i cukrzycy. Cukrzyca występuje 4-5-krotnie częściej u pacjentów ze schizofrenią, w odniesieniu do ogólnej populacji, jak wspomniano stwierdzono również 3-krotnie zwiększone ryzyko cukrzycy u pacjentów ze schizofrenią z powodu podjęcia kuracji lekami psychotropowymi[23].
Udział determinantów genetycznych w T1D (w poznanych typach cukrzycy) rozpatrywany jest pod kątem skłonności do autoimmunizacji, jak również w analizie rzadkich mutacji oraz polimorfizmów typu SNP, mogących wpływać na przebieg cukrzycy typu otyłościowego T2D. Szeroko-genomową analizę GWAS (genome-wide association studies) zastosowano już w różnych schorzeniach z autoimmunizacją, jak toczeń, stwardnienie rozsiane, choroba reumatoidalna, choroba Leśniowskiego-Crohna, celiakia i T1D. Warunki do powstania odczynu autoimmunizacji wiązane są z polimorfizmem genów MHC. Skłonność do T1D powiązano w badaniach GWAS jak dotąd z ponad 40 genami, z których najbardziej znaczącym (i jak dotąd jedynym rozpatrywanym typem genów ? kandydatów) może okazać się specyficzny haplotyp HLA[24]. Za kolejny istotny składnik odczynu autoimmunizacji uważane są autoagresywne limfocyty T, a za takie uważane są komórki pomocnicze CD4+, z jednoczesną ekspresją receptora CD40[25]. Rodzaj specyficznego haplotypu HLA wiązanego z odczynem autoimmunizacji, nierzadko był przypisywany jednostkowym chorobom z autoimmunizacją; haplotypy DR2 i DR15 klasy II HLA powiązano z stwardnieniem rozsianym, DR1 i DQ8 z chorobą reumatoidalną, natomiast ze skłonnością do T1D wiązane są (jako markery występujące niezależnie) allele DQ2 i DQ8[25]. Co istotne, u osób posiadających jednocześnie obydwa allele DQ2 i DQ8 ryzyko wystąpienia T1D wzrasta niewspółmiernie wysoko. Niezależnie od stałego wzrostu przypadków T2D, światowy wzrost występowania T1D w ciągu ostatnich dwóch dekad ocenia się na 2-5% rocznie. Rodzinne występowanie T1D jest faktem, jakkolwiek z obserwacji bliźniąt monozygotycznych współwystępowanie tego schorzenia ocenia się nisko, na 20-40%[25].

Analizę GWAS zastosowano wielokrotnie w badaniach uwarunkowań genetycznych T2D, m.in. w projekcie GENEVA (Gene Environment Association Studies) koordynowanym przez Trans-NIH Genes, Environment, and Health Initiative (GEI) (www.genevastudy.org). Celem tych badań było poznanie nowych czynników genetycznych, biorących udział w T2D. Dane oparte na badaniach kohortowych dobrze scharakteryzowanych pracowników służb medycznych (rasa kaukaska, osoby niespokrewnione) obejmowały około miliona SNP w 2712 przypadkach cukrzycy, wobec 3179 kontroli[22]. Badania GWAS konsorcjów GoT2D (2675 przypadków T2D) i T2D-GENES (12 940 osób z pięciu grup o wspólnym pochodzeniu) wskazują na ponad 200 loci, które ostrożnie określane są jako ?modulujące ryzyko zachorowania na cukrzycę typu drugiego T2D?[26]. Na podstawie 42 badań GWAS oraz 13 metaanaliz doliczono się 116 genów oraz 161 polimorfizmów SNP (single nucleotide polymorphism), które mogą się wiązać z ryzykiem zachorowania na cukrzycę. Wskazuje się np. na gen CDKAL1 kodujący czynnik CDK5, którego rolą jest regulacja sekrecji insuliny, a polimorfizm SNP w tym genie może dwukrotnie zwiększyć ryzyko zachorowania na T2D[26]. Jeśli chodzi o polimorfizm SNP przypuszcza się, że ich związek ze zwiększonym ryzykiem T2D może dotyczyć upośledzenia wiązania niektórych czynników transkrypcyjnych. Warto tu wymienić czynnik CTCF (CCCTC – binding factor) regulujący ekspresję czynnika IGF-2 (insulin-like growth factor 2), produkty genów HNFA4, TCF7L2, FOXA1, FOXA2 oraz produkt genu PAX6. Wspomniany gen HNFA4 jest dobrze znanym genem odpowiedzialnym za odmianę choroby MODY u młodzieży (maturity onset diabetes of the young). Z kolei gen

TCF7L2 jest transkrypcyjnym regulatorem szeregu kluczowych genów zlokalizowanych w loci związanych z T2D. Ogólnie SNP wpływające na ryzyko T2D mogą dotyczyć miejsc wiążących białka, miRNA oraz fosforylacji białek. Z wyjątkiem genu PAX4 (OR = 1,79), dla większości wykrytych genów zasocjowanych z T2D wartości OR są niskie (1,05 ? 1,36) (średnia dla 21 SNP wykrytych w 16 genach: OR = 1,14)[27]. Udział genu PAX4 w podwyższonym ryzyku T2D został potwierdzony w badaniach chińskich 7189 przypadków cukrzycy[28].
Odkrywanie nowych loci związanych z podwyższonym ryzykiem T2D jest ułatwione w badaniach grup etnicznych: w badaniach 23 399 przypadków T2D pacjentów japońskich wykryto 7 nowych loci, z których tylko 4 były również charakterystyczne dla innych multi-etnicznych grup pacjentów[29]. Z badań populacji w Meksyku potwierdzono jedynie 9 z 88 loci związanych z T2D rasy kaukaskiej[30].

Nietolerancja glukozy i progresja do T2D może wiązać się z genetycznie uwarunkowanymi zmianami w metabolizmie cukrów, ketonów, aminokwasów, acylokarnityny i glicerofosfolipidów. Badania GWAS w powiązaniu z badaniami metabolomiki wskazują na udział przynajmniej czterech spośród 123 metabolitów zidentyfikowanych w surowicy krwi pacjentów z T2D (glicyny, pochodnej karnityny i dwóch pochodnych fosfatydylocholiny)[31]. Zmienione metabolity odpowiadały 10 loci, z których 6 było już wcześniej powiązanych z T2D lub otyłością. Warianty genów związanych z podwyższonym ryzykiem T2D były zdecydowanie powtarzające się, przy czym ich lokalizacja zgadzała się z uprzednimi wynikami badań szeroko-genomowych. Dane te pozwalają na stwierdzenie, że czynniki genetyczne mogą istotnie wpływać na indywidualne ryzyko zachorowania na cukrzycę T2D[27]. Aktualnie rozważa się co najmniej 80 częstych sygnalizowanych asocjacji genetycznych, które jednak mogą wyjaśnić jedynie znikomą część (kilka-kilkanaście procent) wszystkich możliwych uwarunkowań genetycznych w T2D. Ogólnie udział poznanych już dekadę temu kilkunastu polimorfizmów genetycznych SNP w cukrzycy T2D, wyrażony jako względne ryzyko RR, mieścił się w przedziale 1,1-1,6 (średnio RR = 1,26)[22]. Po uwzględnieniu nowych wyników dla kilkudziesięciu loci, uzyskanych w badaniach GWAS, wartości te uległy niewielkim zmianom. Zdaniem autorów badania tego typu mogą objaśnić zaledwie 6-14% wszystkich przypadków całkowitej zmienności genetycznej populacji[22]. Czy oznacza to, że za 90% przypadków T2D, w aktualnych światowych epidemiologicznych rozmiarach, ponad 400 milionów diabetyków[32] należy winić nie uwarunkowania genetyczne, lecz wyłącznie tryb życia i czynniki środowiskowe? W samych tylko Stanach Zjednoczonych liczba chorych na T2D przekroczyła 20 mln osób[10].

Analiza czynników środowiskowych w T2D

Powszechność występowania cukrzycy, w rozmiarach choroby cywilizacyjnej, stała się impulsem do bardzo drobiazgowych badań, zarówno zachowań populacji, jak i rozmaitych czynników środowiskowych mogących wpływać na rozwój i progresję choroby. Zasoby bazy danych PubMed (słowa ? klucze: ?diabetes type 2? & ?environmental factors?) w ostatnich latach zawierają setki publikacji naukowych rocznie poświęconych tej tematyce. Głównymi wskazaniami przyczyn wzrostu zachorowania na T2D w skali społecznej nadal pozostają wzrastająca otyłość, niewłaściwy profil lipidowy i sedatywność (Tabela I). Wykryto również szereg pomniejszych negatywnych czynników wpływających na podwyższone ryzyko zachorowania na T2D, jak życie w samotności, indywidualne elementy trybu życia, uwarunkowania żywieniowe (przykłady w Tabeli I). Podobnie w obszernych badaniach i metaanalizach wykazano niewielki korzystny wpływ odpowiedniego odżywiania, zmniejszający ryzyko zachorowania na T2D: wysoka konsumpcja nabiału (HR = 0,90) (dane chińskie), wysoka konsumpcja oliwy z oliwek (RR = 0,87) oleje roślinne/kwas linolenowy (RR = 0,78), błonnik roślinny (RR = 0,63 ? 0,85), z odpowiednią suplementacją witaminy D (RR = 0,65) i magnezu (RR = 0,68)[33].

Tabela I. Niektóre asocjacje czynników środowiskowych i ryzyka cukrzycy T2D

Hipoteza DOHAD i endokrynomimetyki środowiskowe

Udział trwale zalegających organicznych zanieczyszczeń chemicznych POPs-ów (Persistent Organic Pollutants) i narastanie otyłości i współtowarzyszących chorób można rozpatrywać dwojako: w kategoriach przyczyny lub skutku[39]. Co było pierwsze? Można przyjąć prostą zależność: POPs-y jako przyczyna T2D; ?Wielokrotnie udokumentowane dodatnie asocjacje wysokich stężeń POPs-ów z występowaniem cukrzycy typu 2 (T2D) świadczą o przyczynowości skażeń chemicznych, zwiększających ryzyko zachorowania na cukrzycę?. Możliwa jest również hipoteza przeciwstawna: ?Zwiększona konsumpcja białka i tłuszczu zwierzęcego, zmieniony metabolizm w otyłości i cukrzycy T2D jest przyczyną zwiększonego nagromadzenia skażeń chemicznych POPs-ów w organizmie chorego na cukrzycę?. W rozpatrywaniu powyższych hipotez warto uwzględnić następujące fakty:
? Głównym determinantem nagromadzania POPs-ów jest wiek,
? Nie udowodniono silnej współzależności: wysokie BMI ? POPs-y,
? Stężenia środowiskowe POPs-ów były najwyższe w latach 70-80-tych, ?epidemia otyłości? obserwowana jest pokolenie później (zmiany epigenetyczne?).

Hipoteza DOHAD (Developmental Origin of Health and Disease) jednoznacznie wskazuje na udział szczególnego rodzaju POPs-ów ? endokrynomimetyków, czyli substancji chemicznych zaburzających regulację hormonalną ustroju w rozwoju osobniczym[19; przegląd piśmiennictwa]. Endokrynomimetyki środowiskowe EDCs (endocrine disruptor chemicals) modyfikują m.in. stężenie fizjologicznie funkcjonalnego glikoproteinowego nośnika estrogenów i androgenów, czyli białka wiążącego hormony płciowe ? SHBG (sex hormone-binding globulin). Synteza SHGB jest kontrolowana hormonalnie, jego stężenie zależy od stanu zdrowia człowieka: wielokrotnie udokumentowano, że obniżenie poziomu SHGB jest niezależnym czynnikiem ryzyka (i markerem diagnostycznym) zespołu metabolicznego i cukrzycy T2D w otyłości[40, 41]. Przykładowo u otyłych kobiet, które poddały się chirurgii bariatrycznej, po 6 miesiącach od operacji stwierdzono normalizację poziomu SHGB i wskaźników metabolicznych[42]. Notuje się indywidualne 20-krotne wahania poziomu SHGB w populacji. Stężenie SHGB spada u osób otyłych z cukrzycą T2D[43].

Powiązanie niskiego poziomu SHGB z zespołem metabolicznym jest zaznaczone wyraźniej u mężczyzn, niż u kobiet[44].

W latach 1939-2010 produkcja chemikaliów w USA wzrosła 60-krotnie (Rys. 3)[45]. Krzywa wzrostu produkcji chemikaliów i prewalencji T2D w USA są niemal równoległe. Niemniej wzrastająca krzywa zachorowań na T2D nie uwzględnia zmian zachowań populacji (sedatywność/ ruch), czynników żywieniowych oraz innych uwarunkowań środowiskowych. Współczesne dane populacyjne bezpośredniego biomonitorowania człowieka HBM (Human Biomonitoring) wskazują na istnienie niewielkich (zazwyczaj nanomolarnych), lecz wykrywalnych stężeń około setki chemikaliów ? ksenobiotyków zaliczanych do POPs-ów, jak chloroorganiczne pestycydy, dioksyny, ftalany, bisfenole, polichlorowane bifenyle (PCB), polibromowane dietery (PBDE) i inne[19: przegląd piśmiennictwa]. Podobne dane uzyskano dla zbiorczych wyników krajów azjatyckich, gdzie z 29 opracowań aż 23 wyniki wskazywały na znaczącą dodatnią asocjację wysokiej zawartości ksenobiotyków z podwyższonym ryzykiem cukrzycy T2D [46]. Ogólnie większość raportów wskazuje na niewielkie dodatnie asocjacje wysokiej zawartości ksenobiotyków z podwyższonym ryzykiem cukrzycy T2D[3, 45-50] (Tabela II). Jednak w niektórych badaniach zanotowano ekstremalnie wysokie asocjacje, np. dla związków chloroorganicznych (OR = 37,7)[46]. W badaniach kohortowych 106 norweskich kobiet wartości ilorazu szans (OR) dla podwyższonego ryzyka T2D wynosiły OR = 11,3 odpowiednio dla metabolitu DDE trwałego chloroorganicznego pestycydu DDT, dla sumy polichlorowanych bifenyli (PCB) i chloroorganicznych pestycydów (OCP) OR = 16,9, dla heksachlorocykloheksanu (HCH) OR = 203,8[47].

W ostatniej dekadzie wielokrotnie udokumentowano dodatnie asocjacje z podwyższonym ryzykiem cukrzycy T2D wspomnianych ksenobiotyków, z których wiele wykazuje aktywność endokrynomimetyków (EDCs) (Tabela II).

Tabela II. Niektóre asocjacje biomonitorowanych ksenobiotyków z podwyższonym ryzykiem cukrzycy T2D

Ekstremalnie niekorzystny scenariusz ryzyka T2D: ?Osoba otyła, z postępującą chorobą wieńcową (29,8), o niewielkiej aktywności fizycznej/ prowadząca siedzący tryb życia (5,72 – 4,6), z wysoką zawartością trwale zalegających organicznych zanieczyszczeń chemicznych POPs-ów (4,16), biorąca leki psychotropowe (3,0), żyjąca samotnie (2,15), obciążona polimorficznym genem skłonności do cukrzycy T2D (PAX4: 1,79) z wysoką konsumpcją tłuszczu zwierzęcego (2,19) i grillowanego lub smażonego czerwonego mięsa (1,29), niedoborem witaminy D?. Sumaryczny współczynnik podwyższonego ryzyka T2D dla tej osoby wyniesie: OR/RR/HR = 40,10.

Optymalny scenariusz uniknięcia ryzyka cukrzycy T2D: ?Osoba szczupła (1), prowadząca aktywny tryb życia (1), bez polimorficznych obciążeń loci związanych z ryzykiem T2D (1), z niską zawartością trwale zalegających organicznych zanieczyszczeń chemicznych POPs, żyjąca w parach (1), niska konsumpcja tłuszczów zwierzęcych i mięsa czerwonego (mięso gotowane = 1), z odpowiednią suplementacją witaminy D (0,65) i magnezu (0,68), często spożywająca błonnik roślinny (0,63 ? 0,85) i oleje roślinne/kwas linolenowy (0,78).? Sumaryczny współczynnik podwyższonego ryzyka T2D dla tej osoby może wynieść nawet poniżej jedności: OR/RR/HR < 1.

Podsumowując: możliwe przyczyny globalnego narastania przypadków cukrzycy T2D w rozmiarach epidemiologicznych wydają się być kombinacją czynników behawioralnych, środowiskowych i predyspozycji genetycznych populacji. Daje to szeroki zakres sumarycznego współczynnika ryzyka T2D: OR/RR/HR od < 1 do około > 40 i więcej.

Piśmiennictwo:

[1] Gonzales N, Prieto I, Puerto-Nevado L, i in. 2017. 2017 update on the relationship between diabetes and colorectal cancer: epidemiology, potential molecular mechanisms and therapeutic implications. Oncotarget 8: 18456- 18485.
[2] Kharroubi AT, Darvish HM. 2015. Diabetes mellitus: The epidemic of the century. World J Diabet. 25: 850-867.
[3] Al.-Othman AA, Abd-Alrahman SH, Al.-Daghri NM. 2015. DDT and its metabolites are linked to increased risk of type 2 diabetes among Saudi adults: a cross-sectional study. Environ Sci Pollut Res. 22: 379-386.
[4] Al Muftah WA, Al-Shafai M, Zaghlool SB, Visconti A, i in. 2016. Epigenetic associations of type 2 diabetes and BMI in an Arab population. Clinic Epigenetics 8: 13-23.
[5] Thibault V, Belanger M, Le Blanc E, i in. 2016. Factors that could explain increasing prevalence of type 2 diabetes among adults in a Canadian province: A critical review and analysis. Diabetol Metabol Syndr. 9: 71- e-collection.
[6] Frayling TM. 2007. Genome-wide association studies provide new insights into type 2 diabetes aetiology. Nat Rev Genet. 8: 657?662.
[7] Kivimaki M, Kuosma E, Ferrie JE, Luukkonen R. i in. 2017. Overweight, obesity, and risk of cardiometabolic multimorbidity: pooled analysis of individual-level data for 120813 adults from 16 cohort studies from the USA and Europe. Lancet Public Health vol 2 e277-285.
[8] Bertoglia MP, Gormaz JG, Libney M, i in. 2017. The population impact of obesity, sedentary lifestyle, and tobacco and alcohol consumption on the prevalence of type 2 diabetes: Analysis of a health population survey in Chile, 2010. PLOS One May 25; 12 (5).
[9] Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, i in. 1999. Physical activity and incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. The Lancet 338, 8770; 774?778.
[10] Shah P, Shamoon F, Bikkina M, Kohl HW. 2017. Medical cost of type 2 diabetes attributable to physical inactivity in the United States in 2012. Diabetes Metabol Syndr.: Clin Res Rev.11: 13-17.
[11] Galling B, Roldan A, Nielsen RE, i in. 2016. Type 2 diabetes mellitus in youth exposed to antipsychotics: A systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry 73: 247-259.
[12] Kashima S, Inoue K, Matsumoto M, Akimoto K. 2017. Low serum creatinine is a type 2 diabetes risk factor in men and women: The Yuport Health Checkup Center cohort. Diabetes Metabol. Doi: 10.1016/j.diabet.2017.04.005.
[13] Cheung KK, Lan ES, So W, i in. 2017. Low testosterone and clinical outcomes in Chinese men with type 2 diabetes mellitus ? Hong Kong Diabetes Registry. Diabetes Res. Clin Pract. 123: 97-105.
[14] Ding YH, Wei TM, Qian LY, i in. 2017. Association between serum 25-hydroxyvitamin D and carotid atherosclerotic plaque in Chinese type 2 diabetic patients. Medicine (Baltimore) 96, Doi: 10.1097/MD 0000000000006445.
[15] Wang YL, Koch WP, Yuan JM, Pan A. 2017. Plasma ferritin, C-reactive protein, and risk of incident type 2 diabetes in Singapore Chinese men and women. Diabetes Res Clin Pract. 128: 109-118.
[16] Triggle CR, Ding H. 2017. Metformin is not just an antihperglycaemic drug but also has protective effects on the vascular endothelium. Acta Physiol. 219: 138-151.
[17] Hardie DG, Schaffer BE, Brunet A. 2016. AMPK: An energy-sensing pathway with multiple inputs and outputs. Trends Cell Biol. 26: 190-134.
[18] Miyamoto L. 2016. Can food factors provide us with the similar beneficial effects of physical exercise? Food Sci Biotechnol. 25(S): 9-13.
[19] Krzystyniak KL, Obiedziński MW, Kalota H, Marszałek A. 2017. Biomonitorowanie człowieka w profilaktyce zatruć środowiskowych. Wyd. Medyk, Warszawa, 185 str.
[20] Bhat DK, Kanga U, Kumar N i in. 2014. The Raikas ? A unique combination of high prevalence of type 1 diabetes susceptibility genes and near zero incidence of the disease. Human Immunol. 75: 1252-1258.
[21] Burgio E, Lopomo A, Migliore L. 2015. Obesity and diabetes: from genetics to epigenetics. Mol Biol Rep. 42: 799-818.
[22] Padhukasahasram B, Halperin E, Wessel J, Thomas DI, i in. 2010. Presymptomatic risk assessment for chronic non-communicable diseases. PLOS One 5 (12), e-14338.
[23] Rajkumar AP, Horsdal HT, Wimberley T, i in. 2017. Endogenous and antipsychotic-related risks for diabetes mellitus in young people with schizophrenia: A Danish population-based cohort study. Am J Psychiatry 174: 686-694.
[24] Bergholdt R, Bororssa C, Palleja A, i in. 2012. Identification of novel type 1 diabetes candidate genes by integrating genome-wide association data, protein-protein interactions, and human pancreatic islet gene expression. Diabetes 61: 954-962.
[25] Wagner HD. 2016. Of the multiple mechanisms leading to type 1 diabetes, T cell receptor revision ma play a prominent role (is type 1 diabetes more than a single disease?) Clin Exp Immunol. 185: 271-280.
[26] Cheng M, Liu X, Yang M, i in. 2017. Computational analyses of type 2 diabetes-associated loci identified by genome-wide association studies. J. Diabetes 9: 362-377.
[27] Fuchberger i in. 2016. The genetic architecture of type 2 diabetes. Nature 536: 41-47.
[28] Cheung CY, Tang CS, Xu A, i in. 2017. Exome-chip association analysis reveals Asian-specific missense variant in PAX4 associated with type 2 diabetes in Chinese individuals. Diabetologia 60: 107-115.
[29] Imamura M, Takahashi A, Yamauchi T, i in. 2016. Genome-wide association studies in the Japanese population identify seven novel loci for type 2 diabetes. Nature Communications 7: 10531. doi : 10.1038/ncomms10531.
[30] Sanchez-Pozos K & Menijvar M. 2016. Genetic component of type 2 diabetes in Mexican population. Archiv Med. Res. 47: 496-505.
[31] Lee HS, Xu T, Lee Y, i in. 2016. Identification of putative biomarkers for type 2 diabetes using metabolomics in the Korea Association REsource (KARE) kohort. Metabolomics 12: 178-190.
[32] Kido Y. 2017. Gene-environement interaction in type 2 diabetes. Diabetol Int. 8 : 7-13.
[33] Ley SH, Hamdy O, Mohan V, Hu FB. 2014. Prevention and management of type 2 diabetes: 5 year follow-up of an open-label, single-centre, randomized controlled trial. Lancet 383: 1999-2007.
[34] Lukaschek K, Baumert J, Kruse J, i in. 2017. Sex differences in the association of social network satisfaction and the risk for type 2 diabetes. BMC Public Health 17: 379 Doi 10.1186/s12889-017-4323-7.
[35] Liu G, Zong G, Hu FB, i in. 2017. Cooking methods for red meats and risk of type 2 diabetes: A prospective study of US women. Diabetes Care Jun 13 Doi 10.2337/dc17-0204.
[36] Talaei M, Wang YL, Yuan JM i in. 2017. Meat, dietary heme iron and risk of type 2 diabetes: The Singapore Chinese Health Study. Am J Epidemiol. May 23 Doi: 10.1093/aje/kwx156.
[37] Guash-Ferre M, Becevra-Tomasd N, Ruiz-Canela M, i in. 2017. Total and subtypes of dietary fat intake and risk of type 2 diabetes mellitus in Prevencion con Dieta Mediterranaea (PREDIMED) Study. Am J Clin Nutr. 105: 723-735.
[38] Lin J, Liu S, Li S, i in. 2017. Prenatal exposure to famine and the development of hyperglycemia and type 2 diabetes in adulthood across consecutive generations: A population-based cohort study of families in Suihua, China. Am J Clin Nutr. 105: 221-227.
[39] Tuomisto J, Airaksinen R, Kiviranta H, i in. 2016. A pharmacologic analysis and dietary information are necessary to confirm or reject the hypothesis on persistent organic pollutants causing type 2 diabetes. Toxicol Lett. 261: 41-48.
[40] Le TN, Nestler JE, Strausss JF, i in. 2012. Sex hormone-binding globulin and type 2 diabetes mellitus. Trends Endocrinol Metab. 23: 32-40.
[41] Thaller MA, Seifert-Klaus V, Luppa PB. 2015. The biomarker sex hormone-binding globulin ? From established applications to emerging trends in clinical medicine. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab. 29: 749-760.
[42] Turkmen S, Ahangari, A, Backstrom T. 2016. Roux-Y gastric surgery in patients with polycystic syndrome and metabolic syndrome. Obes Surg. 26: 111-118.
[43] Aydin B, Winters SJ. 2016. Sex hormone-binding globulin in children and adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 8: 1-12.
[44] Al-Daghri MN, Khan N, Sabico S, i in. 2016. Gender-specific associations of serum sex hormone-binding globulin with features of metabolic syndrome in children. Diabetol Metab-Syndr. 8: 22-30.
[45] Neel BA, Sargis RM. 2012. The paradox of progress: environmental disruption of metabolism and the diabetes epidemic. Diabetes 60: 1838-1848.
[46] Jaacks LM, Staimez LR. 2015. Association of persistent organic pollutants and non-persistent pesticides with diabetes and diabetes-related health outcomes in Asia: A systematic review. Environ. Int. 76: 57-70.
[47] Mostafalu S, Abdollahi M. 2017. Pesticides: an update of human exposure and toxicity. Arch Toxicol. 91: 549-599.
[48] Uemura H, Arisawa K, Hiyoshi M, i in. 2008. Associations of environmental exposure to dioxins with prevalent diabetes among general inhabitants in Japan. Environ Res. 108: 63-68.
[49] Swaminathan K, Thangavel G. 2015. Pesticides and human diabetes: A pilot project to explore a possible link. Pract Diabet. 32: 111-113.
[50] Rylander C, Sandanger TM, Nost TH, Brevik K, Lund E. 2015. Combining plasma measurements and mechanistic modeling to explore the effect of POPs on type 2 diabetes mellitus in Norwegian women. Environ. Res. 142: 365-373.
[51] Al-Othman A, Yakout S, Abd-Alrahman SH, i in. 2014. Strong associations between the pesticide hexachlorocyclohexane and type 2 diabetes in Saudi adults. Int J Environ Res Public Health 11: 8984-8995.
[52] Evangelou E, Nitritsos G, Chondrogiorgi M, i in. 2016. Exposure to pesticides and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Environ Int. 91: 60?68.

Artykuł Środowiskowe uwarunkowania zaburzeń metabolizmu glukozy ? spojrzenie toksykologa pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

U kobiet w okresie pomenopauzalnym dochodzi do istotnych zmian w wielu narządach. Menopauza wywiera niekorzystny wpływ na metabolizm glukozy. U kobiet w tym okresie wzrasta ryzyko rozwoju cukrzycy.

Menopauzę określa się jako naturalną bądź fizjologiczną, gdy występuje w wyniku procesu starzenia się kobiety, wskutek czego następuje końcowa atrezja prawie wszystkich komórek jajowych w jajnikach, co z kolei powoduje wzrost poziomu folikulotropiny (FSH, follicle-stimulating hormone) oraz lutropiny (LH, luteinizing hormone).

U kobiet w okresie pomenopauzalnym dochodzi do istotnych zmian w wielu narządach. Typowe dla tego okresu zmiany to: 1. zmiany zanikowe w układzie moczowo-płciowym, 2. osteoporoza (wywołana spadkiem stężenia 17-beta estradiolu, siedzącym trybem życia, przyjmowanymi lekami, spożyciem alkoholu, kawy i in.), 3. wzrost ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, oraz 4. zmiany w innych narządach.

Najczęstszymi objawami związanymi z przejściem okresu menopauzalnego były objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego (30 proc.), zmęczenie i brak napędu (25,6 proc.) oraz objawy wazomotoryczne (24,6 proc.).

Okres pomenopauzalny sprzyja występowaniu mięśniaków macicy, raka endometrium, raka szyjki macicy, zmian dysplastycznych w sutkach. U kobiet w tym okresie znamiennie częściej występują również schorzenia ogólne tj. cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, osteoporoza, zapalenie pęcherza. Śmiertelność kobiet między 50-94 rokiem życia wiąże się z chorobami serca i naczyń (31 proc.) powikłaniami po złamaniach szyjki kości udowej (2,8 proc.) oraz rakiem sutka (2,8 proc.).

Należy podkreślić, że menopauza wywiera niekorzystny wpływ na metabolizm glukozy. U kobiet w tym okresie wzrasta ryzyko rozwoju cukrzycy[1]. Wśród czynników, które zwiększają to ryzyko wymienia się: otyłość, zespół metaboliczny, małą aktywność fizyczną, błędy dietetyczne oraz czynniki hormonalne i metaboliczne[2, 3]. U kobiet w okresie pomenopauzalnym znamiennie wzrasta zachorowalność na cukrzycę Zleży to od wielu czynników, w tym od wygaśnięcia czynności endokrynnej jajników oraz innych zaburzeń metabolicznych obecnych, bądź pojawiających się w tym wieku u kobiet.

Pragnę również podkreślić, że rozwijająca się cukrzyca u kobiet w okresie pomenopauzalnym bardzo istotnie wpływa na pogorszenie jakości życia[3]. Jednoznacznie można stwierdzić, iż w okresie pomenopauzalnym chora na cukrzycę wymaga szczególnie intensywnego leczenia przeciwcukrzycowego.

W prezentowanej pracy przedstawiam podsumowanie danych opublikowanych na temat leczenia przeciwcukrzycowego kobiet w okresie pomenopauzalnym.

Wcześniejsze wyniki badań dotyczących leczenia kobiet w okresie pomenopazalnym chorych na cukrzycę typu 2 zostały przedstawione wiele lat temu przez Sultana i wsp.[4].

Najnowsze wyniki badań opublikowanych na temat leczenia przeciwcukrzycowego stosowanego u kobiet chorych na cukrzycę będących w okresie pomenopauzalnym

Najciekawsze wyniki badań w powyższym względzie prezentują w swojej pracy Sharma S. i wsp.[5]. Autorzy do badania włączyli 500 kolejnych kobiet z cukrzycą w okresie pomenopauzalnym. Średni wiek badanych kobiet wynosił 58 lat, zaś średni czas trwania menopauzy 5,3 lata. Średni czas trwania cukrzycy wynosił z kolei 9,5 lat.

Spośród wszystkich leczonych u 93,4 proc. kobiet stosowano doustne leki przeciwcukrzycowe, zaś pozostałe 6,6 proc. było leczone insuliną w połączeniu z lekami doustnymi. Należy także podkreślić, że wśród badanych kobiet zaledwie 13,2 proc. miało dobre wyrównanie cukrzycy. Wśród badanych kobiet 33,2 proc. zażywało pojedynczy lek przeciwcukrzycowy. Tabela 1. prezentuje, jakie leki były stosowane w leczeniu grupy badanej.

Tabela. 1. Leki przeciwcukrzycowe stosowane w monoterapii kobiet chorych na cukrzycę w okresie pomenopauzalnym.

20,8 proc. badanych kobiet natomiast stosowało terapię złożoną z dwóch leków. Dane na ich temat przedstawia tabela 2.

Tabela 2. Leki przeciwcukrzycowe stosowane w terapii łączonej u kobiet chorych na cukrzycę w okresie pomenopauzalnym.

U kobiet chorych na cukrzycę w okresie pomenopauzalnym kombinację trzech leków stosowano u 29,2 proc., zaś kombinację czterech leków u 21,8 proc.

Najczęściej stosowaną w grupie kobiet z cukrzycą w okresie pomenopauzalnym terapią trójlekową, była terapia składająca się z metforminy, glimepirydu oraz pioglitazonu. Metformina w tej kombinacji stosowana była w dawce od 500 mg/dobę do 2 x 1,0 mg/dobę. Glimepiryd z kolei podawano w dawce 1-2 mg/2 x dziennie, zaś pioglitazon 15 mg/dobę.

W terapii czterolekowej natomiast stosowano najczęściej: metforminę, z glimepirydem, pioglitazonem i wildagliptyną. Odpowiednio metforminy stosowano 0,5-1,0 mg/2 x dziennie, glimepiryd 1-2 mg/2 x dziennie, pioglitazon 15 mg/2 x dziennie, zaś wildagliptynę w dawce 2 x 50 mg/dobę.

Biorąc pod uwagę wszystkie leki stosowane u badanych kobiet można stwierdzić, iż najczęściej stosowanym lekiem była metformina. Szczegółowe dane na ten temat przedstawia tabela 3.

Tabela 3. Częstość stosowania poszczególnych leków przeciwcukrzycowych u kobiet z cukrzycą w okresie pomenopauzalnym.

Do dnia dzisiejszego w Polsce nie opublikowano danych na temat stosowanych leków przeciwcukrzycowych u kobiet w okresie pomenopauzalnym.

Omówienie

Szybko wzrasta ilość chorych cierpiących na cukrzycę. Przyczynami wzrostu zachorowań są: z jednej strony wydłużenie długości życia, z drugiej zaś zbyt późne wykrycie choroby, które uniemożliwia odpowiednio wczesne rozpoczęcie leczenie, co pozwoliłoby zmniejszyć ryzyko bądź przynajmniej opóźnić czas wystąpienia późniejszych powikłań choroby.

Grupa kobiet w okresie pomenopauzalnym chorujących na cukrzycę lub dopiero co rozwijających cukrzycę, stanowi szczególną grupę ryzyka. Dlaczego? Otóż u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnm dochodzi do wygasania czynności endokrynnej jajników, co powoduje zniesienie ochronnego wpływu estrogenów na czynność układu sercowo-naczyniowego. Pojawiające się w tym okresie życia chorej na cukrzycę powikłania sercowo-naczyniowe wykazują tendencję wzrostową.

Częstość ich występowania zaczyna powoli sięgać częstości występującej u mężczyzn. Ponadto kobiety w tym okresie wcześniej zaczynają tracić tzw. ?wigor życiowy?. Powoduje to, iż częściej prowadzą siedzący tryb życia, co najczęściej w dość krótkim czasie prowadzi do wzrostu masy ciała. Rozwijająca się w tym okresie cukrzyca prowadzi do bardzo istotnego zwiększenia ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych dotyczących małych naczyń krwionośnych (uszkodzenie nerek, siatkówki, układu nerwowego) oraz innych chorób, które częściej dotykają chorych na cukrzycę. Niezwykle istotne jest zatem, aby nie przegapić momentu dla zapobiegania lub wdrożenia odpowiednio wcześnie adekwatnego leczenia rozwijających się powikłań.

Niestety problem polega na tym, iż istnieje niewiele danych na temat prowadzenia leczenia w tej grupie chorych. W prezentowanej pracy omówiłem dotychczas opublikowane informacje. Niestety na badania polskich naukowców na ten temat będziemy musieli jeszcze poczekać. Z przeprowadzonych dotychczas badań wynika, że kontrola wyrównania cukrzycy prowadzona jest tylko w ograniczonej grupie powyższych chorych, a w przypadku ich identyfikacji nie są prowadzone systematyczne badania w tym zakresie. Wydaje się jednak, że w Polsce opieka nad tą grupą kobiet jest, mimo braku danych, lepsza. Niestety w tej grupie tylko w niewielkim odsetku udaje się uzyskać dobre wyrównanie cukrzycy, co rzutuje na progresję powikłań mikronaczyniowych i makronaczyniowych.

W prezentowanej pracy Sharma i wsp.[5] wynika, że u 33,2 proc. badanych w leczeniu stosowany jest tylko jeden lek przeciwcukrzycowy, u 20,8 proc. dwa leki, zaś w pozostałej grupie trzy i więcej leków przeciwcukrzycowych. Stosowana terapia przeciwcukrzycowa nie była odpowiednio dobrana do stopnia wyrównania cukrzycy. Adekwatna terapia powinna być dostosowana do potrzeb pacjenta, musi być również odpowiednio agresywna. Uważam, że stosowane terapie nie były wystarczająco agresywne, a poprzez to nie pozwalały osiągnąć dobrego wyrównania metabolicznego. Tylko 6,6 proc. chorych miało zaordynowaną terapię złożoną z leków doustnych i insuliny. Co ciekawe, tylko w niewielkim odsetku chorych wyrównanie cukrzycy okres badano przy użyciu HbA1c, podczas gdy tego typu badanie jest dziś standardem, a jego zaniedbanie zwiększa istotnie ryzyko rozwoju powikłań cukrzycy.

We wskazanej pracy u chorych stosowana była głównie metformina, co wydaje się właściwe, gdyż jest to obecnie doustny lek numer jeden stosowany w terapii przeciwcukrzycowej u chorych z cukrzycą typu 2. Martwi natomiast fakt, że lek ten był stosowany często w zbyt małej dawce. Działanie metforminy jest skorelowane istotnie z jej dawką. Podaniu wyższej dawki towarzyszy lepszy efekt metaboliczny. Odnoszę wrażenie, iż nie zostało to wykorzystane odpowiednio w badanej grupie.

Drugą grupę stosowanych leków stanowiły pochodne sulfonylomocznika. W Polsce również ta grupa leków jest często stosowana w leczeniu chorych na cukrzycę, w tym również kobiet w okresie pomenopauzalnym. Leki te są powszechnie dostępne i niedrogie. Niestety powodują dość często wzrost masy ciała oraz ryzyko wystąpienia hipoglikemii. W chwili obecnej odchodzi się coraz częściej od ich zastosowania na rzecz nowych leków, chociażby blokerów DPP-4.

W postępowaniu terapeutycznym stale wzrasta znaczenie wspomnianych już blokerów DPP-4. To nowa grupa leków, które nie powodują przyrostu masy ciała oraz incydentów hipoglikemii. Leki te powinny mieć istotnie szersze zastosowanie, jednakże w polskich realiach nie są one refundowane, zatem ich cena stanowi istotną barierę w zalecaniu ich chorym.

W badanej grupie stosowano również blokery alfa-glukozydazy oraz pioglitazon w terapii łączonej. Uważam taką kombinację za jak najbardziej właściwą i skuteczną.

Swojego miejsca w prezentowanym badaniu nie znalazły z kolei: agoniści GLP-1 i flozyny ? leki, które wnoszą wiele nowych możliwości do terapii przeciwcukrzycowej i także powinny być szerzej stosowane.

Podsumowanie

W grupie kobiet w okresie pomenopauzalnym chorych na cukrzycę należy możliwie wcześnie podjąć działania umożliwiające rozpoczęcie adekwatnego leczenia niefarmakologicznego, jak również farmakologicznego. Postępowanie to powinno prowadzić do obniżenia HbA1c do poziomu < 7%. W leczeniu należy rozważać również stosowanie nowych grup leków, w tym m.in. blokerów DPP-4, flozyn czy też analogów GLP-1. Wybór leku powinien być podyktowany dobrym tolerowaniem przez chorego. W leczeniu rozważać można również stosowanie insuliny, zwłaszcza u chorych nie uzyskujących odpowiedniego wyrównania metabolicznego. Cukrzyca w grupie kobiet w okresie pomenopauzalnym nie powinna istotnie pogarszać jakość ich życia oraz skracać czasu ich przeżycia.

Piśmiennictwo

1.  Lejskova M., Pi ha J., Adarnkova S. i wsp.: Bilateral oophorectomy may have an untavorable effect on glucose metabolism compared with natural menopause, Physiol Res, 2014, 63, suppl 3, S395-S402.
2. Larsen B.A., Allison M.A., Laughlin G.A. i wsp.: The association between abdominal muscle and type II diabetes across weight categories in diverse post-menopausal women. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100 (1), E105-E109.
3. Van Dijk G.M., Kavousi M., Troup J. i wsp.: Health issues for menopausal women: the top 11 conditions have common solutions, Maturitas, 2015, 80 (1) 24-30.
4. Sultana G., Kapur P., Aqil M. i wsp.: Drug utilization of oral hypoglycemic agents in a University teaching hospital in India, J Clin Pharm Ther, 2010, 35, 267-277.
5. Sharma S., Tandon V.R., Mahajan A.: Prescribing pattern of oral antihyperglycaemic drugs, rationality and adherence to American Diabetes Association (ADA) Treatment Guidelines among type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) postmenopausal women, J CLin and Diag Res, 2016, vol10(1) OC11-OC15.

Artykuł Leczenie kobiet chorych na cukrzycę typu 2 w okresie pomenopauzalnym pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Władysławem Grzeszczakiem, specjalistą chorób wewnętrznych, nefrologii, transplantologii klinicznej i hipertensjologii, kierownikiem Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego oraz ordynatorem Oddziału Nefrologicznego z Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego Nr 1 im. Prof. S. Szyszko Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach.

Jak powstała idea Sympozjum Diabetologicznego?

W 1991 roku zostałem kierownikiem Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego. W tym czasie w mojej głowie narodził się pomysł, by zorganizować forum o nowościach w patogenezie, w diagnostyce i terapii cukrzycy. Informacje te miałyby być przekazywane w czasie organizowanych spotkań dla lekarzy. Taka szansa pojawiła się w 1993 roku, gdy udało mi się zorganizować pierwsze sympozjum. Odbyło się ono w Wysowej-Zdroju, w sanatorium, do którego jeździłem jako asystent Kliniki Nefrologii. Namówiłem dyrektora uzdrowiska i udało się w niewielkim składzie (130 osób), zrealizować pomysł. Od początku ta inicjatywa cieszyła się olbrzymim zainteresowaniem i sympozjum systematycznie się rozwijało.

Czyje wykłady na Sympozjum Diabetologicznym przeszły do historii?

Zawsze starałem się, by na Sympozjum pojawiali się wszyscy, którzy mają w dziedzinie diabetologii najwięcej do powiedzenia: byli wszyscy prezesi Towarzystwa Diabetologicznego ? prof. Jacek Sieradzki, Stanisław Czekalski, Czesław Wójcikowski, Leszek Czupryniak, Maciej Małecki. Pojawiła się też m.in. prof. Ida Kinalska. Oprócz tego zapraszałem wielu znamienitych gości z zagranicy ? prof. Eberharda Ritza z Niemiec czy prof. Andrzeja Królewskiego z USA.

Które wydarzenia w 20-letniej historii sympozjum uważa Pan za najważniejsze?

Jednym z istotnych wydarzeń było wprowadzenie i omówienie w tamtych latach nowej klasyfikacji cukrzycy. Choć od tamtego czasu wiele się zmieniło, i dziś mówimy o kolejnej nowej klasyfikacji, wówczas, w 1997 roku, był to przełom w postępowaniu diagnostycznym i terapeutycznym cukrzycy.

Drugim ważnym zagadnieniem było zwrócenie uwagi na ryzyko rozwoju powikłań dotyczących zarówno dużych, jak i małych naczyń krwionośnych. Zaprosiłem wówczas doskonałych kardiologów ? prof. Zbigniewa Kalarusa, prof. Waldemara Banasiaka, którzy mają wiele do powiedzenia na ten temat. Oprócz tego zaprosiłem ekspertów zajmujących się powikłaniami nerkowymi (prof. Franciszek Kokot), ocznymi (prof. Barbara Mirkiewicz-Sieradzka). Każde zagadnienie, które miało istotny związek z rozwojem i progresją cukrzycy, udawało się doskonale omówić przez wspaniałych fachowców.

Na ile istotne jest zaangażowanie firm innowacyjnych we wspieranie idei konferencji i udział w tworzeniu programu naukowego Sympozjum?

Nie ukrywam, że przeprowadzenie kolejnych Sympozjów byłoby niemożliwe bez udziału firm, o których mowa. Mam na myśli zarówno firmy produkujące leki doustne, jak i insulinę. Podczas każdej sesji przedstawiały swoje innowacyjne produkty, budzące za każdym razem ogromne zainteresowanie uczestników Sympozjum.

Na co chciałby Pan zwrócić uwagę w jubileuszowej edycji Sympozjum Diabetologicznego?

Podczas zbliżającego się sympozjum łącznie zostanie przedstawionych 25 tematów. Dla mnie do kluczowych należy m.in. propozycja nowej klasyfikacji cukrzycy. Myślę, że będzie to będzie przełom w leczeniu tej choroby. Kolejnym istotnym zagadnieniem będą jelitowe mikroorganizmy i ich znaczenie w rozwoju cukrzycy typu 2. Nie zdajemy sobie sprawy, w jaki sposób bakterie, które żyją w naszym przewodzie pokarmowym ? a mamy ich około kilograma ? mogą modyfikować i zwiększać ryzyko rozwoju cukrzycy.

Trzecią ważną kwestią będzie cukrzyca a zmiany okołozębowe i próchnica. Nikt się szerzej tym problemem nie zajmuje, a szkoda, ponieważ jest on przyczyną powikłań towarzyszących cukrzycy. Wreszcie chcę poruszyć temat niezwykle ostatnio modny ? cukrzyca a zaburzenia psychiczne. Chcę też poświęcić czas na temat nowych leków ? blokerów DPP-4, agonistów GLP-1, analogów insulinowych, insulin biozgodnych.

Rolą Sympozjum jest edukowanie nie tylko diabetologów, ale również lekarzy innych specjalizacji, którzy mają kluczowe znaczenie w kompleksowym leczeniu pacjentów z cukrzycą.
Jak się okazuje, około 35 proc. uczestników Sympozjów to lekarze diabetolodzy, reszta to lekarze innych specjalizacji. To budujące i niezwykle istotne w kompleksowym leczeniu cukrzycy, że na sympozja przyjeżdżają też lekarze chorób wewnętrznych, lekarze POZ i endokrynolodzy.

Rozmawiając o podsumowaniu 20 lat działalności Sympozjum nie sposób nie zapytać o największe wyzwania i bolączki polskiej diabetologii. Na jakim etapie jesteśmy w porównaniu do diabetologii na świecie?

Mamy w Polsce ogromną grupę pacjentów cierpiących z powodu cukrzycy. Najgorsze jest to, że wiele osób nie wie nawet, że ma tę chorobę. To wiąże się z rozwojem nieleczonych powikłań. Choć mamy dostęp do nowoczesnego leczenia, problem w tym, że żaden z innowacyjnych preparatów nie jest refundowany. Leczymy specyfikami, które na świecie wychodzą z użycia, ponieważ dla chorych dostępna jest jedynie insulina ludzka, nie analogi, z wyjątkiem szczególnych przypadków, gdzie na całym świecie są powszechnie stosowane. Dostępne są jedynie pochodne sulfonylomocznika i metformina ? wprowadzone do obiegu 60 lat temu! Natomiast nie są dostępne nieodpłatnie blokery DPP-4, analogi GLP-1, flozyny, insuliny analogowe. Chorych nie stać na to, co jest ogromnym problemem we wdrażaniu nowych leków i zmniejszaniu ilości działań niepożądanych.

Może nadszedł już czas na wprowadzenie nowej klasyfikacji cukrzycy?

W 1997 roku na Zjeździe ADA w Bostonie zaprezentowane zostały, nowe jak na tamten czas, zasady rozpoznawania i klasyfikacji cukrzycy. Od tamtej pory zasady te zostały zaakceptowane przez ADA i EASD i wprowadzone przez WHO do powszechnego stosowania.

W ostatnich latach XX wieku oraz w pierwszych latach wieku XXI nasza wiedza na temat patogenezy i zasad leczenia poszczególnych typów cukrzycy znacząco wzrosła. Przygotowane poprzednio zasady rozpoznawania i klasyfikacji cukrzycy stają się coraz bardziej niewystarczające. Nie są one dopracowane do obecnej wiedzy na temat fenotypów cukrzycy, na skutek czego są nieprecyzyjne. Na czym polega problem? Podam kilka przykładów.

Cukrzyca typu 1 zgodnie z dotychczasową klasyfikacją jest rozpoznawana u osób poniżej 35. roku życia. Problemem w tej sytuacji staje się rozpoznawanie cukrzycy na skutek autoimmunologicznego uszkodzenia komórek beta u osób w wieku powyżej 35. roku życia, często w wieku starczym. Obecnie rozpoznajemy w tej sytuacji cukrzycę typu LADA. Patogeneza tej choroby jest jednak nieco inna niż cukrzycy typu 1. Również leczenie obu tych typów cukrzycy powinno być nieco inne.

Cukrzyca typu 2 rozpoznawana jest zgodnie z dotychczasową klasyfikacją u osób w wieku średnim i starszym. Tymczasem obecnie ta forma cukrzycy jest rozpoznawana coraz częściej u osób młodszych, często u osób poniżej 20. roku życia. W USA spośród wszystkich nowych przypadków cukrzycy, u osób poniżej 20. roku życia w 45 proc. występuje cukrzyca typu 2. Patogeneza i dynamika cukrzycy typu 2 rozwijającej się w wieku młodym jest zupełnie inna niż cukrzyca typu 2 rozwijająca się u osób w wieku średnim i starszym.

Część chorych cierpiących na cukrzycę typu 1 jest otyłych. U osób tych występuje zwykle insulinooporność, a tym samym mają tendencję do dodatkowego upośledzania czynności komórek beta i do upośledzania czynności innych narządów. Wymaga to znaczących zmian w postępowaniu terapeutycznym.

Część chorych cierpiących na cukrzycę typu 2 rozwija cukrzycę typu 1. W tej sytuacji wymaga to zmiany leczenia.

Problem sprawia obecnie klasyfikacja, jak i leczenie niektórych innych typów cukrzycy (cukrzyca noworodkowa, cukrzyca typu MODY).

Niewyjaśniony jest natomiast fakt, iż obowiązująca na dzień dzisiejszy klasyfikacja stała się obecnie barierą w doborze adekwatnego, współczesnego możliwego leczenia chorych. Należy zatem jasno stwierdzić, iż stosowana obecnie klasyfikacja cukrzycy nie spełnia w pełni stawianych oczekiwań. Zgodnie z przekonaniami wielu naukowców obecna klasyfikacja, a tym samym i leczenie cukrzycy, wymaga istotnych zmian.

Jak więc powinna wyglądać nowa klasyfikacja?

W nowym, proponowanym modelu klasyfikacji cukrzycy za kluczowe uważa się upośledzenie czynności/zniszczenie komórek beta. Komórki beta trzustki są traktowane jako główny, najistotniejszy czynnik w rozwoju cukrzycy. Uważa się, że przyczyną rozwoju jakiejkolwiek formy cukrzycy jest zaburzenie czynności komórek beta lub też zniszczenie komórek beta trzustki. W patogenezie zaburzeń czynności komórek beta lub też zniszczenia komórek beta trzustki istotną rolę odgrywają: 1. czynniki genetyczne, 2. czynniki środowiskowe, 3. insulinooporność oraz 4. czynniki zapalne i/lub immunologiczne.

Nowa klasyfikacja cukrzycy będzie prawdopodobnie oparta w pierwszej kolejności na określeniu czynników, które doprowadziły do zaburzeń czynności komórek beta, bądź je nasiliły. Dla przykładu, rozpoznajemy cukrzycę, w której mamy do czynienia z zaburzeniami autoimmunologicznymi w zakresie komórek beta u chorego z insulinoopornością oraz zaburzoną mikroflorą jelitową. Tak postawione rozpoznanie upoważnia do podjęcia leczenia przeciwcukrzycowego mającego wpływ na wszystkie w/w zaburzenia.

Idealnym lekiem do stosowania u chorych z zaburzoną czynnością komórek beta jest lek, który działa na wiele zaburzeń i omówionych przeze mnie szlaków metabolicznych przemian wiodących do pojawienia się hiperglikermii. Należy z uwagą wybrać lek, który pozwoli u danego chorego uzyskać obniżenie HbA1c, nie powodując jednocześnie hipoglikemii, czy też wzrostu masy ciała. Dla przykładu, podanie insuliny dobrze rozwiązuje problem glukotoksyczności, jednakże prowadzi jednocześnie do rozwoju hiperinsulinemii i wzrostu masy ciała. Wykazano także poprawę czynności komórek beta po zastosowaniu blokerów DPP-4. Inkretyny natomiast ? co dowiedziono w badaniach przedklinicznych ? zmniejszają nasilenie apoptozy komórek beta, zwiększają uwalnianie insuliny przez te komórki oraz poprawiają odpowiedź komórek alfa na insulinę.

Przyjęcie założenia, że komórka beta jest podstawowym miejscem zmian patologicznych u chorych na cukrzycę, pozwoli nam na indywidualizację leczenia. W procesie tym niezbędne jest określenie HbA1c, glikemii na czczo oraz glikemii poposiłkowej. Dla zindywidualizowania leczenia warto również określić stężenie peptydu C, obecność przeciwciał przeciw komórkom beta oraz innych markerów stanu zapalnego, a także określić insulinooporność oraz markery środowiskowe.

Terapię indywidualną należy rozpocząć od zmian w stylu życia, i to zarówno u chorych z prediabetes, jak i z cukrzycą. Celem w pierwszej kolejności, obok likwidacji hiperglikemii, jest normalizacja dyslipidemii. Leczenie farmakologiczne powinno być stosowane dopiero w przypadku nieskuteczności zmiany stylu życia.

W postępowaniu farmakologicznym należy preferować jak najmniejszą ilość leków, która pozwoli osiągnąć maksymalne efekty terapeutyczne.

Rozmawiała Agnieszka Niesłuchowska

Artykuł XX spotkań z diabetologią pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Surogaty, czyli zastępcze punkty końcowe, wykorzystywane są w badaniach naukowych jako wygodne zamienniki dla twardych punktów końcowych ułatwiając prowadzenie badań i pomiar efektywności leczenia. Przyjrzymy się pułapkom takiego postępowania.

W idealnym świecie wszystkie badania kliniczne byłyby przeprowadzane dla twardych punktów końcowych, np. śmiertelność ogólna. Co więcej, czas trwania badań i liczebność populacji badanych pozwalałyby na ocenę zarówno wszystkich efektów zdrowotnych, jak i bezpieczeństwa terapii. W praktyce takie badania byłyby niebotycznie kosztowne. Dlatego wielokrotnie zamiast twardych punktów końcowych stosuje się ich zamienniki ? surogaty, np. lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) lub ciśnienie tętnicze (BP).

Właściwości surogatów

Surogaty są zmiennymi, które mają ? a przynajmniej powinny mieć ? udowodniony związek przyczynowo-skutkowy z twardym punktem końcowym. Występują one zazwyczaj jako zmienne ciągłe, łatwo i powtarzalnie mierzalne (BP, wyniki badań laboratoryjnych) w warunkach praktyki klinicznej. Prawdziwe surogaty charakteryzują się dwoma podstawowymi właściwościami: potrafią regularnie przewidywać wydarzenia w przyszłości oraz zmiana wartości surogatu w odpowiedzi na leczenie przewiduje reakcję twardego punktu końcowego na leczenie. Przykładowo LDL jest prawdziwym surogatem: wysokie wartości LDL przewidują powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego, a redukcja stężenia LDL zmniejsza ryzyko wystąpienia tych schorzeń poprzez redukcję tworzenia nowych blaszek miażdżycowych oraz stabilizację już istniejących. Podobnie jest z BP: wysokie wartości ciśnienia tętniczego istotnie zwiększają ryzyko wystąpienia udaru ośrodkowego układu nerwowego, a terapie obniżające BP redukują to ryzyko.

Badania kliniczne

Sprawa nie jest jednak taka prosta. Hormonalna terapia zastępcza, oprócz redukcji objawów wypadowych, pozytywnie wpływa na profil lipidowy osocza. Niestety, w badaniach klinicznych nie udowodniono jej pozytywnego wpływu na twarde punkty końcowe związane z układem sercowo-naczyniowym. Co więcej, obserwowano zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Lipoproteiny o wysokiej gęstości, czyli popularny HDL, były przez pewien czas interesującym celem dla terapii lekowych ze względu na ich związek ze schorzeniami serca obserwowany w badaniach epidemiologicznych. Ponownie, badania kliniczne z lekami zwiększającymi stężenie HDL nie przyniosły pożądanych efektów w postaci redukcji incydentów sercowo-naczyniowych. Nawet hemoglobina glikowana (HbA1C), powszechnie stosowany parametr monitorujący kontrolę glikemii u cukrzyków nie jest oczywisty, np. badania nad zmianami stylu życia wpływającymi na HbA1C nie wykazały poprawy w zakresie powikłań sercowo-naczyniowych.

Triumfem materii nad umysłem było badanie CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial). Na podstawie badań epidemiologicznych wysunięto teorię, że dodatkowe pobudzenia komorowe u pacjentów po zawale serca są skorelowane ze śmiertelnością, stąd redukcja ich liczby za pomocą leków antyarytmicznych powinna poprawić przeżycie tych chorych. Badanie przerwano przedwcześnie, a opublikowane w latach 90. wyniki wykazały zwiększenie śmiertelności w grupie leczonej. Surogat w ogóle nie okazał się surogatem.

Przyczynowość, a nie związek

W posługiwaniu się surogatami najważniejsze jest ustanowienie przyczynowości, a nie związku z poszukiwanym punktem końcowym. Kryteria przyczynowości, tzw. kryteria Bradford Hill, ustanowiono w latach 60. i obejmują one: 1) zależność czasową ? przyczyna występuje zawsze przed efektem, 2) siłę związku, 3) zależność dawka ? odpowiedź, 4) stały związek przyczyny i skutku, 5) uzasadnienie biologiczne, 6) ocenę alternatyw, 7) potwierdzenie eksperymentalne, 8) specyficzność przyczyny i skutku, 9) spójność z istniejącą wiedzą. W dzisiejszych czasach nasza wiedza na temat patofizjologii chorób jest szersza i zwłaszcza punkt dotyczący specyficzności stracił na aktualności w związku z wieloczynnikową etiologią wielu schorzeń.

Analizując wymieniane wyżej surogaty okazuje się, że wszystkich kryteriów przyczynowości nie spełnia żaden z nich. Ciśnienie tętnicze krwi ani LDL, dwa znakomite surogaty dla powikłań sercowo-naczyniowych wykluczają się wzajemnie w zakresie specyficzności przyczyny i skutku. Z kolei dodatkowe pobudzenia komorowe nie spełniają połowy wymienionych kryteriów.

Surogaty a interpretacja badań klinicznych

Sam fakt przeprowadzenia badania klinicznego w oparciu o surogat nie oznacza automatycznie, że wybrany surogat jest właściwy ani badanie wiarygodne. W takich sytuacja należy kierować się wiedzą i zdrowym rozsądkiem: kolejne badanie leku z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny w nadciśnieniu tętniczym niekoniecznie wymaga twardego puntu końcowego. Natomiast badanie leku otwierającego nową grupę terapeutyczną, czy to badanie II czy III fazy, powinno być oparte na twardych punktach końcowych.

Oczywiście, wielokrotnie będziemy zmuszeni opierać się na wynikach badań klinicznych przeprowadzonych na surogatach zamiast twardych punktów końcowych jako ?najlepszej dostępnej wiedzy?, gdyż innych badań może po prostu nie być. Nie zwalnia nas to jednak z ostrożności w interpretacji takich doniesień i wykorzystywaniu ich wyników w praktyce klinicznej.

TEKST dr n. med. Michał M. Farkowski | Sampi Research Sp. Z o.o.

dr n. med. Waldemar Wierzba | REDAKTOR NACZELNY ?ŚWiAtA LEKARZA?

Artykuł Surogaty zamiast twardych punktów końcowych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Jakie są skutki działania eksenatydu u osób chorych na cukrzycę typu 2?

Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu to nowej generacji lek przeciwglikemiczny, podawany w postaci zastrzyku podskórnego raz w tygodniu. Spełnia kryteria optymalnego leku przeciwcukrzycowego dlatego, że skutecznie obniża glikemię na czczo i glikemię poposiłkową, czego miarą jest poprawa HbA1C. To, czego oczekujemy w cukrzycy typu 2 to redukcja masy ciała, normalizacja ciśnienia tętniczego i przede wszystkim zmniejszenie ryzyka późnych powikłań cukrzycy. Zadaniem dobrego leku przeciwcukrzycowego nie jest chwilowa normalizacja glikemii, ale zapobiegnięcie późnym powikłaniom sercowo-naczyniowym, które są główną przyczyną zgonów pacjentów chorych na cukrzycę. Pacjent stosujący eksenatyd o przedłużonym działaniu jest też bezpieczny, gdyż nie ma hipoglikemii. Dla mnie jest to optymalny lek, gdyż ewidentnym korzyściom medycznym towarzyszy zadowolenie moich pacjentów. Radykalnie poprawia się komfort życia w chorobie.

Czy Eksenatyd może być stosowany u wszystkich chorych na cukrzycę?

Jest to lek wskazany u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, u których nie uzyskano jeszcze odpowiedniej kontroli glikemii w trakcie stosowania maksymalnych tolerowanych dawek leków doustnych.

Jakie są przeciwskazania?

Najważniejszym przeciwskazaniem jest występowanie raka rdzeniastego tarczycy. Oprócz tego jest jeszcze cukrzyca typu 1 i kwasica ketonowa. Byłabym ostrożna ze stosowaniem tego leku u pacjenta, u którego wcześniej stwierdzono ostre zapalenie trzustki.

Jakie są działania niepożądane tego leku?

Główne działania niepożądane dotyczą funkcjonowania przewodu pokarmowego ? nudności, wymioty, zaburzenia rytmu wypróżnień. Objawy te ustępują po 4-8 tygodniach. Mechanizm tego leku powoduje zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego. Jeżeli pacjent będzie jadł zgodnie ze wskazaniami lekarza ? mniejsze porcje posiłków, przekąski, unikanie tłustych posiłków, to objawy nie będą aż tak nasilone.

Z dr n. med. Violettą Szostek-Gaweł, diabetologiem, NZOZ MED-ART Żory rozmawiał Dariusz Dewille

Artykuł Eksenatyd – poprawa komfortu życia pacjenta pochodzi z serwisu Świat Lekarza.