Środowiskowe uwarunkowania zaburzeń metabolizmu glukozy ? spojrzenie toksykologa

Celem pracy jest analiza porównawcza ryzyka względnego RR (relative risk), wskaźnika hazardu HR (hazard ratio) oraz ilorazu szans OR (odds ratio) środowiskowych, genetycznych i behawioralnych uwarunkowań mających związek z powszechnym, globalnym zjawiskiem narastania przypadków cukrzycy w rozmiarach epidemiologicznych.

Według Międzynarodowej Federacji Cukrzycy (IDF) liczba chorych na cukrzycę przekroczyła 400 milionów, a w 2035 r. ma przekroczyć 500 milionów.

Cukrzyca zaliczana jest do pospolitych przewlekłych chorób nieinfekcyjnych CNCDs (common chronic non-communicable diseases), określanych popularnie jako choroby cywilizacyjne[1, 2]. Zróżnicowanie zachorowań ludności dorosłej na cukrzycę T2D w niektórych rejonach świata jest ogromne. Ogólnie najwyższą prewalencję 10,9% T2D stwierdza się w Afryce Północnej i na Bliskim Wschodzie (Arabia Saudyjska: 23,7%, Katar: 23%)[3, 4]. Wyjątkowo występowanie tego schorzenia dochodzi do 35-37,5% dorosłych zamieszkujących niewielkie wyspy Zachodniego Pacyfiku (Tokelau, Mikronezja, Wyspy Marshalla) (Rys. 1).

• indywidualny poziom ryzyka,
• środowiskowe czynniki ryzyka,
• ewolucja choroby,
• czynnik efektu wykrycia choroby,
• zmiany ogólnoświatowe.

Do kluczowych czynników ryzyka cukrzycy T2D zaliczane są m.in.: rasa, otyłość (Rys. 2), brak aktywności fizycznej, procesy zapalne, niski poziom witaminy D, niewłaściwa mikroflora jelitowa, wysokie spożycie mięsa, niski poziom magnezu, błonnika, wiek [1, 2, 6, 7]. Według niedawnych oszacowań chilijskich (ogólnie prewalencja T2D w Chile: 9,5% populacji) aż 64% przypadków przypisano niskiej aktywności fizycznej, zaś przy uwzględnieniu współczynnika BMI masy ciała, około 53% przypadków powiązano z otyłością[8]. Dane te potwierdzają wnioski uzyskane z poprzednich badań dotyczących aktywności fizycznej pacjentów z T2D [9]. Według danych amerykańskich, koszt medycznej opieki pacjentów z TD2, którą wiąże się z nieadekwatną aktywnością fizyczną, ocenia się na 18,3 miliardów dolarów rocznie[10].

W ostatniej dekadzie wyraźnie powiązano zwiększający się poziom otyłości i ryzyka cukrzycy z globalnymi zmianami stylu życia: braku aktywności fizycznej w warunkach nadpodaży żywności oraz z czynnikami środowiskowymi, wśród których coraz wyraźniej istotną rolę przypisuje się powszechnej chemizacji życia, trwale zalegającym ksenobiotykom środowiskowym POPs (persistent organic pollutants). Powstały takie pojęcia, jak ?substancje chemiczne indukujące otyłość? (obesogens) oraz ?chemikalia-ksenobiotyki indukujące cukrzycę? (diabetogens). Co więcej, wykazano możliwe niekorzystne interakcje leków, zwiększające ryzyko cukrzycy T2D, np. w meta-analizie skutków farmakoterapii lekami psychotropowymi[9]. Badania dotyczyły młodych pacjentów na lekach psychotropowych (185 000 pacjentów, średnia wieku 14 lat, 60% chłopcy) + wyniki z 7 badań z zaburzeniami psychiatrycznymi (łącznie 1342 000 pacjentów) + 8 badań kontrolnych (298 000 pacjentów). Skumulowany współczynnik ryzyka T2D wyniósł: dla pacjentów psychiatrycznych: RR = 2,09; dla młodych pacjentów na lekach psychotropowych: RR = 5,72[11].

Metaboliczne uwarunkowania zaburzeń glukozy

Ścisły związek otyłości i braku aktywności fizycznej z zaburzeniami metabolizmu glukozy ma swoje odbicie w narastającej insulinooporności i w istotnych zmianach szeregu markerów metabolicznych i zdrowotnych. Podwyższone ryzyko stanu przedcukrzycowego, a następnie cukrzycy powiązano np. z niskim poziomem kreatyniny, czyli zastępczym markerem masy mięśniowej (HR = 1,69 dla kobiet, HR = 1,40 dla mężczyzn)[12]. U mężczyzn i kobiet niski poziom białka wiążącego hormony SHBG (sex hormone binding globulin) powiązano z zespołem metabolicznym, otyłością i cukrzycą, u mężczyzn niski poziom testosteronu powiązano z wyższym ryzykiem cukrzycy (OR = 2,63)[13]. Niedobory witaminy D stwierdzono u 93% chorych na T2D[14]. Podwyższony poziom markerów glikowanej hemoglobiny HbA1c (OR = 2,43) i białka ostrej fazy CRP (C-reactive protein) (RR = 2,51) i ferrytyny [OR = 1,87] powiązano z podwyższonym ryzykiem T2D[15].

Na poziomie molekularnym hiperglikemia wywołana insulinoopornością wzmaga glukoneogenezę wątrobową. Metformina, znany od ponad półwiecza lek anty-hiperglikemiczny pierwszego wyboru dla ponad 125 milionów osób, stosowany w insulinooporności otyłościowej i T2D, hamuje wątrobową glukoneogenezę [16]. Metformina aktywuje kinazę białkową AMPK zależną od adenozynomonofosforanu AMP (AMP ? dependent protein kinase) oraz hamuje adipogenezę, zarówno poprzez AMP-aktywowaną kinazę AMPK, jak też w mechanizmie niezależnym od AMPK. Kinaza AMPK, uznawana za centralny regulator procesów energetycznych, fosforyluje kluczowe enzymy ścieżek metabolicznych biorących udział w gospodarce energetycznej komórek, regulując aktywność czynników transkrypcyjnych i kofaktorów transkrypcyjnych. Zatem AMPK reguluje metabolizm poprzez transkrypcję genetyczną oraz bezpośrednio działając na enzymy metaboliczne. Ogólnie aktywacja AMPK w odpowiedzi na wysiłek fizyczny zdecydowanie hamuje szlaki metaboliczne wykorzystujące ATP, aktywuje metabolizm mięśniowy węglowodanów i kwasów tłuszczowych, celem pozyskania ATP. Nową strategią w farmakoterapii hiperglikemii mogą stać się tzw. leki zamieniane na analogi AMP (AICAR), leki wiążące podjednostki AMPK (salicylany, pochodne benzoimidazolu), leki podwyższające stężenie AMP, jak fenformina (wycofana), oraz wspomniana metformina. Interesujące jest wykrycie dodatniego oddziaływania niektórych alkaloidów roślinnych na kinazę białkową AMPK, jak kofeina (znany efekt egzergoniczny), flawonoidy (katechiny, kwercetyna), stilbeny (resweratrol)[17, 18].

Genetyczne uwarunkowania cukrzycy

Epidemiologia przeczy genetyce, genetyka przeczy epidemiologii? Interpretacja zmian czasowych, jak i różnic regionalnych prewalencji cukrzycy jest bardzo trudna. Przykładem są ogromne regionalne różnice liczby przypadków T2D (Rys. 1) i typu pierwszego (T1D), od 0,6/100-tys. na rok w latach 80. ubiegłego wieku (Szanghaj, Chiny) do aktualnych 32-64/100-tys. na rok (Norwegia, Finlandia)[przegląd literatury: 19]. W Finlandii prewalencja T1D jest 6-krotnie wyższa niż w sąsiadującej Karelii, przy podobnej dystrybucji predysponujących genotypów HLA (human leukocyte antygen). Z kolei paradoksem jest zadziwiająco niska (praktycznie zerowa) prewalencja T1D w hinduskim plemieniu Raika zamieszkującym na pustyni Thar w Radżastanie, przy wysokiej frekwencji haplotypu HLA-DRB1*03, sprzyjającego rozwojowi tej choroby[20]. Ryzyko jednoczesnego wystąpienia otyłości u bliźniaków sięga 40-80%, w rodzinie 20-50%, lecz w adopcji również 20-60%[21]. Trudno nie zauważyć, że oprócz czynników genetycznych w otyłości liczą się czynniki środowiskowe ? behawioralne, stylu życia, zwyczajów żywieniowych. Ryzyko zachorowania na T2D w ciągu całego życia wynosi około 7%, wzrasta 4-6-krotnie, jeżeli jedno z rodziców cierpiało na cukrzycę i aż 6-10-krotnie, jeżeli obydwoje rodziców chorowało na T2D. Jednak zdaniem specjalistów czynnikami genetycznymi można wytłumaczyć zaledwie 6-14% przypadków powszechnie występującej cukrzycy T2D[22]. W rzadkich przypadkach schorzeń stwierdzono współwystępowanie podwyższonego ryzyka cukrzycy, jak np. wykryto genetyczne powiązania schizofrenii i cukrzycy. Cukrzyca występuje 4-5-krotnie częściej u pacjentów ze schizofrenią, w odniesieniu do ogólnej populacji, jak wspomniano stwierdzono również 3-krotnie zwiększone ryzyko cukrzycy u pacjentów ze schizofrenią z powodu podjęcia kuracji lekami psychotropowymi[23].
Udział determinantów genetycznych w T1D (w poznanych typach cukrzycy) rozpatrywany jest pod kątem skłonności do autoimmunizacji, jak również w analizie rzadkich mutacji oraz polimorfizmów typu SNP, mogących wpływać na przebieg cukrzycy typu otyłościowego T2D. Szeroko-genomową analizę GWAS (genome-wide association studies) zastosowano już w różnych schorzeniach z autoimmunizacją, jak toczeń, stwardnienie rozsiane, choroba reumatoidalna, choroba Leśniowskiego-Crohna, celiakia i T1D. Warunki do powstania odczynu autoimmunizacji wiązane są z polimorfizmem genów MHC. Skłonność do T1D powiązano w badaniach GWAS jak dotąd z ponad 40 genami, z których najbardziej znaczącym (i jak dotąd jedynym rozpatrywanym typem genów ? kandydatów) może okazać się specyficzny haplotyp HLA[24]. Za kolejny istotny składnik odczynu autoimmunizacji uważane są autoagresywne limfocyty T, a za takie uważane są komórki pomocnicze CD4+, z jednoczesną ekspresją receptora CD40[25]. Rodzaj specyficznego haplotypu HLA wiązanego z odczynem autoimmunizacji, nierzadko był przypisywany jednostkowym chorobom z autoimmunizacją; haplotypy DR2 i DR15 klasy II HLA powiązano z stwardnieniem rozsianym, DR1 i DQ8 z chorobą reumatoidalną, natomiast ze skłonnością do T1D wiązane są (jako markery występujące niezależnie) allele DQ2 i DQ8[25]. Co istotne, u osób posiadających jednocześnie obydwa allele DQ2 i DQ8 ryzyko wystąpienia T1D wzrasta niewspółmiernie wysoko. Niezależnie od stałego wzrostu przypadków T2D, światowy wzrost występowania T1D w ciągu ostatnich dwóch dekad ocenia się na 2-5% rocznie. Rodzinne występowanie T1D jest faktem, jakkolwiek z obserwacji bliźniąt monozygotycznych współwystępowanie tego schorzenia ocenia się nisko, na 20-40%[25].

Analizę GWAS zastosowano wielokrotnie w badaniach uwarunkowań genetycznych T2D, m.in. w projekcie GENEVA (Gene Environment Association Studies) koordynowanym przez Trans-NIH Genes, Environment, and Health Initiative (GEI) (www.genevastudy.org). Celem tych badań było poznanie nowych czynników genetycznych, biorących udział w T2D. Dane oparte na badaniach kohortowych dobrze scharakteryzowanych pracowników służb medycznych (rasa kaukaska, osoby niespokrewnione) obejmowały około miliona SNP w 2712 przypadkach cukrzycy, wobec 3179 kontroli[22]. Badania GWAS konsorcjów GoT2D (2675 przypadków T2D) i T2D-GENES (12 940 osób z pięciu grup o wspólnym pochodzeniu) wskazują na ponad 200 loci, które ostrożnie określane są jako ?modulujące ryzyko zachorowania na cukrzycę typu drugiego T2D?[26]. Na podstawie 42 badań GWAS oraz 13 metaanaliz doliczono się 116 genów oraz 161 polimorfizmów SNP (single nucleotide polymorphism), które mogą się wiązać z ryzykiem zachorowania na cukrzycę. Wskazuje się np. na gen CDKAL1 kodujący czynnik CDK5, którego rolą jest regulacja sekrecji insuliny, a polimorfizm SNP w tym genie może dwukrotnie zwiększyć ryzyko zachorowania na T2D[26]. Jeśli chodzi o polimorfizm SNP przypuszcza się, że ich związek ze zwiększonym ryzykiem T2D może dotyczyć upośledzenia wiązania niektórych czynników transkrypcyjnych. Warto tu wymienić czynnik CTCF (CCCTC – binding factor) regulujący ekspresję czynnika IGF-2 (insulin-like growth factor 2), produkty genów HNFA4, TCF7L2, FOXA1, FOXA2 oraz produkt genu PAX6. Wspomniany gen HNFA4 jest dobrze znanym genem odpowiedzialnym za odmianę choroby MODY u młodzieży (maturity onset diabetes of the young). Z kolei gen

TCF7L2 jest transkrypcyjnym regulatorem szeregu kluczowych genów zlokalizowanych w loci związanych z T2D. Ogólnie SNP wpływające na ryzyko T2D mogą dotyczyć miejsc wiążących białka, miRNA oraz fosforylacji białek. Z wyjątkiem genu PAX4 (OR = 1,79), dla większości wykrytych genów zasocjowanych z T2D wartości OR są niskie (1,05 ? 1,36) (średnia dla 21 SNP wykrytych w 16 genach: OR = 1,14)[27]. Udział genu PAX4 w podwyższonym ryzyku T2D został potwierdzony w badaniach chińskich 7189 przypadków cukrzycy[28].
Odkrywanie nowych loci związanych z podwyższonym ryzykiem T2D jest ułatwione w badaniach grup etnicznych: w badaniach 23 399 przypadków T2D pacjentów japońskich wykryto 7 nowych loci, z których tylko 4 były również charakterystyczne dla innych multi-etnicznych grup pacjentów[29]. Z badań populacji w Meksyku potwierdzono jedynie 9 z 88 loci związanych z T2D rasy kaukaskiej[30].

Nietolerancja glukozy i progresja do T2D może wiązać się z genetycznie uwarunkowanymi zmianami w metabolizmie cukrów, ketonów, aminokwasów, acylokarnityny i glicerofosfolipidów. Badania GWAS w powiązaniu z badaniami metabolomiki wskazują na udział przynajmniej czterech spośród 123 metabolitów zidentyfikowanych w surowicy krwi pacjentów z T2D (glicyny, pochodnej karnityny i dwóch pochodnych fosfatydylocholiny)[31]. Zmienione metabolity odpowiadały 10 loci, z których 6 było już wcześniej powiązanych z T2D lub otyłością. Warianty genów związanych z podwyższonym ryzykiem T2D były zdecydowanie powtarzające się, przy czym ich lokalizacja zgadzała się z uprzednimi wynikami badań szeroko-genomowych. Dane te pozwalają na stwierdzenie, że czynniki genetyczne mogą istotnie wpływać na indywidualne ryzyko zachorowania na cukrzycę T2D[27]. Aktualnie rozważa się co najmniej 80 częstych sygnalizowanych asocjacji genetycznych, które jednak mogą wyjaśnić jedynie znikomą część (kilka-kilkanaście procent) wszystkich możliwych uwarunkowań genetycznych w T2D. Ogólnie udział poznanych już dekadę temu kilkunastu polimorfizmów genetycznych SNP w cukrzycy T2D, wyrażony jako względne ryzyko RR, mieścił się w przedziale 1,1-1,6 (średnio RR = 1,26)[22]. Po uwzględnieniu nowych wyników dla kilkudziesięciu loci, uzyskanych w badaniach GWAS, wartości te uległy niewielkim zmianom. Zdaniem autorów badania tego typu mogą objaśnić zaledwie 6-14% wszystkich przypadków całkowitej zmienności genetycznej populacji[22]. Czy oznacza to, że za 90% przypadków T2D, w aktualnych światowych epidemiologicznych rozmiarach, ponad 400 milionów diabetyków[32] należy winić nie uwarunkowania genetyczne, lecz wyłącznie tryb życia i czynniki środowiskowe? W samych tylko Stanach Zjednoczonych liczba chorych na T2D przekroczyła 20 mln osób[10].

Analiza czynników środowiskowych w T2D

Powszechność występowania cukrzycy, w rozmiarach choroby cywilizacyjnej, stała się impulsem do bardzo drobiazgowych badań, zarówno zachowań populacji, jak i rozmaitych czynników środowiskowych mogących wpływać na rozwój i progresję choroby. Zasoby bazy danych PubMed (słowa ? klucze: ?diabetes type 2? & ?environmental factors?) w ostatnich latach zawierają setki publikacji naukowych rocznie poświęconych tej tematyce. Głównymi wskazaniami przyczyn wzrostu zachorowania na T2D w skali społecznej nadal pozostają wzrastająca otyłość, niewłaściwy profil lipidowy i sedatywność (Tabela I). Wykryto również szereg pomniejszych negatywnych czynników wpływających na podwyższone ryzyko zachorowania na T2D, jak życie w samotności, indywidualne elementy trybu życia, uwarunkowania żywieniowe (przykłady w Tabeli I). Podobnie w obszernych badaniach i metaanalizach wykazano niewielki korzystny wpływ odpowiedniego odżywiania, zmniejszający ryzyko zachorowania na T2D: wysoka konsumpcja nabiału (HR = 0,90) (dane chińskie), wysoka konsumpcja oliwy z oliwek (RR = 0,87) oleje roślinne/kwas linolenowy (RR = 0,78), błonnik roślinny (RR = 0,63 ? 0,85), z odpowiednią suplementacją witaminy D (RR = 0,65) i magnezu (RR = 0,68)[33].

Tabela I. Niektóre asocjacje czynników środowiskowych i ryzyka cukrzycy T2D

Hipoteza DOHAD i endokrynomimetyki środowiskowe

Udział trwale zalegających organicznych zanieczyszczeń chemicznych POPs-ów (Persistent Organic Pollutants) i narastanie otyłości i współtowarzyszących chorób można rozpatrywać dwojako: w kategoriach przyczyny lub skutku[39]. Co było pierwsze? Można przyjąć prostą zależność: POPs-y jako przyczyna T2D; ?Wielokrotnie udokumentowane dodatnie asocjacje wysokich stężeń POPs-ów z występowaniem cukrzycy typu 2 (T2D) świadczą o przyczynowości skażeń chemicznych, zwiększających ryzyko zachorowania na cukrzycę?. Możliwa jest również hipoteza przeciwstawna: ?Zwiększona konsumpcja białka i tłuszczu zwierzęcego, zmieniony metabolizm w otyłości i cukrzycy T2D jest przyczyną zwiększonego nagromadzenia skażeń chemicznych POPs-ów w organizmie chorego na cukrzycę?. W rozpatrywaniu powyższych hipotez warto uwzględnić następujące fakty:
? Głównym determinantem nagromadzania POPs-ów jest wiek,
? Nie udowodniono silnej współzależności: wysokie BMI ? POPs-y,
? Stężenia środowiskowe POPs-ów były najwyższe w latach 70-80-tych, ?epidemia otyłości? obserwowana jest pokolenie później (zmiany epigenetyczne?).

Hipoteza DOHAD (Developmental Origin of Health and Disease) jednoznacznie wskazuje na udział szczególnego rodzaju POPs-ów ? endokrynomimetyków, czyli substancji chemicznych zaburzających regulację hormonalną ustroju w rozwoju osobniczym[19; przegląd piśmiennictwa]. Endokrynomimetyki środowiskowe EDCs (endocrine disruptor chemicals) modyfikują m.in. stężenie fizjologicznie funkcjonalnego glikoproteinowego nośnika estrogenów i androgenów, czyli białka wiążącego hormony płciowe ? SHBG (sex hormone-binding globulin). Synteza SHGB jest kontrolowana hormonalnie, jego stężenie zależy od stanu zdrowia człowieka: wielokrotnie udokumentowano, że obniżenie poziomu SHGB jest niezależnym czynnikiem ryzyka (i markerem diagnostycznym) zespołu metabolicznego i cukrzycy T2D w otyłości[40, 41]. Przykładowo u otyłych kobiet, które poddały się chirurgii bariatrycznej, po 6 miesiącach od operacji stwierdzono normalizację poziomu SHGB i wskaźników metabolicznych[42]. Notuje się indywidualne 20-krotne wahania poziomu SHGB w populacji. Stężenie SHGB spada u osób otyłych z cukrzycą T2D[43].

Powiązanie niskiego poziomu SHGB z zespołem metabolicznym jest zaznaczone wyraźniej u mężczyzn, niż u kobiet[44].

W latach 1939-2010 produkcja chemikaliów w USA wzrosła 60-krotnie (Rys. 3)[45]. Krzywa wzrostu produkcji chemikaliów i prewalencji T2D w USA są niemal równoległe. Niemniej wzrastająca krzywa zachorowań na T2D nie uwzględnia zmian zachowań populacji (sedatywność/ ruch), czynników żywieniowych oraz innych uwarunkowań środowiskowych. Współczesne dane populacyjne bezpośredniego biomonitorowania człowieka HBM (Human Biomonitoring) wskazują na istnienie niewielkich (zazwyczaj nanomolarnych), lecz wykrywalnych stężeń około setki chemikaliów ? ksenobiotyków zaliczanych do POPs-ów, jak chloroorganiczne pestycydy, dioksyny, ftalany, bisfenole, polichlorowane bifenyle (PCB), polibromowane dietery (PBDE) i inne[19: przegląd piśmiennictwa]. Podobne dane uzyskano dla zbiorczych wyników krajów azjatyckich, gdzie z 29 opracowań aż 23 wyniki wskazywały na znaczącą dodatnią asocjację wysokiej zawartości ksenobiotyków z podwyższonym ryzykiem cukrzycy T2D [46]. Ogólnie większość raportów wskazuje na niewielkie dodatnie asocjacje wysokiej zawartości ksenobiotyków z podwyższonym ryzykiem cukrzycy T2D[3, 45-50] (Tabela II). Jednak w niektórych badaniach zanotowano ekstremalnie wysokie asocjacje, np. dla związków chloroorganicznych (OR = 37,7)[46]. W badaniach kohortowych 106 norweskich kobiet wartości ilorazu szans (OR) dla podwyższonego ryzyka T2D wynosiły OR = 11,3 odpowiednio dla metabolitu DDE trwałego chloroorganicznego pestycydu DDT, dla sumy polichlorowanych bifenyli (PCB) i chloroorganicznych pestycydów (OCP) OR = 16,9, dla heksachlorocykloheksanu (HCH) OR = 203,8[47].

W ostatniej dekadzie wielokrotnie udokumentowano dodatnie asocjacje z podwyższonym ryzykiem cukrzycy T2D wspomnianych ksenobiotyków, z których wiele wykazuje aktywność endokrynomimetyków (EDCs) (Tabela II).

Tabela II. Niektóre asocjacje biomonitorowanych ksenobiotyków z podwyższonym ryzykiem cukrzycy T2D

Ekstremalnie niekorzystny scenariusz ryzyka T2D: ?Osoba otyła, z postępującą chorobą wieńcową (29,8), o niewielkiej aktywności fizycznej/ prowadząca siedzący tryb życia (5,72 – 4,6), z wysoką zawartością trwale zalegających organicznych zanieczyszczeń chemicznych POPs-ów (4,16), biorąca leki psychotropowe (3,0), żyjąca samotnie (2,15), obciążona polimorficznym genem skłonności do cukrzycy T2D (PAX4: 1,79) z wysoką konsumpcją tłuszczu zwierzęcego (2,19) i grillowanego lub smażonego czerwonego mięsa (1,29), niedoborem witaminy D?. Sumaryczny współczynnik podwyższonego ryzyka T2D dla tej osoby wyniesie: OR/RR/HR = 40,10.

Optymalny scenariusz uniknięcia ryzyka cukrzycy T2D: ?Osoba szczupła (1), prowadząca aktywny tryb życia (1), bez polimorficznych obciążeń loci związanych z ryzykiem T2D (1), z niską zawartością trwale zalegających organicznych zanieczyszczeń chemicznych POPs, żyjąca w parach (1), niska konsumpcja tłuszczów zwierzęcych i mięsa czerwonego (mięso gotowane = 1), z odpowiednią suplementacją witaminy D (0,65) i magnezu (0,68), często spożywająca błonnik roślinny (0,63 ? 0,85) i oleje roślinne/kwas linolenowy (0,78).? Sumaryczny współczynnik podwyższonego ryzyka T2D dla tej osoby może wynieść nawet poniżej jedności: OR/RR/HR < 1.

Podsumowując: możliwe przyczyny globalnego narastania przypadków cukrzycy T2D w rozmiarach epidemiologicznych wydają się być kombinacją czynników behawioralnych, środowiskowych i predyspozycji genetycznych populacji. Daje to szeroki zakres sumarycznego współczynnika ryzyka T2D: OR/RR/HR od < 1 do około > 40 i więcej.

Piśmiennictwo:

[1] Gonzales N, Prieto I, Puerto-Nevado L, i in. 2017. 2017 update on the relationship between diabetes and colorectal cancer: epidemiology, potential molecular mechanisms and therapeutic implications. Oncotarget 8: 18456- 18485.
[2] Kharroubi AT, Darvish HM. 2015. Diabetes mellitus: The epidemic of the century. World J Diabet. 25: 850-867.
[3] Al.-Othman AA, Abd-Alrahman SH, Al.-Daghri NM. 2015. DDT and its metabolites are linked to increased risk of type 2 diabetes among Saudi adults: a cross-sectional study. Environ Sci Pollut Res. 22: 379-386.
[4] Al Muftah WA, Al-Shafai M, Zaghlool SB, Visconti A, i in. 2016. Epigenetic associations of type 2 diabetes and BMI in an Arab population. Clinic Epigenetics 8: 13-23.
[5] Thibault V, Belanger M, Le Blanc E, i in. 2016. Factors that could explain increasing prevalence of type 2 diabetes among adults in a Canadian province: A critical review and analysis. Diabetol Metabol Syndr. 9: 71- e-collection.
[6] Frayling TM. 2007. Genome-wide association studies provide new insights into type 2 diabetes aetiology. Nat Rev Genet. 8: 657?662.
[7] Kivimaki M, Kuosma E, Ferrie JE, Luukkonen R. i in. 2017. Overweight, obesity, and risk of cardiometabolic multimorbidity: pooled analysis of individual-level data for 120813 adults from 16 cohort studies from the USA and Europe. Lancet Public Health vol 2 e277-285.
[8] Bertoglia MP, Gormaz JG, Libney M, i in. 2017. The population impact of obesity, sedentary lifestyle, and tobacco and alcohol consumption on the prevalence of type 2 diabetes: Analysis of a health population survey in Chile, 2010. PLOS One May 25; 12 (5).
[9] Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, i in. 1999. Physical activity and incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. The Lancet 338, 8770; 774?778.
[10] Shah P, Shamoon F, Bikkina M, Kohl HW. 2017. Medical cost of type 2 diabetes attributable to physical inactivity in the United States in 2012. Diabetes Metabol Syndr.: Clin Res Rev.11: 13-17.
[11] Galling B, Roldan A, Nielsen RE, i in. 2016. Type 2 diabetes mellitus in youth exposed to antipsychotics: A systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry 73: 247-259.
[12] Kashima S, Inoue K, Matsumoto M, Akimoto K. 2017. Low serum creatinine is a type 2 diabetes risk factor in men and women: The Yuport Health Checkup Center cohort. Diabetes Metabol. Doi: 10.1016/j.diabet.2017.04.005.
[13] Cheung KK, Lan ES, So W, i in. 2017. Low testosterone and clinical outcomes in Chinese men with type 2 diabetes mellitus ? Hong Kong Diabetes Registry. Diabetes Res. Clin Pract. 123: 97-105.
[14] Ding YH, Wei TM, Qian LY, i in. 2017. Association between serum 25-hydroxyvitamin D and carotid atherosclerotic plaque in Chinese type 2 diabetic patients. Medicine (Baltimore) 96, Doi: 10.1097/MD 0000000000006445.
[15] Wang YL, Koch WP, Yuan JM, Pan A. 2017. Plasma ferritin, C-reactive protein, and risk of incident type 2 diabetes in Singapore Chinese men and women. Diabetes Res Clin Pract. 128: 109-118.
[16] Triggle CR, Ding H. 2017. Metformin is not just an antihperglycaemic drug but also has protective effects on the vascular endothelium. Acta Physiol. 219: 138-151.
[17] Hardie DG, Schaffer BE, Brunet A. 2016. AMPK: An energy-sensing pathway with multiple inputs and outputs. Trends Cell Biol. 26: 190-134.
[18] Miyamoto L. 2016. Can food factors provide us with the similar beneficial effects of physical exercise? Food Sci Biotechnol. 25(S): 9-13.
[19] Krzystyniak KL, Obiedziński MW, Kalota H, Marszałek A. 2017. Biomonitorowanie człowieka w profilaktyce zatruć środowiskowych. Wyd. Medyk, Warszawa, 185 str.
[20] Bhat DK, Kanga U, Kumar N i in. 2014. The Raikas ? A unique combination of high prevalence of type 1 diabetes susceptibility genes and near zero incidence of the disease. Human Immunol. 75: 1252-1258.
[21] Burgio E, Lopomo A, Migliore L. 2015. Obesity and diabetes: from genetics to epigenetics. Mol Biol Rep. 42: 799-818.
[22] Padhukasahasram B, Halperin E, Wessel J, Thomas DI, i in. 2010. Presymptomatic risk assessment for chronic non-communicable diseases. PLOS One 5 (12), e-14338.
[23] Rajkumar AP, Horsdal HT, Wimberley T, i in. 2017. Endogenous and antipsychotic-related risks for diabetes mellitus in young people with schizophrenia: A Danish population-based cohort study. Am J Psychiatry 174: 686-694.
[24] Bergholdt R, Bororssa C, Palleja A, i in. 2012. Identification of novel type 1 diabetes candidate genes by integrating genome-wide association data, protein-protein interactions, and human pancreatic islet gene expression. Diabetes 61: 954-962.
[25] Wagner HD. 2016. Of the multiple mechanisms leading to type 1 diabetes, T cell receptor revision ma play a prominent role (is type 1 diabetes more than a single disease?) Clin Exp Immunol. 185: 271-280.
[26] Cheng M, Liu X, Yang M, i in. 2017. Computational analyses of type 2 diabetes-associated loci identified by genome-wide association studies. J. Diabetes 9: 362-377.
[27] Fuchberger i in. 2016. The genetic architecture of type 2 diabetes. Nature 536: 41-47.
[28] Cheung CY, Tang CS, Xu A, i in. 2017. Exome-chip association analysis reveals Asian-specific missense variant in PAX4 associated with type 2 diabetes in Chinese individuals. Diabetologia 60: 107-115.
[29] Imamura M, Takahashi A, Yamauchi T, i in. 2016. Genome-wide association studies in the Japanese population identify seven novel loci for type 2 diabetes. Nature Communications 7: 10531. doi : 10.1038/ncomms10531.
[30] Sanchez-Pozos K & Menijvar M. 2016. Genetic component of type 2 diabetes in Mexican population. Archiv Med. Res. 47: 496-505.
[31] Lee HS, Xu T, Lee Y, i in. 2016. Identification of putative biomarkers for type 2 diabetes using metabolomics in the Korea Association REsource (KARE) kohort. Metabolomics 12: 178-190.
[32] Kido Y. 2017. Gene-environement interaction in type 2 diabetes. Diabetol Int. 8 : 7-13.
[33] Ley SH, Hamdy O, Mohan V, Hu FB. 2014. Prevention and management of type 2 diabetes: 5 year follow-up of an open-label, single-centre, randomized controlled trial. Lancet 383: 1999-2007.
[34] Lukaschek K, Baumert J, Kruse J, i in. 2017. Sex differences in the association of social network satisfaction and the risk for type 2 diabetes. BMC Public Health 17: 379 Doi 10.1186/s12889-017-4323-7.
[35] Liu G, Zong G, Hu FB, i in. 2017. Cooking methods for red meats and risk of type 2 diabetes: A prospective study of US women. Diabetes Care Jun 13 Doi 10.2337/dc17-0204.
[36] Talaei M, Wang YL, Yuan JM i in. 2017. Meat, dietary heme iron and risk of type 2 diabetes: The Singapore Chinese Health Study. Am J Epidemiol. May 23 Doi: 10.1093/aje/kwx156.
[37] Guash-Ferre M, Becevra-Tomasd N, Ruiz-Canela M, i in. 2017. Total and subtypes of dietary fat intake and risk of type 2 diabetes mellitus in Prevencion con Dieta Mediterranaea (PREDIMED) Study. Am J Clin Nutr. 105: 723-735.
[38] Lin J, Liu S, Li S, i in. 2017. Prenatal exposure to famine and the development of hyperglycemia and type 2 diabetes in adulthood across consecutive generations: A population-based cohort study of families in Suihua, China. Am J Clin Nutr. 105: 221-227.
[39] Tuomisto J, Airaksinen R, Kiviranta H, i in. 2016. A pharmacologic analysis and dietary information are necessary to confirm or reject the hypothesis on persistent organic pollutants causing type 2 diabetes. Toxicol Lett. 261: 41-48.
[40] Le TN, Nestler JE, Strausss JF, i in. 2012. Sex hormone-binding globulin and type 2 diabetes mellitus. Trends Endocrinol Metab. 23: 32-40.
[41] Thaller MA, Seifert-Klaus V, Luppa PB. 2015. The biomarker sex hormone-binding globulin ? From established applications to emerging trends in clinical medicine. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab. 29: 749-760.
[42] Turkmen S, Ahangari, A, Backstrom T. 2016. Roux-Y gastric surgery in patients with polycystic syndrome and metabolic syndrome. Obes Surg. 26: 111-118.
[43] Aydin B, Winters SJ. 2016. Sex hormone-binding globulin in children and adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 8: 1-12.
[44] Al-Daghri MN, Khan N, Sabico S, i in. 2016. Gender-specific associations of serum sex hormone-binding globulin with features of metabolic syndrome in children. Diabetol Metab-Syndr. 8: 22-30.
[45] Neel BA, Sargis RM. 2012. The paradox of progress: environmental disruption of metabolism and the diabetes epidemic. Diabetes 60: 1838-1848.
[46] Jaacks LM, Staimez LR. 2015. Association of persistent organic pollutants and non-persistent pesticides with diabetes and diabetes-related health outcomes in Asia: A systematic review. Environ. Int. 76: 57-70.
[47] Mostafalu S, Abdollahi M. 2017. Pesticides: an update of human exposure and toxicity. Arch Toxicol. 91: 549-599.
[48] Uemura H, Arisawa K, Hiyoshi M, i in. 2008. Associations of environmental exposure to dioxins with prevalent diabetes among general inhabitants in Japan. Environ Res. 108: 63-68.
[49] Swaminathan K, Thangavel G. 2015. Pesticides and human diabetes: A pilot project to explore a possible link. Pract Diabet. 32: 111-113.
[50] Rylander C, Sandanger TM, Nost TH, Brevik K, Lund E. 2015. Combining plasma measurements and mechanistic modeling to explore the effect of POPs on type 2 diabetes mellitus in Norwegian women. Environ. Res. 142: 365-373.
[51] Al-Othman A, Yakout S, Abd-Alrahman SH, i in. 2014. Strong associations between the pesticide hexachlorocyclohexane and type 2 diabetes in Saudi adults. Int J Environ Res Public Health 11: 8984-8995.
[52] Evangelou E, Nitritsos G, Chondrogiorgi M, i in. 2016. Exposure to pesticides and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Environ Int. 91: 60?68.