Globalna zachorowalność na cukrzycę gwałtownie wzrosła w ciągu ostatnich czterech dekad, a w 2015 r. była ona piętnastą najważniejszą przyczyną utraconych lat życia.
Na świecie choruje na nią około 415 mln osób, a w Polsce 3 057 000. Cukrzyca jest schorzeniem powodującym istotne pogorszenie jakości życia i skrócenie czasu przeżycia chorych. W pracy przedstawiono nowe informacje na temat patogenezy i leczenia chorych na cukrzycę typu 1 oraz cukrzycę typu 2.
Cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania lub działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, zwłaszcza oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych[1].
Cukrzyca to plaga początku XXI wieku. Jest poważnym zagrożeniem dla zdrowia. Globalna zachorowalność na nią gwałtownie wzrosła w ciągu ostatnich czterech dekad, a w 2015 roku była piętnastą najważniejszą przyczyną utraconych lat życia. Pomimo starań czynionych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO)[4], aby zatrzymać wzrost częstości występowania cukrzycy, prognozy nie są optymistyczne. Ostatnie szacunkowe dane sugerują, że na całym świecie liczba osób z cukrzycą w wieku od 20 do 79 lat zwiększy się z 415 milionów w 2015 roku (1 na 11 osób dorosłych) do 642 milionów w 2040 roku (1 na 10 osób dorosłych). Potrzebne są zachęty i planowanie reakcji na rosnące obciążenie tą chorobą. Około 85-90 proc. tych chorych to pacjenci cierpiący na cukrzycę typu 2. Nieprawidłowa glikemia na czczo lub nieprawidłowa tolerancja glukozy występuje u 280 milionów osób. Przewiduje się również, że w 2030 roku te dwa stany metaboliczne, które istotnie zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy, będą występowały u 398 milionów osób[2].
W Polsce na cukrzycę choruje obecnie 3 057 000 osób. Szacuje się, iż w 2030 roku liczba ta wzrośnie do 3 410 000 Polaków. Nieprawidłową glikemię na czczo (hiperglikemię poranną) lub nieprawidłową tolerancję glukozy notuje się obecnie aż u 5 220 000 mieszkańców Polski[2].
Cukrzyca jest schorzeniem powodującym istotne pogorszenie jakości życia i skrócenie czasu przeżycia chorych[3]. Nie dziwi zatem fakt, iż obecnie, na niespotykaną dotychczas skalę, prowadzone są badania nad jej etiopatogenezą oraz poszukujące nowych możliwości niesienia pomocy chorym. Zapobieganie powikłaniom polega na wczesnym wykrywaniu choroby oraz jej intensywnym leczeniu. Wyrównanie hiperglikemii porannej ciągle stanowi wyzwanie.
Koszty leczenia
Koszty cukrzycy obejmują zarówno koszty bezpośrednie z opieki medycznej, jak również pośrednie, poniesione w wyniku utraty produktywności lub zarobków. Oba te czynniki są bardzo ważne. Bommer C. i wsp.[5] opracowali model obliczania kosztów leczenia cukrzycy na świecie. Autorzy obliczyli bezpośrednie i pośrednie obciążenie gospodarcze leczenia cukrzycy u osób w wieku 20-79 lat na podstawie danych epidemiologicznych i demograficznych oraz ostatnich prognoz PKB dla 180 krajów. Autorzy przyjęli trzy możliwe scenariusze rozpowszechnienia i śmiertelności:
1) wzrosty kosztów związane tylko z urbanizacją i starzeniem się społeczeństwa (scenariusz podstawowy),
2) koszty zwiększone zgodnie z wcześniejszymi tendencjami (scenariusz z przeszłych tendencji) oraz
3) koszty w celu osiągnięcia sukcesu globalnego (scenariusz docelowy).
W podsumowaniu autorzy sugerują, że globalne koszty cukrzycy i jej powikłań są duże i przyczynią się do zmniejszenia rozwoju gospodarczego do 2030 roku. Nawet jeśli kraje osiągną cele międzynarodowe, globalna gospodarka nie jest w stanie wytrzymać obciążenia. Decydenci muszą podjąć pilne działania w systemie ochrony zdrowia i zabezpieczenia społecznego w celu złagodzenia skutków cukrzycy.
Patogeneza
Cukrzycowa choroba nerek często toczy się wraz z rozwijającymi się powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Choroba ta jest markerem uszkodzenia naczyń krwionośnych w przebiegu cukrzycy. Cukrzycowa choroba nerek powoduje wzrost ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, a jej przyczyną są: zaburzona regulacja ciśnienia tętniczego, kumulacja toksyn mocznicowych, niedokrwistość oraz zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano wzrost ryzyka rozwoju powikłań sercowo–naczyniowych tylko u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 z cukrzycową chorobą nerek[4]. Ponadto Groop i wsp.[6] dowiedli u chorych z cukrzycą typu 1 bez cukrzycowej choroby nerek wzrost ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z osobami bez cukrzycy.
Z kolei Barr i wsp.[7] przebadali 10 737 dzieci z cukrzycą typu 1 trwającą krócej niż 10 lat. Standaryzowany współczynnik śmiertelności wyniósł 2,6 i był istotnie wyższy niż u osób bez cukrzycy.
W innym badaniu, Thorna i wsp.,[8] zbadano 2544 chorych z cukrzycą typu 1 z grupy Finnish Diabetes Nephropathy (FinnDiane). Badaniem objęto chorych bez wzmożonego wydalania albumin z moczem w średnim wieku 36 lat, u których średni czas trwania cukrzycy wynosił 16 lat. Śmiertelność w grupie chorych z cukrzycą typu 1 była porównywalna z populacją ogólną (SMR = 1,02, 95% CI 0,84-1,22), jednakże była znamiennie wyższa u chorych z cukrzycową chorobą nerek (SMR = 1,33, 95% CI 1,06-1,66). Główną przyczyną zgonów w tej populacji była choroba niedokrwienna serca.
Autorzy powyższych dwóch prac[6,8], porównując grupę chorych na cukrzycę typu 1 z osobami zdrowymi w podobnym wieku i płci wykazali, że ryzyko zgonu jest istotnie wyższe u chorych na cukrzycę aniżeli u osób bez cukrzycy, nawet jeżeli u badanych nie stwierdzano cukrzycowej choroby nerek. Autorzy po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że u chorych na cukrzycę typu 1 ryzyko zgonu w pierwszych 10 latach trwania choroby jest zależne od rozwoju jej ostrych powikłań, zaś powikłania sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę typu 1 trwającą dłużej niż 10 lat niezależnie od powikłań sercowo-naczyniowych.
Chciałbym w tym miejscu przytoczyć jeszcze jedno badanie Pittsburg Epidemiology of Diabetes Comlications Study[9], w którym wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 1 bez obecności mikroalbuminurii współczynnik ten wynosił 3-/10 000 osobolat. Współczynnik ten u chorych na cukrzycę typu 1 z mikroalbuminurią wynosił 160/10 000 osobolat, zaś u chorych z makroalbuminurią 300/10 000 osobolat. U chorych z krańcową niewydolnością nerek natomiast 860/100 000 osobolat.
Cytowani powyżej Barr i wsp.[7] zbadali zależność pomiędzy stężeniem rozpuszczalnego receptora dla czynnika martwicy nowotworów 1 (sTNFR1) a ryzykiem progresji niewydolności nerek u chorych z dużym ryzykiem choroby nerek. Do badania włączono osoby w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą i bez cukrzycy. Autorzy określili u nich sTNFR1, HbA1c, eGFR, stosunek albumina/kreatynina oraz ciśnienie tętnicze. Obserwacja trwała 3 lata i objęła 194 chorych z cukrzycą oraz 259 bez cukrzycy. Autorzy wykazali, że u chorych w górnym kwartylu stężenia sTNFR1 spadek eGFR był istotnie wyższy niż u chorych w dolnym kwartylu stężenia sTNFR1 (-4,22/ml/min/1,73 m2, 95% CI -7,06 do -1,38, p = 0,004).
Autorzy[7] wnioskują na tej podstawie, że wzrostowi stężenia sTNFR1 towarzyszy wzrost ryzyka progresji niewydolności nerek, niezależnie od obecności albuminurii i eGFR wyjściowego. To bardzo istotna i cenna uwaga wymagająca dalszych badań.
Z kolei Reis i wsp.[10] za cel postawili sobie ocenę wpływu długości trwania stanu przedcukrzycowego (prediabetes) i cukrzycy na ryzyko rozwoju blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych oraz na zaburzenia struktury i czynności lewej komory serca. Autorzy do badania włączyli 3628 chorych w wieku 18-30 lat bez cukrzycy lub z prediabetes objętych badaniem CARDIA. Badani byli po 7, 10, 15, 20 i 25 latach trwania cukrzycy. Zmiany w naczyniach wieńcowych określano czynnością lewej komory po 25 latach przy użyciu ultrasonografii. Spośród badanych 12,7 proc. rozwinęło cukrzycę, zaś 53,8 proc. prediabetes. Autorzy dowiedli, że ryzyko rozwoju zmian w naczyniach wieńcowych wynosiło 1,15 (95% CI 1,06-1,25) u chorych na cukrzycę i 1,07 (95% CI 1,01-1,13) u chorych ze stanem przedcukrzycowym w ciągu każdych 5 lat trwania choroby. Cukrzycy i stanowi przedcukrzycowemu towarzyszył wzrost ryzyka pogorszenia się czynności skurczowej (p < 0,001) i rozkurczowej lewej komory (p = 0,004). Autorzy wyciągnęli wniosek, że zarówno cukrzyca, jak i stan przedcukrzycowy u dorosłych prowadzą do przyśpieszenia progresji miażdżycy oraz do zaburzeń czynności skurczowej i rozkurczowej lewej komory.
Czynnik wzrostowy tkanki łącznej (CTGF) jest czynnikiem neurotoksycznym pobudzającym syntezę białek do przestrzeni pozakomórkowej. Z tego powodu uważany jest za czynnik, który bierze udział w progresji procesów zapalnych i włóknistorozrostowych. CTGF ponadto jako czynnik premiażdżycowy bierze udział w rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.
Hunt K. i wsp.[11] za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, jakie jest znaczenie CTGF jako predyktora powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. Badanie kohortowe chorych dotyczyło uczestników badania VADT. Autorzy określili poziom CTGF u 952 chorych na cukrzycę typu 2 po 1,9 roku trwania badania. Następnie chorzy obserwowani byli przez średnio kolejne 5,3 roku. W trakcie badania 4,8 proc. badanych przeszło zawał serca, 6,9 proc. dotknął zawał serca i z tego powodu zmarli, zaś kolejne 6,9 proc. zmarło z innych przyczyn. Autorzy wykazali, że wyższemu poziomowi CTGF towarzyszy istotnie większe ryzyko zawału serca (HR = 2,43, 95% CI 1,15-5,14), zawału serca zakończonego zgonem (HR = 2,71, 95% CI 1,44-5,08), jak również zgonu z innych powodów (HR = 2,70, 95% CI 1,43-5,08) w stosunku do osób z niskim poziomem CTGF. Autorzy sugerują zatem, że wysoki poziom CTGF jest czynnikiem predykcyjnym zawału serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą typu 2.
W niewydolności oddechowej ogromne znaczenie ma możliwość uzyskania jak największego zużycia tlenu. Wykazano, że szczyt konsumpcji tlenu u osób zdrowych jest około 20 proc. wyższy niż u osób chorych na cukrzycę. Mechanizm tych różnic nie został dotychczas do końca poznany.
Roberts T. i wsp.[12] postawili sobie za cel określenie, czy zmiany o charakterze mikroangiopatii w naczyniach płucnych u chorych na cukrzycę zmniejszają szanse na możliwość pokonania dużego wysiłku. Autorzy w tym celu poddali badaniu 40 osób z cukrzycą i 20 osób bez cukrzycy, u których określili wielkość maksymalnego zużycia tlenu oraz przeprowadzili test wysiłkowy z użyciem echokardiografii. Zmiany o charakterze mikroangiopatii w naczyniach płucnych określono, stosując nowy echokardiograficzny marker określający ilość pęcherzyków powietrza przemieszczających się z krążenia płucnego do lewej komory (PTAC). Chorzy obu badanych grup byli w podobnym wieku i podobnej płci. Wykazano, że u 41 proc. chorych na cukrzycę występuje obniżone maksymalne zużycie tlenu. W grupie kontrolnej takich osób było tylko 12 proc. (p = 0,041). Znacznie częściej chorzy na cukrzycę mieli zaburzenia w mikrokrążeniu w porównaniu z osobami bez cukrzycy (odpowiednio 55 proc. vs 13 proc., p = 0,02). Autorzy wnioskują, że wartość PTAC jest istotnie obniżona u chorych na cukrzycę, szczególnie w przypadku chorych ze zmianami mikronaczyniowymi, co sugeruje, iż wartość PTAC może być wskaźnikiem zmian mikronaczyniowych w płucach, co może istotnie wpływać na czynność układu sercowo–naczyniowego.
Wśród mniej znanych czynników wywołujących cukrzycę typu 2 wymienia się podwyższone stężenie kwasu moczowego. Metabolizm kwasu moczowego jest ściśle powiązany z metabolizmem glukozy i fruktozy oraz z obecnością otyłości. Jednak nie wszystkie przeprowadzone dotychczas badania potwierdziły ten fakt. W części z nich wykazano bowiem wręcz odwrotne wyniki. Wyniki badań genetycznych także nie potwierdzają związku pomiędzy poziomem kwasu moczowego a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.
Wysunięto również sugestię, iż oksydaza ksantynowa może brać udział w patogenezie cukrzycy typu 2. Jest to enzym, który katalizuje oksydację hipoksantyny do ksantyny, a następnie do kwasu moczowego. Ponadto generuje powstawanie utleniaczy, które mogą mieć znaczenie w rozwoju cukrzycy typu 2.
Li X. i wsp.[13] badali, czy aktywność oksydazy ksantynowej odgrywa znaczną rolę w rozwoju cukrzycy typu 2. W tym celu do badania w roku 2008 włączyli 4412 osób niecierpiących na cukrzycę w wieku 30-65 lat. Badani byli obserwowani średnio 4,7 lat. Podczas tej obserwacji cukrzycę de novo rozwinęło 249 kobiet i 360 mężczyzn. Aktywność oksydazy ksantynowej była dodatnio skorelowana ze stężeniem kwasu moczowego (p < 0,001), jednak tylko w przypadku cukrzycy typu 2. U osób z podwyższoną aktywnością oksydazy ksantynowej (kobiet i mężczyzn) ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 wynosiło w dolnym kwartylu odpowiednio 1,67 (95% CI 1,00-2,79) i 1,01 (95% CI 0,68-1,52), w środkowym odpowiednio 1,86 (95% CI 1,11-3,13) i 1,41 (95% CI 0,98-2,03), zaś w górnym kwartylu 2,36 (95% CI 1,43-3,90) i 1,90 (95% CI 1,30-2,78). Autorzy sugerują, że podwyższona aktywność oksydazy ksantynowej, a nie stężenie kwasu moczowego, wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. Należy jednak przeprowadzić dalsze badania, które to potwierdzą.
Powikłania
Ramer i wsp.[14] z kolei postanowili zbadać, jaka jest śmiertelność u chorych na cukrzycę z obniżoną filtracją kłębuszkową przy braku obecności znamiennej albuminurii. W tym celu przeanalizowali dane z badania NHANES 1988-2006. Cukrzyca rozpoznawana była na podstawie glikemii na czczo ? 126 mg/dl, HbA1c > 6,5% oraz u osób leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.
Autorzy wykazali, że w latach 1988-2006 u dorosłych z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 oraz u osób z albuminurią < 30 mg/g wzrost kreatyniny wynosił z 6,6% w latach 1988-1994 do 10,1% w populacji chorych na cukrzycę w latach 2007-2010.
Autorzy wykazali także, że ryzyko zgonu chorych na cukrzycę z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 i albuminurią < 30 mg/g kreatyniny wzrosło z 35/1000 osobolat (95%CI 22,55) w latach 1988-1994 do 51/1000 osobolat (95% CI 33-83) w latach 2003-2006. Autorzy wnioskują zatem, że wzrasta ilość chorych z eGFR <60 ml/min/1,73m2 i albuminurią < 30 mg/g kreatyniny, u których niestety istnieje zwiększone ryzyko zgonu.
Terapia
Dennis J.M. i wsp.[15] badali, czy występuje jakakolwiek zależność pomiędzy insulinoopornością i wydzielaniem insuliny a spadkiem glikemii po zastosowaniu blokerów DPP-4. Autorzy objęli badaniem 254 chorych na cukrzycę typu 2 nieleczonych insuliną, którzy rozpoczęli przyjmowanie blokerów DPP-4.
Autorzy wykazali, że u osób z obecnymi markerami insulinooporności (wyższy poziom na czczo peptydu (p = 0,01), HOMA2 insulinooporności (p = 0,01) oraz poziom triglicerydów (p < 0,01)) po zastosowaniu blokera DPP-4 doszło do mniejszej redukcji poziomu HbA1c. Rozpoczynając leczenie blokerami DPP-4 u chorych z cukrzycą typu 2, należy to wziąć pod uwagę i rozważyć rozpoczęcie terapii od leczenia zmniejszającego insulinooporność, a dopiero w dalszej kolejności zastosować blokery DPP-4.
Inny autorzy, Leonadr C.E. i wsp.,[4] dokonali analizy, by stwierdzić, czy istnieje związek między leczeniem pochodnymi sulfonylomocznika a ryzykiem nagłego zatrzymania krążenia i wystąpienia komorowych arytmii. Chcąc uzyskać odpowiedź na tak postawione pytanie, autorzy zbadali kohortę 519 272 osób leczonych pochodnymi sulfonylomocznika (glibenklamid, glimepiryd, glipizyd) (60,3 proc. stanowiły kobiety). Analizując 176 889 osobolat zażywania pochodnych sulfonylomocznika, autorzy stwierdzili 632 incydenty nagłego zatrzymania krążenia lub komorowych zaburzeń rytmu. Wykazali także, że aż 50,5 proc. z tych przypadków zakończyło się zgonem. Autorzy dowiedli ponadto, że ryzyko wystąpienia takiego incydentu wynosiło 3,6/1000 osobolat. Porównując to ryzyko pomiędzy osobami leczonymi różnymi pochodnymi sulfonylomocznika stwierdzili, że po zastosowaniu glipizydu 1,0, zaś dla glibenklamidu 0,82 (95 proc. CI 0,69-0,98), a dla glimepirydu 1,10 (95 proc. CI 0,89-1,36).
Autorzy wnioskują, że po zastosowaniu glibenklamidu ryzyko wystąpienia nagłego zatrzymania krążenia bądź niebezpiecznej dla życia komorowej arytmii jest niższe niż po zastosowaniu glipizydu. Sugerują zatem, że glibenklamid może redukować ryzyko wystąpienia częstoskurczu komorowego. Ciekawe wydaje się ustalenie, w jak równy sposób pochodne sulfonylomocznika wpływają na inne punkty końcowe: sercowo-naczyniowe, mózgowe, czy też śmiertelność ogólną bądź wystąpienie hipoglikemii.
Niedawno przeprowadzone badania wykazały, że cukrzyca jest odpowiedzialna za największe osobiste obciążenie finansowe na wydatki medyczne niż jakikolwiek inny stan chorobowy. W badaniu z 2017 roku szacuje się, że prawie jedną piątą zgonów wśród otyłych dorosłych można przypisać cukrzycy. Rosnąca tendencja do występowania otyłości gigantycznie zwiększa ryzyko tej choroby. Związek między otyłością a cukrzycą został ustalony przez liczne obserwacje. Stokes A. i wsp[16] za cel postawili sobie zrozumienie, w jaki sposób zmiany masy ciała wpływają na ryzyko rozwoju cukrzycy. Autorzy korzystali z danych z National Health oraz badania NHANES. Przebadali związek pomiędzy zgłaszanymi przez mężczyzn zmianami masy ciała w zależności od wagi w wieku niemowlęcym i od momentu wystąpienia incydentu cukrzycowego. Badani zostali podzieleni na cztery grupy zmian wagi: tych, którzy pozostali cały czas nieotyli, obniżyli masę ciała z otyłego do nieotyłego, podwyższyli masę ciała z nieotyłego do otyłego oraz na tych, którzy cały czas byli otyli. Co wykazano? Ci, którzy byli otyli i stracili na wadze, wykazywali znacznie mniejsze ryzyko rozwoju cukrzycy (HR 0,33; 95% CI 0,14-0,76) w porównaniu z grupą o otyłości stabilnej. Małe ryzyko mieli ci, którzy cały czas byli nieotyli (HR 0,22; 95% CI 0,18-0,28). Ryzyko rosło u tych, którzy przeszli z grupy nieotyłych do otyłych (HR 0,70; 95% CI 0,57-0,87). Autorzy doszli do wniosku, że nawet będąc otyłym, można wiele zrobić, redukując masę ciała, aby uchronić się przed cukrzycą.
Piśmiennictwo:
1. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2018, Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, Diabetologia Kliniczna, 2018, 7, (supl A), A1-A84.
2. IDF Atlas. 2011-12-06.
3. Gale E.A.: Is there really an epidemic of type 2 diabetes, Lancet 2003, 362: 503-504.
4. Leonadr C.E., Brensinger C.M., Aquilante C.L. i wsp.: Comparative safety of sulfonylureas and the risk of sudden cardiac arrest and ventricular arrhythmia, Diabetes Care, 2018, 41, 713-722.
5. Bommer Ch., Sagalova V., Heese,ann E. i wsp.: Global economic burden of diabetes in adults: projections from 2015 to 2030, Diabetes Care, 2018, 41, 963-970.
6. Groop P.H., Thomans M., Feodoroff M. i wsp.: Excess mortality in patients with type 1 diabetes without albuminuria ? separating the contribution of early and late risks, Diabetes Care, 2018, 41, 748-754.
7. Barr E.L.M., Barzi F., Hughes I.T. i wsp.: High baseline levels of tumor necrosis factor receptor 1 are associated with progression of kidney disease in indigenous Australians with diabetes: The eGFR follow-up study, Diabetes Care, 2018, 41, 739-747.
8. Thorn L.M., Forsblom C., Fagerudd J. i wsp.: FinnDiane Study Group: Metabolic syndrome in type 1 diabetes: association with diabetic nephropathy and glycemic control (the FinnDiane study), Diabetes Care 2005;28:2019-2024.
9. de Boer I.H., Bakris G.L.: Diabetic Kidney Disease: a determinant of cardiovascular risk in type 1 diabetes, Diabetes Care, 2018, 41, 662-663.
10. Reis J.P., Allen N.B., Bancks M.P. i wsp.: Duration of diabetes and prediabetes during adulthood and subclinical atheroclerosis and cardiac dysfunction in middle age: The CARDIA Study, Diabetes Care, 2018, 41, 731-738.
11. Hunt K.J., Jaffa M.A., Garrett S.M. i wsp.: Plasma connective tissue growth factor (CTGF/CCN@) levels predict myocardial infraction in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) Cohort, Diabetes Care, 2019, 41, 840-846.
12. Roberts T.J., Burns A.T., Maclsaac R.J. i wsp.: Diagnosis and significance of pulmonary microbascular disease in diabetes, Diabetes Care, 2018, 41, 854-861.
13. Li X., Meng X., Gao X. i wsp.: Elevated serum xanthine oxidase activity is associated with the development of type 2 diabetes: A prospective cohort study, Diabetes Care, 2018, 41, 884-890.
14. Ramer H., Boucher R.E., Leehey D.: Increasing mortality in adults with diabetes and low estimated glomerular filtration rate in the absence of albuminuria, Diabetes Care, 2018, 41, 775-781.
15. Dennis J.M., Shields M., Hill A.V. i wsp.: Precision medicine in type 2 diabetes: clinical markers of insulin resistance are associated with altered short ? and long ? term glycemic response to DPP-4 inhibiot therapy, Diabetes Care, 2018, 41, 705-712.
16. Stokes A., Collins J.M., Grant B.F. i wsp.: Obesity progression between young adulthood and midlife and incident diabetes: a retrospective cohort study of U.S. adults, Diabetes Care, 2018, 41, 1025-1031.