Celem leczenia cukrzycy obecnie jest nie tylko obniżenie poziomu glukozy we krwi, ale też zapobieganie powikłaniom, zwłaszcza sercowo-naczyniowym, które są najczęstszą przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę. Jest to możliwe dzięki stosowaniu nowoczesnych leków przeciwcukrzycowych.
Cukrzyca jest powszechną ogólnoustrojową chorobą metaboliczną związaną z wysokimi kosztami opieki zdrowotnej. Obecnie na świecie według Altasu International Diabetes Federation 2017 wśród dorosłych rozpoznano cukrzycę u 415 milionów ludzi, a prognozy na 2040 rok mówią o 642 milionach chorych na cukrzycę[1]. W Polsce w 2012 roku stwierdzono cukrzycę u 2 227 453 osób[2].
W 2012 roku doustne leczenie skojarzone z insuliną otrzymały 330 834 osoby, w 2013 roku ? 350 445 osób, a w 2014 ? 350 330 osób[3], czyli u ww. leczenie tylko doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi było nieskuteczne. Natomiast tylko insulinę otrzymywały w 2012 roku 267 984 osoby, w 2013 ? 283 120 osób, a w 2014 ? 302 580 osób. Ponad połowę osób leczonych insuliną stanowili chorzy z cukrzycą typu 2, u których zaistniała konieczność jej zastosowania. Ponad 90 proc. chorych z cukrzycą w Polsce stanowią chorzy na cukrzycę typu 2.
Patogeneza cukrzycy
Patogeneza cukrzycy typu 2 jest wieloczynnikowa, a kluczową rolę odgrywają insulinooporność i postępujące zmniejszanie wydzielania insuliny z komórek beta wysp trzustkowych. W patogenezie cukrzycy typu 2 należy uwzględnić obecność hiperglukagonemii ze zwiększoną produkcją glukozy przez wątrobę, zwiększoną lipolizę, niedobór wydzielania inkretyn lub oporność na ich działanie. Cukrzyca typu 2 jest problemem na całym świecie i podwojenie jej występowania w ciągu ostatnich 30 lat jest faktem. Występowanie cukrzycy jest pozytywnie skorelowane z rosnąca liczbą chorych z nadwagą i otyłością[4].
U osób z otyłością, szczególnie brzuszną, częściej występują zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej, w tym insulinooporność z następującą hiperinsulinemią, hiperglikemią i zaburzeniami lipidowymi. Otyłość brzuszna nasilająca insulinooporność i promująca cukrzycę typu 2 sprawia, że nasileniu ulega uwalnianie cytokin prozapalnych oraz wolnych kwasów tłuszczowych. Zarówno cytokiny prozapalne, jak i wolne kwasy tłuszczowe przyczyniają się do nasilenia insulinooporności[5].
Uwolnione z tkanki tłuszczowej cytokiny prozapalne i adipokiny promują rozwój nie tylko cukrzycy typu 2, ale również miażdżycę tętnic, głównie wieńcowych.
Cel leczenia
Wśród dotychczas stosowanych leków w leczeniu cukrzycy typu 2, insuliny i leki zwiększające wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych (pochodne sulfonylomocznika, glinidy) powodują przyrost masy ciała. Leki te co prawda poprawiają kontrolę metaboliczną cukrzycy, ale nie zatrzymują postępującej dysfunkcji komórek beta. Poza przyrostem masy ciała, mogą powodować hipoglikemię, a niektóre z nich dają niekorzystny potencjalny efekt ze strony układu sercowo-naczyniowego.
Wśród leków stosowanych u osób chorych na cukrzycę typu 2, które nie powodują przyrostu masy ciała, należy wymienić metforminę i akarbozę.
Skuteczne leczenie cukrzycy typu 2 wymaga stosowania wielu leków w celu skorygowania licznych zaburzeń patofizjologicznych, a nie tylko obniżenia stężenia hemoglobiny glikowanej HbA1C. Leczenie winno być wieloczynnikowe, pozwalające na uzyskanie normoglikemii, normoinsulinemii, normotensji i normolipidemii.
Niewielu chorych z cukrzycą typu 2 osiąga ten cel. Leczenie chorego na cukrzycę typu 2 należy indywidualizować w zależności od czasu trwania choroby, obecności chorób towarzyszących, powikłań cukrzycy i wieku chorego, ale przede wszystkim poznać jej etiopatogenezę ? należy prowadzić korektę defektów patofizjologicznych. U chorych, u których występuje zaburzenie wydzielania insuliny z komórek beta wysp trzustkowych Langerhansa, stosuje się pochodne sulfonylomocznika, analogi GLP-1, inhibitory DPP-4 i glinidy. W sytuacji braku sekrecji insuliny przez komórki beta podajemy insulinę.
U chorych z nadmiernym wydzielaniem glukagonu i wzmożoną produkcją glukozy przez wątrobę stosuje się biguanidy i leki inkretynowe. U pacjentów z dominującą insulinoopornością stosuje się biguanidy i proglitazon, zaś u chorych z zaburzoną funkcją wydzielania GLP-1 leki inkretynowe.
Inhibitory SGLT2
Podstawową kwestią, którą należy zrozumieć, jest patofizjologia cukrzycy typu 2 i mechanizmów działania stosowanych leków u konkretnych chorych, stąd tak istotna jest rola indywidualizacji postępowania. Wczesne wkraczanie z odpowiednim leczeniem to szansa na wcześniejsze osiągniecie celów terapeutycznych i na stosowanie małych dawek leków. Zawsze istnieje możliwość używania łącznie leków doustnych o komplementarnym mechanizmie działania. W połowie lat 90. XX w. wprowadzono do praktyki klinicznej leki inkretynowe, w 2012 roku zaś pojawiły się w praktyce klinicznej inhibitory SGLT2. Leki te, wpływając na zmniejszenie reabsorbcji zwrotnej glukozy w nerkach i zwiększenie tym samym jej wydalania z moczem, działają w sposób niezależny od insuliny, zarówno pod wzglądem jej wydzielania, jak i samego działania.
Obecność insulinoterapii i postępujące zaburzenia wydzielania insuliny przez komórki beta wysp trzustkowych nie mają wpływu na efektywność leczenia inhibitorami SGLT2. To leczenie pozwala na wyrównanie metabolizmu cukrzycy niezależnie od stopnia insulinooporności i od stopnia zaburzenia wydzielania insuliny przez trzustkę.
W praktyce klinicznej stosujemy leczenie empagliflozyną w monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną. Powoduje to znaczącą poprawę stężenia hemoglobiny glikowanej HbA1C, poprawę stężenia glukozy we krwi, obniża masę ciała oraz umiarkowanie obniża skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi. Hamowanie zwrotnego wchłaniania glukozy przez SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta wysp trzustkowych i od działania insuliny. Wydalanie glukozy z moczem powoduje utratę kalorii, co wiąże się z ubytkiem tkanki tłuszczowej i redukcją masy ciała. Glikozuria obecna przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z łagodną diurezą, co może przyczyniać się do umiarkowanego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.
Stosowanie empagliflozyny może powodować wydłużenie okresu leczenia farmakologicznego cukrzycy bez konieczności stosowania insuliny.
W badaniach EMPA-REG OUTCOME[6] stwierdzono korzystny efekt działania empagliflozyny w postaci 38-proc. redukcji liczby zgonów z powodów sercowo–naczyniowych w porównaniu z grupą placebo. Z tego powodu lek ten wydaje się lekiem z wyboru w grupie pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 obciążonych problemami sercowo-naczyniowymi, daje też nadzieję pacjentom, u których nie udaje się uzyskać właściwych efektów terapeutycznych lekami doustnymi i lekarze zmuszeni są dołączyć insuliny, a połączenie insulin z klasycznymi lekami doustnymi obniża jakość życia i niejednokrotnie nie prowadzi do osiągnięcia efektu terapeutycznego.
Koszty leczenia
Według danych Światowej Federacji Cukrzycy wydatki związane z leczeniem cukrzycy na świecie stanowiły w 2012 roku aż 11 proc. finansowania opieki zdrowotnej i wynosiły 471 mld dolarów amerykańskich. W Polsce w 2012 roku Narodowy Fundusz Zdrowia na leczenie cukrzycy wydał ponad 5,6 mld złotych z czego ponad połowę tej kwoty (2,9 mld) wydano na leczenie powikłań cukrzycy. Dodatkowe znaczne obciążenie dla budżetu państwa stanowią koszty pośrednie, które nie są związane z samym leczeniem, ale z wydatkami na zwolnienia od pracy i kosztami utraconej produktywności.
Roczna ilość leków przeciwcukrzycowych wydanych w roku 2012 i w 2015 w Polsce jest przedstawiona w tabeli 1[7].
Tabela 1. Ilość opakowań i koszt leków przeciwcukrzycowych w Polsce w 2012 i 2015 roku. Liczba DDD w tysiącach. Koszty w USD x 1000.
Kody ATC* | Klasa leków | 2012 | 2015 | |
A10A | insuliny | Ilość; DDD** (%) | 201,263 (28) | 244,988 (28) |
Koszt; USD (%) | 356,707 (65.68) | 436,645 (66.77) | ||
A10BA | metforminy | Ilość; DDD** (%) | 237,769 (33) | 341,239 (39) |
Koszt; USD (%) | 89,283(16.44) | 124,906 (19.10) | ||
A10BB | sulfonylomoczniki | Ilość; DDD** (%) | 279,367 (38) | 286,947 (33) |
Koszt; USD (%) | 85,319 (15.71) | 82,143 (12.56) | ||
A10BF | inhibitory alfa-glukozydazy | Ilość; DDD** (%) | 9,853 (1) | 8,845 (1) |
Koszt; USD (%) | 11,654 (2.15) | 9,921 (1.52) | ||
A10BG | glitazony | Ilość; DDD** (%) | 0 (0.00) | 0 (0.00) |
Koszt; USD (%) | 0 (0.00) | 0 (0.00) | ||
A10BH | inhibitory DPP-4 | Ilość; DDD** (%) | 21 (0.003) | 81 (0.009) |
Koszt; USD (%) | 114 (0,02) | 318 (0.05) | ||
razem | Ilość; DDD** (%) | 728,273 (100.00) | 882,100 (100.00) | |
Koszt; USD (%) | 543,077 (100.00) | 653,933 (100.00) |
* Klasyfikacja Anatomical Therapeutic Chemical
**Dobowa Dawka Definiowana
Podczas 4-letniego okresu obserwacji liczba pacjentów otrzymujących co najmniej jedną receptę na jakiekolwiek leki przeciwcukrzycowe wzrosła o 17 proc. z 2 109 263 (54,7 na 1000 mieszkańców) w 2012 r. do 2 462 564 (64 na 1000 mieszkańców) w 2015 r. W porównaniu z 2012 r. liczba wydanych DDD w 2015 r. była o 21 proc. wyższa. 72 proc. całkowitego zużycia stanowiły doustne leki przeciwcukrzycowe. Dwie najczęściej wydawane grupy do leczenia cukrzycy w Polsce to sulfonylomoczniki o udziale wahającym się od 38 proc. (w 2012 r.) do 33 proc. (w 2015 r.) i biguanidy, z udziałami wahającymi się od 33 proc. (w 2012 r.) do 39 proc. (w 2015). W 2015 r. metformina była najpowszechniej stosowanym lekiem przeciwcukrzycowym o stałym wzroście w okresie obserwacji od 16,86 DDD/TID w 2012 r. Do 24,32 DDD/TID w 2015 r. (całkowity wzrost o 44 proc.). Zużycie sulfonylomoczników wyniosło 19,81 i 20,45 DDD/TID odpowiednio w 2012 i 2015 r. i odnotowano względny spadek użycia pochodnych sulfonylomocznika o 7 proc. w 2015 r. Wykorzystanie inhibitorów alfa-glukozydazy spadło o 10 proc. Inhibitory DPP-4 były mniej wykorzystywane, ale ze stałym wzrostem od 0,0015 DDD/TID w 2012 r. do 0,0057 DDD/TID w 2015 r. Glitazony były praktycznie nieobecne na rynku polskim. Konsumpcja wszystkich insulin wynosiła 14,27 i 17,46 DDD / TID w 2012 i 2015 r. (wzrost o 22 proc.). W latach 2012-2015 koszt leków przeciwcukrzycowych wzrósł o 20 proc. (z 543,077 USD do 653,933 USD) (tabela 1).
Wydatki na insulinę były większe niż łączne wydatki na doustne leki przeciwcukrzycowe. Tempo wzrostu kosztów doustnych leków przeciwcukrzycowych wyniosło 16 proc., ale zmiany w poszczególnych podgrupach były znacząco różne. Wzrost zaobserwowano w przypadku inhibitorów DPP4 (o 179 proc.) i metforminy (o 40 proc.), podczas gdy koszty sulfonylomocznika spadły o 4 proc., a koszty inhibitorów alfa-glukozydazy zostały zmniejszone o 15 proc. Warto zauważyć, że koszt doustnych leków przeciwcukrzycowych był stabilny (13,21 USD/TID w 2012 r. i 13,47 USD/TID w 2015 r.).
Z powyższej analizy wynika, że mamy w Polsce stały wzrost wydatków na leczenie cukrzycy. Przedstawione badania[6] dotyczyły konsumpcji i kosztów terapii obniżających poziom glukozy we krwi. Nie analizowano kosztów leków stosowanych w leczeniu powikłań cukrzycy. Wiadomo, że wdrożenie nowoczesnych terapii (przeważnie początkowo drogich) przynosi poprawę stanu zdrowia pacjentów przy relatywnie wyższym koszcie początkowym. Biorąc jednak pod uwagę skutki odległe, rachunek ekonomiczny zdecydowanie wykazuje przewagę nowoczesnego leczenia w porównaniu z tańszymi tradycyjnymi terapiami. Postęp w medycynie pozwala na personalizowanie leczenia i dobór leków do ściśle określonej grupy docelowej, dlatego zasadne jest podejmowanie decyzji o refundacji nowych technologii, przy zachowaniu precyzyjnie określonych kryteriów kwalifikacyjnych, co pozwala na dodatni efekt erapeutyczny i ekonomiczny.
prof. dr hab. n. med. Waldemar Karnafel, dr Waldemar Wierzba, DR Andrzej Śliwczyński
Piśmiennictwo:
1. Atlas IDF. International Diabetes Federation, 2017. Online version of IDF Diabetes Atlas: www.idf.org/diabetesatlas.
2. Czeleko T, Śliwczyński A, Dziemidok P, Karnafel W. Cukrzyca znana w 2012 roku ? ocena chorobowości na podstawie bazy danych Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) ? w środowisku wiejskim i miejskim. Medycyna Metaboliczna. 2017; 21(1-2): 16-23).
3. Czeleko T, Śliwczyński A, Dziemidok P, Karnafel W. Porównanie stosowania pasków do glukometrów u chorych na cukrzycę w populacji miejskiej i wiejskiej w Polsce: analiza danych Narodowego Funduszu Zdrowia obejmujących lata 2012-2014. Medycyna Metaboliczna. 2017; 21(3-4): 29-36).
4. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, i wsp. Prevalence of obesity, diabetes and obesity related health risk factors, 2001. JAMA. 2003; 289(1): 76-79).
5. Bray GA i wsp. Relation of central obesity and body mass index. Am J Clin Nutr. 2008; 87(5): 1212-1218).
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Inzzucchi SE. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 373(22). DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.
7. Śliwczyński A, Brzozowska M, Jacyna A, i wsp. Drug-class-specific changes in the volume and cost of antidiabetic medications in Poland between 2012 and 2015. PLoS ONE. 2017; 12(6): e0178764).