Naukowcy odkryli działające w mózgu komórki, które odpowiadają za zapamiętywanie obiektów z otoczenia. Odkrycie może mieć znaczenie m.in. dla zrozumienia choroby Alzheimera, epilepsji i innych zaburzeń.

eśli ktoś rozejrzy się po swoim domu, zobaczy wokół siebie znajome przedmioty – zdjęcia rodziny i przyjaciół na ścianie, znoszone buty przy drzwiach czy półkę ozdobioną pamiątkami z podróży.

Przedmioty takie utrwalają się w pamięci, kształtując to, kim człowiek jest, pomagają mu poruszać się po otoczeniu i funkcjonować w codziennym życiu – przypominają naukowcy z University of British Columbia (Kanada).

Zespół ten poinformował właśnie o odkryciu nowego typu komórek mózgu, które odgrywają główną rolę w zapamiętywaniu i późniejszym rozpoznawaniu różnych obiektów.

Nazwane komórkami owalnymi, to wysoce wyspecjalizowane neurony, które aktywują się za każdym razem, gdy napotykamy coś nowego i uruchamiają proces zapisywania tych obiektów w pamięci, umożliwiając ich rozpoznanie po miesiącach, a nawet latach.

Naukowcy odkryli unikalne właściwości tych komórek podczas analizy próbki mózgu myszy, gdy zauważyli niewielką grupę neuronów o wyraźnie charakterystycznej ekspresji genów.

„Ukrywały się one na widoku” – mówi odpowiedzialna za odkrycie Adrienne Kinman. „Dzięki dalszej analizie zauważyliśmy, że wyraźnie różnią się od innych neuronów zarówno na poziomie komórkowym i funkcjonalnym, jak i pod względem tworzonych połączeń nerwowych” – wyjaśnia.

Aby zrozumieć rolę, jaką odgrywają odkryte komórki, naukowcy zmodyfikowali je u myszy tak, aby świeciły, gdy są aktywne. Następnie obserwowali te komórki podczas interakcji myszy z otoczeniem.

Owalne komórki rozświetlały się, gdy myszy napotykały nieznany obiekt, ale gdy się do niego przyzwyczajały, komórki przestawały reagować.

Innymi słowy, gdy komórki wykonały swoje zadanie, myszy zapamiętały nowe obiekty.

„Niezwykłe jest to, jak intensywnie te komórki reagują na coś nowego. Rzadko można zaobserwować tak wyraźny związek między aktywnością komórek a zachowaniem. U myszy komórki te potrafią zapamiętać pojedyncze spotkanie z obiektem na całe miesiące, a to niezwykły poziom trwałej pamięci dla tych zwierząt” – tłumaczy Kinman.

Naukowcy badają teraz rolę, jaką komórki owalne odgrywają w różnych zaburzeniach mózgu. Wysunęli już hipotezę, że gdy ich praca ulega zaburzeniu – stają się zbytnio lub niewystarczająco aktywne – mogą przyczyniać się do występowania objawów takich schorzeń jak choroba Alzheimera i epilepsja.

„Zaburzenia pamięci rozpoznawczej są jednym z charakterystycznych objawów choroby Alzheimera – zapomina się, czym są klucze albo nie rozpoznaje się zdjęcia ukochanej osoby. A co, gdybyśmy mogli manipulować tymi komórkami, aby takim objawom zapobiec lub je odwrócić?” – podkreśla Kinman.

„W przypadku epilepsji zauważyliśmy, że komórki owalne są nadmiernie pobudliwe i mogą odgrywać rolę w inicjowaniu oraz rozprzestrzenianiu się napadów, co czyni je obiecującym celem dla nowych metod leczenia” – dodaje.

Według naukowców odkrycie stoi w sprzeczności z dekadami tradycyjnego myślenia, zgodnie z którym hipokamp zawiera tylko jeden typ komórek kontrolujących różne aspekty pamięci.

„Z perspektywy podstawowej neurobiologii, to naprawdę zmienia nasze rozumienie tego, jak działa pamięć. Oznacza to nawet, że w mózgu mogą istnieć inne, nieodkryte typy neuronów, z których każdy pełni wyspecjalizowaną rolę w nauce, pamięci i poznawaniu. Tworzy to świat możliwości, które całkowicie przekształcą nasze podejście do zdrowia mózgu i leczenia jego chorób” – mówi dr Mark Cembrowski, współautor badania opisanego w periodyku „Nature Communications” .

Marek Matacz (PAP)
mat/ agt/

Artykuł Odkryto komórki mózgu odpowiedzialne za zapamiętywanie obiektów pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Zespół prof. Krzysztofa Kamińskiego z Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Jagiellońskiego – Collegium Medicum opracował cząsteczkę, która w przyszłości może posłużyć w terapii chorób neurologicznych – m.in. padaczki, choroby Alzheimera i Parkinsona. Pierwszą fazę badań klinicznych zaplanowano na przyszły rok.

Cząsteczka nosi symbol iQ-007. Jak poinformował Uniwersytet Jagielloński, z sukcesem zakończyła się praca nad fazą rozwoju przedklinicznego tej cząsteczki w kierunku terapii padaczki lekoopornej.

„Nasza cząsteczka została zidentyfikowana jako pierwszy w klasie małocząsteczkowy, wysoce selektywny, pozytywny allosteryczny modulator transportera EAAT2 dla glutaminianu. EAAT2, który ulega ekspresji przede wszystkim w ośrodkowym układzie nerwowym, jest głównym transporterem usuwającym nadmiar glutaminianu z przestrzeni synaptycznej, przez co zmniejsza on ryzyko działania ekscytotoksycznego wspomnianego neuroprzekaźnika” – opisał badania cytowany w komunikacie uczelni prof. Krzysztof Kamiński.

Według naukowców UJ oprócz leczenia padaczki cząsteczka może stanowić nowatorskie podejście terapeutyczne wielu innych schorzeń neurologicznych, neurodegeneracyjnych i psychiatrycznych, w których kluczową rolę odgrywa glutaminian – m.in. choroby Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona, stwardnienia rozsianego, stwardniania bocznego zanikowego, udarów niedokrwiennych mózgu, bólu, schizofrenii, depresji, lęku, a także uzależnień.

W rozwoju cząsteczki obok naukowców z UJ uczestniczą również grupy badawcze z innych jednostek krajowych, uniwersytetów europejskich i amerykańskich. To m.in. Warszawski Uniwersytet Medyczny, Instytut Farmakologii PAN, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, University of Oslo, Drexel University College of Medicine, Harvard University – Harvard Medical School oraz National Institute of Neurological Diseases and Stroke.

W 2020 roku cząsteczka została skomercjalizowana przez Uniwersytet Jagielloński za pośrednictwem Centrum Transferu Technologii CITTRU. Licencję udzielono iQure Pharma, amerykańskiej firmie biotechnologicznej. Faza przedkliniczna została zrealizowana przez iQure Pharma w kooperacji z naukowcami Uniwersytetu Jagiellońskiego – Collegium Medicum. (PAP)

Nauka w Polsce
juka/ zan/

Artykuł Naukowcy UJ opracowali cząsteczkę, która może służyć w terapii chorób neurologicznych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

– Cenomabat w leczeniu padaczki daje spektakularne efekty – mówi dr hab. n. med. Magdalena Bosak z Katedry i Kliniki Neurologii UJ CM oraz Oddziału Klinicznego Neurologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, gdzie kieruje Pracownią Elektroencefalografii i Poradnią Przeciwpadaczkową

Jaka jest obecnie skala zapadalności na padaczkę – w Polsce na i świecie?

Padaczka jest jedną z najczęstszych przewlekłych chorób neurologicznych. Pacjenci bardzo często zmagają się z nią przez całe życie. Na padaczkę choruje ok. 1 proc. światowej populacji – WHO podaje, że jest to obecnie ok. 70 mln osób. W krajach słabiej rozwiniętych padaczka występuje częściej, może chorować na nią nawet 1,5 proc. populacji, natomiast w krajach dobrze rozwiniętych, jak Polska, zachorowalność na padaczkę wynosi ok. 0,7 proc. Z danych NFZ wynika, że w Polsce na padaczkę choruje ok. 300 tys. osób. Pacjentami są głównie ludzie młodzi, u których chorobę zdiagnozowano w dzieciństwie albo w okresie dorastania. Średni wiek moich pacjentów z padaczką wynosi 33 lata – są to więc osoby w najbardziej produkcyjnym okresie swojego życia, zarówno jeśli chodzi o pracę, jak i posiadanie dzieci.

Jakie wyzwania w diagnostyce padaczki stoją przed lekarzami?

Padaczkę rozpoznaje się na podstawie wywiadu medycznego. Doświadczony lekarz po 10–15 minutach rozmowy z pacjentem będzie miał ponad 80 proc. pewności, czy ma do czynienia z tą chorobą. W bardziej skomplikowanych przypadkach sięga się po zdobycze nowoczesnej diagnostyki takie jak rezonans magnetyczny, badanie EEG, badania genetyczne oraz szereg innych badań (m.in. badanie serca czy badania laboratoryjne). Pacjenci bardzo często się dziwią; jak to jest, że w badaniach nie stwierdza się nieprawidłowości, a jednak chorują na padaczkę. Dzieje się tak, ponieważ chorobę rozpoznaje się już w przypadku wystąpienia dwóch nieprowokowanych napadów i do potwierdzenia diagnozy nie są konieczne badania dodatkowe – dlatego tak ważny jest szczegółowy wywiad.
Mamy teraz cudowną metodę diagnostyczną, jaką jest… kamera telefonu komórkowego. Dzięki nagraniu napadu możemy trafnie zdiagnozować epizod napadowy. Do gabinetu lekarskiego przychodzą pacjenci z takimi nagraniami, które bardzo pomagają w ocenie sytuacji.

Są też rzadkie zespoły padaczkowe, w przypadku których odyseja diagnostyczna potrafi niestety trwać kilka lat.

To prawda. Choroby rzadkie są bardzo trudne w zdiagnozowaniu. W rozpoznaniu rzadkich zespołów padaczkowych pomagają badania genetyczne. Dostęp do nich w Polsce jest coraz lepszy, ale jeszcze niesatysfakcjonujący, są one po prostu bardzo drogie. Co więcej, właściwie każdego miesiąca odkrywamy nowy zespół padaczkowy. I, niestety, nie jest tak, że po tym, jak już postawimy diagnozę rzadkiego zespołu padaczkowego, pacjent cudownie ozdrowieje. Odyseja diagnostyczna, owszem, skończy się, ale nie zawsze jesteśmy w stanie zaproponować skuteczną terapię.

Czy uzasadniony jest brak wiary w życie wolne od napadów padaczkowych?

Aż 70 proc. pacjentów z padaczką osiąga remisję – po zastosowaniu dobrze dobranych leków przeciwpadaczkowych nie ma napadów przynajmniej przez rok, przez wiele lat albo nawet przez całe życie. Niestety, u 30 proc. pacjentów padaczka jest lekooporna. W Polsce to ok. 80–90 tys. chorych, u których leki przeciwpadaczkowe nie kontrolują napadów.
Leki przeciwpadaczkowe nie maja działania antyepileptogennego – działają tylko wtedy, gdy je podajemy. Natomiast po odstawieniu napady nawracają. Bardzo często zdarza się, że pacjenci przyjmowali już 5, 10, 15 leków i wszystkie okazały się nieskuteczne. Wynika to z różnych sytuacji – jedną z nich może być zła diagnoza zespołu padaczkowego, bo dla każdego zespołu mamy inny lek. Są również pacjenci, u których nie osiągniemy poprawy, np. gdy padaczka związana jest ze złośliwym guzem mózgu.
W tej chwili mamy już ponad 30 leków przeciwpadaczkowych. Do tej pory ich skuteczność była porównywalna, na szczęście pojawiają się coraz nowsze leki, które są wyraźnie skuteczniejsze niż te wcześniej stosowane.

Jakie to leki?

Nową szansą dla pacjentów z padaczką lekooporną jest cenobamat. Gdy zastosowałam go u moich pacjentów, zobaczyłam, że lek jest bardzo skuteczny. W naszym ośrodku mamy w tej chwili ponad 130 pacjentów i efekty uzyskiwane przy stosowaniu cenobamatu są spektakularne; u chorych, u których 10 czy 15 leków nie przyniosło dotąd poprawy, dochodzi do uwolnienia od napadów albo zmniejszenia częstości ich występowania aż o trzy czwarte. Dla nas, lekarzy oraz dla naszych pacjentów to wspaniała sytuacja, bo mamy nową broń w walce z padaczką.

Każdy pacjent chory na padaczkę może ten lek otrzymać?

Cenobamat jest zarejestrowany do leczenia pacjentów z padaczką ogniskową, a to jest mniej więcej dwie trzecie wszystkich pacjentów z padaczką, więc znakomita większość.

Co możemy zrobić, żeby zainspirować lekarzy do bardziej odważnego podejścia w dążeniu do wolności od napadów?

Jestem zaangażowana w rozpowszechnianie wiedzy o padaczce i muszę przyznać, że w Polsce, w porównaniu do innych krajów europejskich, lekarze bardzo nieufnie podchodzą do nowych leków. Od kilkunastu lat stosują 3–4 leki i niechętnie sięgają po nowe, które pojawiają się na rynku. Nie wiem, dlaczego tak się dzieje. Na pewno potrzebujemy szkoleń, dyskusji, warsztatów, podczas których będziemy przedstawiać konkretne przypadki chorych oraz efekty ich leczenia. Często do nowej terapii trzeba też namawiać pacjenta, który przyznaje, że stosował już tyle leków, że kolejnego się boi albo uważa, że nowy lek mu nie pomoże. Takiego pacjenta trzeba zapewnić, że nie ma się czego bać – powołując się na wyniki badań oraz przedstawiając efekty osiągane przez innych pacjentów.
Cenobamat jest w Polsce refundowany od 1 marca 2023 r. Co bardzo ważne, nie powoduje poważnych skutków ubocznych, a w przypadku innych leków na padaczkę tak dotąd czasem bywało, z uszkodzeniem wątroby włącznie.

Można go stosować u kobiet w ciąży?

Na razie nie – nie mamy na ten temat badań. Generalnie leki przeciwpadaczkowe, choć nie wszystkie, mogą niestety prowadzić do wad rozwojowych płodu, dlatego najważniejsze jest właściwe przygotowanie kobiety chorującej na padaczkę do ciąży. I wiem, że da się to zrobić. W ciągu ostatnich czterech lat „urodziło mi się” 90 dzieci. Te wszystkie „moje” dzieci rodzą się zdrowe, ponieważ pacjentki z padaczką były odpowiednio do ciąży przygotowane. Dzisiaj, gdy przyszłam do pracy (rozmowa odbyła się 26 sierpnia – przyp. red.) odebrałam takiego maila: „W ostatni poniedziałek (sierpnia) przed północą urodziłam zdrowego drugiego synka. Nie umiem opisać, jak bardzo ja i moja rodzina jesteśmy pani wdzięczni za przeprowadzenie mnie bezpiecznie przez ciążę”. Cóż lepszego można przeczytać w poniedziałek rano?

Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska

Artykuł Nowa broń w walce z padaczką pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Stowarzyszenie na rzecz osób z ciężką padaczką lekooporną Dravet.pl zainaugurowało kampanię edukacyjną „Uwaga – to jest napad! Życie z rzadkimi zespołami padaczkowymi”. Kampania powstała z myślą o pacjentach cierpiących na zespół Dravet i zespół Lennoxa-Gastauta oraz ich opiekunach

Zespoły padaczkowe to zespoły kliniczno-elektroencefalograficzne, które charakteryzują się zbiorem określonych cech. Jak dotąd opisano ok. 60 różnych zespołów padaczkowych. Wiele z nich, ze względu na częstość występowania, zaliczanych jest do chorób rzadkich. Do jednych z najcięższych, rzadkich zespołów padaczkowych należą zespół Dravet i zespół Lennoxa-Gastauta. Pacjenci z rzadkimi zespołami padaczkowymi doświadczają często bardzo wielu napadów padaczkowych każdego dnia – bywa, że są to nawet setki napadów dziennie.

Kampania edukacyjna „Uwaga – to jest napad! Życie z rzadkimi zespołami padaczkowymi” powstała, aby uświadamiać, z czym na co dzień mierzą się pacjenci i ich rodziny. – Jako rodzice musimy być w stanie ciągłej gotowości, bo przecież nigdy nie wiemy, kiedy zdarzy się kolejny napad padaczkowy i gdzie nas zastanie – mówi Jolanta Kuryło, mama 7-letniego Marcina chorującego na zespół Dravet, wiceprezeska Stowarzyszenia Dravet.pl oraz pomysłodawczyni kampanii.

Artykuł Uwaga – to jest napad! pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Padaczka to choroba złożona, którą stanowi cała grupa różnych zespołów chorobowych, o róż­nych przyczynach i mechanizmie. Cały czas potrzebujemy więc nowych preparatów, działających na wybrane grupy pacjentów, żeby dać im szanse na wolność od napadów, czyli jak najdłuższą remisję. Taką możliwość dajemy ok. 70% pa­cjentów; niestety ok. 30% chorych nie odpowiada na leczenie. Wówczas mamy do czynienia z padaczką lekooporną ? mówi prof. dr hab. n. med. Konrad Rejdak, kierownik Katedry i Kliniki Neurologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, prezes Polskiego Towarzystwa Neurologicznego.

Padaczka, nazywana również epilepsją, niekiedy jest określana chorobą św. Walentego. 14 lutego, w walentynki, obchodzony jest także Międzynarodowy Dzień Chorych na Epilepsję. Wydaje się, że od epilepsji do miłości droga jest dość daleka?

Pewnie wzięło się to stąd, że św. Walenty początkowo był po­strzegany jako patron osób chorych na epilepsję i inne schorze­nia układu nerwowego, często z zaburzeniami stanu świadomości, a zakochanie rodzi się w mózgu, podobnie jak epilepsja.

Jakie są objawy i przyczyny padaczki?

Najogólniej można ją określić jako przewlekłą chorobę mózgu, w której dochodzi do zaburzeń bioelektrycznej czynności mózgu, charakteryzujących się nawracającymi i zazwyczaj nieprowokowa­nymi napadami. Są one objawem nadmiernych i zsynchronizowa­nych, spontanicznych wyładowań bioelektrycznych w komórkach nerwowych. W tej chorobie wiele jest jeszcze niewiadomych, wciąż niewiele wiemy o jej przyczynach. To, co zostało poznane, jako przyczyny wskazuje uszkodzenia mózgu strukturalne, metabolicz­ne, infekcyjne, zapalne czy autoimmunologiczne. Bardzo ważną grupą etiologiczną jest podłoże genetyczne, ale trzeba pamiętać, że przyczyna w wielu przypadkach nadal pozostaje nierozpozna­na. Ok. 2/3 przypadków diagnozuje się u osób przed ukończeniem 16. r.ż., a kolejny szczyt zachorowalności obserwuje się u osób >65. r.ż. U dzieci padaczkę diagnozuje się głównie w wyniku ura­zów okołoporodowych, wad wrodzonych, nie bez znaczenia są tu czynniki genetyczne. Natomiast u osób dorosłych dużą rolę odgry­wają urazy, udary i nowotwory, a więc nabyte uszkodzenie m?zgu. Padaczka może się też rozwijać na skutek czynników toksycznych, a różne używki prowokują występowanie napadów padaczkowych.

Chory na epilepsję zazwyczaj kojarzy nam się z osobą, która nagle dostaje drgawek, padając gdzieś na ziemię. Taki obraz budzi lęk, co świadczy, że ta choroba ma charakter stygmatyzujący. Ale nie tylko drgawki są objawem padaczki.

Istotnie, choć takie objawy występują w przebiegu uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, w których dochodzi do gwałtow­nego skurczu tonicznego mięśni, a następnie rytmicznych skur­czów i relaksacji. Ale są też inne typy napadów tzw. niedrgawkowych. Napady padaczkowe mogą mieć cha­rakter nie tylko ruchowy, ale też czuciowy, wegetatywny, psychiczny. Może dojść do zaburzeń smaku, zapachu. Czasami napady mogą pojawiać się podczas snu i wte­dy chory nawet o nich nie wie. Ważne jest, aby zwracać uwagę na towarzyszące zaburzenia stanu świadomości. Najczęściej jest tak, że u jednego chorego mogą wystę­pować różne typy napadów.

Z jaką częstotliwością występuje padaczka ? w Polsce i na świecie?

Według Światowej Organizacji Zdrowia na świecie na pa­daczkę cierpi ponad 65 mln osób, co roku przybywa ich ok. 2,4 mln, a umiera z jej powodu ok. 125 tys. W Polsce na padaczkę choruje ok. 300 tys. osób, a każdego roku odnotowuje się ok. 27 tys. nowych zachorowań.

W ostatnich latach pojawiło się wiele optymistycznych wiadomości dla pacjentów neurologicznych, np. dla chorych na SM. Jak powiedziała niedawno jedna z ekspertek zajmujących się chorymi na stwardnienie rozsiane, kiedyś do jej gabinetu chorzy byli przywożeni na wózkach inwalidzkich. Dziś jest to rzadkością, pacjenci przychodzą na wizyty sami. Stało się to możliwe dzięki nowoczesnym, coraz skuteczniejszym lekom, oddalającym widmo niepełnosprawności. Czy chorzy na padaczkę mają również możliwość korzystania z nowoczesnych, skutecznych terapii?

Przez wiele lat w neurologii nie było zbyt wiele skutecz­nych lek?w. Ten przełom dokonał się w ciągu ostatnich dekad. A ponieważ jest to choroba złożona, którą stanowi cała grupa różnych zespołów chorobowych, o róż­nych przyczynach i mechanizmie, potrzeba całego wa­chlarza leków. Cały czas potrzebujemy więc nowych preparatów, działających na wybrane grupy pacjentów, żeby dać im szanse na wolność od napadów, czyli jak najdłuższą remisję. Taką możliwość dajemy ok. 70% pa­cjentów; ta grupa uzyskuje kontrolę napadów, stosu­jąc powszechnie stosowane i odpowiednio dobrane leki w terapii padaczki. Tak więc w 70% przypadków chorzy uzyskują dobre rokowania.

Niestety ok. 30% chorych nie odpowiada na leczenie. Wówczas mamy do czynienia z padaczką lekooporną. Jest ona rozpoznawana, gdy dwie kolejne próby inter­wencji lekowych, w monoterapii lub terapii skojarzonej, nie prowadzą do oczekiwanej kontroli napadów. Ta gru­pa jest wciąż niezaspokojona medycznie.

Jednak niedawno i dla tej grupy pojawiła się szansa na życie bez napadów. Na życie bez stresu, bez strachu, że atak zdarzy się w niebezpiecznym miejscu, zagrażając życiu. Chorzy czekali właśnie na taki nowoczesny lek. Jest to cenobamat, który poprawi komfort codziennego funkcjonowania. To jednak nie oznacza, że te dotychczas stosowane odejdą w przeszłość?

Absolutnie nie. Będziemy oczywiście korzystać z leków do­tychczas dostępnych, bo przecież każdy pacjent jest inny, u każdego choroba przebiega inaczej i chodzi o to, żeby lek odpowiednio dobrać. Stąd potrzeba również nowych leków, działających na wybrane grupy pacjentów.

Preparat, o którym mówimy, ma ciekawy mechanizm działania i faktycznie długo na taki lek czekaliśmy. Stano­wi on skuteczną i bezpieczną opcję w leczeniu padaczki lekoopornej u dorosłych i jest wskazany w terapii wspo­magającej. Badania wykazały, że w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi pozwala uzyskać ok. 50% redukcję częstości napadów nawet u ponad 60% pacjentów, a całkowite ustąpienie u ponad 20%.

A jak wygląda sprawa dostępności do leków dla polskich pacjentów?

Polscy pacjenci mają dostęp do kilkunastu leków finan­sowanych ze środków publicznych, z tym że chorzy na padaczkę lekooporną nie mają pełnej odpowiedzi na aktualnie dostępne leki. Czekają na nowe opcje. Te naj­nowsze dopiero czekają na refundację.

Jak ocenia Pan system opieki nad pacjentem z padaczką w naszym kraju? Jakie są rekomendacje Polskiego Towarzystwa Neurologicznego?

Zasadniczo nie jest źle, zwłaszcza w systemie opieki ambulatoryjnej. Rekomendowane jest wdrożenie sie­ci ośrodków referencyjnych opieki nad pacjentem z pa­daczką, stworzenie sieci profilowanych poradni pa­daczkowych, określenie ścieżek diagnostycznych dla pacjentów i wczesnej diagnostyki lekooporności. W rekomendacjach znalazły się nowe leki, ale też i te stoso­wane od lat. Również ten, o którym mówiłem.

Czy z padaczki można się trwale wyleczyć?

Obecnie można osiągnąć trwałą remisję. A jeśli chodzi o padaczkę lekooporną, to możemy, odpowiednio do­bierając leki, doprowadzić do tego, że z lekoopornej sta­nie się ona lekoresponsywną. I to też jest sukces.

Pamiętajmy też o leczeniu operacyjnym, bo gdy uda się usunąć ognisko padaczkorodne w mózgu, jest szansa na trwałe wyleczenie.

Pilną sprawą jest zorganizowanie w Polsce formal­nego systemu diagnostyki przedoperacyjnej i leczenia zabiegowego w oparciu o wskazane ośrodki specjalistyczne. Środowisko neurologów oraz neurochirurgów opracowało dokument opisujący taki system i będziemy zabiegać o jego wdrożenie.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł <strong>Prof. dr hab. n. med. Konrad Rejdak: Nadzieja dla chorych na padaczkę</strong> pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Pisze dr n. med. Marcin Tutaj, Medtronic Poland, Warszawa Katedra Neurologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków:

WSTĘP

Leczenie metodą głębokiej stymulacji mózgu (deep brain stimulation, DBS) jest terapią o udokumentowanej skuteczności, stosowaną od blisko 35 lat (pierwszy na świecie zabieg ? w 1987 r. we Francji, w Grenoble, wykonany przez neurochirurga Alima Louisa Benabida i neurologa Pierre?a Pollaka, z udziałem biofizyka, Fransa Gielena, posiadacza licznych patentów związanych z technologią DBS) głównie w zaawansowanej chorobie Parkinsona (PD) i innych zaburzeniach ruchowych, takich jak drżenie samoistne (essential tremor, ET), czy dystonia oraz w padaczce i zaburzeniach obsesyjno-kompulsyjnych (obsessive-compulsive disorder, OCD). W Polsce terapia ta jest dostępna i refundowana od kilkunastu lat, a obecnie co roku korzysta z niej 150 nowych pacjentów, którym układy do DBS wszczepiane są w kilkunastu ośrodkach w całym kraju. Istotą DBS jest modulacja czynności określonych struktur docelowych poprzez dostarczanie do nich za pomocą precyzyjnie (stereotaktycznie) implantowanych elektrod impulsów prądu elektrycznego (trwających, tj. mających szerokość [pulse width, PW] kilkudziesięciu do kilkuset mikrosekund) generowanych z częstotliwością 100-200 Hz przez podłączony do elektrod stymulator, wszczepiany najczęściej podskórnie w okolicy podobojczykowej. W zależności od schorzenia, jego postaci czy przebiegu, wybiera się odpowiednią strukturę docelową dla DBS. W chorobie Parkinsona najczęściej jest to jądro niskowzgórzowe (subthalamic nucleus, STN), którego stymulacja działa na wszystkie z głównych objawów choroby: spowolnienie, sztywność i drżenie oraz pozwala na niekiedy znaczną redukcję dawki lewodopy. Innymi strukturami docelowymi w PD są: część wewnętrzna gałki bladej (internal globus pallidus, GPi) oraz ? u chorych z postacią drżenną PD ? h jądro brzuszne pośrednie wzgórza (ventral intermedius nucleus, Vim).

Wśród pacjentów z DBS na świecie zdecydowanie najliczniejszą grupę stanowią chorzy z PD z elektrodami zaimplantowanymi do STN; z tych względów najwięcej danych naukowo-klinicznych dotyczących DBS zgromadzono w tej właśnie grupie chorych. Z jednej strony przyczyniło się to do zdobycia przez klinicystów ogromnej wiedzy i doświadczenia, z drugiej natomiast pokazało, jak bardzo złożone i trudne może być prowadzenie terapii takich chorych, z koniecznością skomplikowanego dobierania i dostrajania coraz to większej ilości parametrów stymulacji w połączeniu z modyfikacjami leczenia farmakologicznego. Złożony proces programowania DBS jest ukierunkowany na poprawę wszystkich głównych objawów ruchowych choroby i związany z każdorazową dokładną oceną bradykinezy, sztywności i drżenia podczas takich sesji, a także monitorowania pacjenta pod kątem objawów ubocznych stymulacji, które mogą pojawić się przy nadmiernym zwiększaniu parametrów stymulacji, kiedy to stymulowane zaczynają być struktury sąsiednie do STN. Ocena kliniczna tych objawów, zwłaszcza u chorych z długoletnim leczeniem DBS, kiedy to zawęża się okno terapeutyczne, może być trudna, ponieważ przy nieznacznym przekroczeniu okna terapeutycznego mogą one podczas programowania DBS nie być wyraźnie widoczne dla neurologa ani odczuwalne przez pacjenta, a ich obecność okazuje się dokuczliwa dopiero później. Ponadto, nawet przy stymulacji ustawionej w zakresie okna terapeutycznego i zapewniającej pożądany efekt kliniczny, nie jest precyzyjnie ustalone, jak wysoka powinna być intensywność stymulacji, np. jaki dokładnie powinien być jej woltaż w danym, bezpiecznym przedziale. Niższa intensywność może wiązać się z występowaniem u chorego okresów pogorszenia, kiedy to działanie DBS w połączeniu z leczeniem farmakologicznym będzie zbyt słabe, z kolei wyższa może obniżać próg wystąpienia dyskinez, powodować większe zużycie baterii, czy nadmiernie hamować drażnioną strukturę, której czynność powinna być zachowana na pewnym fizjologicznym poziomie, koniecznym dla prawidłowej kontroli wykonywanych ruchów.

Obiektywizacja oceny stanu pacjenta i efektów terapii jest jeszcze trudniejsza pomiędzy wizytami w instytucji medycznej, jako że użycie dzienniczków objawów (dzienniczek Hausera) jest w oczywisty sposób nacechowane subiektywizmem.

Dlatego na przestrzeni ostatnich dwóch dekad wiele badań koncentrowało się na poszukiwaniu i walidacji biomarkerów, które pozwalałyby na obiektywną i względnie prostą ocenę stanu chorego, zwłaszcza w kontekście działania DBS.

CZYM SĄ LOKALNE POTENCJAŁY POLA

Biorąc pod uwagę istotę działania DBS, naturalnym wydawało się poszukiwanie biomarkera związanego z aktywnością elektryczną mózgu. Zdecydowany wpływ na to miał również fakt, że niemal od początku historii DBS, zabiegi implantacji prowadzono z rejestracją potencjałów elektrycznych ze struktur głębokich mózgu. Obecnie, w większości ośrodków podczas zabiegu prowadzi się mikrorekording, czyli rejestruje czynność bioelektryczną małych grup neuronów z użyciem mikroelektrod o średnicy kilkunastu ?m wprowadzanych do mózgu jednocześnie w kilku (najczęściej 3-5) trajektoriach (microelectrode recording, MER), co ma na celu elektrofizjologiczne potwierdzenie, że testowe mikroelektrody rzeczywiście znajdują się aktualnie w danej strukturze, zmapowanie tej struktury, a następnie przeprowadzenie klinicznej weryfikacji skuteczności DBS z użyciem stymulacji próbnej w wybranej na podstawie MER trajektorii lub trajektoriach. O ile metoda o tak wysokiej rozdzielczości pozwala na osiągnięcie powyższych celów, to jej użycie jest ograniczone do samego zabiegu neurochirurgicznego; ponadto daje jedynie ograniczoną informację o czynności danej struktury (np. STN) jako całości.

Jednak technologia DBS zaczęła umożliwiać rejestrację aktywności mózgu zarówno w okresie około- jak i pooperacyjnym, początkowo z użyciem wszczepionych już elektrod docelowych, ale przed ich połączeniem z generatorem impulsów (stymulatorem). W ten sposób rejestrowano lokalną aktywność elektryczną wokół styków elektrody, mających kształt cylindra o średnicy 1,2 mm i wysokości 1,5 mm, a zatem aktywność (zsumowane potencjały czynnościowe) grupy neuronów znajdujących się blisko siebie i mających podobny wzorzec wyładowań, a tym samym wytwarzających lokalne pole elektryczne. Takie właśnie zapisy zwane są lokalnymi potencjałami pola (local field potentials, LFP). W rozumieniu rozdzielczości, LFP znajdują się zatem pomiędzy elektroencefalografią (EEG), opisującą bardzo duże populacje neuronów a MER, rejestrującym jednocześnie aktywność pojedynczych do kilkunastu-kilkudziesięciu neuronów. Stanowiąc sygnały bioelektryczne reprezentujące zsumowaną aktywność neuronalną w pewnym ograniczonym, ale i specyficznym rejonie mózgu, LFP pozwoliły na dokładniejszą analizę aktywności struktur docelowych dla DBS, szczególnie dla STN. Chociaż zapisy LFP są morfologicznie różne od EEG, aktywność LFP można scharakteryzować jako oscylacje w częściowo podobnych do EEG częstotliwościach, tj. delta (do 3 Hz), theta (4-7 Hz), alfa (8-12 Hz), beta (13-30 Hz), gamma (31-200 Hz) lub wyższych. Zmiany aktywności w każdym z pasm częstotliwości przyczyniają się do prawidłowego funkcjonowania mózgu, jednak utrzymująca się i wzmożona aktywność w jednym paśmie może świadczyć o istnieniu zmian patologicznych.

Aby obiektywnie i w sposób powtarzalny oceniać i porównywać wielkość takich oscylacji, konieczne jest zastosowanie odpowiednich narzędzi i metodologii analizy sygnałów. W przypadku LFP rejestrowane surowe dane, będące zmieniającą się w czasie aktywnością elektryczną wyrażoną w ?V, poddaje się analizie widmowej (spektralnej) metodą szybkiej transformacji Fouriera (fast Fourier transform, FFT), której wynikiem są wielkości oscylacji (widoczne na wykresie w postaci tzw. pików, z ang.: peaks) dla poszczególnych częstotliwości. Wielkość tych oscylacji (pików) określa się jako gęstość mocy widma dla danej częstotliwości i wyraża w ?V2/Hz. Użycie FFT można porównać do skierowania światła białego (surowe dane) na pryzmat, dzięki czemu otrzymujemy informację o udziale fal o poszczególnych częstotliwościach (tj. barwach) w świetle wytwarzanym przez dane źródło, czyli otrzymujemy widmo tego światła.

Opisana powyżej metodyka i technologia, po okresie wspomnianych badań z okołooperacyjną rejestracją LFP, została wprowadzona w pierwszych urządzeniach (stymulatorach DBS) z opcją rejestracji (sensing) LFP (Activa PC+S, Medtronic Inc, Minneapolis, MN, USA), dostępnych jedynie w ramach projektów naukowych. Badania z użyciem tych urządzeń, z punktu widzenia pacjenta funkcjonujących jak standardowe stymulatory, pozwoliły na zebranie większej ilości danych i analizę LFP w kontekście DBS i leczenia farmakologicznego przez znacznie dłuższy, nieraz wieloletni okres.

LFP A OBJAWY PARKINSONOWSKIE

Jak wykazały wyniki badań u chorych z PD, nasilenie objawów parkinsonowskich, zwłaszcza spowolnienia i sztywności, związane było z utrzymującymi się i wzmożonymi oscylacjami LFP w paśmie beta. Kolejne badania ujawniły istnienie wyraźnej, dodatniej korelacji pomiędzy wielkością oscylacji w tym paśmie a nasileniem objawów parkinsonowskich ocenianym w części III (motorycznej) skali UPDRS (Unified Parkinson?s Disease Rating Scale). Szczególne znaczenie miały obserwacje poczynione przez pioniera badań w tej dziedzinie, Andreę Kühn ze Szpitala Uniwersyteckiego Charité w Berlinie, która wykazała, że podanie lewodopy u chorych z PD w stanie ?wyłączenia? (?off?) powoduje redukcję oscylacji beta. Co więcej, w tych oraz wielu innych badaniach wykazano, że aktywność w paśmie beta reaguje na DBS prowadzoną w obrębie STN i zmniejsza się wraz ze wzrastającym napięciem prądu stymulacji. Ponadto okazało się, że podanie lewodopy wiąże się nie tylko z redukcją mocy widma (amplitudy piku) w paśmie beta, ale także z wystąpieniem wzrostu aktywności w innym paśmie częstotliwości, mianowicie paśmie gamma. Pojawienie się pików w tym paśmie koreluje także z aktywacją ruchową, która u chorych z PD (np. chód) już sama w sobie powoduje z kolei redukcję oscylacji w zakresie beta.

Powyższe dane dotyczące oscylacji beta, zwłaszcza obecność wyraźnych pików w tym zakresie, odnoszą się głównie do postaci choroby Parkinsona z przewagą akinezy i sztywności, podczas gdy w postaci drżennej wzajemne zależności tych oscylacji, leczenia farmakologicznego, terapii DBS i nasilenia objawów w skali UPDRS były mniej jednoznaczne. Niemniej jednak również w tej grupie chorych z PD, pomimo braku wyraźnych pików beta, wykazywano zmniejszenie gęstości mocy widma w paśmie beta w odpowiedzi na stymulację STN. Ponadto, w grupie tej obserwowano zwiększone oscylacje w innych przedziałach częstotliwości, np. 4-5 Hz, co wydaje się odzwierciedlać typową dla PD częstotliwość drżenia spoczynkowego.

Jak wynika z powyższych danych, nadmierne oscylacje (hipersynchronizacja) w paśmie beta można uznać za sygnał antykinteyczny mogący stanowić biomarker stanu hipokinezy i sztywności u chorych z PD, podczas gdy oscylacje w paśmie gamma mogą być uważane za sygnał prokinetyczny. Należy przy tym mieć świadomość, że oscylacje beta o odpowiedniej amplitudzie są konieczne dla prawidłowej kontroli aktywności ruchowej, dlatego ich nadmierna redukcja, czy to farmakologiczna, czy będąca wynikiem zastosowania stymulacji DBS o większej intensywności może się niekorzystnie odbić na funkcjonowaniu chorego. Podobnie, nadmierne oscylacje w zakresie gamma mogą wiązać się z wystąpieniem dyskinez.

Przydatność oscylacji beta jako markera stanu neurologicznego chorych z PD potwierdzona została również danymi z długoterminowych obserwacji chorych po implantacji układu do DBS z opcją ?sensing?u?, czyli możliwością rejestracji LFP. Wykazano m.in., że oscylacje LFP, choć różnią się pomiędzy pacjentami z PD, są stabilne w czasie, a korelacje ich amplitudy z parametrami stymulacji, leczeniem dopaminergicznym i skalą UPDRS pozostają zachowane.

JAK STYMULOWAĆ SŁUCHAJĄC MÓZGU, CZYLI CO TO JEST BRAINSENSE™

Powtarzalne wyniki badań dotyczących LFP w chorobie Parkinsona i innych zaburzeniach ruchowych w ośrodkach na całym świecie oraz doświadczenie z urządzeniami Activa PC+S zaowocowały wytworzeniem zupełnie nowego, pierwszego na świecie komercyjnie dostępnego stymulatora DBS z kilkoma różnymi opcjami rejestracji LFP i powiązanymi z ich detekcją możliwościami indywidualnego wpływania na terapię DBS ? stymulatora Percept™ PC (Medtronic plc, Dublin, Irlandia). Wcześniejsze doświadczenie naukowców, zarówno klinicystów jak i biofizyków ? przyczyniło się zarówno do unowocześnienia konstrukcji generatora impulsów jak i do opracowania zaawansowanych algorytmów detekcji LFP oraz do stworzenia oprogramowania umożliwiającego odpowiednią wizualizację i przejrzystą analizę LFP oraz interakcję programowania DBS z danymi LFP. Powstała w ten sposób technologia BrainSense™ stanowiąca integralną część stymulatora Percept™ PC. Umożliwia ona wieloaspektową analizę LFP w szerokim przedziale częstotliwości (0-100 Hz), a zatem obejmującym wszystkie najistotniejsze pasma aktywności LFP, i pozwala na detekcję LFP zarówno przy wyłączonej, jak i włączonej stymulacji, zarówno w warunkach klinicznych, a także w domu pacjenta. Ponadto, opracowana została w taki sposób, aby korzystać z niej mogli zarówno ci bardziej jak i mniej zaawansowani klinicyści specjalizujący się w terapii metodą DBS.

Pierwszą z opcji, a zarazem pierwszym zalecanym etapem po wszczepieniu pełnego układu do DBS (lub po wymianie wyczerpanej baterii na stymulator Percept™ PC) jest BrainSense™ Survey ? ta wstępna ?ankieta? to pierwsze ?osłuchiwanie? mózgu pod kątem LFP przed włączeniem stymulacji, w przypadku PD ? głównie pod kątem obecności pików beta. Ta krótka, 90-sekundowa analiza (w przypadku kierunkowych elektrod DBS typu SenSight™ nieco dłuższa) pozwala ocenić obecność pików w całym zakresie częstotliwości, a zatem (i w szczególności), czy i pomiędzy którymi stykami wszczepionej elektrody DBS wykrywalna jest aktywność beta oraz gdzie jest ona największa. Lekarz oceniający wstępnie po zabiegu efekty stymulacji przy włączaniu każdego ze styków może w ten sposób od razu skorelować obserwowane efekty kliniczne z danymi LFP, co w przyszłości może ułatwić decyzje terapeutyczne i pomóc w dokładnym, wspomaganym danymi elektrofizjologicznymi, monitorowaniu leczenia.

Drugim etapem, po tym, kiedy na podstawie oceny efektów klinicznych i danych z BrainSense™ Survey, programujący klinicysta wstępnie decyduje o wyborze styku dającego aktualnie najlepsze efekty stymulacji, system analizuje obecność i wielkość pików beta rejestrowanych dokładnie z tej części struktury docelowej, która ma być stymulowana. Aktywacja stymulacji z taką konfiguracją powoduje, że terapii DBS będzie u chorego towarzyszyła jednoczesna rejestracja aktywności LFP, co ? pomimo obecności impulsów elektrycznych w tej lokalizacji, a tym samym występowaniu artefaktu stymulacji ? stało się możliwe dzięki zastosowaniu algorytmów eliminacji tego rodzaju artefaktów. Dane te, zbierane podczas codziennej aktywności pacjenta, pozwalają na analizę nie tylko wzajemnych relacji terapii DBS i aktywności LFP, ale także na ocenę LFP w odniesieniu do takich czynników jak aktualny stan pacjenta (?on?, ?off?, dyskinezy), pora dnia, czy działanie leków. Dokładniejsza ocena tych zależności jest możliwa dzięki możliwości skonfigurowania ?Zdarzeń? (Events), których wystąpienie (np. stanu ?off?) chory może zaznaczać z użyciem swojego programatora (?pilota?) pacjenta. Wszystkie te dane, zwizualizowane na osi czasu, można potem analizować przy kolejnych wizytach (p. niżej).

Technologia BrainSense™ pozwala wreszcie jeszcze bardziej zbliżyć się do idei stymulacji DBS w oparciu o ?słuchanie? mózgu, co staje się możliwe dzięki funkcji BrainSense™ Streaming, która pozwala na obserwację zmian mocy widma w zakresie beta w czasie rzeczywistym, w tym w odpowiedzi na zmiany natężenia stymulacji DBS wprowadzane przez programującego neurologa. Umożliwia to nie tylko korelację czynności LFP z danymi klinicznymi, czy ustalanie parametrów stymulacji na podstawie danych zbieranych bezpośrednio z kluczowego w danym przypadku dla DBS regionu mózgu, ale pozwala także na ustalenie progów: górnego i dolnego oscylacji beta, tzn. takiej wartości mocy widma dla piku beta, poniżej której obserwowany jest efekt kliniczny (próg górny), a następnie takiej wartości mocy beta, poniżej której obserwowane są objawy uboczne wynikające ze stymulacji sięgającej już poza strukturę docelową i/lub zaczynają pojawiać się ruchy o charakterze dyskinez (próg dolny, kiedy to stymulacja lub działanie leków prowadzi do nadmiernej redukcji aktywności beta). Szczególną korzyścią BrainSense™ Streaming może dla części klinicystów być też użycie tej funkcji np. do bezpośredniej oceny i obiektywizacji efektów działania leków.

Kolejna opcja (BrainSense™ Timeline) wynika bezpośrednio z możliwości opisanych powyżej i umożliwia wizualizację i analizę zarejestrowanych u pacjenta poza kliniką(w życiu codziennym) zmian czynności beta na osi czasu oraz dokładniejszą analizę LFP dla każdego rejestrowanego przez pacjenta ?Zdarzenia?. Ponadto, jeśli zdefiniowano progi LFP, można łatwo odczytać z wykresów, w jakich okresach stosowana terapia była skuteczna, a kiedy sprawność ruchowa chorego, której biomarkerem są oscylacje beta, była zaburzona. Dane takie umożliwiają weryfikację zarówno parametrów stymulacji (ustalanych i dostrajanych także na podstawie opisanych już wcześniej możliwości), jak i stosowanego leczenia farmakologicznego. W istocie, w opinii specjalistów, którzy mieli okazję prowadzić chorych z zaimplantowanym stymulatorem Percept™ PC, technologia BrainSense™ umożliwia nie tylko precyzyjne, weryfikowalne na podstawie LFP, programowanie DBS, ale mogłaby służyć jako szczególny, zupełnie nowy, oparty na danych o aktywności bioelektrycznej mózgu ?dzienniczek pacjenta?.

Podsumowując, technologia BrainSense™ pozwala klinicystom przechwytywać sygnały bioelektryczne z mózgowia pacjenta, umożliwiając bardziej spersonalizowane i oparte na obiektywnych, neurofizjologicznych danych leczenie pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak choroba Parkinsona czy inne zaburzenia ruchowe. Pozwala również w bardziej precyzyjny sposób dopasowywać do zobiektywizowanego elektrofizjologicznie stanu klinicznego pacjenta nie tylko terapię DBS, ale także leczenie farmakologiczne.

BIBLIOGRAFIA

1. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, et al.; German Parkinson Study Group, Neurostimulation Section. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2006 Aug 31;355(9):896-908.
2. Moro E, Lozano AM, Pollak P, et al. Long-term results of a multicenter study on subthalamic and pallidal stimulation in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2010 Apr 15;25(5):578-86.
3. Kleiner-Fisman G, Herzog J, Fisman DN, Tamma F, Lyons KE, Pahwa R, Lang AE, Deuschl G. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: summary and metaanalysis of outcomes. Mov Disord. 2006 Jun;21 Sup-pl 14:S290-304.
4. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, et al. EARLYSTIM Study Group. Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med. 2013 Feb 14;368(7):610-22.
5. Bogucki A, Sławek J, Boczarska-Jedynak M et al. Leczenie zaawansowanej choroby Parkinsona ? rekomendacje Polskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona i Innych Zaburzeń Ruchowych. Pol. Przegl. Neurol. 2014;10(1):15-22.
6. Benazzouz A, Breit S, Koudsie A, Pollak P, Krack P, Benabid AL. Intraoperative microrecordings of the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2002;17 Suppl 3:S145-9.
7. Rola R, Tutaj M, Koziara H et al. Optimizing Final Electrode Placement Based on Intraoperative Neurophysiological Evaluation during Subthalamic Deep Brain Stimulation for Parkinson?s Disease. J Neurol Neurophysiol 2016, 7:4
8. Oswal A, Brown P, Litvak V. Synchronized neural oscillations and the pathophysiology of Parkinson?s disease. Curr Opin Neurol. 2013;26(6):662-70.
9. Brown and Williams. Basal ganglia local field potential activity: character and functional significance in the human. Clin Neurophysiol. 2005;116( 11):2510-9.
10. Buzsáki G, Anastassiou CA, Koch C. The origin of extracellular fields and currents-EEG, ECoG, LFP and spikes. Nat Rev Neurosci. 2012 18;13(6):407-20.
11. Rosa M., Marceglia S., Barbieri S. et al. Local Field Potential and Deep Brain Stimulation (DBS). In: Jaeger D., Jung R. (eds) Encyclopedia of Computational Neuroscience. Springer, New York, NY; 2014.
12. Neumann WJ, Staub F, Horn A, et al. Deep Brain Recordings Using an Implanted Pulse Generator in Parkinson’s Disease. Neuromodulation. 2016;19(1):20-24.
13. Ray NJ, Jenkinson N, Wang S, et al. Local field potential beta activity in the subthalamic nucleus of patients with Parkinson’s disease is associated with improvements in bradykinesia after dopamine and deep brain stimulation. Exp Neurol. 2008 Sep;213(1):108-13.
14. Neumann, Wolf?Julian; Kühn, Andrea A. Subthalamic beta power-U-nified Parkinson’s disease rating scale III correlations require akinetic symptoms. Mov Disord. 2017; Jan;32(1):175-176.
15. Kühn AA, Tsui A, Aziz T, et al. Pathological synchronisation in the subthalamic nucleus of patients with Parkinson’s disease relates to both bradykinesia and rigidity. Exp Neurol. 2009 Feb;215(2):380-7.
16. Kuhn, Kempf F, Brücke C, et al. High-frequency stimulation of the subthalamic nucleus suppresses oscillatory beta activity in patients with Parkinson’s disease in parallel with improvement in motor performance. J Neurosci. 2008;28(24):6165-73
17. Neumann WJ, Degen K, Schneider GH, et al. Subthalamic synchronized oscillatory activity correlates with motor impairment in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord. 2016;31(11):1748-1751.
18. Kühn AA, Kupsch A, Schneider GH, Brown P. Reduction in subthalamic 8-35 Hz oscillatory activity correlates with clinical improvement in Parkinson?s disease. Eur J Neurosci. 2006;23(7):1956-60.
19. Trager MH, Koop MM, Velisar A, et al. Subthalamic beta oscillations are attenuated after withdrawal of chronic high frequency neurostimulation in Parkinson?s disease. NeurobiolDis. 2016;96:22-30.
20. Hanrahan SJ, Nedrud JJ, Davidson BS, et al. Long-Term Task- and Dopamine-Dependent Dynamics of Subthalamic Local Field Potentials in Parkinson?s Disease. Brain Sci. 2016;6(4):E57.
21. Whitmer D, de Solages C, Hill B, Yu H, Henderson JM, Bronte-Stewart H. High frequency deep brain stimulation attenuates subthalamic and cortical rhythms in Parkinson’s disease. Front Hum Neurosci. 2012 Jun 4;6:155.
22. Canessa A, Pozzi NG, Arnulfo G, et al. Striatal Dopaminergic Innervation Regulates Subthalamic Beta-Oscillations and Cortical-Subcortical Coupling during Movements: Preliminary Evidence in Subjects with Parkinson?s Disease. Front Hum Neurosci. 2016;10:611.
23. Quinn EJ, Blumenfeld Z, Velisar A, et al. Beta oscillations in freely moving Parkinson’s subjects are attenuated during deep brain stimulation. Mov Disord. 2015;30(13):1750-8.
24. Blumenfeld Z, Koop MM, Prieto TE, et al. Sixty-hertz stimulation improves bradykinesia and amplifies subthalamic low-frequency oscillations. Mov Disord. 2017;32(1):80-88
25. Pogosyan A, Yoshida F, Chen CC, et al. Parkinsonian impairment correlates with spatially extensive subthalamic oscillatory synchronization. Neuroscience. 2010;171(1):245-57.
26. Horn A, Neumann W, Degen K, et al. Toward an electrophysiological ?sweet spot? for deep brain stimulation in the subthalamic nucleus. Hum Brain Mapp. 2017;38(7):3377-3390.
27. Eusebio A, Brown P. Synchronisation in the beta frequency-band-the bad boy of parkinsonism or an innocent bystander? Exp Neurol. 2009;217(1):1-3.
28. van Wijk BCM, Pogosyan A, Hariz MI, et al. Localization of beta and high frequency oscillations within the subthalamic nucleus region. Neuroimage Clin. 2017;16:175-183.
29. Neumann WJ, Staub-Bartelt F, Horn A, et al. Long-term correlation of subthalamic beta band activity with motor impairment in patients with Parkinson?s disease. Clin Neurophysiol. 2017;128(11):2286-2291.
30. Steiner LA, Neumann WJ, Staub-Bartelt F, et al. Subthalamic beta dynamics mirror Parkinsonian bradykinesia months after neurostimulator implantation. Mov Disord. 2017;32(8):1183-1190.
31. Swann NC, de Hemptinne C, Miocinovic S, Qasim S, Wang SS, Ziman N, Ostrem JL, San Luciano M, Galifianakis NB, Starr PA. Gamma Oscillations in the Hyperkinetic State Detected with Chronic Human Brain Recordings in Parkinson’s Disease. J Neurosci. 2016 Jun 15;36(24):6445-58.
32. Malekmohammadi M, Shahriari Y, AuYong N. et al. Pallidal stimulation in Parkinson disease differentially modulates local and network ? activity. J Neural Eng. 2018;15(5):056016.
33. Wang DD, de Hemptinne C, Miocinovic S, et al. Pallidal Deep-Brain Stimulation Disrupts Pallidal Beta Oscillations and Coherence with Primary Motor Cortex in Parkinson?s Disease. J Neurosci. 2018;38(19):4556-4568.
34. AuYong N, Malekmohammadi M, Ricks-Oddie J, et al. Movement-Modulation of Local Power and Phase Amplitude Coupling in Bilateral Globus Pallidus Interna in Parkinson Disease. Front Hum Neurosci. 2018;12:270.
35. Alonso-Frech F, Zamarbide I, Alegre M, et al. Slow oscillatory activity and levodopa-induced dyskinesias in Parkinson?s disease. Brain. 2006;129(Pt 7):1748-57.
36. Markun LC, Starr PA, Air EL, Marks WJ, Volz MM, Ostrem JL. Shorter disease duration correlates with improved long-term deep brain stimulation outcomes in young-onset DYT1 dystonia. Neurosurgery 2012;71(2):325?30.
37. FitzGerald JJ, Rosendal F, de Pennington N, et al. Long-term outcome of deep brain stimulation in generalised dystonia: a series of 60 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85(12):1371?6.
38. Park HR, Lee JM, Ehm G, et al. Long-Term Clinical Outcome of Internal Globus Pallidus Deep Brain Stimulation for Dystonia. PLoS One 2016;11(1):e0146644.
39. Medtronic DBS Therapy for Parkinson?s Disease and Essential Tremor Clinical Summary, 2015.
40. Sandok E et al. Long-term outcomes of the SANTE Trial: 7-Year Follow -Up. American Epilepsy Society Annual Meeting. 2016 Abst. 1.298.

Artykuł Dr n. med. Marcin Tutaj: Spersonalizowana terapia DBS ? czy to możliwe? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Prelegentka: lek. Monika Słowińska | Klinika Neurologii Dziecięcej WUM, Klinika Neurologii i Epileptologii, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie

Stwardnienie guzowate (SG) jest genetycznie uwarunkowaną, drugą co do częstości chorobą skórno-nerwową występującą u 1 na 6000 osób. W przebiegu SG u 70-90 proc. dzieci rozwija się padaczka. Napady pojawiają się bardzo wcześnie, zazwyczaj około 4.-6. miesiąca życia, często są lekooporne, a ich wczesne wystąpienie wiąże się również z następczym zaburzeniem rozwoju i niepełnosprawnością intelektualną.

Ostatnie badania pokazały korzystny efekt wczesnego, prewencyjnego włączania leczenia przeciwpadaczkowego u pacjentów z SG w chwili pojawienia się nieprawidłowości w zapisie EEG, a jeszcze przed wystąpieniem klinicznego (widocznego) napadu padaczkowego. Taka strategia związana była ze znacznie lepszą kontrolą napadów padaczkowych oraz z lepszym rozwojem psychoruchowym dzieci z SG. Jednak aby było możliwe wczesne, prewencyjne rozpoczęcie leczenia, konieczne jest bardzo wczesne postawienie rozpoznania  SG.

W przedstawionej pracy opracowaliśmy algorytm wczesnego rozpoznawania SG, przed 4. miesiącem życia (najczęstszy wiek rozpoczynania się napadów padaczkowych w SG), w celu objęcia dzieci wczesna opieką, monitorowaniem za pomocą badań EEG i ewentualnego włączenia leczenia prewencyjnego padaczki.

Przeanalizowaliśmy dokumentację medyczną 100 dzieci z pojedynczymi i mnogimi guzami serca (najwcześniejszy objaw SG możliwy do wykrycia prenatalnie), które z tego powodu były kierowane do dalszej diagnostyki w kierunku SG. Następnie w oparciu o wyniki wykonywanych badań oraz najczęstsze objawy SG obserwowane  w pierwszych 4 miesiącach życia opracowaliśmy algorytm wczesnej diagnostyki SG.

U 82 ze 100 dzieci postawiono rozpoznanie SG w pierwszych 4 miesiącach życia. Najczęstszymi obserwowanymi w tym czasie objawami SG poza guzami serca były guzki podwyściółkowe (71 proc.), dysplazje korowe (66 proc.), plamki odbarwieniowe (35 proc.). Badanie genetyczne było wykonane u 49 pacjentów, jednak tylko u 4 dzieci otrzymano wynik badania przed ukończeniem 4. miesiąca życia.

Wczesne rozpoznanie stwardnienia guzowatego jest możliwe i w świetle ostatnich badań oraz możliwości prewencji padaczki staje się kluczowe dla poprawy rokowania i rozwoju psychoruchowego dzieci z SG. U każdego płodu z wykrytymi guzami serca, w szczególności mnogimi, powinno zostać wykonane prenatalne badanie MRI, a po urodzeniu dziecko powinno zostać skierowane do ośrodka specjalistycznego zajmującego się pacjentami z SG. U każdego dziecka, u którego podejrzewa się SG, należy możliwie jak najszybciej pobrać krew na badania genetyczne oraz w pierwszej kolejności wykonać badanie MRI mózgu i przeprowadzić dokładną ocenę skóry, a także objąć dziecko regularnymi badaniami EEG (co 4-6 tygodni) celem wczesnego wykrycia nieprawidłowości i włączenia prewencyjnego leczenia przeciwpadaczkowego przed wystąpieniem objawów.

W Polsce są prowadzone przełomowe badania

Red. Katarzyna Pinkosz | ?Do Rzeczy?

Prof. Sergiusz Jóźwiak, który od lat zajmuje się wczesną diagnostyką i leczeniem stwardnienia guzowatego, powiedział, że leczyć zanim pojawią się pierwsze objawy choroby to tak jak zatrzymać wulkan przed pierwszymi objawami erupcji i przed pojawieniem się zniszczeń. Dzięki wczesnemu leczeniu padaczki, jeszcze zanim pojawi się pierwszy atak, można zapobiec jej powikłaniom.

Stwardnienie guzowate to choroba o wielu twarzach. Są pacjenci, którzy normalnie funkcjonują, mogą kończyć studia, pracować i w zasadzie nie mają objawów choroby poza charakterystycznymi zmianami skórnymi. Na drugim biegunie są pacjenci leżący, niepotrafiący nawiązać kontaktu z otoczeniem, mający napady padaczki. Wczoraj rozmawiałam z rodzicem ze stowarzyszenia osób ze stwardnieniem guzowatym. Ma 26-letnią córkę chorą na SG, która jest niepełnosprawna intelektualnie. Pewnie tak by nie było, gdyby 26 lat temu lekarze wiedzieli tyle co dziś o tej chorobie, potrafili ją wcześnie diagnozować i podawać skuteczne leki, które zapobiegają napadom padaczki.

Zespół lekarzy z Centrum Zdrowia Dziecka oraz Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, pod kierunkiem prof. Jóźwiaka, we współpracy z ośrodkami neurologicznymi z Włoch i USA, opracował sposób diagnozowania SG ? jeszcze przed 4. miesiącem życia, kiedy mogą pojawić się pierwsze objawy padaczki. SG można podejrzewać już w okresie prenatalnym ? ok. 20.-22. tygodnia ciąży, kiedy podczas wykonywania USG (badania echokardiologicznego) lekarz może zauważyć guzki w sercu. Już w czasie ciąży można wykonać rezonans magnetyczny główki dziecka i potwierdzić chorobę.

Po porodzie rodzica i lekarza pediatrę powinny zaniepokoić charakterystyczne plamy odbarwieniowe ? białe plamki na skórze. Do niedawna, jeśli stwierdzono SG, rodzice byli odsyłani do domu. Lekarze ostrzegali ich tylko, że może dojść do napadu padaczki i wtedy trzeba zgłosić się do neurologa lub do szpitala. Tymczasem pierwsze napady padaczki przed 4.-6. miesiącem życia wiążą się z upośledzeniem rozwoju umysłowego dziecka. Gdy padaczka wystąpi, leczenie jest trudne i trudno zapobiec rozwojowi upośledzenia umysłowego.

Dzięki zespołowi prof. Jóźwiaka, u dziecka, u którego zostanie stwierdzone SG, co 4 tygodnie wykonuje się badanie EEG i patrzy, czy w zapisie EEG widać zmiany, które mogą wskazywać na ryzyko padaczki, zanim dojdzie do pierwszych objawów. Rodzic 26-letniej dziewczynki wspominał, że prof. Sergiusz Jóźwiak i jego zespół, który od lat prowadzi badania nad wczesnym rozpoznawaniem stwardnienia guzowatego i wprowadził w Polsce przełomowy model leczenia tej choroby, powinien być polskim kandydatem do Nagrody Nobla. Rodzice już taką nagrodę naukowcom przyznali. Dla rodziców nadzieja, że dziecko może rozwijać się prawidłowo, jest nie do przecenienia. Cieszy fakt, że tak przełomowe badania są prowadzone w Polsce.

Artykuł Procedura wczesnej diagnostyki i leczenia stwardnienia guzowatego wśród noworodków i niemowląt pochodzi z serwisu Świat Lekarza.