Dr n. med. Marcin Tutaj: Spersonalizowana terapia DBS ? czy to możliwe?

Pisze dr n. med. Marcin Tutaj, Medtronic Poland, Warszawa Katedra Neurologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków:

WSTĘP

Leczenie metodą głębokiej stymulacji mózgu (deep brain stimulation, DBS) jest terapią o udokumentowanej skuteczności, stosowaną od blisko 35 lat (pierwszy na świecie zabieg ? w 1987 r. we Francji, w Grenoble, wykonany przez neurochirurga Alima Louisa Benabida i neurologa Pierre?a Pollaka, z udziałem biofizyka, Fransa Gielena, posiadacza licznych patentów związanych z technologią DBS) głównie w zaawansowanej chorobie Parkinsona (PD) i innych zaburzeniach ruchowych, takich jak drżenie samoistne (essential tremor, ET), czy dystonia oraz w padaczce i zaburzeniach obsesyjno-kompulsyjnych (obsessive-compulsive disorder, OCD). W Polsce terapia ta jest dostępna i refundowana od kilkunastu lat, a obecnie co roku korzysta z niej 150 nowych pacjentów, którym układy do DBS wszczepiane są w kilkunastu ośrodkach w całym kraju. Istotą DBS jest modulacja czynności określonych struktur docelowych poprzez dostarczanie do nich za pomocą precyzyjnie (stereotaktycznie) implantowanych elektrod impulsów prądu elektrycznego (trwających, tj. mających szerokość [pulse width, PW] kilkudziesięciu do kilkuset mikrosekund) generowanych z częstotliwością 100-200 Hz przez podłączony do elektrod stymulator, wszczepiany najczęściej podskórnie w okolicy podobojczykowej. W zależności od schorzenia, jego postaci czy przebiegu, wybiera się odpowiednią strukturę docelową dla DBS. W chorobie Parkinsona najczęściej jest to jądro niskowzgórzowe (subthalamic nucleus, STN), którego stymulacja działa na wszystkie z głównych objawów choroby: spowolnienie, sztywność i drżenie oraz pozwala na niekiedy znaczną redukcję dawki lewodopy. Innymi strukturami docelowymi w PD są: część wewnętrzna gałki bladej (internal globus pallidus, GPi) oraz ? u chorych z postacią drżenną PD ? h jądro brzuszne pośrednie wzgórza (ventral intermedius nucleus, Vim).

Wśród pacjentów z DBS na świecie zdecydowanie najliczniejszą grupę stanowią chorzy z PD z elektrodami zaimplantowanymi do STN; z tych względów najwięcej danych naukowo-klinicznych dotyczących DBS zgromadzono w tej właśnie grupie chorych. Z jednej strony przyczyniło się to do zdobycia przez klinicystów ogromnej wiedzy i doświadczenia, z drugiej natomiast pokazało, jak bardzo złożone i trudne może być prowadzenie terapii takich chorych, z koniecznością skomplikowanego dobierania i dostrajania coraz to większej ilości parametrów stymulacji w połączeniu z modyfikacjami leczenia farmakologicznego. Złożony proces programowania DBS jest ukierunkowany na poprawę wszystkich głównych objawów ruchowych choroby i związany z każdorazową dokładną oceną bradykinezy, sztywności i drżenia podczas takich sesji, a także monitorowania pacjenta pod kątem objawów ubocznych stymulacji, które mogą pojawić się przy nadmiernym zwiększaniu parametrów stymulacji, kiedy to stymulowane zaczynają być struktury sąsiednie do STN. Ocena kliniczna tych objawów, zwłaszcza u chorych z długoletnim leczeniem DBS, kiedy to zawęża się okno terapeutyczne, może być trudna, ponieważ przy nieznacznym przekroczeniu okna terapeutycznego mogą one podczas programowania DBS nie być wyraźnie widoczne dla neurologa ani odczuwalne przez pacjenta, a ich obecność okazuje się dokuczliwa dopiero później. Ponadto, nawet przy stymulacji ustawionej w zakresie okna terapeutycznego i zapewniającej pożądany efekt kliniczny, nie jest precyzyjnie ustalone, jak wysoka powinna być intensywność stymulacji, np. jaki dokładnie powinien być jej woltaż w danym, bezpiecznym przedziale. Niższa intensywność może wiązać się z występowaniem u chorego okresów pogorszenia, kiedy to działanie DBS w połączeniu z leczeniem farmakologicznym będzie zbyt słabe, z kolei wyższa może obniżać próg wystąpienia dyskinez, powodować większe zużycie baterii, czy nadmiernie hamować drażnioną strukturę, której czynność powinna być zachowana na pewnym fizjologicznym poziomie, koniecznym dla prawidłowej kontroli wykonywanych ruchów.

Obiektywizacja oceny stanu pacjenta i efektów terapii jest jeszcze trudniejsza pomiędzy wizytami w instytucji medycznej, jako że użycie dzienniczków objawów (dzienniczek Hausera) jest w oczywisty sposób nacechowane subiektywizmem.

Dlatego na przestrzeni ostatnich dwóch dekad wiele badań koncentrowało się na poszukiwaniu i walidacji biomarkerów, które pozwalałyby na obiektywną i względnie prostą ocenę stanu chorego, zwłaszcza w kontekście działania DBS.

CZYM SĄ LOKALNE POTENCJAŁY POLA

Biorąc pod uwagę istotę działania DBS, naturalnym wydawało się poszukiwanie biomarkera związanego z aktywnością elektryczną mózgu. Zdecydowany wpływ na to miał również fakt, że niemal od początku historii DBS, zabiegi implantacji prowadzono z rejestracją potencjałów elektrycznych ze struktur głębokich mózgu. Obecnie, w większości ośrodków podczas zabiegu prowadzi się mikrorekording, czyli rejestruje czynność bioelektryczną małych grup neuronów z użyciem mikroelektrod o średnicy kilkunastu ?m wprowadzanych do mózgu jednocześnie w kilku (najczęściej 3-5) trajektoriach (microelectrode recording, MER), co ma na celu elektrofizjologiczne potwierdzenie, że testowe mikroelektrody rzeczywiście znajdują się aktualnie w danej strukturze, zmapowanie tej struktury, a następnie przeprowadzenie klinicznej weryfikacji skuteczności DBS z użyciem stymulacji próbnej w wybranej na podstawie MER trajektorii lub trajektoriach. O ile metoda o tak wysokiej rozdzielczości pozwala na osiągnięcie powyższych celów, to jej użycie jest ograniczone do samego zabiegu neurochirurgicznego; ponadto daje jedynie ograniczoną informację o czynności danej struktury (np. STN) jako całości.

Jednak technologia DBS zaczęła umożliwiać rejestrację aktywności mózgu zarówno w okresie około- jak i pooperacyjnym, początkowo z użyciem wszczepionych już elektrod docelowych, ale przed ich połączeniem z generatorem impulsów (stymulatorem). W ten sposób rejestrowano lokalną aktywność elektryczną wokół styków elektrody, mających kształt cylindra o średnicy 1,2 mm i wysokości 1,5 mm, a zatem aktywność (zsumowane potencjały czynnościowe) grupy neuronów znajdujących się blisko siebie i mających podobny wzorzec wyładowań, a tym samym wytwarzających lokalne pole elektryczne. Takie właśnie zapisy zwane są lokalnymi potencjałami pola (local field potentials, LFP). W rozumieniu rozdzielczości, LFP znajdują się zatem pomiędzy elektroencefalografią (EEG), opisującą bardzo duże populacje neuronów a MER, rejestrującym jednocześnie aktywność pojedynczych do kilkunastu-kilkudziesięciu neuronów. Stanowiąc sygnały bioelektryczne reprezentujące zsumowaną aktywność neuronalną w pewnym ograniczonym, ale i specyficznym rejonie mózgu, LFP pozwoliły na dokładniejszą analizę aktywności struktur docelowych dla DBS, szczególnie dla STN. Chociaż zapisy LFP są morfologicznie różne od EEG, aktywność LFP można scharakteryzować jako oscylacje w częściowo podobnych do EEG częstotliwościach, tj. delta (do 3 Hz), theta (4-7 Hz), alfa (8-12 Hz), beta (13-30 Hz), gamma (31-200 Hz) lub wyższych. Zmiany aktywności w każdym z pasm częstotliwości przyczyniają się do prawidłowego funkcjonowania mózgu, jednak utrzymująca się i wzmożona aktywność w jednym paśmie może świadczyć o istnieniu zmian patologicznych.

Aby obiektywnie i w sposób powtarzalny oceniać i porównywać wielkość takich oscylacji, konieczne jest zastosowanie odpowiednich narzędzi i metodologii analizy sygnałów. W przypadku LFP rejestrowane surowe dane, będące zmieniającą się w czasie aktywnością elektryczną wyrażoną w ?V, poddaje się analizie widmowej (spektralnej) metodą szybkiej transformacji Fouriera (fast Fourier transform, FFT), której wynikiem są wielkości oscylacji (widoczne na wykresie w postaci tzw. pików, z ang.: peaks) dla poszczególnych częstotliwości. Wielkość tych oscylacji (pików) określa się jako gęstość mocy widma dla danej częstotliwości i wyraża w ?V2/Hz. Użycie FFT można porównać do skierowania światła białego (surowe dane) na pryzmat, dzięki czemu otrzymujemy informację o udziale fal o poszczególnych częstotliwościach (tj. barwach) w świetle wytwarzanym przez dane źródło, czyli otrzymujemy widmo tego światła.

Opisana powyżej metodyka i technologia, po okresie wspomnianych badań z okołooperacyjną rejestracją LFP, została wprowadzona w pierwszych urządzeniach (stymulatorach DBS) z opcją rejestracji (sensing) LFP (Activa PC+S, Medtronic Inc, Minneapolis, MN, USA), dostępnych jedynie w ramach projektów naukowych. Badania z użyciem tych urządzeń, z punktu widzenia pacjenta funkcjonujących jak standardowe stymulatory, pozwoliły na zebranie większej ilości danych i analizę LFP w kontekście DBS i leczenia farmakologicznego przez znacznie dłuższy, nieraz wieloletni okres.

LFP A OBJAWY PARKINSONOWSKIE

Jak wykazały wyniki badań u chorych z PD, nasilenie objawów parkinsonowskich, zwłaszcza spowolnienia i sztywności, związane było z utrzymującymi się i wzmożonymi oscylacjami LFP w paśmie beta. Kolejne badania ujawniły istnienie wyraźnej, dodatniej korelacji pomiędzy wielkością oscylacji w tym paśmie a nasileniem objawów parkinsonowskich ocenianym w części III (motorycznej) skali UPDRS (Unified Parkinson?s Disease Rating Scale). Szczególne znaczenie miały obserwacje poczynione przez pioniera badań w tej dziedzinie, Andreę Kühn ze Szpitala Uniwersyteckiego Charité w Berlinie, która wykazała, że podanie lewodopy u chorych z PD w stanie ?wyłączenia? (?off?) powoduje redukcję oscylacji beta. Co więcej, w tych oraz wielu innych badaniach wykazano, że aktywność w paśmie beta reaguje na DBS prowadzoną w obrębie STN i zmniejsza się wraz ze wzrastającym napięciem prądu stymulacji. Ponadto okazało się, że podanie lewodopy wiąże się nie tylko z redukcją mocy widma (amplitudy piku) w paśmie beta, ale także z wystąpieniem wzrostu aktywności w innym paśmie częstotliwości, mianowicie paśmie gamma. Pojawienie się pików w tym paśmie koreluje także z aktywacją ruchową, która u chorych z PD (np. chód) już sama w sobie powoduje z kolei redukcję oscylacji w zakresie beta.

Powyższe dane dotyczące oscylacji beta, zwłaszcza obecność wyraźnych pików w tym zakresie, odnoszą się głównie do postaci choroby Parkinsona z przewagą akinezy i sztywności, podczas gdy w postaci drżennej wzajemne zależności tych oscylacji, leczenia farmakologicznego, terapii DBS i nasilenia objawów w skali UPDRS były mniej jednoznaczne. Niemniej jednak również w tej grupie chorych z PD, pomimo braku wyraźnych pików beta, wykazywano zmniejszenie gęstości mocy widma w paśmie beta w odpowiedzi na stymulację STN. Ponadto, w grupie tej obserwowano zwiększone oscylacje w innych przedziałach częstotliwości, np. 4-5 Hz, co wydaje się odzwierciedlać typową dla PD częstotliwość drżenia spoczynkowego.

Jak wynika z powyższych danych, nadmierne oscylacje (hipersynchronizacja) w paśmie beta można uznać za sygnał antykinteyczny mogący stanowić biomarker stanu hipokinezy i sztywności u chorych z PD, podczas gdy oscylacje w paśmie gamma mogą być uważane za sygnał prokinetyczny. Należy przy tym mieć świadomość, że oscylacje beta o odpowiedniej amplitudzie są konieczne dla prawidłowej kontroli aktywności ruchowej, dlatego ich nadmierna redukcja, czy to farmakologiczna, czy będąca wynikiem zastosowania stymulacji DBS o większej intensywności może się niekorzystnie odbić na funkcjonowaniu chorego. Podobnie, nadmierne oscylacje w zakresie gamma mogą wiązać się z wystąpieniem dyskinez.

Przydatność oscylacji beta jako markera stanu neurologicznego chorych z PD potwierdzona została również danymi z długoterminowych obserwacji chorych po implantacji układu do DBS z opcją ?sensing?u?, czyli możliwością rejestracji LFP. Wykazano m.in., że oscylacje LFP, choć różnią się pomiędzy pacjentami z PD, są stabilne w czasie, a korelacje ich amplitudy z parametrami stymulacji, leczeniem dopaminergicznym i skalą UPDRS pozostają zachowane.

JAK STYMULOWAĆ SŁUCHAJĄC MÓZGU, CZYLI CO TO JEST BRAINSENSE™

Powtarzalne wyniki badań dotyczących LFP w chorobie Parkinsona i innych zaburzeniach ruchowych w ośrodkach na całym świecie oraz doświadczenie z urządzeniami Activa PC+S zaowocowały wytworzeniem zupełnie nowego, pierwszego na świecie komercyjnie dostępnego stymulatora DBS z kilkoma różnymi opcjami rejestracji LFP i powiązanymi z ich detekcją możliwościami indywidualnego wpływania na terapię DBS ? stymulatora Percept™ PC (Medtronic plc, Dublin, Irlandia). Wcześniejsze doświadczenie naukowców, zarówno klinicystów jak i biofizyków ? przyczyniło się zarówno do unowocześnienia konstrukcji generatora impulsów jak i do opracowania zaawansowanych algorytmów detekcji LFP oraz do stworzenia oprogramowania umożliwiającego odpowiednią wizualizację i przejrzystą analizę LFP oraz interakcję programowania DBS z danymi LFP. Powstała w ten sposób technologia BrainSense™ stanowiąca integralną część stymulatora Percept™ PC. Umożliwia ona wieloaspektową analizę LFP w szerokim przedziale częstotliwości (0-100 Hz), a zatem obejmującym wszystkie najistotniejsze pasma aktywności LFP, i pozwala na detekcję LFP zarówno przy wyłączonej, jak i włączonej stymulacji, zarówno w warunkach klinicznych, a także w domu pacjenta. Ponadto, opracowana została w taki sposób, aby korzystać z niej mogli zarówno ci bardziej jak i mniej zaawansowani klinicyści specjalizujący się w terapii metodą DBS.

Pierwszą z opcji, a zarazem pierwszym zalecanym etapem po wszczepieniu pełnego układu do DBS (lub po wymianie wyczerpanej baterii na stymulator Percept™ PC) jest BrainSense™ Survey ? ta wstępna ?ankieta? to pierwsze ?osłuchiwanie? mózgu pod kątem LFP przed włączeniem stymulacji, w przypadku PD ? głównie pod kątem obecności pików beta. Ta krótka, 90-sekundowa analiza (w przypadku kierunkowych elektrod DBS typu SenSight™ nieco dłuższa) pozwala ocenić obecność pików w całym zakresie częstotliwości, a zatem (i w szczególności), czy i pomiędzy którymi stykami wszczepionej elektrody DBS wykrywalna jest aktywność beta oraz gdzie jest ona największa. Lekarz oceniający wstępnie po zabiegu efekty stymulacji przy włączaniu każdego ze styków może w ten sposób od razu skorelować obserwowane efekty kliniczne z danymi LFP, co w przyszłości może ułatwić decyzje terapeutyczne i pomóc w dokładnym, wspomaganym danymi elektrofizjologicznymi, monitorowaniu leczenia.

Drugim etapem, po tym, kiedy na podstawie oceny efektów klinicznych i danych z BrainSense™ Survey, programujący klinicysta wstępnie decyduje o wyborze styku dającego aktualnie najlepsze efekty stymulacji, system analizuje obecność i wielkość pików beta rejestrowanych dokładnie z tej części struktury docelowej, która ma być stymulowana. Aktywacja stymulacji z taką konfiguracją powoduje, że terapii DBS będzie u chorego towarzyszyła jednoczesna rejestracja aktywności LFP, co ? pomimo obecności impulsów elektrycznych w tej lokalizacji, a tym samym występowaniu artefaktu stymulacji ? stało się możliwe dzięki zastosowaniu algorytmów eliminacji tego rodzaju artefaktów. Dane te, zbierane podczas codziennej aktywności pacjenta, pozwalają na analizę nie tylko wzajemnych relacji terapii DBS i aktywności LFP, ale także na ocenę LFP w odniesieniu do takich czynników jak aktualny stan pacjenta (?on?, ?off?, dyskinezy), pora dnia, czy działanie leków. Dokładniejsza ocena tych zależności jest możliwa dzięki możliwości skonfigurowania ?Zdarzeń? (Events), których wystąpienie (np. stanu ?off?) chory może zaznaczać z użyciem swojego programatora (?pilota?) pacjenta. Wszystkie te dane, zwizualizowane na osi czasu, można potem analizować przy kolejnych wizytach (p. niżej).

Technologia BrainSense™ pozwala wreszcie jeszcze bardziej zbliżyć się do idei stymulacji DBS w oparciu o ?słuchanie? mózgu, co staje się możliwe dzięki funkcji BrainSense™ Streaming, która pozwala na obserwację zmian mocy widma w zakresie beta w czasie rzeczywistym, w tym w odpowiedzi na zmiany natężenia stymulacji DBS wprowadzane przez programującego neurologa. Umożliwia to nie tylko korelację czynności LFP z danymi klinicznymi, czy ustalanie parametrów stymulacji na podstawie danych zbieranych bezpośrednio z kluczowego w danym przypadku dla DBS regionu mózgu, ale pozwala także na ustalenie progów: górnego i dolnego oscylacji beta, tzn. takiej wartości mocy widma dla piku beta, poniżej której obserwowany jest efekt kliniczny (próg górny), a następnie takiej wartości mocy beta, poniżej której obserwowane są objawy uboczne wynikające ze stymulacji sięgającej już poza strukturę docelową i/lub zaczynają pojawiać się ruchy o charakterze dyskinez (próg dolny, kiedy to stymulacja lub działanie leków prowadzi do nadmiernej redukcji aktywności beta). Szczególną korzyścią BrainSense™ Streaming może dla części klinicystów być też użycie tej funkcji np. do bezpośredniej oceny i obiektywizacji efektów działania leków.

Kolejna opcja (BrainSense™ Timeline) wynika bezpośrednio z możliwości opisanych powyżej i umożliwia wizualizację i analizę zarejestrowanych u pacjenta poza kliniką(w życiu codziennym) zmian czynności beta na osi czasu oraz dokładniejszą analizę LFP dla każdego rejestrowanego przez pacjenta ?Zdarzenia?. Ponadto, jeśli zdefiniowano progi LFP, można łatwo odczytać z wykresów, w jakich okresach stosowana terapia była skuteczna, a kiedy sprawność ruchowa chorego, której biomarkerem są oscylacje beta, była zaburzona. Dane takie umożliwiają weryfikację zarówno parametrów stymulacji (ustalanych i dostrajanych także na podstawie opisanych już wcześniej możliwości), jak i stosowanego leczenia farmakologicznego. W istocie, w opinii specjalistów, którzy mieli okazję prowadzić chorych z zaimplantowanym stymulatorem Percept™ PC, technologia BrainSense™ umożliwia nie tylko precyzyjne, weryfikowalne na podstawie LFP, programowanie DBS, ale mogłaby służyć jako szczególny, zupełnie nowy, oparty na danych o aktywności bioelektrycznej mózgu ?dzienniczek pacjenta?.

Podsumowując, technologia BrainSense™ pozwala klinicystom przechwytywać sygnały bioelektryczne z mózgowia pacjenta, umożliwiając bardziej spersonalizowane i oparte na obiektywnych, neurofizjologicznych danych leczenie pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak choroba Parkinsona czy inne zaburzenia ruchowe. Pozwala również w bardziej precyzyjny sposób dopasowywać do zobiektywizowanego elektrofizjologicznie stanu klinicznego pacjenta nie tylko terapię DBS, ale także leczenie farmakologiczne.

BIBLIOGRAFIA

1. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, et al.; German Parkinson Study Group, Neurostimulation Section. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2006 Aug 31;355(9):896-908.
2. Moro E, Lozano AM, Pollak P, et al. Long-term results of a multicenter study on subthalamic and pallidal stimulation in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2010 Apr 15;25(5):578-86.
3. Kleiner-Fisman G, Herzog J, Fisman DN, Tamma F, Lyons KE, Pahwa R, Lang AE, Deuschl G. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: summary and metaanalysis of outcomes. Mov Disord. 2006 Jun;21 Sup-pl 14:S290-304.
4. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, et al. EARLYSTIM Study Group. Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med. 2013 Feb 14;368(7):610-22.
5. Bogucki A, Sławek J, Boczarska-Jedynak M et al. Leczenie zaawansowanej choroby Parkinsona ? rekomendacje Polskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona i Innych Zaburzeń Ruchowych. Pol. Przegl. Neurol. 2014;10(1):15-22.
6. Benazzouz A, Breit S, Koudsie A, Pollak P, Krack P, Benabid AL. Intraoperative microrecordings of the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2002;17 Suppl 3:S145-9.
7. Rola R, Tutaj M, Koziara H et al. Optimizing Final Electrode Placement Based on Intraoperative Neurophysiological Evaluation during Subthalamic Deep Brain Stimulation for Parkinson?s Disease. J Neurol Neurophysiol 2016, 7:4
8. Oswal A, Brown P, Litvak V. Synchronized neural oscillations and the pathophysiology of Parkinson?s disease. Curr Opin Neurol. 2013;26(6):662-70.
9. Brown and Williams. Basal ganglia local field potential activity: character and functional significance in the human. Clin Neurophysiol. 2005;116( 11):2510-9.
10. Buzsáki G, Anastassiou CA, Koch C. The origin of extracellular fields and currents-EEG, ECoG, LFP and spikes. Nat Rev Neurosci. 2012 18;13(6):407-20.
11. Rosa M., Marceglia S., Barbieri S. et al. Local Field Potential and Deep Brain Stimulation (DBS). In: Jaeger D., Jung R. (eds) Encyclopedia of Computational Neuroscience. Springer, New York, NY; 2014.
12. Neumann WJ, Staub F, Horn A, et al. Deep Brain Recordings Using an Implanted Pulse Generator in Parkinson’s Disease. Neuromodulation. 2016;19(1):20-24.
13. Ray NJ, Jenkinson N, Wang S, et al. Local field potential beta activity in the subthalamic nucleus of patients with Parkinson’s disease is associated with improvements in bradykinesia after dopamine and deep brain stimulation. Exp Neurol. 2008 Sep;213(1):108-13.
14. Neumann, Wolf?Julian; Kühn, Andrea A. Subthalamic beta power-U-nified Parkinson’s disease rating scale III correlations require akinetic symptoms. Mov Disord. 2017; Jan;32(1):175-176.
15. Kühn AA, Tsui A, Aziz T, et al. Pathological synchronisation in the subthalamic nucleus of patients with Parkinson’s disease relates to both bradykinesia and rigidity. Exp Neurol. 2009 Feb;215(2):380-7.
16. Kuhn, Kempf F, Brücke C, et al. High-frequency stimulation of the subthalamic nucleus suppresses oscillatory beta activity in patients with Parkinson’s disease in parallel with improvement in motor performance. J Neurosci. 2008;28(24):6165-73
17. Neumann WJ, Degen K, Schneider GH, et al. Subthalamic synchronized oscillatory activity correlates with motor impairment in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord. 2016;31(11):1748-1751.
18. Kühn AA, Kupsch A, Schneider GH, Brown P. Reduction in subthalamic 8-35 Hz oscillatory activity correlates with clinical improvement in Parkinson?s disease. Eur J Neurosci. 2006;23(7):1956-60.
19. Trager MH, Koop MM, Velisar A, et al. Subthalamic beta oscillations are attenuated after withdrawal of chronic high frequency neurostimulation in Parkinson?s disease. NeurobiolDis. 2016;96:22-30.
20. Hanrahan SJ, Nedrud JJ, Davidson BS, et al. Long-Term Task- and Dopamine-Dependent Dynamics of Subthalamic Local Field Potentials in Parkinson?s Disease. Brain Sci. 2016;6(4):E57.
21. Whitmer D, de Solages C, Hill B, Yu H, Henderson JM, Bronte-Stewart H. High frequency deep brain stimulation attenuates subthalamic and cortical rhythms in Parkinson’s disease. Front Hum Neurosci. 2012 Jun 4;6:155.
22. Canessa A, Pozzi NG, Arnulfo G, et al. Striatal Dopaminergic Innervation Regulates Subthalamic Beta-Oscillations and Cortical-Subcortical Coupling during Movements: Preliminary Evidence in Subjects with Parkinson?s Disease. Front Hum Neurosci. 2016;10:611.
23. Quinn EJ, Blumenfeld Z, Velisar A, et al. Beta oscillations in freely moving Parkinson’s subjects are attenuated during deep brain stimulation. Mov Disord. 2015;30(13):1750-8.
24. Blumenfeld Z, Koop MM, Prieto TE, et al. Sixty-hertz stimulation improves bradykinesia and amplifies subthalamic low-frequency oscillations. Mov Disord. 2017;32(1):80-88
25. Pogosyan A, Yoshida F, Chen CC, et al. Parkinsonian impairment correlates with spatially extensive subthalamic oscillatory synchronization. Neuroscience. 2010;171(1):245-57.
26. Horn A, Neumann W, Degen K, et al. Toward an electrophysiological ?sweet spot? for deep brain stimulation in the subthalamic nucleus. Hum Brain Mapp. 2017;38(7):3377-3390.
27. Eusebio A, Brown P. Synchronisation in the beta frequency-band-the bad boy of parkinsonism or an innocent bystander? Exp Neurol. 2009;217(1):1-3.
28. van Wijk BCM, Pogosyan A, Hariz MI, et al. Localization of beta and high frequency oscillations within the subthalamic nucleus region. Neuroimage Clin. 2017;16:175-183.
29. Neumann WJ, Staub-Bartelt F, Horn A, et al. Long-term correlation of subthalamic beta band activity with motor impairment in patients with Parkinson?s disease. Clin Neurophysiol. 2017;128(11):2286-2291.
30. Steiner LA, Neumann WJ, Staub-Bartelt F, et al. Subthalamic beta dynamics mirror Parkinsonian bradykinesia months after neurostimulator implantation. Mov Disord. 2017;32(8):1183-1190.
31. Swann NC, de Hemptinne C, Miocinovic S, Qasim S, Wang SS, Ziman N, Ostrem JL, San Luciano M, Galifianakis NB, Starr PA. Gamma Oscillations in the Hyperkinetic State Detected with Chronic Human Brain Recordings in Parkinson’s Disease. J Neurosci. 2016 Jun 15;36(24):6445-58.
32. Malekmohammadi M, Shahriari Y, AuYong N. et al. Pallidal stimulation in Parkinson disease differentially modulates local and network ? activity. J Neural Eng. 2018;15(5):056016.
33. Wang DD, de Hemptinne C, Miocinovic S, et al. Pallidal Deep-Brain Stimulation Disrupts Pallidal Beta Oscillations and Coherence with Primary Motor Cortex in Parkinson?s Disease. J Neurosci. 2018;38(19):4556-4568.
34. AuYong N, Malekmohammadi M, Ricks-Oddie J, et al. Movement-Modulation of Local Power and Phase Amplitude Coupling in Bilateral Globus Pallidus Interna in Parkinson Disease. Front Hum Neurosci. 2018;12:270.
35. Alonso-Frech F, Zamarbide I, Alegre M, et al. Slow oscillatory activity and levodopa-induced dyskinesias in Parkinson?s disease. Brain. 2006;129(Pt 7):1748-57.
36. Markun LC, Starr PA, Air EL, Marks WJ, Volz MM, Ostrem JL. Shorter disease duration correlates with improved long-term deep brain stimulation outcomes in young-onset DYT1 dystonia. Neurosurgery 2012;71(2):325?30.
37. FitzGerald JJ, Rosendal F, de Pennington N, et al. Long-term outcome of deep brain stimulation in generalised dystonia: a series of 60 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85(12):1371?6.
38. Park HR, Lee JM, Ehm G, et al. Long-Term Clinical Outcome of Internal Globus Pallidus Deep Brain Stimulation for Dystonia. PLoS One 2016;11(1):e0146644.
39. Medtronic DBS Therapy for Parkinson?s Disease and Essential Tremor Clinical Summary, 2015.
40. Sandok E et al. Long-term outcomes of the SANTE Trial: 7-Year Follow -Up. American Epilepsy Society Annual Meeting. 2016 Abst. 1.298.