– Mamy rekord w polskiej transplantologii – powiedział PAP Krzysztof Zając, koordynator wojewódzki Poltransplantu dla woj. mazowieckiego, koordynator transplantacyjny Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

PAP: Podobno w polskiej transplantologii zaczęło dziać się lepiej i jest więcej narządów do przeszczepów – to prawda?

Krzysztof Zając: Prawda. Lata pandemii były dramatyczne dla polskiej transplantologii, oddziały intensywnej opieki medycznej zajmowały się leczeniem chorych z niewydolnością oddechową i nikt nie miał czasu ani przestrzeni na to, żeby zajmować się dawstwem. Już 2023 r. był rekordowy w polskiej transplantologii – udało się przeszczepić ponad 1800 narządów. Ale ten rok będzie jeszcze lepszy – z danych Poltransplantu wynika, że do końca listopada przeszczepiono w Polsce 1971 narządów. Zakładam więc, że do końca roku przekroczymy magiczną liczbę 2 tys. przeszczepionych narządów, czego nigdy u nas nie było.

PAP: Jak to możliwe, z czego to wynika?

K.Z.: Pierwsza rzecz, to odbicie po pandemii. Druga, to efekty realizowanego przez Ministerstwo Zdrowia Narodowego Programu Rozwoju Medycyny Transplantacyjnej – bardzo dużo środków publicznych idzie na edukację. Jeździmy po szkołach, po uczelniach, ale także szpitalach, bo mamy odczucie, że najwięcej do zrobienia jest wśród personelu medycznego: nie każdy szpital powiatowy zgłasza organy do transplantacji.

Poza tym dwa lata temu stworzone zostało stanowisko koordynatorów wojewódzkich. To jest takie przedłużenie Poltransplantu, które ułatwia kontakt ze środowiskiem medycznym. Koordynatorzy jeżdżą po swoich województwach, spotykają się z dyrektorami szpitali, z szefami oddziałów intensywnej terapii, pielęgniarkami, lekarzami… Tłumaczymy, jak bardzo jest ważne to, żeby zgłaszać potencjalnych dawców, gdyż dzięki jednemu dawcy możemy uratować kilka istnień ludzkich. Ich narządy nie są potrzebne w niebie czy innym miejscu, w które wierzymy, tylko tutaj, na Ziemi, są potrzebne ludziom, którzy na nie czekają. Od jednego zmarłego dawcy możemy pobrać wątrobę, serce, dwie nerki, trzustkę, płuca, kości, rogówki, skórę i inne tkanki.

PAP: Są także małe szpitale, które są zaangażowane w tę misję?

K.Z.: Są, bardzo im wszystkim dziękuję, gdyż dla małych jednostek jest to o wiele większy wysiłek, niż dla dużych. Mam szczęście, że pracuję w ośrodku akademickim, który ma dużą kadrę, więc zorganizowanie „akcji transplantacyjnej” jest o wiele prostsze. Moje szczęście pracowania w ośrodku akademickim wiąże się także z tym, że każdego dnia widzę sukces medycyny transplantacyjnej, spotykam chorych, którym przeszczepiamy narządy, obserwuję, jak dochodzą do siebie, do zdrowia i wychodzą do domu – żyć. W małych ośrodkach zazwyczaj wygląda to tak, że zgłaszają dawcę, którego narządy jadą gdzieś w Polskę, i osoby zaangażowane w tę akcję nigdy nie widzą swojego sukcesu.

PAP: Myśli pan, że akcje edukacyjne coś dają?

K.Z.: Jak najbardziej, doskonałym tego przykładem jest Hiszpania. Jest taki wskaźnik, który się, może nie najładniej, nazywa potencjałem donacyjnym – chodzi w nim o liczę pobranych narządów na milion mieszkańców. W Hiszpanii ten potencjał donacyjny jest w granicach 50, a w Polsce, w najlepszych województwach, wynosi ok. 25. I nie wynika to z jakichś odmienności kulturowych, tylko z niewiedzy. Hiszpanie zaczęli dużo wcześniej wdrażać te programy, od najmłodszych lat edukować dzieci. Powiem tylko, że w Hiszpanii maluchy bawią się pluszowymi wątrobami i sercami.

PAP: Na czym polega pana praca, jako wojewódzkiego koordynatora, prócz tego, że jeździ pan i edukuje?

K.Z.: Moja praca jest wieloetapowa. Po pierwsze, jestem koordynatorem donacyjnym w stołecznym szpitalu przy ulicy Banacha, odpowiadam w nim za dawstwo. Kiedy dostaję sygnał od kolegów intensywistów, czyli anestezjologów, że w naszym szpitalu przebywa osoba ze śmiercią mózgu, do moich zadań należy rozmowa z rodziną dawcy. To nie jest łatwe, bo proszę sobie wyobrazić, że najpierw do rodziny wychodzi lekarz i przekazuje jej wiadomość, iż bliska jej osoba zmarła, a zaraz po tym wchodzi koordynator transplantacyjny i przekonuje, jak ważna jest idea dawstwa.

PAP: W Polsce obowiązuje tzw. zgoda domniemana – jeśli ktoś nie zastrzegł w centralnym rejestrze sprzeciwów, że nie życzy sobie, aby pobierano od niego narządy, oznacza to, że można to zrobić.

K.Z.: To prawda, jednak zwracamy także wagę na to, czy ktoś za życia, w formie ustnej, nie wyraził takiego zastrzeżenia. Zgodnie z prawem nie musimy brać pod uwagę woli rodziny, jednak jeśli ta się sprzeciwia, to my ten sprzeciw szanujemy. Jednak zazwyczaj szczera rozmowa przynosi efekty. Mało tego, wiele jest takich sytuacji, że rodziny, które w pierwszym momencie nie zgadzają się na dawstwo, zmieniają zdanie, gdyż możliwość podarowania narządów od ich ukochanej osoby pozwala lżej przejść traumę związaną z jej śmiercią. Ale tak, to są bardzo trudne rozmowy. Proszę sobie wyobrazić: bliscy pacjenta wchodzą na oddział intensywnej opieki medycznej, żeby porozmawiać o jego stanie. I co widzą? Człowiek leży i bije mu serce, ale tak naprawdę ono bije dzięki lekom, które podtrzymują mu ciśnienie. Bez tego wszystkie funkcje by ustały. Rodzinom jest trudno zaakceptować mechanizm śmierci mózgu, więc uczymy się, jak z nimi rozmawiać. Ja jestem zwolennikiem mówienia pełnej prawdy, a dzięki zdobyczom technologii medycznych jesteśmy w stanie wiele z tych procesów śmierci mózgu zobrazować i wytłumaczyć. Najgorzej jest jednak w przypadku śmierci dziecka, bo jeśli każda śmierć bliskiej osoby jest traumą, to zgon małego człowieka jest traumą niewyobrażalną.

PAP: Szpital przy Banacha, w którym pan pracuje, przoduje w przeszczepach wątrób.

K.Z.: W tym roku przeszczepiliśmy już 296 wątrób – w zasadzie połowa tych narządów przeszczepianych w Polsce, na dziewięć ośrodków transplantacyjnych, odbywa się u nas. Ale żeby to się działo, trzeba być czujnym, zwartym i gotowym. O każdej porze dnia i nocy mogę dostać telefon z Poltransplantu, że gdzieś w kraju jest potencjalny dawca. I wtedy się zaczyna akcja: dzwonię do swojego szefa, obgadujemy sprawę, wybieramy biorcę i ściągamy zespół, który pojedzie na pobranie. To dwóch lekarzy, pielęgniarka i kierowca. Jak dawca jest gdzieś daleko, to prosimy o pomoc policję albo Straż Graniczną, żeby wspomogli nas w transporcie lotniczym, b sami samolotów ani śmigłowców nie mamy.

PAP: Działacie tylko w Polsce?

K.Z.: Otóż nie. Jeździmy także za granicę na pobrania narządowe. Bardzo dobrze nam się układa współpraca z Litwą i w tym roku ponad 30 przeszczepionych wątrób zostało pobranych właśnie tam.

PAP: To Litwini nie mają swoich potrzeb?

K.Z.: Oni mają bardzo aktywne programy i świadomie zgłaszają dawców, natomiast mają problem, nazwijmy to operacyjny, gdyż jedyny program transplantacyjny odbywa się w szpitalu w Wilnie. Poza tym mają bardzo małe listy oczekujących – z jakichś powodów mają bardzo mało biorców. A jako, że nie chcą marnować narządów, nawiązali współpracę z Polską i bardzo chętnie nam tych dawców zgłaszają. Dzisiaj nasz zespół był po wątrobę i dwie nerki w Kownie. Byliśmy także na pobraniu w Paryżu, w Sofii, nawet w Trierze pod granicą z Luksemburgiem. Latamy po całej Europie, ale zdarza się również tak, że zespoły zagraniczne przyjeżdżają do nas – kiedy w Polsce nie mamy odpowiedniego biorcy.

PAP: Mówiliśmy o wieloetapowości pana pracy.

K.Z.: Jest także praca kliniczna obejmująca cały proces logistyki. Poza programem wątrobowym koordynuję również program nerkowy, płucny i sercowy. No i jeszcze ta, już wspomniana przeze mnie, praca edukacyjna. To ważne, aby budować pozytywny wydźwięk transplantologii, żeby ludzie zrozumieli, że na jedną śmierć może przypadać siedem uratowanych istnień ludzkich. Jeśli tak na to spojrzą, ich nastawienie się zmieni.

PAP: Kto jest najczęstszym dawcą? Ostatnio słyszałam, że do sukcesu transplantologii przyczynia się większa ilość samobójstw.

K.Z.: Tak, pobieramy organy od osób, które zginęły samobójczą śmiercią, z przykrością obserwuję, że to są coraz młodsi ludzie. Natomiast nie oni są największą grupą dawców, gdyż jakieś ich 80 proc. stanowią osoby, które doznały udaru mózgu.

PAP: Wyobraźmy sobie, że o trzeciej nad ranem dostaje pan informację, że – powiedzmy w Katowicach – są narządy do pobrania. I co pan wtedy robi?

K.Z.: Otwieram system Poltransplantu i sprawdzam, czy wszystkie badania zostały przeprowadzone w odpowiedni sposób. Czasem może się zdarzyć, że potencjalny dawca wątroby zostanie wykluczony, gdyż miał problem alkoholowy lub raka wątroby. Tak więc należy wszystko dokładnie sprawdzić, gdyż człowiek ten za życia nie miał pojęcia, że jest chory.

Po wstępnej analizie dawcy dzwonię do mojego szefa, prof. Michała Grąta i wspólnie analizujemy dawcę, jaką ma grupę krwi, ile waży, oglądamy badania biochemiczne, tomografię, ultrasonografię. Jeśli wszystko się zgadza, wysyłamy zespół na pobranie.

PAP: Skąd pan bierze zespół o trzeciej nad ranem?

K.Z.: Z listy dyżurowej. Jesteśmy jedynym ośrodkiem w Polsce, który jest w stanie wysłać trzy – cztery zespoły w ciągu jednej nocy. To jest taka praca, że nie znamy dnia ani godziny. Mamy w gotowości kilka zespołów, kilka karetek, które muszą się zebrać wciągu godziny i pojechać pod wskazany adres. Mało tego – muszą, jak już dojadą, dać mi zwrotną informację – czy np. ta wątroba jest akceptowalna do przeszczepu.

PAP: A jak jest?

K.Z.: Zaczyna się cała procedura w szpitalu. Policzyłem: do jednego przeszczepienia muszę wykonać ok. 60 telefonów. Ale to nie jest tak, że ja wszystko ogarniam, to jest praca zespołowa.

PAP: Czyli?

K.Z.: Niekiedy na bloku angażujemy 50 osób do jednej procedury. Na pobranie jedzie trzech chirurgów – główny operator i asysta, młodzi lekarze, którzy mogą się przy nim czegoś nauczyć i potem go zastąpić. Do tego instrumentariuszka. A potem robi się jeszcze ciekawiej. Pamiętam taką sytuację, że w ciągu doby przeszczepiliśmy szesnastu chorych. Przez dwie doby siedziałem w szpitalu i nic innego nie robiłem, tylko rozmawiałem przez telefon.

Takie jedno pobranie od dawcy oznacza czasem siedem zespołów, które przyjeżdżają na miejsce. Wyobraźmy sobie, że dawca jest w szpitalu w Radomiu – przyjeżdża tam zespół z Zabrza po serce, zespół ze Szczecina po płuca, zespół z Warszawy po wątrobę, zespół z Kielc po nerki i jeszcze jakieś inne zespoły po tkanki. Czyli dwudziestu chirurgów musi stanąć nad tym jednym dawcą i pobierać narządy w odpowiedniej sekwencji i kolejności.

PAP: Proszę opowiedzieć o tej kolejności: co jest w pierwszym rzędzie pobierane.

K.Z.: Pierwsze pobierane jest serce, jego czas zimnego niedokrwienia, czyli od momentu pobrania do momentu wszycia, wynosi cztery godziny. Stąd pomoc samolotów wojskowych czy śmigłowców policyjnych jest bardzo ważna. Wprawdzie ostatnio nasza sytuacja się bardzo poprawiła, bo dzięki fundacji Dla Transplantacji pana doktora Zygmunta Kalicińskiego udało się zakupić maszynę, która prefunduje serce, wypłukuje je, dostarcza mu niezbędnych do funkcjonowania składników. Dzięki czemu możemy wydłużyć czas jego użyteczności do przeszczepu z czterech godzin do dwunastu. To jest niesamowity kredyt czasowy, bo możemy na pobranie polecieć za granicę.

Kolejne pod kątem pobrania są płuca, które mają do 8 godzin. Trzecia jest wątroba – ona ma do 12 godzin, ale także mamy możliwości jej wspomagania poprzez perfuzję maszynową. Natomiast nerki mają do 48 godzin, w związku z czym nefrolodzy mają duży komfort pracy.

PAP: Jeśli można, wróćmy do tematu przeszczepów wątroby, w którym jesteście na mistrzowskim poziomie. Od niedawna prowadźcie program przeszczepów od dorosłych żywych dawców dla dorosłych pacjentów. Wcześniej takie cuda możliwe były wyłącznie w stosunku do dzieci, którym np. rodzice mogli oddać fragment swojej wątroby.

K.Z.: To prawda, od 1999 roku, kiedy ten program się rozpoczął, we współpracy z Instytutem Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie, przeszczepiono ponad 500, dzieciakom fragmenty wątroby pobrane od rodzica. Ale od tego roku robimy to także w przypadku dorosłych pacjentów. Pierwszym przypadkiem był 19-latek z rakiem tego organu, któremu starsza, 28-letnia siostra oddała 65 proc. swojej wątroby. Dla tego chłopaka był to jedyny ratunek, na szczęście wszystko się udało, wątroba u chłopaka się przyjęła, a u młodej kobiety odrosła, niczym u Prometeusza. Drugi taki przypadek dotyczył brata, który oddał większą część wątroby swojej siostrze. Ja w tych przeszczepach widzę nadzieję na skrócenie kolejek, na większe szanse pacjentów na przeżycie. Uważam, że dawstwo rodzinne jest przyszłością transplantologii.

PAP: Wiem też, iż jedna wątroba, pochodząca od jednego dawcy, może uratować więcej istnień, niż jedno.

K.Z.: Tak jest, gdyż zaczęliśmy dzielić wątroby pobrane od zmarłego dawcy na tzw. splity – dzielimy wątrobę na prawe segmenty, lewe, i przeszczepiamy dla dwójki biorców, a ona ładnie odrasta w tych dwóch ciałach. Ta metoda jest także o tyle fajna, gdyż pozwala dostosować wielkość przeszczepianego organu do potrzeb biorcy. Rzecz w tym, że naszymi pacjentami z niewydolnością wątroby, są zazwyczaj młodzi ludzie cierpiący na choroby autoimmunologiczne. Są bardzo wysocy, szczupli, a ich obwód brzucha wynosi 50-60 cm, więc pełna wątroba im się po prostu do brzucha nie zmieści. Dlatego dzielenie wątroby na części jest dla nich szansą.

Rozmawiała: Mira Suchodolska (PAP)
mir/ san/

Artykuł Ekspert: mamy rekord w polskiej transplantologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

26 października to Światowy Dzień Donacji i Transplantologii. Jego celem jest promowanie transplantologii oraz podniesienie świadomości społecznej w zakresie procedur związanych z przeszczepianiem i przekazywaniem organów. W tym roku mija 70 lat od pierwszego udanego przeszczepu na świecie.

W 1954 roku bostońscy lekarze przeszczepili nerkę, a dawcą organu był brak bliźniak biorcy. Od tego czasu pacjenci zyskują nie tylko szansę na przeżycie, ale również szansę na znaczną poprawę jakości życia.

Aktywnie włączając się w zwiększanie świadomości i promowanie transplantologii, eksperci kampanii edukacyjnej „Genetyka Ratuje Życie!” przygotowali kilka faktów i ciekawostek dotyczących transplantologii oraz roli genetyki w przeszczepianiu organów.

• Transplantacja to proces mający na celu przeniesienie komórki, tkanki lub narządu do organizmu chorej osoby w celu ratowania jej zdrowia lub życia. Dawcą przeszczepianego materiału może być zarówno osoba spokrewniona, jak i obca.
• Najczęściej przeszczepianym narządami są nerki, wątroba, płuca i serce, natomiast najczęściej przeszczepiane tkanki to skóra i rogówka. Osobną grupę stanowią przeszczepienia komórek hematopoetycznych potocznie nazywane przeszczepieniem szpiku kostnego.
• Obecnie w Polsce blisko 2 tys. osób czeka na przeszczepienie narządu. Najwięcej osób oczekuje na nerkę, serce i wątrobę. W 2023 roku średni czas oczekiwania na przeszczep nerki wynosił 427 dni, wątroby – 123 dni, serca – 687 dni.
• Przełomem dla zrozumienia mechanizmów tolerancji lub odrzucenia przeszczepionego narządu było odkrycie antygenów zgodności tkankowej (HLA), co zostało docenione nagrodą Nobla w 1980 roku. Głównym zadaniem HLA jest rozpoznawanie własnych komórek i ta właściwość jest kluczowa szczególnie przy dobieraniu dawców szpiku.
• Na przyjęcie i odrzucenie przeszczepu wypływają także przeciwciała nie-HLA, które nawet przy pełnej zgodności tkankowej mogą przyczynić się do odrzucenia przeszczepu. Te przeciwciała organizm wytwarza po transplantacji.
• Badania genetyczne w transplantologii wykonywane są metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS), która polega na szybkiej analizie dużych fragmentów wielu genów naraz. Metoda wykorzystywana jest w sprawdzaniu zgodności tkankowej, identyfikacji polimorfizmów genetycznych oraz monitorowaniu stanu przeszczepionego narządu.
• Za ryzyko komplikacji po przeszczepieniach odpowiada wiele czynników, środowiska, ale też wrodzony profil genetyczny określający zdolności do regulacji układu odpornościowego, tolerancji obcych tkanek i zwalczania zakażeń.
• Biorcy muszą stosować leki immunosupresyjne w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Badania genetyczne pozwalają lekarzom na personalizację leczenia, aby zwiększyć jego skuteczność, obniżyć ryzyko odrzucenia przeszczepu i zminimalizować skutki uboczne.
• W przyszłości można oczekiwać, że inżynieria genetyczna pozwoli lekarzom na modyfikację niektórych genów u biorców, dzięki czemu ich układ immunologiczny stanie się bardziej tolerancyjny dla przeszczepionego organu.
• Od ponad 20 lat są rozwijane eksperymentalne terapie genowe pozwalające na leczenie pacjentów z wrodzonymi chorobami szpiku (np. pewnymi wrodzonymi niedoborami odporności) i widzimy szanse na zastąpienie przez nie u niektórych pacjentów zabiegów przeszczepiania szpiku.

– Genetyka otwiera przed nami nowe horyzonty w transplantologii. Pomaga nam zrozumieć mechanizmy odrzutu, a także rozwijać spersonalizowane terapie, które pomagają zwalczać nowotwory, zakażenia i rewolucjonizują opiekę nad pacjentami po przeszczepach – mówi prof. dr hab. n. med. Marek Ussowicz z Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej UM Piastów Śląskich we Wrocławiu.

Artykuł Mija 70 lat od pierwszego udanego przeszczepu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. dr hab. n. med. Magdaleną Durlik, kierownikiem Kliniki Medycyny Transplantacyjnej, Nefrologii i Chorób Wewnętrznych WUM, rozmawiają Katarzyna Pinkosz i Paweł Kruś.

Co się zdarzyło z polską transplantologią po zapaści związanej ze sprawą doktora G.? Wiele mówiło się wtedy o tym, że liczba transplantacji bardzo zmalała.

Po okresie zapaści w 2007 r., kiedy liczba przeszczepień bardzo się zmniejszyła, działania całego środowiska transplantologów, pod przywództwem prof. Wojciecha Rowińskiego, spowodowały, że powoli liczba transplantacji zaczęła rosnąć i w ciągu kilku lat wróciła do wcześniejszego poziomu. Przez pewien czas była stabilizacja i nawet pojawił się niewielki wzrost liczby przeszczepień, rozwinął się program przeszczepiania płuc, wzrosła liczba przeszczepień serca. Od kilku lat obserwujemy jednak znów spadek liczby przeszczepianych narządów, głównie przeszczepień nerki. Do 2018 r. wykonywano powyżej 1000 przeszczepień rocznie; w ubiegłym roku pierwszy raz było to poniżej 1000. Przyczyną jest mniejsza zgłaszalność zmarłych, potencjalnych dawców.

Jaka jest przyczyna mniejszej liczby zgłoszeń potencjalnych dawców? Nie jest przecież nią zmniejszająca się liczba osób, które np. tragicznie giną podczas wypadku.

Oczywiście, że nie. Problem jest ze zgłaszalnością dawców przez szpitale. Polska nigdy nie była liderem w europie pod względem liczby przeszczepień; w Hiszpanii jest ok. 50 dawców na milion mieszkańców, w Polsce zaledwie ok. 13,6. Widać jednak duże zróżnicowanie regionalne: najwięcej dawców jest w województwie zachodniopomorskim, najmniej w podkarpackim i na wschodzie Polski.

Rodziny nie wyrażają zgody na oddanie narządów do transplantacji?

Nie to jest główną przyczyną. Większość Polaków akceptuje przekazywanie narządów do transplantacji. Moim zdaniem, przyczyn jest wiele. W województwach podkarpackim i świętokrzyskim nie ma ośrodka transplantacyjnego, co może wpływać na to, że nie promuje się transplantacji. Inną przyczyną zmniejszenia się liczby przeszczepień jest mała liczba anestezjologów; często pracują oni na kontraktach, z jednego dyżuru idą na drugi do innego miejsca pracy. anestezjolog, który pracuje na kontrakcie, idzie z jednej pracy do drugiej, zwykle nie jest zainteresowany zajmowaniem się dawcą, pobieraniem narządów. również nie zawsze dyrektorzy szpitali wspierają dawstwo narządów.

W Polsce jest 388 szpitali z potencjałem dawstwa, jednak w 2018 r. tylko w 138 miało miejsce pobranie narządów w celu przeszczepienia, a zaledwie 13 zgłosiło więcej niż 10 dawców. Nie ma żadnych konsekwencji, jeśli szpital nie zgłosi dawcy.

W wielu szpitalach zatrudniono koordynatorów transplantacyjnych ? jest ich w Polsce ok. 340. Moim zdaniem, powinni oni być bardziej aktywni. Często jednak tę funkcję pełnią pielęgniarki. Uważam, że lepiej by było, gdyby koordynatorami byli anestezjolodzy. Koordynator transplantacyjny musi mieć akceptację dyrekcji szpitala, personelu, szefa oddziału intensywnej opieki.

Co można by było zrobić, by zwiększyć liczbę zgłoszeń narządów do transplantacji?

Zwiększenie liczby transplantacji wymaga systemowych rozwiązań organizacyjnych, to rola Poltransplantu, Krajowej rady Transplantacyjnej przy ministrze zdrowia, zespołu konsultanta krajowego w dziedzinie transplantologii klinicznej. Moim zdaniem, potrzebne są na pewno zmiany systemowe, czyli np. lepsze wynagradzanie anestezjologów. Gdyby koordynatorami transplantacyjnymi byli dobrze wynagradzani za tę pracę anestezjolodzy, na pewno poprawiłoby to sytuację. Anestezjolog jest w stanie zidentyfikować osobę, która może być dawcą, i od razu się nią zająć.

Ile osób w Polsce czeka na przeszczepienie nerki?

Ok. 1200 chorych, a przeszczepia się ok. 1000 rocznie w 21 ośrodkach. W 2018 na przeszczepienie wątroby czekały 134 osoby, 459 ? na przeszczepienie serca, a 118 ? płuca.

W wielu krajach bardzo popularne są przeszczepienia nerki od dawców żywych. Jak dużo takich przeszczepień wykonuje się w Polsce?

Bardzo mało: ok. 40-50 rocznie. Przyczyn jest kilka, w Polsce przeszczepienia od dawców żywych nigdy nie były popularne. Jednym z powodów jest to, że mimo wszystko w naszym kraju dość krótko czeka się na nerkę. Średnio jest to ok. 10 miesięcy; może dlatego rodzina nie mobilizuje się i nie decyduje się na zgłoszenie do przeszczepienia.

Z drugiej strony, stacje dializ nie zawsze zgłaszają osoby do przeszczepienia. W Polsce jest ok. 20 tys. chorych dializowanych; uważa się, że ok. 15-20 proc. dializowanych powinno mieć przeszczepioną nerkę. W Polsce jest to ok. 8 proc. Staramy się o zmianę systemu zgłaszania chorych do przeszczepienia nerki, ponieważ obecnie stacje dializ mają bardzo duży problem z wykonaniem badań kwalifikujących do przeszczepienia.

Jednak samo zwiększanie liczby potencjalnych biorców niewiele zmieni, jeśli nie zwiększy się liczba dawców. Wydłuży to tylko kolejkę oczekujących.

Powinno się propagować przeszczepienia nerki od żywych dawców?

Oczywiście, w niektórych krajach nawet do 50 proc. przeszczepień nerek ma miejsce od żywych dawców. Średnia w UE to 20 proc., w Polsce ? zaledwie ok. 5 proc. W USA rośnie liczba przeszczepień od dawców niespokrewnionych, jest tam możliwe tzw. przeszczepienie altruistyczne. W Polsce, żeby uzyskać zgodę na przeszczepienie od dawcy niespokrewnionego, między dawcą a biorcą muszą zaistnieć tzw. szczególne względy osobiste. Musi to jednak zostać zaakceptowane najpierw przez komisję etyczną Krajowej Rady Transplantacyjnej, a potem przez sąd.

Przeszczepienie nerki od żywego dawcy jest lepsze niż od dawcy zmarłego?

Tak, gdyż nerka od żywego dawcy nie jest niedokrwiona, jak to bywa w przypadku dawcy zmarłego; jest przeszczepiona od razu, bez przechowywania w hipotermii. Natomiast biorca zazwyczaj jest krótko dializowany, stąd stan ogólny jego zdrowia jest lepszy niż u osób długo dializowanych. Nerki od zmarłych dawców częściej mają opóźnione podjęcie funkcji (pacjent wymaga dializoterapii po zabiegu przeszczepienia).

Jeśli chodzi o sam poziom wykonywania transplantacji, to jak on wygląda w Polsce?

Wyniki przeszczepiania mamy podobne jak w innych krajach rozwiniętych. W krajach Europy Zachodniej częściej stosuje się aparaturę do perfuzji narządów, co pozwala dłużej przechowywać pobrany narząd. W Polsce potrzebnych jest też więcej aparatów ECMO, które pozwalają dotlenić narządy pobrane po zatrzymaniu krążenia.

Jaka jest przyszłość transplantologii? Liczba narządów do przeszczepienia może się nie zwiększyć, więc może przyszłością jest regeneracja komórek albo druk 3D?

Chyba nie będą to ksenotransplantacje, jak kiedyś myślano, ze względu zarówno na bariery immunologiczne, jak i mikrobiologiczne. Niektórzy twierdzą, że za 10 lat wydrukujemy każdy narząd w druku 3D, z komórek macierzystych. Już udało się ?wyhodować? moczowód, małą nerkę zwierzęcą, jest konsorcjum zajmujące się drukiem narządów w 3D.

Chcielibyśmy, żeby udało się tak przełamać bariery immunologiczne, by pacjentowi wystarczyło jedno przeszczepienie na całe życie, żeby nie trzeba go było po latach powtarzać. Obecnie wielu pacjentów czeka na drugi, trzeci, czasem czwarty zabieg tego typu w życiu. Na krajowej liście oczekujących ok. 25 proc. osób to pacjenci po pierwszym lub kolejnym przeszczepieniu. Im lepiej dbamy o pierwszy przeszczep, tym bardziej zmniejszamy listę oczekujących.

Jak dbać o przeszczep, żeby nie został odrzucony?

Przyczyn odrzucenia przeszczepu jest wiele. To czynniki immunologiczne i nieimmunologiczne. Następuje proces przewlekłego odrzucania przeszczepu, na który nakładają się takie czynniki jak wiek, nadciśnienie, cukrzyca, zespół metaboliczny, przyjmowane leki immunosupresyjne. Na pacjenta po przeszczepieniu musimy patrzeć holistycznie, dbając zarówno o niego samego, jak i o przeszczepiony narząd. Konieczna jest kompleksowa opieka nad nim, począwszy od monitorowania czynności przeszczepionego narządu, wykrywania i leczenia wszystkich pojawiających się powikłań, po czuwanie nad tym, żeby pacjent prowadził zdrowy tryb życia, unikał czynników ryzyka, efektywnie leczył nadciśnienie lub cukrzycę, jeśli takie problemy się pojawią.

Artykuł Sukcesy i problemy polskiej transplantologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. med. Jerzym Kowalczykiem z Kliniki Hematologii, Onkologii i Transplantologii Dziecięcej w Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym UM w Lublinie.

Czy najczęstszą przyczyną zarostowej choroby żył wątroby jest wysoka dawka chemioterapii, podawana w procesie transplantacji szpiku kostnego?

Na początku istotne wyjaśnienie: choroba zarostowa żył wątroby (VOD) to nazwa historyczna, obecnie staramy się mówić o zespole niedrożności zatokowej wątroby (SOS). Tak według aktualnie obowiązującej nomenklatury powinniśmy nazywać tę chorobę.

Jest ona stosunkowo rzadka, ale w niektórych sytuacjach klinicznych występuje dość często, np. po transplantacjach komórek krwiotwórczych. Ocenia się, że średnio pojawia się u ok. 14 proc. tych pacjentów. Ogółem w populacji osób dorosłych ten problem występuje u 8 do 10 proc. leczonych pacjentów, u dzieci zespół ten pojawia się 2-3 razy częściej, czyli w 20, a nawet 30 proc.

I również jest efektem chemioterapii?

Otóż sama megachemioterapia z przeszczepieniem autologicznym komórek krwiotwórczych u dzieci prowadzi do wspomnianego powikłania często, jednak ten rodzaj przeszczepienia wykonuje się w populacji pediatrycznej stosunkowo rzadko, np. w przypadku rozpoznania nerwiaka płodowego (neuroblastoma) lub guza Ewinga. Natomiast najczęściej zespół niedrożności zatokowej wątroby związany jest z przygotowaniem do alogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych, a konkretnie ze schematem kondycjonującym, czyli niszczącym chory szpik przed samą transplantacją. Leki, które w tym procesie są najgroźniejsze, to busulfan, cyklofosfamid, melfalan, ale przede wszystkim radioterapia, która dość często wywołuje reakcje prowadzące do powikłań.

Czy tylko wymienione czynniki mają wpływ na powstanie zespołu niedrożności zatokowej wątroby?

Okazuje się, że podobnie działa wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi stosowanymi w terapii niektórych nowotworów, jak gemtuzumab oraz inotuzumab, sprzężonymi z pewną toksyną. W takim przypadku ryzyko wystąpienia niedrożności zatokowej wątroby znacznie wzrasta. Mają też znaczenie predyspozycje genetyczne. Dość często ten problem widzimy u niemowląt i dzieci z osteopetrozą (wrodzoną łamliwością kości), z rodzinnym zespołem hemofagocytarnym. Ryzyko choroby zwiększa się też u dzieci, które otrzymują chemioterapię z aktynomycyną, np. w nowotworach nerek, mięsakach tkanek miękkich, co zwiększa predyspozycję do choroby. Jak widać, czynników, które mogą wywołać chorobę mamy sporo, jednak największą grupę z tym problemem stanowią chorzy przygotowywani do transplantacji i w okresie potransplantacyjnym.

Czy problem w Polsce narasta?

Mamy w Polsce coraz większą liczbę przeszczepień, a co za tym idzie, rośnie liczba pacjentów, u których stwierdza się niedrożność zatokową wątroby. Na ten stan wpływa lepsza, bardziej pogłębiona diagnostyka. Dawniej tacy pacjenci ginęli, a my nawet nie znaliśmy tego powodu. Obecnie jesteśmy mądrzejsi, potrafimy szybciej i dokładniej ustalić rozpoznanie i wdrożyć leczenie.

Jakie mogą być konsekwencje nieleczonej lub źle rozpoznanej VOD/SOS?

Pamiętajmy, że jest to choroba zagrażająca życiu. Jej patogeneza polega na tym, że w wyniku przyjmowania chemioterapeutyków dochodzi do uszkodzenia komórek endotelialnych zatok wątrobowych, ale również i samych hepatocytów. Komórki endotelialne utrzymują w wątrobie równowagę pomiędzy czynnikami pro- i antyzakrzepowymi. Gdy jej zabraknie, dochodzi do zaburzeń hemostazy w zatokach. Uwalniają się liczne cytokiny prozapalne, które uszkadzają wyściółkę zatok, tworzonych przez komórki endotelialne. W tej sytuacji dochodzi do wynaczynienia krwi, erytrocytów, leukocytów i trombocytów, tworzą się mikrozakrzepy, uniemożliwiające normalny przepływ krwi w zatokach wątrobowych. A to z kolei skutkuje nadciśnieniem w obrębie żyły wrotnej, zamknięciem końcowych żył wątrobowych, a w ostateczności niewydolnością wielonarządową. Śmiertelność w tym zespole jest bardzo wysoka.

Czy lekarz jest w stanie rozpoznać tę chorobę? Jaką należy wdrożyć diagnostykę?

Zazwyczaj nie są to pacjenci podstawowej opieki zdrowotnej, ale leczeni w poradniach wysokospecjalistycznych lub na oddziałach przeszczepowych, hematologicznych, na których prowadzona terapia może do takiej sytuacji doprowadzić. Ich personel powinien zdawać sobie sprawę z konsekwencji terapii i możliwości wystąpienia takiego powikłania.

Objawami niedrożności zatokowej wątroby jest powiększanie się wątroby, ból w jej okolicach, przyrost masy ciała, wzrost stężenia bilirubiny. Według aktualnie obowiązujących kryteriów już nawet 2-proc. przyrost masy ciała w ciągu kilku dni kwalifikuje do podejrzenia takiego zespołu. Przyrost masy ciała jest spowodowany zatrzymaniem płynów w organizmie, może nawet pojawić się wodobrzusze. Ale najważniejszy czynnik to narastanie bilirubiny. Jeśli stężenie bilirubiny w surowicy krwi u dziecka (ryzyko SOS) zaczyna stopniowo wzrastać i po 72 godzinach osiąga 2 mg/dl, możemy mówić o rozpoznaniu zespołu niedrożności zatokowej wątroby. Najczęściej powstaje on w ciągu pierwszych trzech tygodni po przeszczepieniu. U 20 proc. pacjentów zdarza się później. Istotne staje się wtedy natychmiastowe włączenie odpowiedniego leczenia.

Jakimi opcjami dysponują obecnie lekarze?

Światowe i europejskie organizacje zajmujące się przeszczepianiem szpiku wydały specjalne rekomendacje dla dzieci o włączeniu leku defibrotide, podawanego dożylnie. Ma on udowodnione zarówno działanie zapobiegające występowaniu zespołu niedrożności zatokowej wątroby, jak i znaczenie lecznicze. Zwiększa rozpad zmian zakrzepowych w drobnych naczyniach i chroni komórki wyściełające naczynia krwionośne. Należy go włączyć do terapii w momencie, gdy pojawiają się pierwsze objawy. U większości pacjentów udaje się zahamować ten proces.

Leczenie jest drogie, jak wygląda kwalifikacja do terapii?

Z pediatrycznego punktu widzenia, jeżeli dziecko wymaga takiego leczenia, to oczywiście lek dostaje, bo praktycznie to jedyna opcja terapeutyczna. Były podejmowane próby podawania wysokich dawek kortykosteroidów, ale osiągnięty w ten sposób efekt był co najwyżej wspomagający.

Początkowo w chorobie mamy łagodny zespół, potem średnio ciężki, który bardzo szybko przechodzi w postać ciężką, powodując zagrożenie wystąpienia niewydolności wielonarządowej. Gdy po wystąpieniu objawów jesteśmy w stanie natychmiast wprowadzić defibrotide, szanse ustąpienia tego zespołu są znaczne. Nie możemy więc oglądać się na koszty. Z tego, co wiem, lek jest dostępny na oddziałach pediatrycznych.

Czy dla tych chorych są dostępne inne innowacyjne technologie ratujące życie?

Aby zapobiec uszkodzeniom wielonarządowym, gdy dochodzi do zakrzepicy i wzrostu ciśnienia w obrębie żyły wrotnej, a cały układ tej żyły przestaje funkcjonować, jest możliwość zakładania przezszyjnych wewnątrzwątrobowych zespoleń (TIPS, Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt). Radiolodzy zabiegowi wprowadzają przez szyję cewnik, który dochodzi do żyły wrotnej. Powstaje w ten sposób zespolenie między żyłą wątrobową a wrotną, omijające zablokowane miejsce.

Ostatecznie można też przeprowadzić transplantację wątroby, co jednak nie u każdego chorego jest możliwe. Dlatego nie powinno się dopuszczać do postaci ciężkiej tego zespołu tam, gdzie możliwe jest jeszcze leczenie zachowawcze.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Przeszczepienie komórek krwiotwórczych a niedrożność zatokowa wątroby pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Prelegent: dr hab. n. med. Dariusz Dobrowolski | Katedra i Oddział Kliniczny Okulistyki Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Komórki macierzyste znajdują coraz szersze zastosowanie w medycynie, ratując zdrowie i życie pacjentów w tych przypadkach, kiedy dotychczasowe metody nie przynosiły oczekiwanych rezultatów. Innowacyjna terapia, oparta na komórkach macierzystych, pojawiła się również w okulistyce. Na razie mogą z niej korzystać osoby, których oczy, a dokładnie ich zewnętrzna, najważniejsza część, nabłonek rogówki, uległ uszkodzeniu w wyniku działania czynników chemicznych bądź termicznych. Jednak najprawdopodobniej już w niedalekiej przyszłości będzie to możliwe także w przypadku innych schorzeń oka.

Uszkodzenie tego obszaru może doprowadzić do niedoboru komórek macierzystych rąbka rogówki (LSCD, limbal stem cel deficiency), czego konsekwencją może być zmniejszenie możliwości odnowy powierzchni rogówki, a tym samym znaczne upośledzenie widzenia, a nawet utrata wzroku. Dotychczasowe terapie opierały się na autologicznym bądź allogenicznym przeszczepie spojówkowo-rąbkowym, przeszczepie prostym nabłonka rąbkowego lub metodzie keratoprotezowej. Każda z tych metod ma wady i jest obarczona ryzykiem dla pacjenta (np. ryzyko odrzucenia w przypadku przeszczepu allogenicznego, przeniesienie chorób infekcyjnych, długotrwałe stosowanie leków immunosupresyjnych) czy, jak w przypadku przeszczepu autologicznego, ryzyko uszkodzenia drugiego zdrowego oka, z którego trzeba pobrać dużą ilość materiału.

Nowa terapia, polegająca na przeszczepie komórek macierzystych rąbka rogówki, jest lekiem, pozwalającym na przywrócenie nabłonka zniszczonej rogówce i przywrócenie prawidłowego widzenia. Lek ma postać przezroczystej, okrągłej ?płytki?, utworzonej z żywych, autologicznych komórek nabłonka rogówki, zawierających komórki macierzyste rąbka rogówki. Aby uzyskać taką ?płytkę?, pobiera się niewielką część, ok. 2 mm zdrowej tkanki rąbka rogówki ? co jest niewielką ilością, biorąc pod uwagę, że w przypadku CLAU ? autologicznego przeszczepu rąbka rogówki i spojówki, trzeba wziąć ok. 20 mm. Następnie komórki są izolowane i namnażane w specjalnie kontrolowanych warunkach w certyfikowanym laboratorium. Wyhodowany materiał przechodzi szereg badań pod względem serologicznym, bakteriologicznym i jest transportowany do placówki medycznej, gotów do zastosowania u pacjenta, którego oko zostało wcześniej odpowiednio przygotowane do takiego zabiegu.

Ta małoinwazyjna i powtarzalna procedura przeszczepu tkanki z hodowli stanowi alternatywę, która ograniczy liczbę przeszczepów allogenicznych i włączy do terapii nową grupę chorych, którzy z obaw własnych lub lekarskich unikali podjęcia jakiejkolwiek formy leczenia. Przeszczepów allogenicznych obawiają się pacjenci i lekarze, ze względu konieczność stosowania leków immunosupresyjnych, które mogą powodować działania niepożądane. Nowy lek otwiera drogę przed małoinwazyjnymi terapiami o niskim ryzyku dla pacjenta, wpisuje się w lukę między rozległymi zabiegami a leczeniem zachowawczym. A pojawił się z niezaspokojonej potrzeby medycznej, gdyż do tej pory dla pacjentów z niedoborem komórek macierzystych w rogówce nie było skutecznej opcji terapeutycznej.

Cud widzenia

Red. Małgorzata Wiśniewska | Telewizja Polska ?Wiadomości?

O tej metodzie dowiedziałam się niedawno, kiedy poznałam historię 10-letniego Kuby. Cztery lata temu chłopiec, bawiąc się na budowie, prysnął sobie w oko wapnem. Jego tata natychmiast opłukał je wodą, ale poparzenie błyskawicznie zniszczyło rogówkę. Do tego stopnia, że chłopiec nic nie widział na to oko, miał je zamknięte, powieki były przyrośnięte do gałki ocznej.

Kuba trafił pod opiekę zespołu profesora Edwarda Wylęgały ze Śląskiego Uniwersytetu Medycznego. Został zakwalifikowany ? jako pierwsze na świecie dziecko ? do metody leczenia komórkami macierzystymi.

To pierwsza na świecie terapia, w której komórki macierzyste są podane w formie leku. Zespół profesora stosuje tę metodę wspólnie z naukowcami z Modeny. To tam przez pół roku namnażane są komórki macierzyste pobrane z fragmentu rogówki pacjenta, które będą regenerować uszkodzoną tkankę.

Robiąc reportaż o tej metodzie leczenia, widziałam, z jaką starannością przechowywany i transportowany jest wyhodowany płatek rogówki. Do tego stopnia, że przez całą Europę jest wieziony w specjalnym pojemniku samochodem ? nie może być przewożony samolotem, bo różnice ciśnienia mogą spowodować uszkodzenie wyhodowanej tkanki. A potem, z wielką precyzją, płatek rogówki jest umieszczony na oczyszczonej ze zniszczonych tkanek powierzchni oka.

Kiedy prawie rok temu poznałam historię Kuby, tę metodę zastosowano już u kilku innych pacjentów ? Kuba jest najmłodszym z nich. Miałam okazję śledzić jego losy ? tuż po zastosowaniu terapii i odwiedziłam go kilka miesięcy później. Efekty zastosowania terapii były już odczuwalne po kilku dniach, a po kilku miesiącach Kuba, który nic nie widział, teraz zaczyna czytać chorym okiem.

Zasłania sobie zdrowe oko i w ten sposób ćwiczy odzyskany wzrok.

Dla mnie, dla jego rodziców, ale i dla lekarzy ? to wygląda nieprawdopodobnie, prawie jak cud ? cud widzenia.

Od tego roku metodę tę stosuje także się także w Klinicznym Szpitalu Okulistycznym przy ulicy Sierakowskiego w Warszawie.

Artykuł Zastosowanie zaawansowanej terapii lekowej komórkami macierzystymi w okulistyce pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Marią Siemionow

Prof. Maria Siemionow jest chirurgiem rekonstrukcyjnym, mikrochirurgiem oraz transplantologiem. W latach 1995-2013 kierowała Oddziałem Chirurgii Plastycznej i Mikrochirurgii w Klinice Kolegium Medycyny w Cleveland, od 2005 roku jest profesorem Wydziału Chirurgii, a od 2014 r. – profesorem ortopedii w Uniwersytecie Illinois w Chicago College of Medicine. Jest byłym prezesem International Hand and Composite Tissue Allotransplantation oraz American Society for Peripheral Nerve, a obecnie prezesem American Society for Reconstructive Transplantation.

Pani Profesor, minęło już 10 lat od wykonanego przez Panią przeszczepu twarzy. Przypomnijmy: był to wówczas czwarty przeszczep na świecie, a pierwszy obejmujący tak rozległy obszar twarzy (ok. 80 proc. jej powierzchni). Biorczyni była ofiarą postrzelenia. Dzięki operacji odzyskała twarz: szczękę wraz z podniebieniem, policzki, nos, powiekę dolną, górną wargę, zdolność samodzielnego oddychania, mówienia, jedzenia. Jak dziś czuje się Connie Culp? Jak funkcjonuje? Widać, że przeszła taki zabieg?

Funkcjonuje zwyczajnie: mówi, je, pije, normalnie żyje. W momencie przeszczepu miała 45 lat. Teraz jest o 10 lat starsza, a wraz z wiekiem wszyscy dojrzewamy, więc nie wygląda młodziej. Patrząc jednak na nią dziś, trudno byłoby stwierdzić, że miała kiedyś tak zdeformowaną twarz i jest po przeszczepie twarzy.

Ile takich operacji przeprowadzono do tej pory na świecie?

Nie wiadomo, czy wszystkie ośrodki zgłaszają wykonanie tego typu przeszczepów i czy wszystkie rzeczywiście zostały wykonane, jednak ze źródeł, którymi dysponujemy, wiemy, że przeszczepy twarzy wykonano u 39 pacjentów.

Przeszczepy twarzy to nadal rozwijająca się dziedzina transplantologii. Kwalifikacja do takich bardzo skomplikowanych zabiegów w dużej mierze zależy od tego, jak pacjenci dają sobie radę z brakiem twarzy, częściowym jej brakiem lub deformacjami. Wiele zależy od decyzji pacjenta, czy chciałby zdecydować się na operację, która nadal jest w pewnym sensie eksperymentalna.

Jakie są niebezpieczeństwa tego typu operacji?

Potencjalne powikłania są identyczne jak po transplantacji każdego innego organu, który wymaga podawania leków immunosupresyjnych do końca życia. To przede wszystkim możliwość odrzucenia potencjalnego przeszczepu, pojawienia się objawów ubocznych leków immunosupresyjnych. W przypadku przeszczepu twarzy jest to również możliwość potencjalnie opóźnionego gojenia się ran ze względu na stosowanie leków przeciwko odrzutowi.

To, o czym mówię, to potencjalne objawy uboczne. W przypadku dokonanych przez nas transplantacji z tymi problemami się nie spotykaliśmy.

Pani brat, prof. Krzysztof Kusza, powiedział kiedyś, że jest Pani osobą, która lubi stawiać sobie wyzwania i potrafi do nich dążyć przez wiele lat. Co było dla Pani największym do tej pory wyzwaniem?

Na pewno przygotowanie dokumentacji, logistyki, zespołu do wykonania transplantacji twarzy. To było wyzwanie nie tylko na jedno, ale nawet na dwa życia. Zorganizowałam zespół składający się z ponad lekarzy. Byli to chirurdzy plastyczni i rekonstrukcyjni, otolaryngolodzy, mikrochirurdzy, transplantolodzy, anestezjolodzy, psychiatrzy, specjaliści chorób zakaźnych, etycy. Doprowadzenie do pierwszego prawie całkowitego przeszczepu twarzy w Stanach Zjednoczonych to ogromne wyzwanie. Trzeba było się borykać z wieloma obwarowaniami logistycznymi, etycznymi, filozoficznymi, moralnymi i uzyskać wszystkie wymagane zgody. Koniecznych było wiele ekspertyz. Spełnienie tego wyzwania uważam za osobisty sukces.

Inne wyzwania, które pokonuję, to wyzwania codzienne, a także naukowe: prowadzenie od wielu lat badań naukowych nad terapią komórkami chimerycznymi, którą przygotowujemy i stosujemy w transplantologii. Ta terapia będzie miała zastosowanie nie tylko w przeszczepach twarzy czy ręki, ale też w przeszczepach organów, takich jak nerka czy wątroba. To bardzo duże wyzwanie dla mojego laboratorium, żeby taką terapię od podstaw ? od badań doświadczalnych ? przenieść do badan klinicznych i stosować ją u pacjentów. Może to być nawet większe wyzwanie niż transplantacja twarzy.

W odróżnieniu od transplantacji wątroby czy nerki, można powiedzieć, że transplantacje twarzy nie są operacjami ratującymi życie. Z jakimi dylematami trzeba się zmierzyć, zanim podejmie się decyzję o tego rodzaju transplantacji?

Technicznie często są to operacje ratujące życie. Trudno żyć bez twarzy. Jeżeli nie ma się twarzy, są niegojące się rany, nie można oddychać, jeść, mówić, nie można pić, zatem nie możemy powiedzieć, że transplantacja twarzy nie ratuje życia. Jeżeli można oddychać tylko przez rurkę tracheostomijną, a odżywiać się tylko dzięki gastrostomii ? a tak było w przypadku mojej pacjentki ? to wydaje się, że pacjent, który jest dializowany i czeka na przeszczep nerki, ma może nawet lepszą jakość życia.

Jednym z wyzwań, o których wspominała Pani podczas Kongresu Lekarzy Polonijnych 2 lata temu w Warszawie, jest przeszczepienie oka. Do tej pory jeszcze nikomu to się nie udało. Jakie są trudności z przeszczepieniem oka?

Jest to bardzo skomplikowana i, jak dotychczas, niewykonana procedura chirurgiczna na świecie. W naszym laboratorium prowadziliśmy zabiegi przeszczepu oka na szczurach. Natomiast w marcu tego roku opublikowałam pierwszą pracę w ?American Journal of Plastic and Reconstructive Surgery?, w której przedstawiłam badanie na ludzkich zwłokach w przygotowaniu do transplantacji oka. Konieczne jest więc po pierwsze przygotowanie logistyczne i chirurgiczne do transplantacji oka ? to samo robiłam wcześniej, przygotowując się do transplantacji twarzy. Praca została opublikowana i cieszy się dużym zainteresowaniem. Chodzi o przeszczep oka wraz z otaczającymi tkankami.

Największym problemem ? na razie nierozwiązywalnym, mimo wielu prób ? jest uzyskanie regeneracji nerwu wzrokowego. Pracuje nad tym też wielu naukowców na świecie, my również od lat prowadzimy badania w moim w laboratorium. Niestety, nadal bez większego sukcesu. Próbujemy różnych technik i mam nadzieję, że we współpracy z kolegami z innych ośrodków, w ciągu najbliższych lat uda się nam doprowadzić do regeneracji nerwu wzrokowego.

Sam przeszczep oka już dziś moglibyśmy technicznie wykonać. Jednak celem takiej transplantacji jest oko, które widzi. Najważniejszym problemem do rozwiązania na dzień dzisiejszy jest to, aby uzyskać powrót funkcji nerwu wzrokowego po transplantacji oka.

Pacjent będzie mógł na nowo widzieć?

Nerw wzrokowy jest odpowiedzialny za wszystko, co powoduje, że widzimy przedmioty, kolory, reagujemy na światło etc. Na razie żadnemu ośrodkowi, który nad tym pracuje, nie udało się doprowadzić do skutecznej regeneracji nerwu wzrokowego. Mamy nadzieję, że prowadzone przez nas oraz inne ośrodki badania idą w dobrym kierunku i ? mimo dotychczasowych trudności ? doprowadzą do regeneracji oraz odtworzenia funkcji nerwu wzrokowego.

Dla jakich pacjentów byłyby przeznaczone tego typu operacje?

Dla pacjentów, którzy stracili gałki oczne lub doznali poważnych urazów tej okolicy twarzy. Jest wiele takich osób ? po wypadkach, weteranów obecnych wojen. To bardzo duży problem, ponieważ odłamki bomb nie tylko niszczą twarz, ale też często pozbawiają oczu.

Jeśli to by się udało, być może w przyszłości byłoby możliwe przeszczepienie oka również pacjentom, którzy tracą wzrok z innych przyczyn. Jednak mówienie o tym dziś byłoby zbyt daleko idącym wyprzedzeniem faktów. Na razie takich możliwości nie mamy.

Mówimy o przeszczepieniu oka od dawcy, nie o sztucznym oku?

Od dawcy, gdyż inaczej byłaby to tylko proteza oka.

W prowadzonym przez Panią laboratorium są również prowadzone badania nad odtworzeniem funkcjonowania nerwu wzrokowego?

Tak, pracujemy nad tym również obecnie. Stosujemy różne technologie, miedzy innymi z zastosowaniem komórek macierzystych, aby przynajmniej częściowo potwierdzić powrót funkcji i regenerację nerwu wzrokowego. Współpracujemy z Kliniką Oftalmologii University of Illinois w Chicago. Prowadzimy m.in. badania na szczurach.

Badania poprzedzające przeszczep twarzy trwały 20 lat. Pamiętajmy o tym. Jesteśmy obecnie w trakcie prowadzenia badań nad przeszczepieniem oka i mamy nadzieję, że w ciągu następnych lat uda nam się uzyskać dobry efekt. Trudno dziś powiedzieć, czy będzie to całkowite odtworzenie funkcji nerwu wzrokowego, jednak na pewno w najbliższych latach będziemy obserwować postęp w tej dziedzinie.

Tego typu prace wymagają ogromnej cierpliwości i wielu lat żmudnej pracy. Wszyscy by chcieli, żeby efekt był możliwy za kilka miesięcy. Tak się nie da?

Absolutnie nie. Każdy, kto prowadzi badania naukowe, wie, że nic nie dzieje się przez jedną noc. Wszystko wymaga lat pracy, przygotowań, ekspertyz, poznawania nowych aspektów medycyny. Są nowe terapie, nowe możliwości, nowe technologie, nowe techniki operacyjne. To wszystko wpływa na konieczność ciągłego kształcenia się i adaptowania nauki do zmieniających się warunków.

Co Panią skłania do podejmowania wyzwań, na których realizację potrzeba wielu lat?

Lekarz, niezależnie od specjalizacji, czy jest chirurgiem, kardiologiem, pediatrą, stara się poprawić jakość życia swoich pacjentów. Musi być bardzo wytrwały, bo wiedza cały czas się zmienia. Dobry chirurg operuje z przyjemnością do końca życia. Podobnie jak dobry dyrygent z przyjemnością dyryguje orkiestrą do końca życia.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Czy uda się przeszczepić oko? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Keratoplastyka selektywna endotelialna

Do niedawna zdecydowaną większość zabiegów naprawczych rogówki za pomocą przeszczepienia stanowiły przeszczepienia drążące, czyli takie, w których wymieniana jest pełna jej grubość. Od kilku lat zarówno na świecie, jak i w Polsce obserwuje się stały wzrost odsetka przeszczepień selektywnych, szczególnie keratoplastyki endotelialnej (selektywna wymiana śródbłonka ? najbardziej wewnętrznej warstwy rogówki, od której zależy odpowiedni stopień uwodnienia całej tkanki, jej grubość i przezierność optyczna). Według raportu amerykańskiego banku tkanek oka z 2017 roku, liczba przeszczepień drążących wyniosła 18 346 (spadek o 1,3 proc.), podczas gdy liczba przeszczepów endotelialnych wzrosła o 2,6 proc., czyli do 28 993 zabiegów[1]. W Polsce w skali roku liczby te są nieosiągalne, przede wszystkim z powodu zbyt małej dostępności tkanek w stosunku do potrzeb (ten problem nie występuje w USA i wielu innych krajach). W 2017 roku w Polsce wykonano łącznie 1298 przeszczepień rogówki[2].

Podobne do światowych i amerykańskich tendencje wzrostu odsetka przeszczepień śródbłonkowych obserwuje się także w Polsce. W Samodzielnym Publicznym Klinicznym Szpitalu Okulistycznym w Warszawie liczba zabiegów keratoplastyki warstwowej tylnej rośnie z każdym rokiem. Ograniczeniem realizacji tej formy terapii chorób rogówki jest niewystarczająca dostępność odpowiedniego materiału do przeprowadzenia operacji. Na aktualnej liście pacjentów oczekujących na przeszczepienie rogówki w naszym ośrodku około 52 proc. biorców jest zakwalifikowanych do przeszczepu endotelialnego, a do drążącego 37 proc. Proporcje te wskazują, z jakimi rodzajami patologii rogówki, wymagającymi leczenia chirurgicznego, mamy obecnie do czynienia w praktyce klinicznej.

W miarę doskonalenia technik chirurgicznych oraz obserwowanych korzyści dla pacjenta, wynikających ze specyfiki procedur keratoplastyki selektywnej endotelialnej, wskazania do tego rodzaju zabiegu uległy rozszerzeniu. O dotychczasowych wskazaniach, zaletach i dokładnej technice zabiegu pisałam uprzednio w artykule pt. ?Przeszczepy warstwowe rogówki? w nr 4/2015 niniejszego czasopisma[3].

Choroby, w których dochodzi do upośledzenia funkcjonowania komórek śródbłonka i w konsekwencji dekompensacji całej rogówki (utraty jej przezierności, a w zaawansowanych stadiach ? rozwoju keratopatii pęcherzowej ze znacznym spadkiem ostrości wzroku i dolegliwościami bólowymi), to:
? dystrofia śródbłonkowa Fuchsa (FECD),
? pierwotna niewydolność komórek śródbłonka (bez FECD),
? dystrofia polimorficzna tylna (PPD) i inne rzadsze dystrofie śródbłonka,
? zespół śródbłonkowy tęczówkowo-rogówkowy (ICE),
? jatrogenne uszkodzenie śródbłonka (np. powikłanie operacji zaćmy) ? keratopatia obrzękowa w pseudosoczewkowości lub afakii (bezsoczewkowości),
? wtórna niewydolność śródbłonka w innych chorobach oczu, np. jaskrze, po zapaleniach rogówki (endothelitis) i przedniego odcinka błony naczyniowej,
? dekompensacja przeszczepienia drążącego niezależnie od reakcji immunologicznych lub po przebytej chorobie przeszczepu.

Idealnym kandydatem do przeszczepienia warstwowego tylnego jest pacjent z chorym śródbłonkiem i objawami keratopatii, bez zmian trwałych w pozostałych częściach rogówki, takich jak włóknienie i bliznowacenie. Jednak często nawet w zaawansowanej chorobie z początkowym włóknieniem decydujemy się na ten rodzaj przeszczepienia. Mimo iż po selektywnej wymianie tylnej części rogówki (endotelium), w przedniej warstwie rogówki własnej biorcy pozostają przymglenia (podnabłonkowe lub miąższowe), to pacjent znacznie szybciej wraca do funkcjonowania w życiu codziennym, niż po przeszczepieniu drążącym. Jest to związane z szybszym gojeniem, poprawą ostrości wzroku, brakiem szwów indukujących astygmatyzm pooperacyjny i dyskomfort czuciowy, stosunkowo mniejszym ryzykiem odrzutu i koniecznością procedur, takich np. procedur jak usuwanie szwów.

Obecnie najczęściej wykonuje się przeszczepienie endotelialne metodą DSAEK (ang. Descemet?s stripping automated endothelial keratoplasty), w którym u biorcy, po usunięciu chorej błony Descemeta (tzw. descemetoreksja), wszczepia się płatek dawcy przygotowany z użyciem mikrokeratomu. Płatek ten zawiera błonę Descemeta z bardzo dobrą gęstością zdrowych komórek śródbłonka oraz cześć miąższu rogówki o różnej grubości. W celu osiągnięcia bardzo cienkiego płatka dawcy można posłużyć się modyfikacją UT-DSAEK (ang. Utra-thin Descemet?s stripping automated endothelial keratoplasty), w której ultracienki płatek dawcy preparowany jest przez dwukrotne cięcia mikrokeratomem.

W krajach, w których dostępność tkanek do przeszczepień rogówki jest wystarczająca, obserwuje się tendencję rosnącą liczby zabiegów metodą DMEK (ang. Descemet?s membrane endothelial keratoplasty) ? czyli przeszczepienia samej błony Descemeta z komórkami śródbłonka.

DSAEK jest metodą preferowaną w skomplikowanych oczach

Obecnie z przeszczepienia metodą DSAEK nie dyskwalifikuje pacjenta, jak miało to kiedyś miejsce, obecność w oku nietypowych implantów soczewkowych, przebyta chirurgia jaskry z obecnością minisetonów Express (Fot.1) czy zastawki Ahmeda (Fot. 2a-b). W tych przypadkach istnieje oczywiście wyższe ryzyko śród- i pooperacyjnego uszkodzenia płatka przeszczepu, ale korzyści po wprawnie przeprowadzonej keratoplastyce endotelialnej w porównaniu z przeszczepieniami drążącymi są warte jego podjęcia. Wieloletnie doświadczenie chirurgiczne pozwala na efektywne przeprowadzenie zabiegu nawet w bardzo skomplikowanych oczach.

DSAEK, a nie DMEK, jest metodą z wyboru w przypadkach: obecności implantu soczewki w przedniej komorze (ACIOL), braku soczewki (afakii), dużych irydektomii (ubytku tęczówki po jej wycięciu), sektorowego braku tęczówki (aniridii), zrostach rogówkowo-tęczówkowych, w oczach po witrektomii (wycięciu ciała szklistego), obecności szwów na tęczówce (po jej plastyce) i implantów fiksowanych szwami, obecności w komorze przedniej rurki implantów drenujących w oczach z jaskrą, w oczach po uprzedniej keratoplastyce drążącej i dekompensacji przeszczepu. W sytuacjach zaawansowanych zmian utrudniających wgląd do komory przedniej oka również preferowaną metodą jest DSAEK, w której łatwiejsze jest odpowiednie ułożenie płatka bez dobrej widoczności[4]. W takich zabiegach pomocne jest śródoperacyjne badanie optycznej koherentnej tomografii OCT struktur przedniego odcinka gałki ocznej, jednak jest ono możliwe w niewielu ośrodkach. U pacjentów, u których wiodącą przyczyną zabiegu nie jest poprawa widzenia, ale np. zniwelowanie dolegliwości bólowych (w keratopatii pęcherzowej w oku słabo rokującym), należy wykonać DSAEK, a nie DMEK.

Retransplantacje

Ponowna transplantacja rogówki w przypadku dekompensacji pierwotnego przeszczepu ma zawsze gorsze rokowanie. Do niedawna obowiązywała zasada wykonania retransplantacji taką samą techniką lub keratoplastyki drążącej po zdekompensowanym przeszczepieniu warstwowym. W rzadkich przypadkach nieudanych przeszczepień endotelialnych ponowne przeszczepienie polega na wymianie płatka na nowy. W częściej występujących dekompensacjach przeszczepień drążących do tej pory wykonywano keratoplastykę drążącą o wielkości takiej samej lub większej średnicy nowego płatka przyszywanego szwami. Obecnie z powodzeniem coraz częściej korzystamy z techniki wymiany selektywnej endotelium (Fot. 3a-b), bo spadek gęstości śródbłonka (w różnych mechanizmach) jest główną przyczyną utraty funkcji pierwotnego przeszczepu. Taki rodzaj retransplantacji jest korzystniejszy dla pacjenta, ponieważ znacznie skraca okres rekonwalescencji i eliminuje wady związane z dużym śródoperacyjnym otwarciem gałki ocznej, pełnościenną raną pooperacyjną i obecnością licznych szwów, oraz reakcją immunologiczną odrzutu pochodzenia nabłonkowego i miąższowego[5].

Operację przeszczepienia rogówki można rozszerzyć o dodatkowe procedury: usunięcie zaćmy z wszczepem lub bez wszczepu sztucznej soczewki (najczęstsza procedura to facoDSAEK, czyli usunięcie zaćmy metodą fakoemulsyfikacji z wszczepieniem sztucznej soczewki i przeszczepieniem endotelialnym), wszczep wtórny implantu (fiksowanego do tęczówki lub śródtwardówkowo), usunięcie zrostów, wykonanie plastyki tęczówki.

Doniesienia o rozwoju innych metod w terapii uszkodzeń endotelium rogówki dotyczą głównie najczęstszej przyczyny, czyli dystrofii Fuchsa. W chorobie tej najbardziej zmieniony jest obszar centralny, natomiast na obwodzie często obecne są zdrowe komórki, które w odpowiednich warunkach mogą przemieszczać się, wypełniając luki. Znaną i stosowaną czasem procedurą jest descemetoreksja (usunięcie chorej błony Descemeta pacjenta) bez przeszczepienia allogenicznego płatka, po której obserwuje się zmniejszenie obrzęku i poprawę przezierności rogówki w czasie około 3-6 miesięcy[6,7]. Opisany został przypadek przeszczepienia bezkomórkowej błony Descemeta (pozbawionej śródbłonka) celem ułatwienia transferu komórek z obwodu[8]. Opublikowano doniesienia przeszczepiania fragmentów błony Descemeta jako wystarczające dla poprawy przezierności rogówki[9]. Na modelach zwierzęcych bada się skuteczność przeszczepień wyhodowanych komórek o właściwościach różnicowania się w endotelium rogówki[10,11]. W Japonii w nierandomizowanym badaniu wykonano iniekcje komórek ludzkiego endotelium z hodowli komórkowej u 11 pacjentów z zadowalającym efektem w dwuletnim okresie obserwacji[12].

O ile w chorobach endotelium przeszczepienia samych komórek są w fazie eksperymentu i nie są dostępne w codziennej praktyce klinicznej, to przeszczepienia autologiczne komórek macierzystych rąbka rogówki są już całkiem bliską perspektywą.

Przeszczepienia komórek macierzystych rąbka rogówki

Przeszczepienia rąbkowe dostarczają rąbkowych komórek macierzystych (RKM), niezbędnych dla utrzymania prawidłowej powierzchni rogówki. Są one nieodzowne dla funkcji narządu wzroku, a ich przeszczepianie stanowi szczególny rodzaj keratoplastyki. Leczenie operacyjne zmętniałych rogówek z powodu niewydolności RKM za pomocą przeszczepień drążących lub warstwowych zazwyczaj kończy się niepowodzeniem.

Niewydolność RKM może być pierwotna lub wtórna. Najczęstszą przyczyną tej ostatniej są oparzenia chemiczne lub termiczne oczu. Zmiany degeneracyjne rozwijają się przez wiele miesięcy od urazu i w zależności od stopnia destrukcji RKM objawiają się: ubytkami nabłonka, tworzeniem patologicznych naczyń w miejscach, które powinny być awaskularne, bliznowaceniem rogówki (bielmem), tworzeniem zrostów spojówki, zrostów powiekowo-gałkowych i malformacji powiek, formowaniem pseudoskrzydlika i łuszczki narastającej na rogówkę, odkładaniem się twardych złogów w nabłonku (keratopatia taśmowata), ale też rozmiękaniem rogówki, z powstaniem owrzodzeń, a nawet perforacji.

Obustronna ciężka niewydolność RKM równa się praktycznej ślepocie. Jedyną metodą przywrócenia widzenia jest wykonanie chociażby w jednym oku przeszczepienia rąbkowego, a w kolejnym etapie keratoplastyki optycznej (najczęściej drążącej). Od lat 90. wykonuje się przeszczepienia allogeniczne rąbków od dawców zmarłych, stosując techniki chirurgiczne wg Tsuboty[13] i Hollanda[14]. Ze względu na wysoką immunogenność płatków rogówkowo-twardówkowych niezbędne jest stosowanie wielomiesięcznej immunosupresji ogólnej, która obarczona jest działaniami niepożądanymi. Dlatego w przypadkach jednostronnej niewydolności RKM poszukuje się innych metod, w których można byłoby wykorzystać autologiczne komórki rąbka ze zdrowszego oka pacjenta. Teoretycznie nośnikami RKM mogą być: spojówka, błona owodniowa, podłoża fibrynowe i inne wytworzone w procesach bioinżynierii (np. poliuretan, polikaprolakton), ale dostarczone komórki muszą przetrwać transfer i podjąć funkcje w miejscu docelowym. Osiągnięcie tego okazuje się w praktyce bardzo trudne. Rozwiązaniem mogą być hodowle komórkowe, prowadzone w specjalnych, standaryzowanych warunkach laboratoryjnych ze ścisłą kontrolą procesu namnażania, różnicowania i przeżywalności komórek.

Samodzielny Publiczny Kliniczny Szpital Okulistyczny w Warszawie jest jednym z dwóch ośrodków w Polsce, w których prowadzone jest międzynarodowe wieloośrodkowe badanie kliniczne, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo przeszczepienia hodowli tkankowej autologicznych komórek rąbka rogówki w odtworzeniu nabłonka rogówki u pacjentów z niewydolnością RKM spowodowaną oparzeniami oka (Holocore, Chiesi Farmaceutici S.p.A.). Do badania kwalifikowani są pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim niedoborem RKM, po minimum dwóch latach od oparzenia. Z oka zdrowszego pobiera się niewielki bioptat rąbka rogówki ? ok. 2mm2. To bardzo mało w porównaniu z procedurą autologicznego przeszczepu spojówkowo-rąbkowego (ang. conjuctival limbal autograft, CLAU), w którym pobiera się bioptat wielkości 20 mm2. Bioptat rąbka wysyłany jest przy zachowaniu określonych warunków do laboratorium we Włoszech, gdzie na odpowiednim nośniku fibrynowym hoduje się zdrowe komórki do uzyskania 79 000-316 000 komórek/cm2, z czego średnio 3,5% stanowią komórki macierzyste (produkt leczniczy o nazwie Holoclar). Holoclar jest implantowany do chorego oka pacjenta po około 6 miesiącach od biopsji. Dotychczasowe doniesienia z ośrodków uczestniczących w badaniu na temat efektywności leczenia są bardzo pozytywne.15.

Postęp w terapii chorób rogówki dzieje się na naszych oczach. Dotyczy on zarówno technik chirurgicznych, pozyskiwania i hodowania potrzebnych komórek i tkanek, ale także prób zastosowania terapii genowej. Intensywne badania z zakresu biologii molekularnej w dystrofiach rogówki, np. dystrofii Fuchsa, są obecnie prowadzone przez genetyków we współpracy z lekarzami z Samodzielnego Publicznego Klinicznego Szpitala Okulistycznego w Warszawie.

tekst:

dr n. med. Monika Udziela | Prof. dr hab. n. med. Jerzy Szaflik | Prof. dr hab. n. med. Jacek P. Szaflik | Katedra i Klinika Okulistyki II WYDZIAŁU Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego | Samodzielny Publiczny Kliniczny Szpital Okulistyczny w Warszawie

Piśmiennictwo:
1. 2017 Eye Banking Statistical Report, Eye Bank Association of America
2. Dane z rejestru przeszczepień Poltransplantu
3. Szaflik J.P., Izdebska I., Udziela M. ?Przeszczepy warstwowe rogówki?. Świat Lekarza 4/2015 (40): 16-21.
4. Ophthalmology news – January 2018 COVER FEATURE All you need to know about cornea transplants New trends in endothelial keratoplasty by Rich Daly EyeWorld Contributing Writer. ASCRS Publication. EyeWorld20.
5. Ang M, Ho H, Wong C, Htoon HM, Meh.ta JS, Tan D. Endothelial keratoplasty after failed penetrating keratoplasty: an alternative to repeat penetrating keratoplasty. Am J Ophthalmol. 2014;158(6):1221-7.
6. Van den Bogerd B., Dhubhghaill S.N., Koppen .C, Tassignon M.J., Zakaria N. ?A review of the evidence for in vivo corneal endothelial regeneration?. Surv Ophthalmol. 2018 Mar – Apr;63(2):149-165.
7. Davies E., Jurkunas U., Pineda R. ?Predictive Factors for Corneal Clearance After Descemetorhexis Without Endothelial Keratoplasty?. Cornea. 2018 Feb;37(2):137-140.
8. Soh Y.Q., Mehta J.S. ?Regenerative Therapy for Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy?. Cornea 2018, Apr;37(4): 523-7.
9. Zygoura V., Baydoun L., Ham L., Bourgonje V.J.A., van Dijk K., Lie J.T., Dapena I., Oellerich S., Melles G.R.J. ?Quarter-Descemet membrane endothelial keratoplasty (Quarter-DMEK) for Fuchs endothelial corneal dystrophy: 6 months clinical outcome?. Br J Ophthalmol. 2018 Jan 17.
10. Sun P., Shen L., Zhang C., Du L., Wu X. ?Promoting the expansion and function of human corneal endothelial cells with an orbital adipose-derived stem cell-conditioned medium?. Stem Cell Res Ther. 2017 Dec 20;8(1):287.
11. Okumura N., Matsumoto D., Fukui Y., Teramoto M., Imai H., Kurosawa T., Shimada T., Kruse F., Schlötzer-Schrehardt U., Kinoshita S., Koizumi N. ?Feasibility of cell-based therapy combined with descemetorhexis for treating Fuchs endothelial corneal dystrophy in rabbit model?. PLoS One. 2018 Jan 16;13(1):e0191306.
12. Schallhorn J.M. ?Novel treatment restores corneal clarity in patients with bullous keratopathy?. AAO. APR17, 2018.
13. Tsubota K., Toda I., Saito H., Shinozaki N., Shimazaki J. ?Reconstruction of the corneal epithelium by limbal allograft transplantation for severe ocular surface disorders?. Ophthalmology. 1995 Oct;102(10):1486-96.
14. Holland E.J. ?Epithelial transplantation for the management of severe ocular surface disease?. Trans Am Ophthalmol Soc. 1996;94:677-743.
15. www.ema.europa.eu

Artykuł Postępy w terapii schorzeń rogówki ? keratoplastyka selektywna endotelialna i przeszczepienia komórek macierzystych rąbka rogówki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W Instytucie Kardiologii w Warszawie-Aninie przeprowadzono transplantację serca i nerki u 38-letniego pacjenta z przewlekłą, schyłkową niewydolnością serca i nerek. Operacja przeszczepienia nerki została wykonana w dziesiątej dobie po transplantacji serca.

Uruchomienie w Instytucie Kardiologii programu jednoczesnej transplantacji serca i nerki jest szansą dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością serca, którzy z powodu schyłkowej niewydolności nerek nie mogli być zakwalifikowani do przeszczepienia serca, jak również dla tych, którym z powodu niewydolności serca nie wykonywano transplantacji nerek.

Transplantację serca wykonał zespół kardiochirurgów z Instytutu Kardiologii w Warszawie-Aninie, pod kierunkiem prof. Mariusza Kuśmierczyka, a  nerki ? chirurdzy z Kliniki Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej WUM Szpitala Klinicznego Dzieciątka Jezus w Warszawie, pod kierunkiem dr. hab. n. med. Macieja Kosieradzkiego. Wsparcie specjalistów nefrologów zapewniła Klinika Immunologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych WUM pod kierunkiem prof. Leszka Pączka.

? Jest to ważny moment w rozwoju programu transplantacji w Instytucie Kardiologii, który wprowadzony został przez profesora Zbigniewa Religę w 2001 r. Przeprowadzone w Instytucie pierwsze przeszczepienie serca i nerki u jednego pacjenta jest szansą dla szczególnej grupy chorych z niewydolnością dwóch narządów, dla której dotychczas nie było żadnej opcji terapeutycznej. Jest to również kolejny krok w rozwoju możliwości transplantacyjnych Instytutu. Planujemy rozbudować część Instytutu przeznaczoną do leczenia chorych z niewydolnością serca, wymagających mechanicznego wspomagania krążenia czy transplantacji. Umowa na finansowanie tej inwestycji została podpisana w Ministerstwie Zdrowia półtora tygodnia temu ? powiedział podczas konferencji prasowej dr hab. n. med. Tomasz Hryniewiecki, prof. nadzw. IK; dyrektor Instytutu Kardiologii w Warszawie-Aninie.

Operacja jednoczesnej transplantacji serca i nerki była drugą tego typu operacją w Polsce. Pierwsze i jedyne dotychczas jednoczesne przeszczepienie serca i nerki zostało wykonane w 2002 r. w Śląskim Centrum Chorób Serca.

Program transplantacji serca w Instytucie Kardiologii w Warszawie-Aninie został wprowadzony przez Prof. Zbigniewa Religę w 2001 r. Od tego czasu w Instytucie przeprowadzono 472 operacje przeszczepienia serca. W ostatnim roku wykonano przeszczepienia serca u 44 chorych.

Artykuł Podwójny przeszczep u jednego pacjenta w Instytucie Kardiologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Prelegent: lek. wet. Magdalena Cybulska

Badania przedkliniczne, wykorzystujące zwierzęta laboratoryjne jako modele chorób nowotworowych, stanowią zasadniczy etap opracowywania nowych leków onkologicznych. Odgrywają ważną rolę na wielu polach: w badaniach nad molekularnymi mechanizmami nowotworzenia, selekcji czynników o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym, poszukiwaniu markerów skuteczności leczenia. Ułatwiają też opracowywanie strategii postępowania w leczeniu skojarzonym. Ponadto zwierzęta laboratoryjne dają możliwość projektowania terapii personalizowanych poprzez tworzenie tzw. awatarów z ich użyciem.

W badaniach przedklinicznych myszy laboratoryjne są najczęściej wybieranym gatunkiem zwierząt, ze względu na dobrze poznany genom, dostępność jednorodnych szczepów wsobnych, możliwość wprowadzania modyfikacji genetycznych, a także łatwą obsługę i stosunkowo niedrogie utrzymanie. Niestety, każdy z już dostępnych modeli chorób nowotworowych cechuje się szeregiem ograniczeń, niezależnie od tego, czy modele te powstają na bazie doboru zwierząt pod kątem pożądanych cech, wprowadzania modyfikacji genetycznych czy poprzez wykonywanie przeszczepów komórek nowotworowych. W efekcie około 90 proc. leków, które dają dobre wyniki w badaniach przedklinicznych, nie wykazuje oczekiwanej skuteczności u pacjentów. Dlatego do najchętniej wybieranych na świecie należą obecnie mysie modele chorób nowotworowych, bazujące na przeszczepach guzów, pochodzących bezpośrednio od pacjentów. Modele te sukcesywnie wypierają łatwiejsze do uzyskania, ale mniej doskonałe przeszczepy z hodowanych pozaustrojowo linii komórkowych. Powstające w ten sposób guzy nowotworowe bardziej przypominają te rozwijające się w organizmie ludzkim, ponieważ charakteryzują się większą różnorodnością tworzących je komórek, zarówno na poziomie mikroskopowym, jak i molekularnym. Ma to szczególne znaczenie w testowaniu leków o działaniu celowanym, czyli ukierunkowanych na konkretne cele molekularne.

Aby jak najpełniej odzwierciedlić wzrost nowotworu w organizmie ludzkim i ? co za tym idzie ? by wyniki badań przedklinicznych trafniej przewidywały późniejsze wyniki badań klinicznych, konieczne jest nieustanne dążenie do udoskonalania narzędzi, wykorzystywanych w badaniach przedklinicznych. Obecnie w Zakładzie Genetyki w Centrum Onkologii – Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie opracowujemy bank heteroprzeszczepów tkanek, pochodzących od pacjentów. Dzięki współpracy pomiędzy częścią naukową Instytutu a klinikami, utworzonych zostało ponad 20 heteroprzeszczepów raka jelita grubego; przeszczepów stabilnych i na bieżąco charakteryzowanych pod względem histologicznym oraz molekularnym. Guzy te są utrzymywane w ciałach myszy lub zabankowane w ciekłym azocie. Trwają również prace nad opracowaniem modeli innych typów nowotworów, przede wszystkim mięsaków, czerniaków oraz raków płuc i pęcherza moczowego. To nieustannie rozwijający się bank, będący pierwszym tego typu przedsięwzięciem w kraju i może znacząco zwiększyć możliwości wykonywania badań przedklinicznych w Polsce. Można się spodziewać, że wyniki tych badań będą miały dobre przełożenie na późniejsze wyniki badań klinicznych.

Artykuł Heteroprzeszczepy nowotworów pacjentów i mysie awatary w badaniach onkologicznych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr hab. Justyną Drukałą z Zakładu Biologii Komórki Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie.

dr hab. Justyna Drukała

Honorowa Nagroda Zaufania Złoty OTIS 2017 za osiągnięcia w dziedzinie inżynierii tkankowej

W tym roku została Pani wyróżniona nagrodą ?Złoty OTIS”. Jak Pani przyjęła tę wiadomość?

Nie spodziewałam się, że taka nagroda może trafić do biologa. Biotechnologia medyczna, w szczególności inżynieria tkankowa to interdyscyplinarne dziedziny wiedzy, a ich obszar nieco odbiega od badań podstawowych, choć przecież na nich bazuje, ma natomiast charakter aplikacyjny. Stosowanie wytwarzanych przez nas produktów ma bardzo konkretny, terapeutyczny wymiar.

Od lat zajmuje się Pani hodowlą komórek ludzkiej skóry. Jak narodziła się ta pasja?

Marzyłam, by zostać lekarzem. W liceum przestraszyłam się jednak trochę medycyny, ponieważ dużo czasu pochłaniała zabawa w sport. Nie sądziłam, że mogłabym dostać się na medycynę, wybrałam obszar niedaleki i bezpieczny, w którym można rozwijać swoje marzenia ? biologię molekularną. Podjęłam studia biologiczne na Uniwersytecie Jagiellońskim, na Wydziale Biologii i Nauk o Ziemi. Na IV roku studiów zetknęłam się z biologią komórki w Instytucie Biologii Molekularnej i z nią związałam swoje losy. W ramach pracy magisterskiej, którą przygotowywałam pod kierunkiem Pana Profesora Włodzimierza Korohody, robiłam eksperymenty na zwierzęcych komórkach skóry badając ich oddziaływania z podłożami polimerowymi, co już wtedy wpisywało się w nurt nowej dyscypliny, jaką jest inżynieria tkankowa.

Cudownym zbiegiem okoliczności w tym czasie do naszego laboratorium trafił dr Kazimierz Cieślik, ówczesny ordynator Oddziału Leczenia Oparzeń i Chirurgii Plastycznej Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. L. Rydygiera w Krakowie. W trakcie spotkania z prof. Korohodą, zainspirowany wykładami na międzynarodowej konferencji, na której pokazywano wyniki leczenia oparzeń z wykorzystaniem produktów komórkowych, zapytał o możliwość współpracy w tym zakresie. Mój promotor doceniając moje zdolności manualne, po rozmowie z dr. Cieślikiem uznał, że skoro pracowałam na izolowanych komórkach skóry kurczęcia, to może ludzką też uda mi się wyhodować i rozpoczęliśmy próby izolacji i hodowli komórek skóry ludzkiej.

Kiedy udało się odnieść pierwszy sukces w Pani zawodowej karierze?

Mniej więcej rok prowadziłam próby izolacji i hodowli komórek naskórka i ostatecznie udało się zoptymalizować metodę. To skłoniło dr. Cieślika do przeprowadzenia pierwszej próby przeszczepienia komórek. Pacjentka cierpiała z powodu wieloletniego owrzodzenia podudzia, którego żadną konwencjonalną metodą nie udało wcześniej wyleczyć. Z małej biopsji skóry, w ciągu 2 tygodni namnożyłam komórki naskórka pacjentki. Do laboratorium przewiozłam je w maleńkim naczynku schowanym w torebce. Przeszczep się udał, rana się szybko zagoiła. To było 21 lat temu i wciąż mam kontakt z tą pacjentką.

Co było dalej?

Nasz pierwszy przeszczep wywołał ogromną euforię. Kolejnym etapem naszych badań było Dziecięce Centrum Leczenia Oparzeń Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Krakowie. Wyniki naszych prób zachęciły tamtejszych klinicystów do podjęcia współpracy i w 1996 roku po raz pierwszy przeszczepiono komórki skóry w tym ośrodku. Pacjentem był 18-miesięczny, ciężko poparzony chłopiec. Przeszczep się przyjął i rana zagoiła się w bardzo krótkim czasie. Myślę, że te pierwsze próby, a właściwie ich wyniki utorowały drogę o ministerialne dotacje na stworzenie pierwszego profesjonalnego laboratorium hodowli komórek, które udało nam się zorganizować w Szpitalu im. Rydygiera.

Dlaczego tak ważna jest hodowla skóry? Jakim pacjentom jest ona dedykowana?

Celem inżynierii tkankowej skóry jest ratowanie życia ludziom bardzo poparzonym. W przypadku obszernych i głębokich poparzeń, konwencjonalne metody są niewystarczające. Dostarczenie wyhodowanej skóry i przeszczepienie jej umożliwia w wielu ciężkich przypadkach przeżycie. Co więcej, autologiczny przeszczep wyhodowanej skóry jest bezpieczny i nie immunogenny, bo przygotowany jest z własnych komórek pacjentów. Drugą grupą, której dedykowane są przeszczepy komórek skóry są pacjenci z trudnymi ranami, u których inne metody i próby wygojenia nie przynoszą oczekiwanych rezultatów.

W jaki sposób skóra, jest pobierana od pacjenta?

Chirurg pobiera niewielki wycinek skóry, około pół centymetra kwadratowego, z którego później w warunkach laboratoryjnych izoluje się enzymatycznie pojedyncze komórki skóry i poddaje się je hodowli.

Jak wyglądała droga do oficjalnej rejestracji banku komórek?

Wszystkie próby przeszczepu komórek skóry, jakie udało się nam zrealizować w latach 1999-2010 odbywały się w ramach projektów naukowych za zgodą Komisji Bioetycznej UJ. Najwięcej prób wykonaliśmy we współpracy z prof. Jackiem Puchałą w Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym w Krakowie.Przełomem był 2005 rok, gdy zgodnie z zaleceniem Krajowego Centrum Bankowania Tkanek i Komórek zostaliśmy zobowiązani do zastosowania się do przepisów ustawy transplantacyjnej, co było związane z koniecznością poważnej modernizacji laboratorium i ostatecznie w 2010 roku powstała nowa pracownia w Zakładzie Biologii Komórki Wydziału Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii UJ.

W 2013 roku Główny Inspektor Farmaceutyczny i Dyrektor Krajowego Centrum Bankowania Tkanek i Komórek wystosowali komunikat w sprawie zasad uzyskania zgody na wytwarzanie produktów leczniczych terapii zaawansowanych, którymi są wykorzystywane przez nas hodowle komórek. Staranie się o uzyskanie zgody Ministra Zdrowia i Głównego Inspektora Farmaceutycznego było dla nas, a dla mnie w szczególności, nie lada wyzwaniem. Naukowcom ciężko jest odnaleźć się w uporządkowanym i ? jak dla nas ? nadmiernie zbiurokratyzowanym systemie, jaki obowiązuje wytwórcę produktów leczniczych. Mamy jednak świadomość, że jest to nieodłącznie związane z najwyższą jakością i bezpieczeństwem produktów, które wytwarzamy. Obecnie posiadamy zgodę GIF na wytwarzanie kilku produktów leczniczych terapii zaawansowanej dla wyłączeń szpitalnych.

Jestem szczęśliwa, że od 2010 roku na Uniwersytecie Jagiellońskim funkcjonuje Bank Komórek, że pomagamy pacjentom, zdobywamy wiedzę i doświadczenie w wykorzystywaniu produktów inżynierii tkankowej i że możemy szkolić młodzież, która chce związać się zawodowo z tą obiecującą dziedziną.

Jakie są Pani plany i wyzwania zawodowe?

Bardzo się cieszę, że udało się nam przez te lata doprowadzić do tego etapu, na którym obecnie jesteśmy. Inżynieria tkankowa dynamicznie się rozwija, cieszy się coraz większym zainteresowaniem i uznaniem wśród klinicystów. Myślę, że trzeba stawiać na medycynę regeneracyjną, o której już dziś wiemy, że może stać narzędziem dla rozwiązywania problemów klinicznych, które dotychczas takiego rozwiązania nie znajdowały.

Obecnie mamy świetny warsztat na Wydziale Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii nowoczesny Bank Komórek w Zakładzie Biologii Komórki, specjalizujący się w wytwarzaniu komórek dla pacjentów, dlatego cieszę się, że zapotrzebowanie na produkty lecznicze na rynku medycznym jest coraz większe. Chciałabym, żeby te produkty były szeroko dostępne, a leczenie z ich wykorzystaniem znalazło się w rejestrze procedur refundowanych. Na obecnym etapie naszych badań GIF udzielił nam zgodę na wytwarzanie produktów dla wyłączeń szpitalnych.

Aby wykorzystywać produkty rutynowo, muszą one zostać zarejestrowane przez Europejską Agencję Leków. A to wymaga kilkuetapowych, kosztownych badań klinicznych. Inny, dość istotny problem z tym związany, to wciąż wysokie koszty ich wytwarzania.

A co z kosmetologią, chirurgią estetyczną? Czy w przyszłości będzie można wykorzystywać inżynierię tkankową w takich celach?

Kosmetologia i chirurgia estetyczna to te obszary, w których produkty inżynierii tkankowej błyskawicznie znalazłyby odbiorców. Muszą jednak poczekać na zmiany w regulacjach prawnych, ponieważ obecnie, zgodnie z prawem można je wykorzystywać tylko w leczeniu.

Artykuł Trzeba stawiać na medycynę regeneracyjną – dr hab. Justyna Drukała pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Bioprinting to tworzenie, budowanie przestrzennych obiektów z materiałów biologicznych. W przeciwieństwie do druku trójwymiarowego, materiałem są tu żywe komórki. Choć jest to stosunkowo nowy trend w nauce, może niebawem zagościć w praktyce lekarskiej. Dlaczego wielu naukowców i klinicystów wiąże tak duże nadzieje z biodrukiem i medycyną regeneracyjną?

Z tematem bioprintingu wiele osób mogło się spotkać po raz pierwszy w 2009 roku po obejrzeniu nagrań z konferencji TEDMED w San Diego. Pierwsze badania prowadzone były jednak już wcześniej. Prof. Anthony Atala (dyrektor Wake Forest Institute for Regenerative Medicine) opowiadał o wydrukowanym przez siebie pęcherzu moczowym, który został wszczepiony pacjentowi. Sam biorca, który w momencie wykładu był już kilka lat po operacji, pojawił się na scenie. Przewiduje się, że medycyna regeneracyjna i biodruk, będzie źródłem narządów do transplantacji, których tak dziś potrzebujemy.

Według danych z organdonor.gov (portal US Department of Health & Human Services) za 2013 r., tylko około 23 proc. pacjentów otrzymuje potrzebny organ. Liczba ta cały czas maleje, ze względu na zwiększającą się listę osób czekających na przeszczep.

Mimo, iż od wspomnianego wykładu, upłynęło kilka lat, bioprinting nie jest standardową praktyką. Jak wyglądają postępy w tej dziedzinie i co dziś jest już osiągalne? Aby kompleksowo przedstawić zagadnienie, należy najpierw zapoznać się z podstawami tej metody oraz jej ograniczeniami.

Bioprinting jako proces

Idea ?produkcji? ludzkich narządów czy tkanek powstała jako modyfikacja znanych nam metod druku trójwymiarowego. Drukowany narząd czy tkanka powstaje poprzez nakładanie na siebie kolejnych warstw bio-materiału lub żywych komórek, które są ze sobą zestalane różnymi metodami. Ze względu na konieczność pracy w warunkach umożliwiających komórkom przeżycie, metoda ta wymaga uwzględnienia kilku istotnych czynników przy jej wdrażaniu. Wybór materiału, który będzie stanowił ?środowisko? dla żywych komórek, jak i sam typ komórek, czynniki wzrostu i różnicowania oraz aspekty technologiczne (związane z toksycznością czy temperaturą procesu) należą do głównych z nich. Tak jak wyróżniamy wiele metod druku 3D, tak i w przypadku bioprintingu możemy opisać trzy główne techniki.

Metoda inkjet (drop-on-demand)

Inkjet stanowi modyfikację drukarek atramentowych, które wykorzystujemy w biurach czy w domach. Tusz ze zbiornika zastąpiony jest przez materiał biologiczny (żywe komórki w postaci płynnego materiału), a papier przez ruchomą platformę. Głowica wykonuje ruchy w osi x i y rysując pożądany kształt, a następnie platforma się obniża (trzeci wymiar, z) i kolejna mikro-warstwa komórek w postaci kropli materiału może zostać nałożona.

Mikrowytłaczanie

Ta najbardziej popularna metoda biodruku pozwala na operowanie gęstszym materiałem, zawierającym dużo większe stężenie żywych komórek. Są one zamknięte w specjalnym zbiorniku, z którego są następnie wytłaczane, tworząc obiekt na podobnej zasadzie jak w inkjet.

Bioprinting z wykorzystaniem lasera

Materiał zawierający żywe komórki znajduje się na szklanej ?wstążce?, która pod wpływem lasera formuje pęcherz. Z jego powierzchni odrywa się fragment hydrożelu z żywymi komórkami. Materiał umieszczany jest w odpowiednim miejscu na podłożu i formuje na powierzchni platformy pożądany wzór.

Biodruk krok po kroku

1. Model 3D. Pierwszym etapem biodruku jest stworzenie przestrzennego modelu np. organu czy tkanki, odpowiadającego potrzebom konkretnego pacjenta. Wykorzystuje się zdjęcia z tomografii komputerowej lub jądrowego rezonansu magnetycznego, które po odpowiedniej obróbce pozwalają na stworzenie modelu gotowego do druku.
2. Wybór odpowiedniego podejścia do uzyskania docelowego obiektu. Następnie wybierane jest jedno z trzech głównych podejść:
a) drukowanie różnymi materiałami i komórkami, by idealnie odtworzyć strukturę poszczególnych elementów tkanki (biomimikra);
b) budowanie całych narządów z najmniejszych jego funkcjonalnych elementów (mini-tkanki);
c) wydruk większej struktury za pomocą komórek macierzystych, która uformuje ostateczny, pożądany przez nas kształt wykorzystując zdolność komórek do histogenezy.
3.    Wybór materiału (medium). Odpowiada on za takie właściwości wydruku, jak wytrzymałość, elastyczność.
4.    Wybór odpowiednich komórek. Aby wyeliminować ryzyko odrzutu, podbiera się w wyniku biopsji komórki pacjenta, a następnie je namnaża.
5.    Wybór metody druku.
6.    Ostateczne zastosowanie komórek (np. testy in vitro, implantacja czy ich dalsze namnażanie i powierzchniowe działanie).

Obecnie do druku używa się różnych materiałów. Zgodność z żywymi organizmami wykazują materiały pochodzenia naturalnego ? żelatyna, kolagen, kwas hialuronowy czy fibryna, choć sztuczne surowce (np. glikol polietylenowy) także znajdują zastosowanie.

Pierwszy wydrukowany pęcherz moczowy (2006 r.)

Pionierskie prace prof. Atali, które prezentował w czasie konferencji TEDMED pozwoliły mu na ?wydrukowanie? pęcherza. Prace prowadzone były na grupie pacjentów w wielu 4-19 lat. Każdemu badanemu wykonano biopsję, a następnie namnażano komórki nabłonkowe oraz mięśniowe, by później zaszczepić je na specjalnym rusztowaniu z kwasu poliglikolowego i kolagenu. Po 7 tygodniach od biopsji wyhodowane pęcherze wszczepiono pacjentom. Stan badanych został sprawdzony po około 46 miesiącach. Stwierdzono przyjęcie narządu oraz brak powikłań po interwencji.

Przedkliniczne testy leków

Jednym z liderów działających w obszarze bioprintingu jest firma Organovo ze Stanów Zjednoczonych. Firma, która powstała w 2009 roku, obecnie oferuje biodrukarkę NovoGen MMX oraz gotowe rozwiązania z tego obszaru. Obecnie Organaovo z wykorzystaniem swoich tkanek chce wypełnić lukę między badaniami na zwierzętach i testami klinicznymi. Docelowo firma chce drukować całe narządy, dziś oferuje m.in. tkanki wątroby. Keith Murphy, CEO Organovo uważa, że wykorzystywanie dostępnych dzięki biodrukowi tkanek można znacząco skrócić czas do wprowadzenia leku na rynek, a także przewidzieć ryzyko powikłań, które nie jest możliwe do zaobserwowania w badaniach na zwierzętach. Na potwierdzenie tej tezy firma zbadała toksyczność na wątrobę leku troglitazon na cukrzycę. Lek przeszedł bez zastrzeżeń szereg wymagań nakładanych na producentów przez FDA (Food and Drug Administration) i został wprowadzony na rynek w USA w 1998 roku. Już dwa lata później, ze względu na liczne przypadki ostrej niewydolności wątroby został wycofany. Badania wykonane na tkankach wątroby Organovo już po 7 dniach potwierdziły toksyczność leku. Według Murphy?ego, mimo iż długoterminowym celem jest wydruk funkcjonalnych narządów, już dziś powinniśmy wykorzystywać możliwości, jakie stwarza technologia.

Nowa skóra z drukarki

Bioprinting znajduje także swoje zastosowanie w leczeniu różnych schorzeń skórnych oraz w kosmetologii. Biologicznie zgodne komórki (razem z czynnikami wzrostu i macierzą pozakomórkową) mogą zostać zasymilowane przez tkankę i wspomóc proces jej regeneracji. Użyta biomatryca musi ulegać rozkładowi bez wydzielania toksycznych substancji, posiadać odpowiednie właściwości fizyczne i mechaniczne, by wytworzyć pożądaną formę wydruku, a co najważniejsze ? stanowić środowisko, w którym komórki będą mogły się dalej namnażać. Stosuje się tutaj kolagen, celulozę, alginat, agarozę czy kwas hialuronowy. Naukowcy z Wake Forest School of Medicine dostrzegają duży potencjał tego zastosowania w regeneracji ran odnoszonych przez żołnierzy. Planują oni rozwinąć technologie w ciągu pięciu lat, tak, by była dostępna dla wojska w miejscu operacji militarnych, gdzie utrudniony jest dostęp do ośrodków medycznych.

W zeszłym roku Organovo dostarczyło swoich rozwiązań także znanemu producentowi kosmetyków L?Oreal, do prowadzenia testów bezpieczeństwa i skuteczności ich produktów. Połączenie dwóch gigantów ma znacząco skrócić czas do uzyskania (w porównaniu do klasycznych metod namnażania) tkanek skóry, na których mogą być prowadzane testy środków pielęgnacyjnych. Dodatkowo, laboratorium będzie mogło prowadzić badania na różnych typach skóry ? np. atopowej czy skórze mężczyzn. W kosmetologii mówi się także o zastosowaniu komórek melanocytów w leczeniu bielactwa nabytego oraz melanocytów razem z komórkami macierzystymi w leczeniu niedobarwionych blizn w obrębie których zaburzona jest pigmentacja. Duże nadzieje wiązane są z regeneracją mieszków włosowych z wykorzystaniem komórek macierzystych ? aczkolwiek niezbędne tu są dalsze badania.

Wyścig laboratoriów

Bioprinting jest na tyle młodą i szybko rozwijającą się dziedziną, że niemal codziennie pojawiają się doniesienia dotyczące pracy naukowców czy nowych rozwiązań dostarczanych przez firmy.
Niezbędnym elementem każdego wydrukowanego w przyszłości narządu będą naczynia krwionośne. Obecnie są one drukowane np. w Lawrence Livermore National Laboratory. Wytworzone z biomateriału tuby z czasem łączą się z prawdziwymi naczyniami i wykazują bardzo zbliżoną do nich funkcjonalność.

W zeszłym roku rosyjska firma 3D Bioprinting Solutions wydrukowała pierwszy na świecie gruczoł tarczowy (tarczycę) i wszczepiła go żyjącej myszy. Po 11 tygodniach od wszczepienia, gruczoł uzyskał swoją pełną funkcję, wydzielając hormony. Naukowcy weryfikują obecnie różne podejścia, pozwalające na przeprowadzenie analogicznej operacji na organizmie ludzkim.

Współpraca między Australian Research Council Centre of Excellence for Electromaterials Science (ACES) oraz chirurgami i ortopedami z St. Vincent?s Hospital Melbourne zaowocowała powstaniem 3Doodlera. Urządzenie-długopis ma pomóc lekarzom naprawić uszkodzoną kość lub chrząstkę poprzez ?rysowanie? żywymi komórkami na powierzchni kości w czasie operacji. Wkład urządzenia stanowią komórki macierzyste wraz z biopolimerem, które po nałożeniu, ulegają proliferacji w ciele pacjenta, a także różnicowaniu w komórki nerwowe, kości lub mięśnia. Do tej pory naukowcom udało się uzyskać 97 proc. wskaźnik przeżycia komórek.

Z kolei 5-letnie badania na Griffith University?s Menzies Institute w Australii pozwoliły na opracowanie metody pozwalającej drukować fragmenty szczęki oraz dziąseł pacjentów. Jak twierdzi twórca, prof. Saso Ivanovski, technologia ma być dużo szybsza i o wiele tańsza od klasycznych metod leczenia. Testy przedkliniczne planowane są na przyszły rok.

Jednym z głośniejszych odkryć ostatniego czasu są badania na Northwestern University. Udało się wyhodować, a także wszczepić do organizmu myszy funkcjonalny jajnik. Przewiduje się, że przeniesienie tej technologii na organizm ludzki pozwoli leczyć z bezpłodności szczególnie młode pacjentki, które w wyniku przebiegu nowotworu, utraciły płodność.

Bioprinting potrzebuje jeszcze dekady

O ile wydruk tkanek o niewielkiej grubości, struktur podobnych do naczyń krwionośnych (pustych w środku) czy nawet pęcherza moczowego jest już możliwy ? to większe narządy stanowią wyzwanie. Jednym z głównych problemów, z którymi spotykają się biotechnolodzy jest unaczynienie i utrzymanie przy życiu większych, bardziej skomplikowanych organów. Narządy takie jak nerki czy wątroba, składają się z wielu różnych typów komórek. Aby z sukcesem wydrukować cały narząd należało by dysponować drukarką, która będzie w stanie operować bardzo szerokim wachlarzem materiałów-komórek. Ponadto niezbędnym jest tworzenie struktur o różnych właściwościach mechanicznych, np. miękka część miąższowa wątroby oraz dużo bardziej elastyczne naczynia krwionośne. Wszystkie problemy sukcesywnie rozwiązywane są przez badaczy na całym świecie. W styczniu tego roku zespół z Carnegie Mellon University (USA) opublikował artykuł, w którym proponuje modyfikację metody druku zapewniającą większą efektywność, a przede wszystkim wyższe bezpieczeństwo dla żywych komórek poddawanych drukowi.

Obecnie, wszystkie spółki biotechnologiczne pracujące nad rozwiązaniami z zakresu bioprintignu obserwują spadek swoich akcji. Nie jest to zaskakujące, biorąc pod uwagę niesamowity skok ich wartości w 2012 roku związany z optymizmem na giełdzie oraz dzisiejszemu, bardziej realnemu podejściu do rozwoju tej gałęzi nauki. Pomimo przedstawionych spektakularnych przykładów, szacuje się, że biodruk potrzebuje jeszcze około dekady, zanim będzie mógł być szeroko stosowany. Wynika to zarówno z wyzwań, jakie nadal stoją przed naukowcami, jak i samej procedury zatwierdzania innowacji przez amerykańską Food and Drug Administration (FDA) oraz europejską European Medicine Agency (EMA). Wszyscy jednak są jednego zdania ? jeśli uda się nam wydrukować funkcjonalne narządy do przeszczepu, będzie to przełom w medycynie.

Źródła:

1.    Siemiński P, Budzik G. Techniki przyrostowe. Druk 3D. Drukarki 3D. Oficyna Wydawniczna Politechniki Warszawskiej. Warszawa 2015.
2.    Velasuillo C, Gaule EA, Rodriquez L, Ibarra C, Ibarra-Ibarra LG. Skin 3D Bioprinting. Applications in Cosmetology. Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications. 2015.
3.    Murphy SV, Atala A. 3D bioprintign of tissues and organs. Nature America. 2014.
4.    Henmi C, Nakamura M, Nishiyama Y, Yamaguchi K, Mochizuki S, Takiura K, Nagakawa H. Development of an effective three dimensional fabrication technique using inkjet technology for tissue model samples. Japanese Society for Alternatives to Animal Experiments. 2008.
5.    Bakhshinejad A, D?Souza RM. A brief comparison between available bio-printing methods. Great lakes Biomedical Conference. 2015.
6.    Faulkner-Jones A, Fyfe C, Cornelissen DJ, Gardner J, King J, Courtney A, Shu W. Bioprinting of human pluripotent stem cells and their directed differentiation into hepatocyte-like cells for the generation of mini-livers in 3D. Biofabrication. 2015.
7.    http://www.explainingthefuture.com/bioprinting.html [online] 30 kwietnia 2016.
8.    http://organovo.com/science-technology/bioprinted-human-tissue/ [online] 30 kwietnia 2016.
9.    http://www.impactlab.net/2008/11/09/emerging-field-of-organ-printing/ [online] 30 kwietnia 2016.
10.    http://pse.eng.u-toyama.ac.jp/bio7A/english/greeting/index.html [online] 30 kwietnia 2016.
11.    http://www.huffingtonpost.com/2015/03/01/3d-printed-organs-regenerative-medicine_n_6698606.html [online] 30 kwietnia 2016.
12.    http://www.ibtimes.co.uk/organovo-ceo-3d-bioprinting-organs-will-help-us-get-people-off-transplant-waiting-lists-1509076 [online] 30 kwietnia 2016.
13.    http://www.fool.com/investing/general/2015/12/02/where-will-organovo-holdings-be-in-ten-years.aspx [online] 30 kwietnia 2016.
14.    http://money.cnn.com/2015/06/17/technology/3d-bioprinting-skin/ [online] 30 kwietnia 2016.
15.    https://3dprint.com/127916/biopen-3d-bioprinting-pen/ [online] 30 kwietnia 2016.
16.    https://3dprint.com/127758/dentistry-bioprinting/ [online] 30 kwietnia 2016.
17.    https://3dprint.com/116801/bioprinting-acoustic-tweezers/ [online] 30 kwietnia 2016.
18.    https://3dprint.com/109265/llnl-bioprinting-blood-vessels/ [online] 30 kwietnia 2016.
19.    https://www.rt.com/news/323494-russian-3d-printed-thyroid/ [online] 30 kwietnia 2016.

Artykuł Kiedy wydrukujemy wątrobę? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. W artykule przedstawiono podstawowe dane na temat leczenia w okresie wydolności nerek oraz w okresie skrajnej niewydolności nerek.

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii, dotyczące nerek, charakteryzujące się początkowo pogrubieniem błony podstawnej włośniczek kłębuszków nerkowych i powiększeniem obszaru mezangium wskutek nagromadzenia macierzy pozakomórkowej, prowadzącym do przerostu kłębuszków i nerek oraz zaburzeń hemodynamiki nerkowej, zwiększonego wydalania albumin w moczu, a następnie do postępującego rozlanego lub ogniskowego (guzkowego) stwardnienia kłębuszków nerkowych z rozwojem zmian cewkowo-śródmiąższowych i upośledzeniem czynności nerek. Jest to definicja opisowa.

Cukrzycowa choroba nerek obejmuje jednak zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. Zmiany te z różnym nasileniem występują u chorych na cukrzycę. Powstaje ona na skutek uszkodzenia włośniczek kłębuszka nerkowego. Uszkodzenie to jest wynikiem długotrwałego, zwiększonego stężenia glukozy we krwi i innych zmian patologicznych (genetycznych i niegenetycznych) u chorych na cukrzycę typu 1 lub 2. Ryzyko uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę jest 12-17-krotnie większe niż u pacjentów bez cukrzycy.

Obecne kryteria rozpoznawania nefropatii cukrzycowej:

Obecnie przyjmuje się następujące kryteria rozpoznawania nefropatii cukrzycowej:
1.    występowanie utrzymującej się albuminurii > 300 mg/dobę (> 200?g/min albo > 300 mg/g kreatyniny). Albuminurii tej towarzyszy oznaczany za pomocą rutynowych metod białkomocz przekraczający 0,5 g/dobę;
2.    współistnienie z retinopatią cukrzycową;
3.    brak klinicznych lub laboratoryjnych dowodów innej choroby nerek i dróg moczowych.

Jeżeli chory spełnia wszystkie trzy wyżej wymienione kryteria, to w większości przypadków rozpoznanie nefropatii cukrzycowej jest właściwe, chociaż istnieją wyjątki, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 2.

Wśród czynników mających istotny wpływ na uszkodzenie nerek w przebiegu cukrzycy pod uwagę należy wziąć: a. czynniki genetyczne; b. czynniki metaboliczne, takie jak: hiperglikemia, nieenzymatyczna glikacja białek, stres oksydacyjny, zaburzenia lipidowe, nadmierne spożycie białka w diecie; c. czynniki hemodynamiczne; d. nadciśnienie tętnicze; e. zwiększona aktywność układu reninowo-angiotensynowego; f. zwiększone wydalanie albumin z moczem; g. inne czynniki.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR > 60 ml/min

W zdecydowanej większości przypadków cukrzycowa choroba nerek przebiega subklinicznie. Nie daje dolegliwości aż do chwili upośledzenia filtracji kłębuszkowej (eGFR < 60 ml/min). Pierwszym objawem klinicznym cukrzycowej choroby nerek mogą być obrzęki obwodowe. Obrzęki pojawiają się u chorych z białkomoczem > 3 g/dobę. Są wywołane zatrzymaniem płynów w organizmie i na ogół są niewielkie i rozwijają się przy eGFR > 60 ml/min.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR < 60 ml/min

Objawy kliniczne przy wartości eGFR nieco poniżej 60 ml/min są mało charakterystyczne. Objawy rozwijają się wraz z narastającym zatruciem mocznicowym. Są to objawy ze strony różnych układów (pokarmowy, sercowo-naczyniowy, nerwowo-mięśniowy, krwiotwórczy, odpornościowy, hormonalny, oddechowy oraz objawy skórne i inne) i nasilają się stopniowo. Ich nasilenie jest większe przy eGFR < 45 ml/min, zaś największe w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek, kiedy eGFR spada do wartości < 30 ml/min.

Najczęstsze objawy ze strony różnych układów organizmu u chorych z cukrzycową chorobą nerek w 5. stadium przewlekłej choroby nerek przedstawia tabela 1.

Tabela 1. Najczęstsze objawy ze strony różnych układów organizmu występujące u chorych w 5 stadium przewlekłej choroby nerek.

U chorych na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek wcześniej i częściej aniżeli u chorych bez cukrzycowej choroby nerek występują objawy niewydolności serca, neuropatii autonomicznej, neuropatii obwodowej, niedokrwistości. U chorych na cukrzycę występuje również zwiększona podatność na zakażenia związane z upośledzoną odpornością.

Skąpoobjawowy przebieg cukrzycowej choroby nerek ma miejsce w stadiach 1-3, zaś niecharakterystyczne objawy związane z zatruciem mocznicowym pojawiają się stopniowo w stadiach 4. i 5. Brak właściwych badań przesiewowych w kierunku wczesnego wykrywania choroby sprawia, iż ponad 50 proc. chorych do nefrologa lub na oddział nefrologiczny trafia dopiero w 5. stadium przewlekłej choroby nerek. Pragnę nadmienić, iż chorzy w 5. stadium przewlekłej choroby nerek chorzy wymagają natychmiastowego leczenia nerkozastępczego..

Uwagi praktyczne

U chorych na cukrzycę typu 1 z hiperfiltracją kłębuszkową (eGFR > 140 ml/min) występuje duże ryzyko rozwoju znamiennej albuminurii. Częstość występowania znamiennej albuminurii u tych chorych waha się od 7 do 22%. Dlatego w trakcie leczenia chorych na cukrzycę poza kontrolą glikemii należy kontrolować ciśnienie tętnicze, albuminurię oraz eGFR.

Z kolei częstość występowania znamiennej albuminurii u chorych na cukrzycę typu 2 określona w różnych badaniach waha się od 6,5 do 42%. Również u tych chorych z cukrzycą typu 2 należy poza glikemią kontrolować także ciśnienie tętnicze, albuminurię i eGFR.

Leczenie chorych z cukrzycową chorobą nerek

Leczenie żywieniowe jest jednym z najważniejszych elementów postępowania z chorym na cukrzycę. Najważniejszym celem terapeutycznym jest u tych chorych zwolnienie progresji choroby nerek, tak aby odsunąć jak najbardziej w czasie moment rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. W tym aspekcie najważniejsze wydają się być trzy elementy leczenia dietetycznego.

Pierwszym z nich jest podaż białka w zależności od stopnia wydolności nerkowej. U chorych z eGFR > 60 ml/min podaż białka w diecie nie powinna przekraczać 1,0g/kg m.c./ d , zaś u chorych z eGFR < 60 ml/min podaż białka w diecie powinna nie przekraczać 0,8 g/kg m.c/d. Ograniczenie zawartości białka w diecie u chorych hemodializowanych nie powinno być zbyt duże, jako że może ono powodować ujemny bilans azotowy i niedożywienie. U chorych dializowanych otrzewnowo leczenie za pomocą odżywiania jest podobne jak u chorych hemodializowanych. Uważa się, że zawartość białka w pożywieniu powinna być większa (1,2-1,5 g/kg m.c./dobę).

Drugim elementem jest podaż sodu w diecie. Nie powinna ona przekraczać 6,0 g NaCl na dobę. Z kolei nadmierne ilości sodu w diecie mogą niweczyć efekty nefroprotekcyjne inhibitorów konwertazy. Dieta niskosodowa zwiększa przeciwnadciśnieniow i zmniejszający białkomocz efekt blokerów receptora ATI, Dodatkowo nadmierna konsumpcja sodu może być przyczyną oporności ciśnienia tętniczego na leczenie.

Trzecim elementem w postępowaniu dietetycznym u chorych na cukrzycę, szczególnie z cukrzycową chorobą nerek, jest adekwatna suplementacja potasu. U chorych na nadciśnienie zaleca się zapewnienie 50-100 mmol potasu na dobę. Należy jednak pamiętać, że u osób z cukrzycą często występuje tendencja do hiperkalemii, związana z hipoaldosteronizmem hiporeninowym, stosowaniem inhibitorów konwertazy i blokerów receptora ATI dla angiotesyny II, leków moczopędnych oszczędzających potas oraz rozwojem niewydolności nerek. U takich chorych dostarczanie potasu w diecie powinno być odpowiednio zmniejszone.

Leczenie farmakologiczne

Bardzo ważną zasadą postępowania w cukrzycy jest utrzymanie optymalnego wyrównania metabolicznego od chwili rozpoznania cukrzycy. Istnieją dowody kliniczne, że wielokierunkowe postępowanie u chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 z mikroalbuminurią umożliwia regresję albuminurii oraz zmniejszenie ryzyka rozwoju jawnej nefropatii. Stosowanie się do zasad wieloczynnikowego leczenia u chorych na cukrzycę typu 1 jest znacznie częstsze, gdyż chorzy ci są pod opieką diabetologów. Niestety w przypadku chorych z typem 2 cukrzycy stosowanie powyższych zasad bywa rzadkie.

W leczeniu nadciśnienia u chorych na cukrzycę mogą znaleźć zastosowanie wszystkie klasy leków przeciwnadciśnieniowych.

W dalszej części przedstawiono krótką charakterystykę różnych grup leków i omówiono najważniejsze badania z ich udziałem w monoterapii i leczeniu skojarzonym.

Podsumowując, mimo stosunkowo skąpych danych klinicznych wydaje się, że farmakologiczne obniżanie hiperlipidemii może być efektywnym postępowaniem nefroprotekcyjnym, szczególnie u chorych na cukrzycę ze współistniejącą hipercholesterolemią, białkomoczem, a także z upośledzeniem czynności nerek. Wydaje się, że fenofibrat jest przynajmniej tak samo skuteczny, jeśli nie skuteczniejszy, niż statyny w swoim działaniu nefroprotekcyjnym, jednak wykazuje też działanie uszkadzające nerki, a jego wpływ kardioprotekcyjny jest słabszy. Lekiem z wyboru w terapii hiperlipidemii u chorych na cukrzycę powinny być raczej inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), a fenofibrat powinien być wdrażany raczej równolegle lub jako lek II rzutu.

Nefropatia cukrzycowa jest polem intensywnych badań wielu znaczących ośrodków naukowych. Ich efektem jest wiele nowych możliwości ingerencji w szlaki metaboliczne prowadzące do uszkodzenia nerek u chorego na cukrzycę. Niektóre z nich wymieniono w tabeli 2. W przyszłości nowych potencjalnych celów takiej ingerencji będzie zapewne więcej.

Tabela 2. Nowe metody nefroprotekcji u chorych na cukrzycę

? przeciwciała przeciw TGF-? i inne leki hamujące jego działanie
? hamowanie glikacji prowadzącej do powstawania AGE i hamowanie ich działania
? analogi somotostatyny hamujące oś hgf-igf-1, niepływające na wydzielanie insuliny
? BMP-7
? inhibitory kinaz białek, np. kinazy białek typu C: ruboksystauryna lub kinazy CDK/GSK-3
? inhibitory wazapeptydazy hamujące zarówno enzym konwertujący, jak i neutraną endopeptydazę. Enzym ten odpowiada za degradację licznych hormonów, takich jak: ANP, BNP, CNP, adrenomedulina, urodilatyna i bradykinina
? inhibitor VEGF
? blokada receptorów kanabinoidowych
? oddziaływanie na receptory witaminy D: paricalcitol i inne

Leczenie chorych z cukrzycową chorobą nerek w stadium 5

Wielu chorych cierpiących z powodu cukrzycy, na skutek uszkodzenia nerek rozwija ich krańcową niewydolność, co powoduje konieczność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. Co ważne, jest to obecnie najczęstsza przyczyna rozwoju krańcowej niewydolności nerek. W Polsce 25-27 proc. wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo to chorzy z nefropatią cukrzycową.

Ważnym problemem u chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest wybór optymalnej metody terapii nerkozastępczej. Warunkiem takiego wyboru jest wczesne skierowanie chorego na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek do konsultacji nefrologicznej.

U chorych na cukrzycę typu 1 optymalną metodą leczenia nerkozastępczego jest przeszczepienie nerki i trzustki od zmarłego dawcy. Za najkorzystniejsze rokowniczo uważa się wyprzedzające przeszczepienie nerki i trzustki, czyli przeprowadzone u chorych nie dializowanych, a następnie u takich, którzy są krótko leczeni dializami. Jako postępowanie drugiego wyboru u chorych na cukrzycę typu 1 z niewydolnością nerek uznaje się przeszczepienie nerki od żywego dawcy (w Polsce musi to być spokrewniony dawca). Najlepsze wyniki uzyskuje się, gdy przeprowadza się przeszczep nerki wyprzedzający leczenie dializacyjne biorcy lub wtedy, gdy leczenie dializacyjne trwa krótko. Roczne przeżycie chorych z przeszczepiona nerką od żywego dawcy wynosi 96,35 proc., a 10-letnie 71 proc. Przeżycie przeszczepu jest nieco gorsze. W przeszczepionej nerce nefropatia cukrzycowa nawraca u wszystkich chorych, ujawnia się zwykle dopiero po 7-8 latach po zabiegu przeszczepienia nerki, a postęp upośledzenia czynności przeszczepionej nerki następuje wolno.

Jeżeli u chorego na cukrzycę z niewydolnością nerek nie istnieje wrażliwość przeszczepienia nerki i trzustki lub przeszczepienia nerki od żywego dawcy, kolejną metodą terapii nerkozastępczej, którą należy rozważyć jest przeszczepienie nerki ze zwłok. Poza wykluczeniem typowych przeciwwskazań do przeszczepienia nerki u biorcy, szczegółowej oceny wymaga stan układu krążenia, zwłaszcza zaawansowanie choroby niedokrwiennej serca i niewydolności serca oraz zmian miażdżycowych w tętnicach biodrowych. Zaawansowane zmiany w tętnicach wieńcowych wymagają korekty przed kwalifikacją do zabiegu przeszczepienia nerki. Do tej metody leczenia kwalifikuje się głównie chorych na cukrzycę typu 1, ale uzyskuje się również dobre wyniki w wyselekcjonowanej grupie chorych na cukrzycę typu 2. Przeżycie chorych na cukrzycę z przeszczepioną nerką jest gorsze niż u pacjentów nie chorujących na cukrzycę, głównie wskutek nasilenia zmian sercowo-naczyniowych w okresie przedtransplantacyjnym, przerostu lewej komory serca i nadciśnienia tętniczego. Rokowanie jest jednak znacząco lepsze niż u chorych na cukrzycę poddanych przewlekłej dializoterapii.

U chorych z przeszczepioną nerką podejmuje się także próby przeszczepiania wysp trzustkowych, ale ta metoda terapii wymaga dalszych udoskonaleń.

U chorych na cukrzycę oczekujących na przeszczep nerki (zgłoszonych na listę oczekujących) oraz u chorych nie kwalifikujących się do przeszczepienia nerki należy dokonać wyboru optymalnej metody dializoterapii. Do dializoterapii kwalifikuje się większość chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek, gdyż zaawansowane powikłania cukrzycy, choroby współistniejące i zazwyczaj wiek podeszły dyskwalifikują ich jako biorców przeszczepu nerki. Optymalny wybór metody dializoterapii oprócz analizy klinicznej czynników medycznych dokonanej przez zespół lekarski powinien obejmować preferencje pacjenta i jego rodziny dobrze poinformowanych o obu metodach dializoterapii.

W ocenie czynników medycznych należy uwzględnić: wiek, stopień inwalidztwa spowodowanego chorobą, upośledzenie widzenia, stan naczyń i choroby współistniejące. Do czynników socjalnych podlegających ocenie należą: odległość miejsca zamieszkania od ośrodka dializacyjnego i możliwości transportowe, opieka rodziny lub opieka socjalna nad chorym, warunki mieszkaniowe, rodzaj wykonywanej pracy, poziom higieny i warunki jej utrzymania.

Gdy przeprowadzona analiza wszystkich wymienionych czynników pozwala na rozpoczęcie dializoterapii otrzewnowej i brak indywidualnych przeciwwskazań do tej metody leczenia, wybiera się ją w pierwszej kolejności. Dializoterapia otrzewnowa umożliwia dłuższe zachowanie resztkowej czynności nerek, ułatwia kontrolę ciśnienia tętniczego oraz dzięki wolnej i stałej ultrafiltracji oraz względnym braku gwałtownych zmian gospodarki wodno-elektrolitowej jest korzystna zwłaszcza przy zaawansowanych chorobach sercowo-naczyniowych i współistniejącej neuropatii autonomicznej. Mimo tych zalet dializoterapia otrzewnowa jest stosowana zaledwie u około 25 proc. chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek w USA i około 20 proc. takich chorych w Polsce. Jedną z przyczyn tego małego odsetka jest późne kierowanie chorych na cukrzycę do nefrologa i związana z tym częsta konieczność rozpoczynania hemodializoterapii u chorych na cukrzycę ze wskazań nagłych. Równie często złe warunki mieszkaniowe i higieniczne, brak wsparcia rodziny oraz znaczny stopień inwalidztwa i upośledzenie wzroku, a także przebyte operacje narządów jamy brzusznej, dyskwalifikują chorych do dializoterapii otrzewnowej. Reasumując, jednak podstawową metodą leczenia nerkozastępczego chorych na cukrzycę jest hemodializoterapia.

Podsumowanie

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. Zmiany te z różnym nasileniem występują u chorych na cukrzycę. W zdecydowanej większości przypadków cukrzycowa choroba nerek przebiega subklinicznie. Nie daje dolegliwości aż do chwili upośledzenia filtracji kłębuszkowej (eGFR < 60 ml/min).

Objawy kliniczne przy wartości eGFR nieco poniżej 60 ml/min są mało charakterystyczne. Objawy rozwijają się wraz z narastającym zatruciem mocznicowym. Są to objawy ze strony różnych układów (układ pokarmowy, sercowo-naczyniowy, nerwowo-mięśniowy, krwiotwórczy, odpornościowy, hormonalny, oddechowy oraz objawy skórne i inne) i nasilają się stopniowo. Ich nasilenie jest większe przy eGFR < 45 ml/min, zaś największe w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek, kiedy eGFR spada do wartości < 30 ml/min. W artykule przedstawiono podstawowe dane na temat leczenia w okresie wydolności nerek oraz w okresie skrajnej niewydolności nerek.

Piśmiennictwo

1. Czekalski S.: Cukrzycowa chora nerek (nefropatia cukrzycowa) i inne choroby nerek w cukrzycy. Wydawnictwo Termedia, Poznań, 2007, 1 ? 256.
2. Grzeszczak W.: Cukrzycowa choroba nerek,Via Medica, Gdańsk 2014.
3. Kimmelstiel P., Wilson C. Intercapillary lesions in the glomeruli of the kidney. American Journal Pathology 1936: 12: 83-98.
4. National Kidney Foundation: KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis, 2007, 49, (suppl. 2) S 12 ? S 154.
5. Silveiro S..P, Araujo G.N., Ferreira M.N. i wsp.: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation pronouncedly underestimates glomerular filtration rate in type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 2353-5
6. Williams M.E., Santon B.C.: Diabetic kidney disease: current challenges. In: Himmelfarb J., Sayegh M.H. (eds) Chronic kidney disease, dialysis, and transplantation, 3rd end. Boston, MA: Elsevier, 2010, pp 39-56.
7. Willis T. Chapter IV: The kinds and forms of ischuretcial medicines, or such as help to stop the urine in excess. W: część I: Pharmaceuticrationalis; or; an exercitation of the operations of medicines in humane bodies. Shewing and signs, causes, and cures of most distempters incident thereunto. Tł. z jęz. łac. Pordage S., w: Dr Willis?s practice and physic, being all the medical works of that renowned and famous physicians, contained within. Dring T., Harper C. and Leigh J., Londyn 1681.
8. Wolf G .: Diabetes and kidney disease, wydawnictwo Wiley-Blackwell, 2013, 1- 266.
9. Zalecenia PTD 2014, Diabetologia Kliniczna, 2014, 4, suppl A, a1-a65.

Artykuł Cukrzycowa choroba nerek ? od patogenezy do współczesnej terapii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. hab. n. med. Wojciechem Jurczakiem, hematologiem, specjalistą chorób wewnętrznych z Kliniki Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Czy są czynniki, które predysponują do rozwoju chłoniaków? Jakie są przyczyny ich powstawania?

To trudne pytanie. Możemy przypisywać powstawanie części chłoniaków infekcjom wirusowym, takim jak infekcja wirusem Epsteina-Barr czy cytomegalii, narażeniem zawodowym na rozpuszczalniki, środki ochrony roślin, farby, lakiery. Nie jest jednak tak, że znaczna część osób pracujących przy malowaniu drzewa czy w warsztacie samochodowym zapadnie na chłoniaki. To rzadkie choroby, mówimy rocznie o kilkunastu zachorowaniach na sto tysięcy osób.

A czy jakieś choroby predysponują do chłoniaków?

Tak, częściej zdarzają się one u osób z zespołem Sjögrena lub inną chorobą autoimmunologiczną. Są też dane, które mówią o większej zachorowalności u osób, które miały usunięte migdałki. Można to wytłumaczyć w ten sposób, że jeśli usuwa się migdałki bez potrzeby, obciąża się ponad miarę ? przy nawracających infekcjach ? okoliczne węzły chłonne, które łatwiej ulegają procesowi nowotworowemu. Nawet w takich przypadkach, zwiększoną częstość chłoniaków stwierdza się po dopiero po wielu latach.

Duża część chłoniaków jest rozpoznawana w późnych stadiach. Powodem jest to, że objawy nie są długo widoczne czy pacjenci zbyt późno zgłaszają się do lekarza?

Część chłoniaków rozwija się w sposób skąpoobjawowy, do momentu pojawienia się następstw ucisku narządów wewnętrznych przez znacznie powiększone węzły chłonne lub tzw. objawów ogólnych, czyli potów, gorączki lub spadku wagi ciała, Pacjent może nie mieć świadomości choroby, pracować, prowadzić aktywne życie. Dobrym przykładem są chłoniaki rozwijające się u młodych osób w śródpiersiu: chłoniak Hodgkina czy chłoniak pierwotny śródpiersia, gdy pierwsze objawy mogą się pojawić dopiero kiedy guz ma wymiary 7-10 cm. Ponadto, w większości przypadków późne rozpoznanie nie warunkuje niepowodzenia leczenia.

W tzw. guzach litych nadal podstawę leczenia stanowią metody chirurgiczne. Jeśli nie usuniemy guza w całości czy obecne są już przerzuty, rokowanie jest niepomyślne. W przypadku chłoniaków nie mówimy o przerzutach, tylko o stadium zaawansowania. Chłoniaki są leczone przy pomocy leków działających w całym organizmie. Pacjentom często mówię, że jeśli położymy łyżeczkę masła na patelni, to stopi się. A jeżeli położymy 10 łyżeczek masła, to one także się stopią. Nie jest to kwestia stadium zaawansowania, tylko reakcji na leczenie i tego, by ?patelnia? była wystarczająco gorąca.

Czyli nawet w późnym stadium zaawansowania chorego można wyleczyć?

Tak. W mniejszym stopniu jest ważne stadium zaawansowania procesu nowotworowego, a w większym wrażliwość chorego na terapię oraz ogólny stan zdrowia. Jeżeli pacjent, zwłaszcza starszy, ma wiele chorób towarzyszących, takich jak choroby serca czy płuc, może to warunkować niemożliwość poddania go odpowiednio intensywnej chemioterapii lub niemożliwość zastosowania niektórych cytostatyków. A to niekorzystnie wpływa na rokowanie.

Czym chłoniaki nieziarnicze różnią się od ziarniczych?

Sam podział na chłoniaki ziarnicze i nieziarnicze ma znaczenie tylko historyczne. Sam Thomas Hodgkin, opisując pierwsze 9 przypadków chłoniaka Hodgkina ? czyli chłoniaka ziarniczego, w myśl obecnej klasyfikacji ? zaliczył do niego 3-4 przypadki chłoniaków nieziarniczych. W dzisiejszej klasyfikacji mamy wręcz jako odrębny podtyp: chłoniaki niesklasyfikowane, o cechach pomiędzy ziarnicą złośliwą, czyli chłoniakiem Hodgkina, a chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B.

Tak naprawdę o wiele bardziej praktycznym podziałem jest inny podział chłoniaków. Do pierwszej grupy można zaliczyć tzw. chłoniaki indolentne, o małej dynamice, które charakteryzuje dobra odpowiedź na leczenie, wieloletnie przeżycia i nawrotowy charakter. W ich przypadku w pełni uzasadnione jest wręcz odraczanie terapii, do czasu gdy ?masa guza? będzie wystarczająco duża, by jak najlepiej wykorzystać już pierwszą linię leczenia. Chociaż prawie każdy z proponowanych schematów leczenia dobrze kontroluje chorobę, nie potrafimy jej ?wyrwać z korzeniami?. Chłoniaki indolentne to np. przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniaki grudkowe, chłoniak strefy brzeżnej czy chłoniak limfocytowy.

Drugą grupą chłoniaków są chłoniaki agresywne, czyli takie, które mają dużą dynamikę. Znakomitą większość z nich można wyleczyć już podczas terapii pierwszego rzutu. Leczenie wznowy lub oporności, z reguły obejmuje intensyfikację chemioterapii oraz ? u pacjentów u których można to zastosować ? wysokodawkowaną terapię wspomaganą przeszczepem. Niestety, w przypadku niepowodzenia leczenia rokowanie jest niepomyślne. Do tej grupy należy np. chłoniak rozlany z dużych komórek B czy właśnie chłoniak Hodgkina.

W trzeciej grupie są chłoniaki źle rokujące, które chociaż mają dynamikę procesów indolentnych, szybko rozwijają oporność na chemioterapię. Wyleczenie przy pomocy chemioterapii jest trudne lub niemożliwe, nawet wysokodawkowana chemioterapia z przeszczepem jedynie wydłuża okres odpowiedzi na leczenie. Do tej grupy chłoniaków zalicza się np. chłoniaka z komórek płaszcza, większość chłoniaków T-komórkowych czy szpiczaka mnogiego.

Chłoniak z dużych komórek B jest zwykle rozpoznawany u osób starszych. Jakie są tu możliwości leczenia?

Chłoniak z dużych komórek B to najczęstszy podtyp chłoniaka agresywnego. Zwykle rozpoznajemy go u osób po 60. roku życia. Leczenie pierwszego rzutu opiera się na immunochemioterapii, czyli jednoczesnym stosowaniu przeciwciał monoklonalnych i cytostatyków, warunkuje dużą skuteczność leczenia. Potrafimy wyleczyć 60-70 proc. chorych. Biorąc pod uwagę to, że większość pacjentów zgłasza się do nas w stadium zaawansowanym, to stosunkowo dużo. Jeśli porównamy los chorych mających tzw. guzy lite, czyli np. raka żołądka czy oskrzeli, rokowanie chłoniaków jest dużo lepsze.

6-7 osób wyleczonych na 10 to sporo?

Tak. W chłoniaku rozlanym z dużych komórek B w sposób trwały można wyleczyć 6-7 chorych na 10. W większości przypadków oznacza to powodzenie leczenia już w pierwszej lub drugiej linii leczenia. U pacjentów z częściową odpowiedzią lub wznową choroby postępowaniem z wyboru jest intensyfikacja chemioterapii i zastosowanie przeszczepu szpiku. Należy jednak zaznaczyć, że intensywna chemioterapia, która jeszcze 10-15 lat temu dawała szansę połowie pacjentów z opornością choroby, obecnie jest skuteczna jedynie u 20-30 proc. Jest to związane z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych i wzrostem skuteczności leczenia pierwszej linii. Skuteczność terapii drugiego rzutu jest mniejsza, ponieważ lepiej leczymy chorych już w pierwszej linii i do wznowy choroby dochodzi tylko w trudniejszych przypadkach.

Co w przypadku pozostałych osób, które nie uzyskały wyleczenia?

W ostatnich latach pojawiły się nowe leki o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, jak lenalidomid czy ibrutinib, które są skuteczne u części pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B, zwłaszcza tych z gorzej rokującym podtypie non-GBC. Inną możliwością jest zastosowanie coraz doskonalszych klasycznych cytostatyków. Jednym z leków, który jest zarejestrowany do leczenia nawrotowych przypadków chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, jest np. piksantron. To lek, którego mechanizm działania i skuteczność jest podobna do antracyklin, natomiast posiada tę wyższość, że możemy go zastosować również w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu. Ze względu na toksyczne działanie antracyklin na serce mogliśmy je stosować tylko raz, tylko przy leczeniu pierwszego rzutu.

Po 6-8 cyklach chemioterapii podawaliśmy pacjentom tzw. kumulacyjną dawkę życiową, powyżej której dalsze stosowanie antracyklin groziło znacznym ryzykiem powstania niewydolności krążenia. Piksantron ma mechanizm działania podobny do antracyklin, ale nie niesie tak dużego ryzyka uszkodzenia serca.

A ten typ chłoniaka dotyczy w dużej mierze osób starszych, które często już mają problemy naczyniowo-sercowe?

W ramach Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków podsumowaliśmy efekty leczenia u 700 osób, które otrzymały chemioterapię opartą o antracykliny. Okazało się, że kardiotoksyczność jest drugą co do częstości przyczyną zgonów u tych chorych zaraz po zgonach wynikających z nieskuteczności leczenia chłoniaka. U 1/3 pacjentów, których tracimy, powodem jest uszkodzenie mięśnia sercowego. To bardzo dużo.

Jak wielu może to być chorych w ciągu roku?

W cytowanym przeze mnie badaniu wzięły udział ośrodki referencyjne, których wyniki leczenia są nieco lepsze niż w pozostałych ośrodkach. Po 5 latach od rozpoznania choroby żyło 80 proc. chorych. Z 20 proc. chorych, którzy zmarli, u 1/3 powodem były powikłania kardiologiczne.

Którzy chorzy mogliby uzyskać największe korzyści z włączenia do ich terapii piksantronu?

Piksantron jest lekiem zarejestrowanym w terapii trzeciej linii. Obecnie trwają ? również w Polsce ? badania kliniczne dotyczące jego roli już we wznowie procesu (czyli w drugiej linii leczenia), np. u tych chorych, którym nie możemy poddać wysokodawkowej chemioterapii. Jest to lek, który poszerzy nasze możliwości leczenia.

Muszę tu jednak zwrócić uwagę na jedną kwestię. Otóż mówimy o standardzie, który jest na zachodzie Europy. Pamiętajmy, że w Polsce rytuksymab, czyli przeciwciało monoklonalne, lek niezbędny jako element immunochemioterapii, możemy u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B podawać wyłącznie w leczeniu pierwszego rzutu. Jest pewnym anachronizmem to, że u pacjentów z innymi podtypami chłoniaków możemy go podawać w połączeniu z dowolnymi lekami, natomiast w przypadku chłoniaka z dużych komórek B, gdzie dowody na jego skuteczność są najlepsze, możemy go podawać w ramach tzw. programu terapeutycznego, który warunkuje konieczność jego podania z chemioterapią CHOP. Program lekowy z rytuksymabem miał ułatwić dostęp do leków, gdy dopiero wprowadzono go do praktyki klinicznej. Później umożliwiono leczenie rytuksymabem pacjentów z innymi podtypami chłoniaków, natomiast u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B nadal możemy go stosować wyłącznie w ramach wspomnianego już programu lekowego, którego zapisy nie zmieniły się od ponad 10 lat. W znacznym stopniu ogranicza to nasze możliwości.

Jak w tej chwili można leczyć w Polsce ten typ chłoniaka, a jak to leczenie powinno wyglądać?

Leczenie pierwszego rzutu chłoniaka z dużych komórek B jest bardo dobre: możemy stosować chemioterapię R-CHOP, tzn. połączenie rytuksymabu ze standardową chemioterapią. U pacjentów z dużym ryzykiem kardiotoksyczności możemy stosować doksorubicynę liposomalną ? i to jest rozwiązanie bardzo nowoczesne, dostępne w Europie jedynie w Polsce i we Włoszech.

Przy leczeniu wznowy/oporności sytuacja się komplikuje. Niewielkiej części pacjentów możemy zaproponować wysokodawkowaną chemioterapię i przeszczep. Większość pacjentów musimy jednak leczyć metodami alternatywnymi albo ze względu na ich zły stan zdrowia, albo dlatego, że mają chorobę oporną na leczenie II rzutu, a odpowiedź na chemioterapię jest warunkiem przeszczepu. Tych chorych w praktyce możemy leczyć w Polsce wyłącznie w badaniach klinicznych. W ramach NFZ mamy jedynie pojedyncze leki, których nie wolno nam łączyć z rytuksymabem. To, co jest dostępne w katalogu świadczeń w ramach NFZ, w praktyce pozwala wyłącznie na leczenie paliatywne. Badania kliniczne prowadzone w Polsce obejmują większość nowych cząsteczek, które są dostępne na świecie. W przypadku takich leków jak piksantron, jest możliwe równoczesne stosowanie rytuksymabu, jak to się dzieje w USA czy Europie Zachodniej.

Tak więc leczenie pierwszego rzutu jest w Polsce optymalne. Pacjenci, którzy mogą być poddani przeszczepowi, również mają takie same szanse jak chorzy w innych krajach. W złej sytuacji są natomiast pacjenci z pierwotną opornością procesu lub ze wznową, która nie pozwala na poddanie ich wysokodawkowej chemioterapii. Ich rokowanie jest złe, dodatkowo pogorszone jeszcze przez brak możliwości leczenia zgodnym ze standardami światowymi.

Chyba że pacjent trafi do badania klinicznego?

Tak. Nie powinno jednak być sytuacji, że jest to jedyny sposób leczenia z zastosowaniem europejskich standardów.

Jeśli chodzi o leczenie chorych ze wznową i opornością, to po pierwsze nie możemy zastosować rytuksymabu, co jest anachronizmem. Po drugie, nie mamy refundowanych żadnych leków o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania. I wręcz mamy sygnały, że takiej poprawy w najbliższych latach nie będzie.

W ostatnich latach udało się wprowadzić do katalogu chemioterapii bendamustynę, lek stosowany w chłoniakach o małej dynamice, który również bywa skuteczny w leczeniu chłoniaka rozlanego z dużych komórek B. Jednak podobnie jak gemcytabina oraz inne leki, które moglibyśmy zastosować, bendamustyna również wymaga równoczesnego zastosowania rytuksymabu. Uważam, że możliwość zastosowania bendamustyny czy gemcytabiny z rytuksymabem byłaby bardzo pożądanym krokiem. Kolejnym byłoby wprowadzenie takich leków jak piksantron. To cytostatyki, więc ich cena nie jest tak porażająca jak leków z innych grup terapeutycznych. Oczywiście naszym marzeniem byłoby wprowadzanie też leków o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, jednak problemy z ich finansowaniem są również w krajach znacznie bogatszych niż Polska.

Dla ilu pacjentów w Polsce byłoby potrzebne takie leczenie?

Mamy około 3 tys. zachorowań rocznie na chłoniaki rozlane z dużych komórek B. Wznowę lub oporność choroby mamy u tysiąca pacjentów. Spośród nich około 30 proc. może być poddanych przeszczepieniu, tak więc do tego typu leczenia, o którym mówimy, kwalifikowałoby się 500-700 chorych rocznie.

Jak wiele czasu mija od rejestracji nowego leku na chłoniaki na świecie do momentu, kiedy staje się on dostępny dla polskich chorych?

Kilka lat, jak w przypadku brentuximabu.

Jeśli zaś chodzi o chłoniaka z dużych komórek B, to leczenie pierwszego rzutu jest wspaniałe, ośrodki przeszczepowe też nie odbiegają od poziomu placówek Europejskich. Leczenie wznowy jest dużym problemem, bo pomimo tego, że możemy stosować bendamustynę czy gemcytabinę, to nie możemy ich połączyć z rytuksymabem, jak to być powinno. Kolejnym lekiem, który czeka w kolejce, jest piksantron ? niestety, jego również będzie dotyczyć brak możliwości stosowania razem z rytuksymabem. Jak już wspominałem, to absurd, że u chorych z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B, gdzie mamy najwięcej dowodów na skuteczność przeciwciał monoklonalnych, są one limitowane. Jeśli chodzi o nowe leki, o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, to będą stanowić nadzieję dla pacjentów, choć ich rychła refundacja jest pod znakiem zapytania. Na razie dla polskich chorych są dostępne w badaniach klinicznych, które należy wspomagać i wspierać.

Artykuł Nowe możliwości terapii chłoniaków nieziarniczych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Tegoroczna ceremonia wręczenia statuetek ?Złoty OTIS 2016? została połączona z sesją wykładową ?Zdrowie ? innowacje i kontrowersje?.

Tegoroczna ceremonia wręczenia Nagród Zaufania ?Złoty OTIS 2016? odbyła się 7 kwietnia w hotelu Sofitel Warsaw Victoria. Rozdaniu nagród towarzyszyła sesja wykładowa ?Zdrowie ? innowacje i kontrowersje?. To jedyny w Polsce wielotematyczny przegląd najnowszych doniesień ze świata medycyny. Na gali pojawiło się wielu znakomitych gości m.in. ze świata polityki: wiceminister zdrowia ? Jarosław Pinkas, posłanki ? Anna Kwiecień i Lidia Gądek. Nie zabrakło też osobistości ze świata farmacji: Marek Posobkiewicz ? Główny Inspektor Sanitarny, prof. Iwona Wawer, prof. Justyn Ochocki, prof. Maciej Małecki, dr Grzegorz Kucharewicz, oraz ze świata medycyny: prof. Renata Górska, prof. Bożena Werner, prof. Grażyna Rydzewska, prof. Bolesław Rutkowski, prof. Bolesław Samoliński, prof. Jerzy Szaflik, prof. Janusz Wałaszewski, prof. Jerzy Woy-Wojciechowski, dr Paweł Dobrzyński. Pojawili się także przedstawiciele organizacji pacjenckich, m.in. Stanisław Maćkowiak (Federacja Pacjentów Polskich), Anna Śliwińska i Elżbieta Gnas (Polskie Stowarzyszenie Diabetyków).

Sesja wykładowa

Goście mogli zapoznać się z wykładami: prof. Piotra Trzonkowskiego ?Immunomodulatory w cukrzycy typu 1. Zapobiegają czy leczą??, prof. Grzegorza Dzidy ?Nowoczesne leczenie cukrzycy. Innowacje czy już standard??, prof. Hanny Karakuły-Juchnowicz ?Nasze bogate życie wewnętrzne… wpływ mikrobiomu jelitowego na nastrój człowieka?, prof. Tomasza Konopki ?Związek chorób przyzębia ze zdrowiem ogólnym?. Uczestnicy spotkania wysłuchali także relacji prof. Wiesława W. Jędrzejczaka z konferencji onkologicznej w Wenecji i interpretacji wyników badania EMPA-REG wygłoszonej przez prof. Pawła Piątkiewicza.

Ogłoszono, że V Społeczna Akcja Profilaktyczna Nagrody Zaufania ?Kostka-Ramię. Wygraj życie!? zostanie zainaugurowana konferencją naukową w czerwcu 2016, a badania przesiewowe rozpoczną się jesienią 2016 roku. Akcja będzie upowszechniać badanie pomiaru ciśnienia kostkowo-ramiennego jako obowiązkowego w profilaktyce osób 50+.

Nagrody dla lekarzy

Kapituła Nagrody uhonorowała prof. Marię Szpringer–Nodzak, prof. Eugeniusza Butruka i prof. Mieczysława Lao za całokształt osiągnięć.

Prof. Maria Szpringer-Nodzak jest jedną z osób, które tworzyły stomatologię dziecięcą w Polsce. Była członkiem zespołu pierwszej w Polsce, i długo jedynej, placówki zajmującej się stomatologią dziecięcą: Polikliniki Stomatologicznej dla Dzieci w Warszawie, która powstała w 1951 roku przy Zakładzie Stomatologii Zachowawczej Akademii Medycznej w Warszawie. Pod jej kierownictwem m.in. zostały opracowane poradniki dla rodziców, skrypty dla studentów oraz podręcznik ?Stomatologia Wieku Rozwojowego?. Nauczała stomatologii wiele pokoleń studentów.

Na polu gastroenterologii klinicznej za największe osiągnięcie medyczne prof. Eugeniusza Butruka należy uznać wprowadzenie do praktyki w latach 70. XX wieku kolonoskopii i polipektomii endoskopowej ? już we wczesnym okresie rozwoju tych metod na świecie. Dzięki temu stało się możliwe stworzenie w 2000 roku Programu Badań Przesiewowych w Kierunku Nowotworów Jelita Grubego w oparciu o nową strategię, w której pierwszym krokiem skriningowym jest kolonoskopia.

Prof. Mieczysław Lao to jeden z najwybitniejszych twórców polskiej transplantologii, od początku uczestniczył w jej rozwoju ? od pierwszego udanego przeszczepienia nerki w 1966 roku w Warszawie. Od kilku lat aktywnie uczestniczy w pracach zespołu w klinice prof. Jerzego Szaflika. M.in. dzięki jego pracy udało się poprawić wyniki przeszczepów rogówki wysokiego ryzyka.

Dr Anna Chrapusta otrzymała nagrodę za osiągnięcia w 2015 roku. Nazywana jest lekarzem od spraw beznadziejnych, gdyż często podejmuje się operacji, na które nikt wcześniej się nie zdecydował. W listopadzie 2015 roku przeprowadziła pierwszą w Polsce równoczesną replantację obu dłoni obciętych 24-latkowi przez maszynę do cięcia blachy. Tak skomplikowanego zabiegu dokonała jako pierwsza w Polsce.

Osiągnięciem prof. Wojciecha Witkiewicza jest wyposażenie szpitala w robota chirurgicznego da Vinci, jedyne tego typu urządzenie w Polsce. Jest kierownikiem projektu kluczowego ?WROVASC ? Zintegrowane Centrum Medycyny Sercowo-Naczyniowej?, realizowanego w ramach Programu Operacyjnego Innowacyjna Gospodarka finansowanego z funduszy UE.

Honorową Nagrodę Zaufania ?Złoty OTIS 2016? ? ?Lekarz i Społecznik? otrzymał dr Antoni Sydor. Prowadzi m.in. wieloletnie ogólnopolskie badanie nad zachorowalnością na nowotwory złośliwe u chorych dializowanych, a także realizuje wraz z zespołem liczne badania kliniczne nowych leków. Jest też inicjatorem i współorganizatorem koncertów charytatywnych na rzecz powstającego w Tarnowie hospicjum ?Via spei?, w których wykonawcami byli lekarze, pielęgniarki, fizjoterapeuci z tarnowskich placówek służby zdrowia.

Nagrody dla farmaceuty, organizacji pacjentów i mediów

Honorową Nagrodę Zaufania ?Złoty OTIS 2016? w farmacji otrzymał prof. Jerzy Pałka, kierownik Zakładu Chemii Leków Akademii Medycznej w Białymstoku, prodziekan Wydziału Farmaceutycznego AM w Białymstoku. Jest nauczycielem akademickim i naukowcem reprezentującym dyscypliny biomedyczne i kliniczne. Postrzega farmację jako misję, której celem jest zapewnienie społeczeństwu bezpiecznej i skutecznej farmakoterapii, a aptekę jako placówkę służby zdrowia, w której farmaceuta ma zapewnić prawidłową i skuteczną realizację zaleceń lekarskich. Prof. Jarzy Pałka nie mógł przyjechać na galę. Nagrodę w jego imieniu odebrał syn.

Polskie Towarzystwo Wspierania Osób z Nieswoistymi Zapaleniami Jelita ?J-elita? otrzymało Honorową Nagrodę Zaufania ?Złoty OTIS 2016? dla organizacji pacjentów. Stowarzyszenie od ponad 11 lat z determinacją walczy o lepsze życie chorych, o których mówi się niewiele, gdyż nieswoiste zapalenia jelit ? choroba Leśniewskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego ? nie goszczą na pierwszych stronach gazet.

W kategorii Media i Zdrowie przyznane zostały dwie nagrody. Otrzymały je: red. Elżbieta Cichocka (?Gazeta Wyborcza?), red. Agnieszka Fedorczyk (?Wprost?). Honorową Specjalną Nagrodę Zaufania ?Złoty OTIS 2016? otrzymała firma Telemedycyna S.A. za społeczną akcję profilaktyczną ?Teraz serce!?.

Złoty OTIS z Diamentami

W III edycji Nagrody Zaufania ?Złoty OTIS z Diamentami? Jury pozytywnie oceniło nowatorskie projekty edukacyjne firmy Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.: ?MC Silk feat. Polskie Towarzystwo Kardiologiczne? oraz ?Nadzieja nie umiera nigdy? ? Polimaty o IPF. Firma od wielu lat podejmuje innowacyjne działania i angażuje się w nowatorskie projekty, których celem jest podnoszenie świadomości społecznej w różnych obszarach zdrowotnych. W ostatnim roku firma przedstawiła zupełnie nowe spojrzenie na edukację społeczną na temat migotania przedsionków i udaru mózgu oraz rzadkiej i trudno rozpoznawalnej choroby, jaką jest samoistne włóknienie płuc (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF).

?Złoty OTIS z Diamentami? przyznawany jest zdrowotnym programom profilaktycznym i edukacyjnym. W tym roku w skład jury weszli dziennikarze: red. Małgorzata Wiśniewska, red. Jadwiga Kamińska, red. Beata Prasałek, red. Katarzyna Pinkosz, red. Paweł Walewski, red. Artur Wolski oraz eksperci: prezes AOTM ? dr Wojciech Matusewicz, prof. Maciej Krzakowski, prof. Aleksander Sieroń, prof. Grzegorz Opolski, prof. Piotr Hoffman, prof. Marcin Wojnar, prof. Piotr Pruszczyk. Jury przewodniczył prof. Jerzy Woy-Wojciechowski.

Uroczystość ? wręczenie nagród i wykłady ? spotkały się z ciepłym przyjęciem gości, którzy dziękowali za inspirujące spotkanie. Do zobaczenia za rok!

Lista laureatów oraz zdjęcia z uroczystości na stronie zlotyotis.pl.

Artykuł Nagrody zostały wręczone! pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Artykuł Krytyczne niedokrwienie kończyny pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab n. med. Zbigniewem Gaciongiem z Kliniki Chorób Wewnętrznych Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii WUM.

Co to jest wtórne nadciśnienie tętnicze i kiedy je się rozpoznaje?

Nadciśnienie rozpoznaje się, jeśli wartości ciśnienia przekraczają 140/90 mmHg. U większości osób przyczyną jest nadciśnienie pierwotne, kiedy nie ma innej choroby, która powodowałaby wzrost ciśnienia. Jest jednak liczna grupa schorzeń, gdzie jednym z objawów jest wzrost ciśnienia tętniczego ? mówimy wtedy o tzw. wtórnych postaciach nadciśnienia tętniczego. Występuje ono znacznie rzadziej niż pierwotne ? u nie więcej niż kilka procent pacjentów. Często objawy choroby są widoczne w chwili rozpoznania nadciśnienia, ale wtórną postać należy także podejrzewać u pacjentów, którzy mają ciężkie nadciśnienie (powyżej 180/120 mmHg) oraz oporne na leczenie ? to znaczy nie ma kontroli ciśnienia mimo stosowania co najmniej trzech leków. O nadciśnieniu wtórnym można też myśleć, jeśli pojawiają się pewne powikłania, typu encefalopatia nadciśnieniowa.

Bywają sytuacje, gdy dominującym objawem jest tylko wysokie ciśnienie, a choroba jest ?schowana?, czyli nie daje bardzo wyraźnych objawów. Wtedy są trudności w postawieniu rozpoznania, wymaga to specjalistycznych badań, niejednokrotnie dostępnych jedynie w nielicznych ośrodkach.

Czy od razu po rozpoznaniu nadciśnienia trzeba wykluczyć inne przyczyny chorobowe?

Jeśli pacjent ma świeżo rozpoznane nadciśnienie tętnicze, to zawsze trzeba odpowiedzieć na pytanie, czy nie jest to nadciśnienie wtórne. Badania diagnostyczne wykonuje się tylko u pacjenta, u którego prawdopodobieństwo wtórnej postaci jest wysokie, czyli np. ma ciężkie nadciśnienie, nie reaguje na leki, ma objawy, które mogą sugerować przyczynę wtórną, jak choćby niewydolność nerek. Niejednokrotnie można to stwierdzić już po badaniach moczu czy krwi.

W pewnych sytuacjach postawienie rozpoznania jest trudne. Tak dzieje się w przypadku pierwotnego hyperaldosteronizmu, guza chromochłonnego, choroby Cushinga, zwężenia tętnicy nerkowej.

Najczęstsze przyczyny wtórnego nadciśnienia to?

Przewlekłe choroby nerek oraz przewlekły bezdech senny. Zwykle chorzy z bezdechem mają nadciśnienie pierwotne, natomiast obturacyjny bezdech powoduje, że jest to nadciśnienie ciężkie i trudniejsze do leczenia. Nadciśnienie samo w sobie może być przyczyną niewydolności nerek ? to tzw. nefropatia nadciśnieniowa. Występuje rzadko, zwykle u osób, które mają wieloletnie, ciężkie, nieleczone nadciśnienie tętnicze. U osób, które mają przewlekłą chorobę nerek nadciśnienie tętnicze albo występuje już w momencie pojawienia się choroby albo później, gdy dochodzi do trwałego uszkodzenia nerek. Chory z kłębuszkowym zapaleniem nerek może mieć w okresie ostrym nadciśnienie, albo może je rozwinąć wtedy, gdy choroba zniszczy już nerki tak, że one nie są już w stanie prawidłowo regulować ciśnienia tętniczego. Nerki są bowiem bardzo ważnym narządem, który utrzymuje prawidłowe ciśnienie tętnicze.

W jaki sposób choroba nerek ma wpływ na ciśnienie krwi?

Jeśli chodzi o choroby miąższu nerek, to działa tu kilka mechanizmów. Gdy nerki nie są w stanie usuwać z organizmu nadmiaru sodu i wody, to te składniki są zatrzymywane w układzie krążenia. Ciśnienie wtedy wzrasta. Ubytek miąższu nerek zwiększa wydzielanie substancji, które sprzyjają podwyższaniu ciśnienia, jak angiotensyna, endotelina, brakuje zaś związków, które obniżają ciśnienie, np. prostaglandyn. Z nerek wychodzą też sygnały do mózgu, przenoszone nerwami współczulnymi, które aktywują ośrodki w układzie nerwowym podnoszące ciśnienie. Takie badania przeprowadzano u szczurów: wywoływano u nich nadciśnienie, wstrzykując do nerki fenol. Powodowało to przejściowy wzrost ciśnienia. Jednak u szczurów, u których przecięto nerwy wychodzące z nerek nie dochodziło do wzrostu ciśnienia ? świadczy to o tym, że w tym mechanizmie zaangażowany jest mózg. U człowieka zabieg denerwacji nerek stosowany w leczeniu opornego nadciśnienia wykorzystuje ten mechanizm.

Lekarz już w pierwszym badaniu jest w stanie zauważyć szereg objawów, które mogą świadczyć o nadciśnieniu wtórnym. W przypadku zwężenia tętnicy nerkowej objawem może być słyszalny szmer, zmiana wielkości nerek. Aldosteron powoduje utratę potasu z organizmu. Guz chromochłonny może powodować napady nadciśnienia z tzw. kryzami adrenergicznymi.

Bez leczenia pierwotnej choroby nie da się wyleczyć nadciśnienia wtórnego?

Celem zdiagnozowania postaci wtórnej jest możliwość wyleczenia pacjenta z choroby, która sama w sobie jest groźna. Przykładowo: guz chromochłonny, który wydziela hormony w sposób napadowy, jeśli nie zostanie rozpoznany, może spowodować śmierć pacjenta. Taki napad może pojawić się w przebiegu znieczulenia, operacji, podania radiologicznego środka kontrastującego. Jak widać, przy niegroźnej procedurze pacjent może umrzeć z powodu aktywności guza. Jeśli usunie się guz wydzielający aldosteron, to pacjent nie będzie miał zaburzeń elektrolitowych, cukrzycy, uszkodzenia mięśni itp. U ? osób spowoduje to też normalizację ciśnienia. A jeśli nawet chorego w ten sposób nie wyleczymy, to poprawimy kontrolę ciśnienia. Jeżeli chory ma zwężenie tętnicy nerkowej, to rewaskularyzacja sprawi, że uratujemy nerkę.

Pacjent z bezdechem sennym nie wysypia się, jest senny w ciągu dnia, stale zmęczony, często ma bóle głowy, nie może się skoncentrować, ma depresję, zwiększa zagrożenie dla innych jako kierowca. Skuteczne leczenie bezdechu sprawia, że może nie wyleczymy go z nadciśnienia, ale wiele jego dolegliwości zniknie.

Oprócz tych wszystkich działań, konieczna jest też kontrola nadciśnienia?

Tak, u większości chorych konieczne jest kontynuowanie standardowej terapii nadciśnienia. Przy konkretnych schorzeniach pewne grupy leków są preferowane, inne nie.

Są przypadki, że typowe leki przeciwnadciśnieniowe są przeciwwskazane przy wtórnym nadciśnieniu?

Nie, jednak pewne leki są preferowane, a inne nie powinny być stosowane. Przykładowo, jeśli chory ma pierwotny hyperaldosteronizm, to nie można mu podawać niektórych leków moczopędnych, gdyż pogłębi to zaburzenia elektrolitowe ? chory straci jeszcze więcej potasu. Często właśnie choroba ujawnia się, gdy pacjent dostaje diuretyk i nagle ma spadek stężenia potasu. Pacjent z guzem chromochłonnym zwykle dostaje leki, które działają na receptory blokujące receptory alfa-adrenergiczne stymulowane przez aminy katecholowe. Nie podajemy wówczas samych betablokerów, gdyż grozi to nasileniem objawów.

Jedną z przyczyn wtórnego nadciśnienia jest obturacyjny bezdech senny. Jednak większość osób nie wie, że ma taką chorobę?

Większość osób wie, że ma problem, ale nie wie, że jego przyczyną jest bezdech senny. Wiele osób nie ma prawidłowo postawionego rozpoznania. Najczęściej jest to powikłanie otyłości.

Dlaczego bezdech senny powoduje wysokie ciśnienie?

Nie zostało to do końca wyjaśnione. Przypuszcza się, że gdy pacjent ma w nocy epizody bezdechu i dusi się, do mózgu płynie sygnał, że trzeba się ?ratować? poprzez podniesienie ciśnienia.

Niestety, wyleczenie chorego z bezdechu nie zawsze jest w stanie wyleczyć go z nadciśnienia. Często jednak jeśli wyleczy się podstawową chorobę, to nadciśnienie ustępuje. Najlepszym przykładem jest leczenie osób otyłych zabiegami bariatrycznymi: większość osób udaje się wyleczyć z nadciśnienia i cukrzycy.

Nadciśnienie wtórne mogą też wywołać pewne grupy leków?

Tak, są leki, które wywołują nadciśnienie, albo ? tak dzieje się częściej ? pogarszają kontrolę ciśnienia. Mogą to być nawet leki powszechnie dostępne bez recepty, jak krople na katar zawierające środki obkurczające naczynia krwionośne. Wchłaniają się, dlatego jeśli pacjent używa ich często, może to spowodować wzrost ciśnienia. Bywa, że nadciśnienie jest powikłaniem stosowania leków niezbędnych dla chorego ? tak jest w przypadku przeszczepów narządowych, chorób z autoagresji. Chodzi np. o inhibitory kalcyneuryny, czyli cyklosporynę, glikokortykosteroidy, erytropoetynę ? lek stosowany u chorych z niedokrwistością w przebiegu niewydolności nerek. Ale np. zgony u sportowców mogą być spowodowane powikłaniami krążeniowymi stosowania erytropoetyny jako środka dopingującego.

Nadciśnienie wtórne może być też wywołane ciążą. Dlaczego tak się dzieje?

Jest to jedno z najczęstszych powikłań ciąży, wiąże się ze stanem przedrzucawkowym i rzucawką. Zakończenie ciąży leczy z nadciśnienia ? w ciągu 12 tygodni od urodzenia dziecka ciśnienie wraca do normy.

W tej chwili obserwuje się coraz częściej przewlekłe nadciśnienie w ciąży: kobiety decydują się coraz później na posiadanie dzieci, często mają nadwagę czy wręcz otyłość: zbyt wysokie ciśnienie występuje u nich jeszcze przed ciążą. Jeśli na to nałoży się jeszcze nadciśnienie wywołane ciążą, sytuacja jest trudniejsza.

Dokładnie nie wiadomo, jaki jest mechanizm powstawania nadciśnienia w ciąży. Bez wątpienia jest to związane z wytwarzaniem przez łożysko substancji, które powodują wzrost ciśnienia. Bardzo często u tych kobiet unaczynienie łożyska nie jest prawidłowe, pojawiają się substancje, które wynikają z nieprawidłowej budowy i czynności łożyska. Jeśli kobieta w pierwszej ciąży rozwinęła nadciśnienie, to jest większe ryzyko, że powtórzy się to w kolejnej ciąży. Oczywiście konieczne jest leczenie nadciśnienia ciąży.

Coraz częściej nadciśnienie pojawia się u dzieci i młodzieży. To nadciśnienie pierwotne czy wtórne?

Do tej pory uważano, że nadciśnienie pojawiające się u dzieci i młodzieży to zwykle nadciśnienie wtórne, najczęściej spowodowane chorobami nerek, wadami serca czy różnego rodzaju zaburzeniami uwarunkowanymi genetycznie. Obecnie jednak coraz częściej jest to nadciśnienie pierwotne, związane z otyłością. Obserwuje się wzrost liczby dzieci i młodzieży z nadciśnieniem, ponieważ coraz więcej młodych osób ma nadwagę i otyłość. Jeśli u dziecka i młodego człowieka diagnozuje się nadciśnienie, to koniecznie trzeba sprawdzić, czy nie jest to jego wtórna postać.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Trzeba odróżnić nadciśnienie wtórne od pierwotnego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W debacie wzięli udział:

wiceminister zdrowia dr Jarosław Pinkas, poseł sejmowej Komisji Zdrowia dr Krzysztof Ostrowski, prof. Karina Jahnz-Różyk, konsultant krajowy w dziedzinie alergologii i prezes Polskiego Towarzystwa Farmakoekonomicznego, prof. Jan Kuś, kierownik I kliniki Chorób Płuc w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc, prof. Paweł Śliwiński, kierownik II Kliniki Chorób Płuc w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc, wiceprezes Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc, dr Jerzy Gryglewicz z Uczelni Łazarskiego

oraz z redakcji Świata Lekarza: dr Waldemar Wierzba, red. Paweł Kruś, red. Katarzyna Pinkosz   

Red. Katarzyna Pinkosz:

Panie profesorze, co to za choroba ? samoistnie włóknienie płuc, dlaczego tak trudną ją zdiagnozować i jakie są perspektywy leczenia?

Prof. Jan Kuś:

Jest bardzo wiele typów włóknień płuc. Samoistne, czy idiopatyczne, włóknienie płuc to jedna z chorób zapalnych. Jednak termin ?zapalna? jest nieco mylący, ponieważ w tej chorobie komponenta zapalna jest znikoma, dominuje włóknienie. Nie jest tak, że najpierw dochodzi do zapalenia, a potem do włóknienia, tylko obydwa te procesy toczą się równocześnie.

Zachorowalność wynosi średnio około 5 na 100 000 osób, tak więc w Polsce liczba nowych przypadków rocznie, to blisko 2000, a chorobowość, czyli liczba wszystkich chorych, to około 6 tys. Przed 50. rokiem życia jest to choroba wyjątkowo rzadka. Liczba zachorowań zwiększa się w wieku podeszłym: po 70. roku życia zachorowalność wynosi nie kilka, tylko kilkadziesiąt osób na 100 tysięcy.
Udowodnionymi czynnikami ryzyka są: podeszły wiek, palenie tytoniu (3/4 chorych to palacze), płeć męska. Choroba toczy się przede wszystkim w przestrzeni pęcherzyków płucnych ? włośniczki. Fibroblasty produkują kolagen prowadzący do włóknienia, zwiększają przestrzeń między pęcherzykiem a włośniczką co stanowi barierę dla tlenu. Dochodzi do upośledzenia przenikania tlenu z pęcherzyków płucnych do krwi i w konsekwencji do niedotlenienia narządów.

Choroba zaczyna się podstępnie. Objawy są niecharakterystyczne: duszność, zła tolerancja wysiłku, suchy kaszel, palce pałeczkowate, trzeszczenia nad dolnymi polami płuc ? podobne jak w zapaleniu płuc czy niewydolności krążenia. Chorzy przychodzą do lekarza zwykle, gdy objawy są już nasilone.

Problemem jest spadek pojemności życiowej płuc. U zdrowych osób pojemność życiowa płuc spada o 30-50 ml rocznie. Chorzy na idiopatyczne włóknienie płuc tracą rocznie 200-400, a nawet 600 ml. Mediana przeżycia wynosi 3 lata. Rokowanie jest złe: gorsze niż w większości nowotworów złośliwych ? tylko w raku płuca i raku trzustki 5-letnie przeżycia są gorsze niż w samoistnym włóknieniu płuc. Natomiast w takich nowotworach, jak piersi, jelita grubego, nerek, w białaczkach, przeżycia są wielokrotnie dłuższe. Większość chorych umiera z powodu przewlekłej niewydolności oddychania. Powoli się duszą.

Lekarze pierwszego kontaktu są nastawieni na diagnozowanie chorób powszechnie występujących, dla często mylnie rozpoznają zapalenie płuc, mimo że chory nie ma wskaźników zapalenia, gorączki, podwyższonego CRP. Powinni chorego skierować do pneumonologa. Kryteria rozpoznania choroby zostały ujęte w wytycznych z 2011 roku opracowanych przez ekspertów, którzy reprezentowali najważniejsze towarzystwa naukowe chorób płuc z wszystkich kontynentów. Głównymi kryteriami są: wykluczenie znanej przyczyny włóknienia płuc oraz stwierdzenie cech zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc. Diagnostyka bazuje przede wszystkim na badaniu radiologicznym metodą tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości, która uwidocznia charakterystyczne zmiany dla idiopatycznego włóknienia płuc.

Wytyczne z 2011 roku nie wskazywały żadnego leczenia farmakologicznego, które byłoby przydatne w tej chorobie. Zdecydowane ?Tak? było przyporządkowane tlenoterapii oraz przeszczepieniu płuc, które jednak nie może być procedurą powszechną, ze względu na koszty i ograniczoną liczbę dawców. Słabe ?Tak? autorzy zaleceń dali rehabilitacji, glikosteroidom tylko w zaostrzeniach choroby. Zaleca się też leczenie zarzucania żołądkowo-przełykowego, jeśli występuje, oraz nadciśnienia płucnego, co jednak jest problematyczne. Autorzy wytycznych dali mocne ?Nie? przewlekłemu stosowaniu glikosteroidów, glikosteroidów z lekami immunosupresyjnymi oraz lekom immunomodulującym. W 2011 roku istniał jeszcze pogląd, że leczenie sterydami z azatiopryną i acetylocysteiną może przynosić korzyść. Jednak w 2012 roku opublikowano nowe prace, w których wykazano, że chorzy leczeni immunosupresyjnie częściej umierali i trafiali do szpitala niż ci, którzy dostawali placebo. Dlatego obecnie leczenie immunosupresyjne z acetylocysteiną jest również przeciwwskazane.

Pierwszym, który zwrócił uwagę na możliwość leczenia włóknienia płuc starym lekiem przeciwzapalnym i przeciwbólowym, jakim jest pirfenidon, był japoński badacz Azuma. Badanie z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo było zaplanowane na półtora roku. Po dziewięciu miesiącach wykonano jednak wstępną analizę wyników, która wykazała, że u chorych otrzymujących placebo pojemność życiowa płuc obniżyła się o 130 ml, a otrzymujących pirfenidon ? tylko o 30 ml. Zaostrzenia często prowadzące do zgonu w grupie otrzymujących placebo wystąpiły u 14 proc., a w grupie pirfenidonu ? żadnego. Z tego powodu badanie zostało przerwane przez komisję etyczną, jako nieetyczne w ramieniu placebo. Lek został zarejestrowany w 2008 roku w Japonii i niektórych krajach Azji Południowo-Wschodniej. Za tym badaniem poszły kolejne. W 2011 roku lek został zarejestrowany w UE. FDA odmówiła jednak rejestracji, żądając jeszcze jednego badania. Zostało ono wykonane na grupie 555 chorych ? to ogromna liczba w przypadku choroby rzadkiej. Wykazało ono, że tempo spadku pojemności życiowej u osób, które dostawały pirfenidon, w porównaniu do placebo, jest istotnie wolniejsze. Lek został zarejestrowany w 2014 w USA.

Kolejnym lekiem, który hamuje rozwój włóknienia płuc, jest nintedanib. Badania kliniczne INPULSIS 1 i 2, wykonane na ponad 1000 chorych, wykazały korzyści: w grupie przyjmujących placebo pojemność życiowa płuc w ciągu roku spadła o ponad 200 ml, a w grupie nintedanibu ? o około 100 ml. Nintedanib został zarejestrowany w USA w 2014, a w UE w lutym 2015 ze wskazaniem leczenia samoistnego włóknienia płuc. Wspomniane wyżej międzynarodowe wytyczne leczenia zostały zmodyfikowane w lipcu 2015. Wskazano warunkowo do leczenia samoistnego włóknienia płuc nintedanib i pirfenidon. Słowo ?warunkowo? zostało wytłumaczone we wstępie do wytycznych: wzięto pod uwagę koszty leczenia i działania niepożądane: najczęstszym działaniem niepożądanym nintedanibu jest biegunka, a pirfenidonu ? dolegliwości dyspeptyczne i uczulenie na światło.

Co możemy zrobić więcej dla chorych na samoistne włóknienie płuc? Po pierwsze: poprawić świadomość istnienia tej choroby u lekarzy pierwszego kontaktu. Powinny być tworzone centra eksperckie, w których diagnoza byłaby ustalana lub weryfikowana, szczególnie jeśli chorzy mieliby być kwalifikowani do leczenia. Ważne jest też tworzenie grup wsparcia dla chorych oraz udostępnienie nowych leków o udokumentowanej skuteczności.

Red. Katarzyna Pinkosz:

Panie ministrze, czy jest szansa, żeby w Polsce powstały centra eksperckie, zajmujące się diagnostyką i leczeniem tej choroby, a leki na choroby rzadkie, jak samoistne włóknienie płuc, wchodziły do refundacji? Do tej pory zwykle dostawały negatywną opinię AOTMiT z powodów ekonomicznych. Czy jest szansa na zmianę podejścia do chorób rzadkich?

Minister Jarosław Pinkas:

Gdybym był przekonany, że nie mogę nic zrobić, to by mnie na tym spotkaniu nie było. Wszyscy pacjenci są tacy sami: nie mamy prawa wybierać chorych do leczenia tylko dlatego, że ktoś ma chorobę częstą lub rzadką. Byłoby to skrajnie nieuczciwe. Choroby rzadkie to istotny problem. Istnieje w Polsce idea solidaryzmu społecznego; z takim programem przyszliśmy
i m.in. dlatego jestem w resorcie zdrowia: wygrała polityka sprawiedliwości i solidaryzmu społecznego.

Jeśli chodzi o samoistne włóknienie płuc, to mogę powiedzieć, że im więcej będzie wyników badań opartych o Evidence Based Medicine (EBM), tym większa szansa, by AOTMiT mogła podjąć racjonalną decyzję. My te racjonalne decyzje będziemy podejmować, gdy będzie odpowiednia ilość EBM. Niedługo pewnie będą nowe badania kliniczne, które pokażą, że w tym przypadku nie ma żadnych wątpliwości. Mam nadzieję, że chorzy ze zwłóknieniem płuc się tego doczekają.

Myślę, że w tej chwili w Polsce będzie zupełnie inne podejście do procesu refundacyjnego. Zamierzamy być bardziej transparentni, bardziej słuchać grup ekspertów. Refundacje nie będą tylko związane z pieniędzmi, Ministerstwo Zdrowia to nie jest ministerstwo księgowych. Ministerstwo Zdrowia musi tworzyć politykę zdrowotną i patrzeć na efekty. Oczywiście, wiele bez pieniędzy się nie zrobi, jednak można tak alokować środki, żeby ci, którzy do tej pory byli wyrzuceni poza nawias, teraz otrzymali szansę leczenia.

Taki jest przekaz na sam początek pracy w resorcie. Minister Radziwiłł jest znakomicie wykształconym lekarzem. Jest także dobrym człowiekiem, który przyszedł do ministerstwa celem realizacji swojej misji. Ja również po to przyszedłem. Nie nadzoruję bezpośrednio AOTMiT, jest to w kompetencjach ministra Łandy, jednak chyba nie ma w Polsce równie wybitnego specjalisty, jak on, jeśli chodzi o ocenę technologii medycznych, który wie, jaką metodologię stosować, żebyśmy mogli jak najlepiej wypełniać swoją misję.

Dr Waldemar Wierzba:

Panie ministrze, bardzo dziękujemy. Wierzymy, że w Ministerstwie Zdrowia rzeczywiście zmieni się podeście do chorób rzadkich. Już widzimy pierwsze jaskółki zmian, zauważamy, że już jest inne podejście do tego typu zagadnień.

Red. Katarzyna Pinkosz:

Panie ministrze, dziękujemy za słowa, na które czekali lekarze, a przede wszystkim pacjenci.
Panie profesorze, pan również opiekuje się chorymi na samoistne włóknienie płuc. Jak wygląda ich życie? Chorzy na ciężką postać POChP muszą 15 godzin dziennie oddychać tlenem. Czy samoistne włóknienie płuc też do tego prowadzi?

Prof. Paweł Śliwiński:

Jak to już zaznaczył prof. Kuś, obecnie w Polsce chorzy na samoistne włóknienie płuc nie są leczeni farmakologicznie. Nowe leki nie są refundowane, a bez refundacji leczenie nie jest możliwe, żaden chory nie jest w stanie na to sobie pozwolić. Większość zachorowań dotyczy osób po 55. roku życia, to zazwyczaj mniej zamożna część społeczeństwa. Bez pomocy finansowej pod postacią refundacji leków nie są w stanie się leczyć.

Jedyną formą leczenia pozostaje obecnie leczenie paliatywne. Tlenoterapia ? o ile jest skuteczna, jeśli tak można powiedzieć, pod kątem przedłużania życia chorych na POChP ? u chorych z samoistnym włóknieniem płuc nic nie zmienia w przebiegu choroby. Chorzy umierają tak samo szybko, będąc na tlenoterapii, jak bez niej. Rozpoczęcie tlenoterapii to w ich przypadku w zasadzie pierwszy etap terapii paliatywnej. Kolejnym etapem leczenia niewydolności oddychania u chorych na POChP jest wspomaganie oddychania za pomocą nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej. Takie próby były czynione u chorych z samoistnym włóknieniem płuc, jednak wiemy, że są nieskuteczne.

Jest jeszcze jeden element leczenia niefarmakologicznego: przeszczepianie płuc. Zyskuje on coraz większe znaczenie w krajach, gdzie programy przeszczepiania płuc są dobrze rozwinięte. Niestety, w Polsce program przeszczepiania płuc jest mocno niedoskonały. Obecnie w zasadzie funkcjonują tylko dwa ośrodki: w Zabrzu i Szczecinie, które w sumie przeszczepiły płuca u około 150 chorych w całej historii swojego istnienia. Dla porównania ośrodki np. w Niemczech dokonują 150-200 przeszczepów rocznie. To pokazuje dystans, jaki mamy do pokonania. Przeszczepienie płuc nie jest złotym środkiem, jednak u niektórych chorych (młodych) taki sposób leczenia byłby skuteczny.

Jeśli chodzi o leczenie farmakologiczne, to jedyną barierą jest decyzja ekonomiczna, która by pozwoliła na refundację leków, o których wspominał prof. Kuś, mianowicie pirfenidonu i nintedanibu. Powinna za tym iść odpowiednia organizacja systemu, który by odpowiednio kwalifikował i nadzorował prowadzenie diagnostyki i leczenia.

Red. Katarzyna Pinkosz:

Dr Waldemar Wierzba badał sprawę, dlaczego AOTMiT wydał decyzję negatywną, jeśli chodzi o nintedanib.

Dr Waldemar Wierzba:

Mam wrażenie, że do tej pory jedynym kryterium branym pod uwagę, była cena świadczenia. A przecież ze znakomitej prezentacji prof. Kusia wynika, że dla tych chorych nie ma alternatywy. Są tylko te dwa leki, obydwa zarejestrowane, ale żaden w Polsce nierefundowany. W dodatku nintedanib dostał negatywną rekomendację AOTMiT. Główne uzasadnienie Rady Przejrzystości było takie, że został przekroczony próg efektywności kosztowej. Rzecz w tym, że efektywność kosztowa terapii nintedanibem AOTMiT porównywała do obecnie stosowanej kuracji, a przecież takiej terapii nie ma, bo leki, które obecnie podaje się chorym, wręcz szkodzą ? co pan profesor znakomicie przedstawił. A one też kosztują, pacjenci leżą w szpitalach.

Wiemy, że nowe leki zmniejszają liczbę zaostrzeń, dwukrotnie spowalniają utratę pojemności płuc. Terapia nintedanibem jest w wielu krajach refundowana: w Niemczech, Czechach, Francji, Szwecji, Austrii, ostatnio w Słowenii, która jest krajem o podobnym PKB na osobę jak Polska. W żadnym kraju ten lek nie dostał negatywnej rekomendacji: tylko w Polsce. Miałbym postulat, żeby nie traktować po sierocemu chorób sierocych.

Red. Paweł Kruś:

Mam pytanie generalnie dotyczące chorób rzadkich w Sejmie. W ubiegłej kadencji jednym z bardzo dobrych zespołów działających w parlamencie był zespół ds. chorób rzadkich. Czy taki zespół będzie teraz powołany?

Poseł Krzysztof Ostrowski:

Jestem pierwszy raz w tej kadencji posłem, jestem też praktykującym lekarzem, zarządzałem szpitalem. Kandydowałem do Sejmu dlatego, że widziałem, że w służbie zdrowia źle się dzieje, chciałem się zaangażować, żeby ją naprawić. Jeżeli chodzi o zespoły parlamentarne, to ich istnienie jest inicjatywą posłów. Jeśli jest potrzeba istnienia takiego zespołu, poprzedni miał osiągnięcia i warto by było, by istniał także w tej kadencji, to mógłbym się podjąć pracy w takim zespole.

Red. Paweł Kruś:

Wracając do samoistnego włóknienia płuc: jakie byłyby koszty terapii nowymi lekami?

Prof. Karina Jahnz-Różyk:

To na razie nie jest określone, to sprawa Komisji Ekonomicznej, która negocjuje ceny. Ważna jest jednak sprawa populacji chorych. Nie mamy rejestru. Liczę na nowe władze w Ministerstwie Zdrowia, że coś w tej sprawie zmienią. Rejestry pozwalają na określenie epidemiologii tych schorzeń. Jeśli oceniamy wpływ leczenia na budżet, to kluczową sprawą jest, ilu pacjentów będzie potencjalnie leczonych. Często negatywne oceny AOTMiT wynikają z tego, że trudno ocenić liczbę chorych.

Prof. Paweł Śliwiński:

Mamy około 300 chorób śródmiąższowych. Każda z nich jest chorobą rzadką. Medycyna zmierza dziś w kierunku terapii personalizowanej, w każdej jednostce chorobowej próbujemy leczyć w sposób zindywidualizowany. Leki na choroby rzadkie są znacznie droższe od terapii chorób powszechnych. Jest to w pewien sposób apel do Ministerstwa Zdrowia, by zacząć myśleć bardziej perspektywicznie o kryteriach i kosztach nowej terapii. Będzie coraz więcej sytuacji, gdy będziemy mieć doskonały, ale drogi lek tylko dla określonej, nielicznej populacji chorych. Dlatego tak ważne jest prowadzenie rejestrów pacjentów z chorobami rzadkimi.

Poseł Krzysztof Ostrowski:

Mam świadomość, że samoistnie włóknienie płuc to wycinek szerszego problemu. W Sejmie jest wielu posłów, wielu z nich to osoby dobrej woli, pozytywne zmiany widać już w Ministerstwie Zdrowia. Mam nadzieję, że te zmiany zaowocują tym, że rozdział pieniędzy będzie sprawiedliwszy, racjonalniejszy.

Red. Katarzyna Pinkosz:

Pani profesor, czy dla tak małych grup chorych dobrym wyjściem są właśnie programy lekowe? Jakie są w tej sprawie doświadczenia?

Prof. Karina Jahnz-Różyk:

W polskim systemie ochrony zdrowia jest pojęcie programu lekowego jako świadczenia gwarantowanego, czyli przeznaczonego dla relatywnie drogich leków, dedykowanych niewielkiej liczbie pacjentów. Programy lekowe składają się z dwóch części: pierwsza to coś w rodzaju badania klinicznego ? ma kryteria włączenia i wyłączenia ? druga to obserwacja pacjenta w życiu codziennym. W tej chwili funkcjonuje około 70 programów lekowych, w tym 23 onkologiczne. Dla porównania, w 2011 roku tych programów było tylko pięć. Około 15 proc. budżetu NFZ przeznacza się na koszty programów lekowych w Polsce ? to dane z 2014 roku. Głównie są to koszty substancji czynnych.

Jest bardzo skomplikowana droga wprowadzenia leku do refundacji: zaczyna się w Ministerstwie Zdrowia, następnie w AOTMiT weryfikuje się raporty HTA, biorąc pod uwagę efektywność kliniczną, ekonomiczną i wpływ na budżet. Potem Komisja Ekonomiczna MZ rozmawia na temat ceny leków i instrumentów podziału ryzyka. Ostateczna decyzja należy do Ministra Zdrowia.

Jako osoba, która prowadzi dwa programy lekowe, uważam generalnie, że jest to dobre rozwiązanie dla chorób rzadkich. Na pewno należałoby poprawić system monitorowania programów i przekształcić bazy danych z programów lekowych w rejestry medyczne. To pokazałoby, jak wyglądają populacje chorych w Polsce.

Red. Katarzyna Pinkosz:

Do tej pory mówiliśmy o kosztach leczenia. Panie doktorze, a jakie są koszty nieleczenia samoistnego włóknienia płuc?

Dr Jerzy Gryglewicz:

Głównym obszarem, który udało nam się zweryfikować, jest leczenie szpitalne: koszty związane z hospitalizacją chorych na samoistne włóknienie płuc to 16 mln zł. Należałoby się jednak zastanowić, czy hospitalizacja przynosi elekt leczniczy, skoro ? jak zauważył prof. Śliwiński ? jedyną możliwością terapii jest leczenie tlenem i przeszczep płuc. Zapewnienie tlenoterapii w warunkach ambulatoryjnych przyniosłoby oszczędności, które mogłyby spowodować zwiększenie puli pieniędzy na refundację nowych terapii lekowych w samoistnym włóknieniu płuc, poprawiając efekty leczenia.

Współczuję pulmonologom braku obecnych możliwości terapeutycznych ? to niewątpliwie rodzi frustrację wśród pacjentów i wśród lekarzy, którzy nie mają praktycznie nic do zaoferowania pacjentom, bo nawet rehabilitacja nie przynosi spodziewanych efektów. Praktycznie pozbawiamy pacjentów nadziei.

Jesteśmy jednym z nielicznych państw UE, który nie ma Narodowego Programu Leczenia Chorób Rzadkich. Koszty społeczne chorób rzadkich są dużym problemem, bo brak odpowiedniego leczenia powoduje, wysokie koszty społeczne tych chorób. Jeśli chodzi o tę jednostkę chorobową ? a raczej o grupę chorób, bo ZUS nie rozróżnia samoistnego włóknienia płuc, tylko choroby tkanki śródmiąższowej ? to stan kliniczny powoduje, bardzo szybko od rozpoczęcia choroby uzyskują renty z tytułu niezdolności do pracy. W naszym raporcie koszty rent ponoszonych przez ZUS w 2012 w tej grupie chorych to było 10 mln zł, natomiast koszty absencji chorobowej ? 6 mln zł. Tak więc leczenie mogłoby przynieść oszczędności po stronie ZUS. Warto brać to także pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o refundacji.

Obecnie refundowane jest w Polsce w wielu przypadkach bardzo drogie leczenie w chorobach onkologicznych, dlatego również dla innych jednostek chorobowych powinno być takie refundowane leczenie w sytuacjach gdy mamy świadomość, że istnieją leki ratujące życie, a przynajmniej je wydłużające. Wiem, że onkologia jest priorytetem, ale nie możemy zapominać o innych pacjentach, gdzie efekty leczenia mogą być nawet lepsze.

Red. Katarzyna Pinkosz:

Czy dzięki odpowiednio wczesnemu zastosowaniu nowych leków można by bardziej wydłużyć życie pacjentów?

Prof. Jan Kuś:

Tak można by było powiedzieć przez analogię do innych chorób, jednak badań potwierdzających jeszcze nie ma. Analiza wyników z połączenia kilku badań klinicznych z pirfenidonem, co dało ponad 1200 obserwacji, wykazała, że w grupie pirfenidonu śmiertelność była istotnie mniejsza niż w grupie placebo. Do tych badań kwalifikowano pacjentów, którzy mieli pojemność życiową płuc 50-80 proc. należnej. W badaniach klinicznych nintedanibu nie było ograniczeń, chorzy z lepszymi i gorszymi wskaźnikami pojemności płuc nie różnili się zahamowaniem tempa spadku pojemności życiowej płuc. Lek u chorych z lepszymi wskaźnikami był tak samo efektywny jak zastosowany u tych, którzy mieli gorsze parametry.

Red. Katarzyna Pinkosz:

Prof. Władysław Pierzchała, prezes Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc, również powtarza, że samoistne włóknienie płuc jest chorobą znaczne gorszą niż rak. Dziękując ekspertom za wystąpienia i dyskusję, pozostaje mieć nadzieję, że pamiętając o tym, że każda choroba jest ciężka, stanie się tak, jak zapewniał pan minister Jarosław Pinkas, że ministerstwo nie zapomni o chorobach rzadkich.

Artykuł Samoistne włóknienie płuc – Ważny problem społeczny pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. hab. n. med. Wojciechem Jurczakiem, hematologiem, specjalistą chorób wewnętrznych z Kliniki Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Jaką grupą nowotworów są chłoniaki?

Chłoniaki to bardzo różnorodna grupa chorób przebiegająca z zajęciem węzłów chłonnych, szpiku, naciekami okolic pozawęzłowych. Pod względem ilości przypadków to szósty nowotwór. Do grupy chłoniaków należy także przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniak Hodgkina czy szpiczak mnogi. Ponad połowa przypadków chłoniaków to choroby przewlekłe, gdzie kolejne wznowy są wpisane w naturalną historię choroby, a samo rozpoznanie nie stanowi bezpośredniego zagrożenia życia. Można je porównywać z cukrzycą czy przewlekłymi chorobami serca. Chory przez wiele lat może żyć z chłoniakiem, a celem leczenia nie jest wyleczenie pacjenta, tylko utrzymanie go w dobrym komforcie życia, w pełni sprawnego zawodowo, tak by po latach zmarł z chłoniakiem, a nie na chłoniaka. Druga grupa chłoniaków to np. chłoniak rozlany z dużych komórek B i chłoniak Hodgkina ? te chcemy ?wyrwać z korzeniami?, co w większości przypadków nam się udaje. A trzecia grupa to chłoniaki źle rokujące, jak szpiczak mnogi, chłoniak z komórek płaszcza czy większość chłoniaków z komórek T. Rokowanie u tych pacjentów jest znacząco niepewne.

Czym różnią się chłoniaki ziarnicze od nieziarniczych, czyli Hodgkinowskie od nie-Hodgkinowskich?

Taki podział to już historia. Nawet część przypadków chłoniaków Hodgkina, które zostały opisane w pierwszej pracy przez Thomasa Hodgkina, uznano by według dzisiejszych klasyfikacji za chłoniaki nie-Hodgkinowskie. Chłoniak Hodgkina, w przeciwieństwie do większości chłoniaków nieziarniczych, jest chorobą osób młodych, najczęściej chorują na niego 20-30-latkowie, rzadziej obserwujemy go u osób starszych. Jego pojawienie może być zależne od infekcji wirusem Epsteina-Barra.

Chłoniak Hodgkina jest wrażliwy na radioterapię, ma też nieco inny przebieg od pozostałych chłoniaków: poszczególne węzły chłonne są zajmowane kolejno, jeden po drugim, niemal z zachowaniem ciągłości anatomicznej. Dlatego często, pomimo dużej masy guza, chłoniak Hodgkina jest rozpoznawany jako proces zlokalizowany, co pozwala na skuteczną konsolidację z zastosowaniem radioterapii. Chemio- i radioterapia pozwala na wyleczenie 9 chorych na 10, włączając w to przypadki z dużą masą guza i burzliwymi objawami ogólnymi przy rozpoznaniu. Jego odpowiednikiem w chłoniakach nieziarniczych jest chłoniak rozlany z dużych komórek B. O dużym podobieństwie świadczy choćby to, że w klasyfikacji WHO stworzono nawet specjalną jednostkę: chłoniak nieklasyfikowany pomiędzy chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B a chłoniakiem Hodgkina. W przypadku chłoniaka rozlanego z dużych komórek B typowy pacjent to jednak 60-70-latek, cierpiący na liczne choroby towarzyszące. Choć mamy do dyspozycji przeciwciała monoklonalne, których zastosowanie zwiększa znacząco skuteczność chemioterapii, wyleczyć potrafimy jedynie 6-7 chorych na każde 10 przypadków.

Można więc w inny sposób sklasyfikować chłoniaki?

O wiele praktyczniejszym jest więc podział chłoniaków na podtypy o dużej dynamice, które dzięki chemioterapii i immunoterapii udaje nam się w dużej mierze wyleczyć, i chłoniaki indolentne, które choć nieuleczalne, pozwalają żyć wiele lat. W procesach o dużej dynamice wznowa choroby jest zawsze wyzwaniem wymagającym od nas stosowania intensywnej chemioterapii, często z przeszczepem komórek macierzystych. Kolejne wznowy w chłoniakach indolentnych rzadko oznaczają oporność procesu, skuteczne bywa wręcz powtórzenie wcześniej stosowanych schematów chemioterapii. Leczenie można odroczyć do momentu pojawienia się uciążliwych w życiu codziennym objawów.

W chłoniaku rozlanym z dużych komórek B dodatnie przeciwciał monoklonalnych doprowadziło do poprawy wyników leczenia: zarówno ilość odpowiedzi, jak również liczba chorych, którzy żyją bez wznowy po 5 latach, wzrosła o około 20 proc. To tak same nadzieje w chłoniaku Hodgkina może dawać wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych, choć z racji dobrego rokowania o podobnym wzroście skuteczności nie może być oczywiście mowy. W ostatnich latach udało się stworzyć przeciwciało o nieco innym mechanizmie działania niż rytuksymab, czyli przeciwciało anty CD20 stosowane w chłoniakach nieziarniczych z komórek B. W przypadku chłoniaka Hodgkina jest to brentuximab vedotin, przeciwciało sprzężne z toksyną komórkową. Rytuksymab, łącząc się z komórkami chłoniaka współdziała w ich niszczeniu, wykorzystując układ immunologiczny lub nasilając działanie chemioterapii. Brentuximab vedotin przenika do wnętrza komórki nowotworowej, a uwolniona toksyna doprowadza do jej zniszczenia.

Brentuximab stosuje się tylko u pacjentów którzy nie uzyskali poprawy w pierwszych liniach leczenia?

Brentuximab jest zarejestrowany do przypadków nawrotowych i opornych. Leczenie wznowy/ oporności w chłoniaku Hodgkina polega na intensyfikacji leczenia, często ze wsparciem komórek macierzystych (?przeszczepem szpiku?). To bardzo skuteczne postępowanie ? przypadki oporności są rzadkie. Każdy z nich to tragiczna historia, zwykle młodego człowieka, u którego pomimo stosowania kolejnych, coraz silniej działających cytostatyków, nie jesteśmy w stanie uzyskać trwałej remisji. Brentuximab przełamuje tę oporność, pozwala w monoterapii, bez skojarzenia z cytostatykami, uzyskać całkowitą odpowiedź w ponad 30 proc. przypadków, a częściową ? choć niestety okresową regresję zmian ? u większości chorych.

Toczą się obecnie badania kliniczne nad jego zastosowaniem w skojarzeniu z chemioterapią w pierwszej linii leczenia. W Krakowie poddaliśmy takiemu leczeniu 42 chorych, na całym świecie ? ponad 1200. Wyniki tego badania będą znane w najbliższych latach.

Czyli obecnie brentuximab jest dla tych 10 proc. pacjentów, którym nie pomagały dotychczasowe terapie?

Tak, to są wskazania rejestracyjne. Do tej pory ci pacjenci byli leczeni wyłącznie w sposób paliatywny, przy pomocy chemioterapii podawanej w niższych dawkach, praktycznie do końca życia. Skuteczność takiego postępowania nie była wysoka.

Część pacjentów ma szansę wyleczenia po poddaniu allogenicznemu przeszczepieniu szpiku. Przeszczep allogeniczny jest jak ?wysiewanie ziaren na zaorane pole?. Żeby spodziewać się skuteczności przeszczepu, musimy dać czas komórkom odpornościowym. Przeszczep allogeniczny zaczyna działać w 5-6 miesięcy po przeszczepie, gdy w pełni rozwinie się ?reakcja przeszczep przeciwko chłoniakowi?. Dlatego wcześniej musimy na tyle zmniejszyć masę guza, by nie doszło w tym czasie do kolejnej wznowy choroby. W Polsce, mamy ograniczoną możliwość stosowania brentuximabu poza badaniami klinicznymi musi on być finansowany przez prywatne fundacje albo przez samego pacjenta. Rzadko stać nas na jego zastosowanie zgodnie ze standardem (do 16 dawek leku). Zwykle podajemy 3-4 dawki, często w skojarzeniu z chemioterapią, kwalifikując następnie chorych do przeszczepu allogenicznego. Liczymy na to, że takie postępowanie powstrzyma rozwój choroby w okresie niezbędnym do rozwinięcia reakcji przeszczep przeciw chłoniakowi. Takie postępowanie nie jest jednak zgodne z rejestracją leku. Opiera się na dużym doświadczeniu ośrodków przeszczepowych i? na mizerii naszej ochrony zdrowia.

Jaka jest efektywność takiego leczenia?

Bardzo trudno się o tym wypowiadać, to nie są to badania kliniczne. Możemy mówić o efektywnym przeszczepieniu u co trzeciego pacjenta. Co trzeci pacjent poddany tej metodzie leczenia ma więc szansę na wyleczenie w sposób trwały.

Można mówić w tej fazie nawrotowej choroby o wyleczeniu w sposób trwały?

Tak. Aktywność przeszczepu rośnie z czasem. Im dłużej komórki układu immunologicznego są w organizmie, tym lepiej działają, tym bardziej efektywnie i skutecznie niszczą komórki nowotworowe.

Jedna dawka brentuximabu to dla kobiety koszt około 30 tys. zł , dla mężczyzny ? 45-60 tys. zł (dawka zależy od wagi ciała). Standardem jest podawanie do 16 dawek leku. Ponieważ jest on finansowany z prywatnych źródeł, rzadko możemy w Polsce podać tyle dawek. Z drugiej strony są doniesienia o większej stateczności stosowania brentuximabu łącznie z chemoterapią ? i to staramy się robić. Jest to postępowanie wymuszone brakiem dostępności i finansowania leku w ramach NFZ. Na pewno taka terapia nie może stanowić podstawy nowego standardu.

Czyli brak środków finansowych wymusza szukanie nowych szans dla pacjentów?

Najgorsza sytuacja dla lekarza jest wtedy, gdy ustawodawca pozwala stosować lek we wszystkich sytuacjach, a brakuje na to pieniędzy. Jak koszmar pamiętamy poprzedni okres, kiedy nie było żadnych regulacji, większość nowoczesnych terapii była teoretycznie dostępna, ale brakowało pieniędzy i lekarz musiał wybrać jednego pacjenta na 5 czy 10, któremu poda lek. Taka sytuacja była niewłaściwa, bardzo obciążająca dla lekarzy i korupcjogenna. Obecna sytuacja jest uczciwsza. Może Polski na te leki nie stać? Dam przykład: w przewlekłej białaczce szpikowej leki o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania zupełnie zmieniły sposób postępowania. Inhibitory kinaz, jak Glivec i jego pochodne, doprowadziły do sytuacji, w której rzadko poddajemy chorych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku, co było wcześniej jedyną szansą na wyleczenie procesu. Jednak pacjenci z PBS to około 5 proc. chorych leczonych w naszej Klinice Hematologii w Krakowie, a wydajemy na nich połowę środków, które mamy na leczenie wszystkich chorych. Jeśli weźmiemy pod uwagę, że chłoniaki to około 80 proc. naszych chorych, a obecnie już 20 proc. pacjentów, a w niedalekiej przyszłości 40 proc. powinno być leczonych lekami o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, takimi jak brentuximab, lenalidomid, ibrutynib czy idelalisib, to oznaczałoby, że budżet na hematologię musiałby skokowo wzrosnąć 4-8 razy. Z jednej strony więc cieszymy się z tej lawiny nowych cząsteczek i z rozwoju medycyny, z drugiej strony trzy lata temu mogliśmy mówić pacjentom, że są leczeni według najnowszych światowych standardów. Dziś wszystkie nowe leki, o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, nie są w Polsce refundowane.

Jak wielu pacjentów, którzy dowiadują się, że brentuximab jest dla nich jedyną szansą na życie, próbuje na własną rękę zdobyć niezbędne środki? I jak wielu rezygnuje, nie wierząc, że uzbiera taką sumę?

Dotknęła pani ważnego tematu: co można i co należy mówić pacjentom. Nie mamy żadnych wzorców, jak się zachować takich sytuacjach. Jeśli wiem, że jakieś leczenie zmienia w sposób istotny rokowanie pacjenta, a kosztuje 100 czy 200 tys. zł, to informuję o tym chorego. Podobnie jeśli ktoś z mojej rodziny byłby chory, to oczekiwałbym takiej informacji.

Co jednak zrobić, gdy lek kosztuje 30-40 tys. zł miesięcznie, a zaleca się go stosować do końca życia? W przypadku brentuximabu vedotin całość leczenia zamyka się w kilku-, kilkunastu miesiącach. Mimo to sfinansowanie leczenia z prywatnych środków chorego jest bardzo trudne, a najczęściej niemożliwe. Typowy pacjent ma 20-30 lat, na co dzień korzysta z sieci, posiada wszystkie informacje o lekach przełamujących oporność ziarnicy. Zwykle to nie my informujemy pacjentów, tylko oni pytają nas, jaka jest możliwość leczenia brentuximabem. Nie ułatwia to jednak odpowiedzi na ich pytania i nie łagodzi reakcji pacjentów, gdy dowiadują się, ile to leczenie kosztuje. Jednak część chorych podejmuje próbę leczenia.

Czy poza brentuximabem są w tej chwili inne leki w leczeniu nawrotowego chłoniaka Hodgkina?

W tej chwili nowe leki są w trakcie badań klinicznych, m.in. inhibitory PD1. Tylko proszę zauważyć: są to leki jeszcze w badaniach, w odróżnieniu od nich brentuximab jest standardowym postępowaniem, już zarejestrowanym do leczenia opornej ziarnicy. Wstępne wyniki badań klinicznych wskazują, że takie leki, jak np. nivolumab, być może staną się szansą dla tych chorych, którzy mają wznowę po przeszczepie i brentuximabie.

Powstaje dużo nowych leków, ale jeszcze długo nie będą dostępne dla chorych?

Tak, jest jednak duża różnica między nowymi lekami wprowadzonymi w leczeniu guzów litych w onkologii a nowymi lekami w leczeniu chłoniaków. W onkologii leki rejestrowano, gdy wydłużały życie wolne od choroby o kilka miesięcy, bez wpływu na przeżycia całkowite. W przypadku nowych leków w chłoniakach przeżycia bez wznowy procesów są wydłużone 2-4 razy, wydłuża się też życie chorych. To zupełnie inna jakość leczenia. Nowe leki zmienią nasze postępowanie, podobnie jak wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych 20 lat temu zmieniło leczenie chłoniaków B-komórkowych.

Nowe leki są jednak drogie, stąd wciąż czekamy na ich refundację. O tym problemie trzeba mówić: potrzebna jest większa świadomość społeczna, która z czasem przełoży się ich refundację. To przecież my, jako społeczeństwo, decydujemy, co chcemy, żeby było opłacane z naszych pieniędzy, a co nie. Podam przykład Anglii, gdzie w latach 50. dializoterapia była niedostępna, jeśli niewydolność nerek była spowodowana cukrzycą. Czyli połowa pacjentów nie miała refundowanej dializy. Równie dobrze można było powiedzieć, że dializoterapia jest dostępna dla urodzonych w dni nieparzyste. Jednak nawet najbardziej absurdalny przepis jest lepszy od jego braku, bo na przepisy mamy wpływ my wszyscy, poprzez osoby, których wybraliśmy jako posłów. To my, jako płacący składki, musimy decydować, w jaki sposób chcemy, by były wykorzystane. Nie ma innej drogi do podjęcia decyzji, który lek ma być refundowany, a który nie.

Obecnie jest prowadzonych wiele badań klinicznych, które pozwalają na dostęp do nowych leków: tych zarejestrowanych i tych, które dopiero są w trakcie badań. Możemy szczycić się tym, że w Krakowie, w Małopolskim Centrum Medycznym jest jeden z największych w Polsce ośrodków badań klinicznych. Do wszystkich nowo wprowadzanych leków nasi chorzy mieli dostęp. Jesteśmy ? bądź będziemy ? współautorami rejestracji pięciu spośród sześciu leków, które zostały ostatnio zarejestrowane w terapii chłoniaków. Badania kliniczne drugiej i trzeciej fazy to kontrolowany sposób dostępu do nowoczesnych leków, które w dodatku uczymy się wykorzystywać w optymalny sposób.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Czekamy na nowe leki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Duża ilość chorych na nowotwory złośliwe powiększa równocześnie grupę pacjentów, u których podejrzewany jest rozsiew choroby zasadniczej do kośćca. Z tego względu scyntygrafia układu kostnego zajmuje elementarne miejsce w diagnostyce obrazowej.

Wśród nowotworów najczęściej dających przerzuty do kości w pierwszej kolejności należy wymienić raka prostaty, na którego zapada rocznie w Polsce 50 mężczyzn na 100 000 oraz raka piersi u kobiet, gdzie poziom zapadalności wynosi 60 kobiet na 100 000. Rozsiew do kości występuje także w przypadku raka nerki, tarczycy, pęcherza moczowego, szyjki macicy, endometrium i trzustki, choć znacznie rzadziej niż w raku prostaty, piersi, płuca.

Wprowadzony w życie od 1 stycznia 2015 roku tzw. pakiet onkologiczny ma być ofensywą polskiej służby zdrowia w walce z chorobami nowotworowymi. Jednym z założeń pakietu jest szybki dostęp do zaawansowanej diagnostyki obrazowej, w tym również badań izotopowych. Ze względu na częstość występowania przerzutów nowotworowych do kości, scyntygrafia układu kostnego zajmuje elementarne miejsce w diagnostyce obrazowej.

Podstawowe informacje na temat badania scyntygraficznego

Podstawowym badaniem obrazowym medycyny nuklearnej jest scyntygrafia. Metoda ta polega na podaniu pacjentowi radiofarmaceutyku ? związku chemicznego, zawierającego w swojej cząstce radioizotop, a następnie dokonaniu rejestracji rozmieszczenia i poziomu radioaktywności uprzednio podanej substancji w ciele pacjenta. Urządzeniem wykorzystywanym w tym celu jest gammakamera.

Celem wykonania badania układu kostnego podaje się dożylnie choremu MDP  (metylenodwufosfonian), po uprzednim wyznakowaniu, połączeniu z technetem 99-m uzyskiwanym z generatora molibdenowego w zakładzie medycyny nuklearnej. MDP gromadzi się głównie w obrębie tkanki kostnej. W mechanizmie gromadzenia radioznacznika największe znaczenie ma wymiana kompleksów fosfonianowych oraz chemiabsorbcja w nowotworzonej kości.

Cele i zalety badania scyntygraficznego

Możliwość uwidocznienia wszystkich elementów kostnych w czasie jednego badania, a także bardzo wysoka czułość w wykrywaniu przerzutów do układu kostnego stanowią jego podstawowe zalety. Badanie takie ukazuje aktywność metaboliczną w obrębie całego szkieletu. Porównanie czułości badania scyntygraficznego (około 97 proc.) z klasycznym badaniem RTG (około 50 proc.) bezsprzecznie udowadnia fundamentalne miejsce scyntygrafii w poszukiwaniu przerzutów do układu kostnego. Badanie rezonansem magnetycznym ma porównywalną czułość w wykrywaniu zmian metastatycznych w układzie kostnym do badania scyntygraficznego, jednocześnie uwidaczniając znacznie większą ilość szczegółów anatomicznych dzięki wysokiej rozdzielczości tej metody badania. Jak na razie jednak badania całego szkieletu techniką rezonansu magnetycznego, ze względu na koszt, jak i czasochłonność, nie są stosowane rutynowo.

Tomografia komputerowa plasuje się pośrodku pomiędzy wymienionymi badaniami, jako znacznie czulsze badanie od klasycznych zdjęć RTG, nie jest jednak tak czuła jak scyntygrafia, a ilość promieniowania pochłonięta przez pacjenta byłaby znacznie wyższa w badaniu całego ciała niż w czasie scyntygrafii z użyciem MDP-Tc-99m. Przewagą tomografii komputerowej jest jednak jej wyższa specyficzność. Po wykonaniu scyntygramów całego ciała możliwe jest uzupełnienie badania projekcjami celowanymi m.in. bocznymi, skośnymi, na region anatomiczny z ogniskiem o niejasnej interpretacji w badaniu całego ciała. Co ważne dla pacjenta, projekcje dodatkowe lub użycie funkcji SPECT (single photon emission computed tomography) pozwalające na uzyskanie obrazów przestrzennych, nie wiążą się ze zwiększeniem narażenia na działanie promieniowania jonizującego. Dawka dożylnie podanego na początku badania izotopu pozwala na uzyskanie nielimitowanej ilości dodatkowych akwizycji.

Poza stwierdzoną nadwrażliwością na dożylnie podawany preparat nie ma innych bezwzględnych przeciwskazań do wykonania badania. Uczulenie na radioznacznik zdarza się bardzo rzadko. W odróżnieniu od badań radiologicznych z użyciem środków kontrastowych są to badania statystycznie dużo bezpieczniejsze. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy przed badaniem wykluczyć ciążę. Nie jest ona jednak bezwzględnym przeciwskazaniem. Podobnie jak w przypadku innych badań narażających kobietę i nienarodzone dziecko na promieniowanie jonizujące, kierując świadomie ciężarną pacjentkę, należy szczególnie wnikliwie rozważyć celowość wykonania badania.

Zastosowanie badania scyntygraficznego układu kostnego

Badanie scyntygraficzne układu kostnego jest podstawą wykluczenia lub potwierdzenia przerzutów nowotworowych do kości w schorzeniach onkologicznych. Przerzuty najczęściej są widoczne, jako ogniska wzmożonego wychwytu radioznacznika. Najczęstszymi lokalizacjami są: żebra, kręgosłup, miednica, kości kończyn oraz kości czaszki. Innymi jednostkami chorobowymi, w których procedura ta ma zastosowanie, są: nowotwory pierwotne kości, nowotwory łagodne kości ? jak kostniak, włókniak kostniejący, wyrośla kostne.

Za pomocą scyntygrafii można również ocenić skuteczność leczenia, określić metabolizm patologicznej zmiany w obrębie kośćca, uwidocznionej w innych badaniach.

Scyntygrafia trójfazowa kośćca

W celu uzyskania dodatkowych informacji na temat unaczynienia zmiany, stosuje się scyntygrafię trójfazową kośćca. W badaniu tym wyróżnia się następujące fazy:

1. Faza naczyniowa
Aby uzyskać właściwy obraz, radiofarmaceutyk podaje się choremu ułożonemu do badania pod gammakamerą i natychmiast rozpoczyna się akwizycję danych z badania (ta część badania trwa 60 sekund). Faza ta pozwala zidentyfikować wzmożone ukrwienie, które może sugerować zakażenie wokół wszczepionej endoprotezy. Także nowotworowe guzy pierwotne charakteryzują się patologicznym ukrwieniem wynikającym z procesu nowotworzenia się naczyń. Zaleca się, aby w polu widzenia głowicy znajdowały się symetryczne elementy układu kostnego np. oba stawy kolanowe, obie dłonie, celem komputerowego porównania stopnia wychwytu radioznacznika.

2. Faza tkankowa
Faza ta trwa od 3 do 5 minut i pozwala na ocenę objętości krwi w określonym obszarze.

3. Faza metaboliczna
Po około 3 godzinach od podania radiofarmaceutyku wykonuje się badanie całego ciała (Whole Body Scan). Proces patologiczny w kośćcu widoczny jest przeważnie jako obszar z podwyższoną aktywnością osteoblastyczną, co skutkuje nagromadzeniem radioznacznika w tym obszarze i obrazem zwiększonego wychwytu.

Scyntygrafia trójfazowa znajduje zastosowanie w diagnostyce zapaleń, zakażeń kości (zwłaszcza wieloogniskowych), martwic niedokrwiennych (choroba Perthes?a i inne, zarówno u młodzieży, jak i ludzi dorosłych) jak również w przypadku podejrzenia obluzowania lub zakażenia endoprotezy, m.in. stawu biodrowego, kolanowego, ramiennego.
Dodatkowo warto wspomnieć o innych, rzadszych zastosowaniach tego badania takich jak: przypadki sądowo-lekarskie ? utajone urazy narządu ruchu, zespół ?maltretowanego dziecka?, złamania przeciążeniowe, urazy sportowe, ocena żywotności przeszczepów kostnych, choroby reumatoidalne, umiejscowione bóle kostno-stawowe nieznanego pochodzenia.

Uwagi praktyczne

Badanie jest w pełni finansowane w ramach kontraktu z NFZ. Warunkiem sfinansowania badania przez fundusz jest skierowanie z poradni specjalistycznej.

Całkowity czas badania wynosi około 4 godzin. Po badaniu zaleca się czasową izolację od osób towarzyszących, zwłaszcza kobiet ciężarnych i małych dzieci. Czasokres izolacji zależy od podanej dawki, ale zwykle wynosi kilka godzin. Podanie izotopu nie wpływa na zdolności prowadzenie pojazdów i wykonywania czynności zawodowych.

Zaleca się pacjentowi wypicie 1,5 litra niegazowanej wody mineralnej po podaniu izotopu celem dobrego nawodnienia organizmu poprawiającego szybkość eliminacji radioznacznika z ustroju. Pacjent powinien zabrać ze sobą inne wyniki dotychczas wykonanych badań, szczególnie obrazowych.

Scyntygrafia trójfazowa Stan po endoprotezoplastyce stawu kolanowego prawego

Wniosek z badania: badanie wskazuje na stan zapalny stawu kolanowego prawego.

Artykuł Scyntygrafia układu kostnego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Celem przeszczepienia rogówki jest uzyskanie jej przezierności i odpowiednich właściwości optycznych. Najczęstszą przyczyną utraty przezierności przeszczepu rogówki jest wystąpienie immunologicznej reakcji odrzucania, co określane jest mianem choroby przeszczepu rogówki.

W tym roku mija 110 lat od pierwszego udanego przeszczepienia rogówki u człowieka. Obecnie w Polsce wykonuje się około 900 takich zabiegów rocznie, dla porównania w Stanach Zjednoczonych około 59000 rocznie. Tak duża liczba wykonywanych zabiegów wiąże się z dobrym rokowaniem i skuteczną rekonwalescencją wzrokową u większości chorych.

Wskazania do przeszczepu

Najczęstszym wskazaniem do przeszczepienia rogówki jest rozpoznanie dystrofii śródbłonkowej Fuchsa, keratopatii pęcherzowej i stożka rogówki. Po 10 latach od zabiegu w tych grupach chorych przeziernych pozostaje aż 40-92 proc. przeszczepów, dlatego określamy ich mianem biorców niskiego ryzyka. Warto w tym miejscu zaznaczyć, że u biorców rogówek nie oznacza się antygenów zgodności tkankowej, a w postępowaniu pooperacyjnym miejscowo stosowane krople steroidowe najczęściej skutecznie zapobiegają wystąpieniu reakcji odrzucania (w naszym ośrodku stosuje się je do czasu zdjęcia szwów ? czyli około roku, ponieważ ich usuwanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby przeszczepu rogówki; są jednak ośrodki, gdzie krople stosowane są tylko sześć miesięcy po zabiegu) (Zdjęcie 1).

Jest to możliwe dzięki uprzywilejowaniu immunologicznemu tkanek gałki ocznej. Jest to pojęcie wprowadzone 65 lat temu przez dwóch niezależnych badaczy Sir Petera Briana Medawara (laureata nagrody Nobla w dziedzinie fizjologia/medycyna w 1965 roku) i Ruperta Billinghama, którzy zauważyli, że allogeniczny przeszczep skóry do komory przedniej oka nie jest szybko odrzucany i utrzymuje się zaskakująco długo. Uzasadniano to wówczas brakiem naczyń krwionośnych i limfatycznych w rogówce, dzięki czemu była ona izolowana od układu immunologicznego.

Dopiero w latach 80. XX wieku J. Wayne Streilein i Henry J. Kaplan udowodnili, że przywilej immunologiczny nie jest związany z izolacją tkanek oka od układu immunologicznego, a stanowi złożony proces wytwarzania środowiska immunosupresyjnego, dzięki czemu tak istotne dla przeżycia danego gatunku struktury (gałka oczna, mózg, jajniki, jądra, ciężarna macica) nie ulegają samozniszczeniu w przebiegu niekontrolowanego procesu zapalnego. Eliminacja obcego antygenu czy też komórek nowotworowych wprowadzonych do skóry przebiega szybko i pozostawia po sobie blizny, które nie wpływają na funkcjonowanie organizmu, natomiast w oku niekontrolowany przebieg takiego procesu spowodowałby ciężkie uszkodzenie i prawdopodobnie ślepotę. Ma to też swoje konsekwencje (jest rodzaj niebezpiecznego kompromisu), ponieważ wprowadzone komórki nowotworowe (np. siatkówczaka) nie są tu eliminowane, tak jak ma to miejsce w skórze, co prowadzi do rozwoju guzów nowotworowych.

Mechanizm tworzący przywilej immunologiczny

Obecnie uważa się, że w skład mechanizmów tworzących przywilej immunologiczny wchodzą: bariera anatomiczna (brak naczyń krwionośnych i limfatycznych oraz szczelne połączenia komórkowe między komórkami nabłonka barwinkowego siatkówki i śródbłonka naczyń), brak ekspresji MHC klasy II i zmniejszona ekspresja MHC klasy I na komórkach rogówki, obecność niedojrzałych form komórek prezentujących antygen, immunosupresyjne środowisko, które tworzą cytokiny rozpuszczone w cieczy wodnistej i związane z błonami komórkowymi (m.in. indukują apoptozę aktywowanych limfocytów T, neutrofili, modulują funkcje komórek prezentujących antygen, komórek NK, hamują funkcje prozapalne makrofagów, limfocytów Th1, limfocytów T regulatorowych) oraz odmienność immunologiczna związana z komorą przednią (anterior chamber-associated immune deviation, ACAID). ACAID jest to szereg procesów (biorą w nich udział śledzona i grasica) wywołanych przez obecność obcego antygenu w komorze przedniej oka, które prowadzą do powstania limfocytów T regulatorowych, odpowiadających za zahamowanie odpowiedzi immunologicznej na obcy antygen (hamują różnicowanie limfocytów Th1 w węzłach chłonnych, hamują funkcje efektorowych limfocytów Th1 i Th2 w tkance docelowej, hamują opóźnioną odpowiedź typu komórkowego).

W przypadku biorców rogówki wysokiego ryzyka ze względu na utratę przywileju immunologicznego rokowanie jest znacznie gorsze niż u biorców niskiego ryzyka. Pierwsze publikacje dotyczące czynników kwalifikujących biorcę do grupy wysokiego ryzyka pojawiły się w latach 70. XX wieku. Zaczęto wówczas zwracać uwagę na wpływ braku zgodności tkankowej na rokowanie w tej grupie chorych. W jednej z pierwszych opublikowanych wówczas prac zauważono, że mimo niezgodności antygenowej u biorców niskiego ryzyka (bez unaczynienia rogówki) po roku od przeszczepienia 85 proc. przeszczepów pozostało przeziernych, podczas gdy w grupie wysokiego ryzyka (z neowaskularyzacją rogówki) ? jedynie 33 proc. (Zdjęcie 2).

Czynniki ryzyka

Neowaskularyzacja rogówki przed przeszczepieniem jest uważna za jeden z najważniejszych czynników ryzyka utraty przywileju immunologicznego i utraty przezierności przeszczepu w wyniku reakcji odrzucania. Im więcej unaczynionych kwadrantów rogówki, tym większe ryzyko wystąpienia choroby przeszczepu. Obecność głębokiego unaczynienia w więcej niż dwóch kwadrantach kwalifikuje biorcę do grupy wysokiego ryzyka.

Drugim równie ważnym czynnikiem ryzyka jest ponowy przeszczep. Im więcej razy przeszczepiana była rogówka w danym oku, tym większe ryzyko wystąpienia choroby przeszczepu i utraty jego przezierności, zwłaszcza, jeśli przyczyną utraty wcześniejszych przeszczepów była reakcja odrzucania.

Trzecim najbardziej istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby przeszczepu jest obecność stanu zapalnego (aktywnego owrzodzenia mogącego prowadzić do perforacji rogówki czy przewlekłego lub aktywnego nawracającego zapalenia błony naczyniowej), który znosi przywilej immunologiczny.

Ponadto przeszczepienie rogówki u dzieci jest obarczone wyższym ryzykiem wystąpienia choroby przeszczepu rogówki niż tego typu zabieg u dorosłych i dlatego dzieci uważane są za biorców rogówki wysokiego ryzyka. Uważa się, że jest to związane z inwolucją grasicy oraz uszkodzeniem subpopulacji limfocytów u dorosłych.

Prowadzone badania mówią także o niekorzystnym wpływie dużej średnicy przeszczepu (znajduje się on bliżej unaczynionego i bogatego w komórki prezentujące antygen rąbka rogówki), atopii i alergicznego zapalenia spojówek, wcześniejszych zabiegów (lensektomia, witrektomia), obecności implantów drenujących, zrostów tęczówkowo-rogówkowych oraz pooperacyjnie obecność luźnych szwów na rogówce (drażnią jej powierzchnię i są przyczyną wrastania naczyń oraz zwiększonej ekspresji MHC).

Szczególnym rodzajem przeszczepu jest przeszczep rąbkowy, ponieważ w tym przypadku przeszczepiana jest tkanka unaczyniona. Rąbek rogówki znajduje się między rogówką a twardówką, i obecne są tam komórki pluripotencjalne (komórki macierzyste rąbka) niezbędne do zachowania prawidłowej powierzchni rogówki (odnowy komórek nabłonka rogówki). Utrata czy niewydolność komórek macierzystych prowadzi do zaburzeń odnowy nabłonka rogówki, jej unaczynienia, narastania spojówki na rogówkę i nierzadko utarty użytecznej ostrości wzroku. Do uszkodzenia komórek rąbka dochodzi m.in. podczas oparzeń chemicznych i termicznych, w zespole Stevens-Johnsona, pemfigoidzie ocznym. W takich przypadkach wykonywany jest najpierw przeszczep rąbka rogówki, a zwykle w drugim etapie przeszczep drążący rogówki.

Ze względu na gorsze rokowanie (w ciągu pierwszego roku od zabiegu odrzucanych jest 40-70 proc. przeszczepów rogówek), postępowanie u biorców wysokiego ryzyka wymaga stosowania bardziej intensywnego leczenia zabezpieczającego przed wystąpieniem choroby przeszczepu rogówki (Zdjęcie 3).

Leki immunosupresyjne

Już w latach 70. XX wieku zwrócono uwagę na możliwość doboru zgodnych antygenowo dawców i biorców rogówek wysokiego ryzyka. Jednak wyniki opublikowanych do tej pory badań są niejednoznaczne. Choć większość badaczy wskazuje na korzyści wynikające z oznaczania HLA, były one prowadzone na małych grupach chorych, zwykle bez grup kontrolnych i mały charakter retrospektywny. Nie jest to postępowanie standardowe w ośrodkach na świecie ani w Polsce. Ponadto w Polsce dobór pacjentów pod względem zgodności antygenowej wydłużyłby i tak długi czas oczekiwania na zabieg (w naszym ośrodku na zabieg oczekuje obecnie 1600 biorców, a rocznie wykonywanych jest około 200 przeszczepień).

Dlatego też, kiedy w latach 80. XX wieku zaczęto stosować cyklosporynę A (CsA) w transplantologii, wykorzystano ją również w okulistyce.

Celem stosowania profilaktycznej ogólnej immunosupresji jest zapobieganie występowaniu ostrego odrzucania przy jednoczesnym odstawieniu steroidów lub stosowaniu ich w najmniejszej skutecznej dawce.

Ogólnie stosowana CsA okazała się lekiem skutecznie zapobiegającym utracie przezierności przeszczepu rogówki w wyniku ostrego odrzucania. Po roku obserwacji utrata przezierności w grupie biorców wysokiego ryzyka wynosiła 0-8 proc., a po trzech latach u 23-31 proc. pacjentów. Jednak jest to lek powodujący wystąpienie istotnych działań niepożądanych, takich jak nadciśnienie tętnicze, uszkodzenie nerek, wątroby, nowotworzenie. Dlatego też konieczne jest monitorowanie poziomu leku we krwi, aby utrzymać stężenie bezpieczne, a jednocześnie skutecznie zapobiegające wystąpieniu choroby przeszczepu rogówki. Takrolimus, podobnie jak CsA, stosowany jest rzadko ze względu na potencjalne działania niepożądane.

W naszym ośrodku od 2009 roku w profilaktyce odrzucania przeszczepu rogówki u biorców wysokiego ryzyka stosujemy mykofenolan mofetylu (MMF). Jest to jedyny lek immunosupresyjny wykorzystywany w profilaktyce odrzucania przeszczepu rogówki, w stosunku do którego przeprowadzono kontrolowane, randomizowane badania kliniczne[1].

W naszym ośrodku u biorców rogówki wysokiego ryzyka dzień przed zabiegiem włączamy MMF oraz dodatkowo w dniu zabiegu i przez kolejne dwa dni podawany jest dożylnie metylprednizolon, który od czwartego dnia po zabiegu stosujemy doustnie. W dniu wypisu lub po tygodniu od zabiegu oceniamy poziom kwasu mykofenolowego (MPA) i ewentualnie modyfikujemy dawkę leku, aby uzyskać poziom terapeutyczny leku w surowicy krwi (C0 2-5 ng/ml). W przypadku dobrej odpowiedzi na leczenie po około miesiącu dawka MMF jest zmniejszana i po roku lek ten jest odstawiany. Z kolei dawka metylprednizolonu redukowana jest stopniowo w ciągu pierwszych dwóch miesięcy, a następnie stosowana jest najmniejsza skuteczna dawka leku i około miesiąca przed planowanym zakończeniem leczenia immunosupresyjnego, steryd jest odstawiany.

Ze względu na możliwość reaktywacji zakażeń bakteryjnych i wirusowych stosowana jest także profilaktyka przeciwwirusowa, czyli acyklowir doustnie przez 6 miesięcy oraz profilaktyka przeciwbakteryjna (możliwość indukcji zakażeń atypowych) w postaci kotrimazolu (również przez 6 miesięcy).

Skuteczne leczenie

Wyniki prowadzonych przez nas badań (oczekujących na publikację) dowodzą wysokiej skuteczności stosowanego leczenia. Na ryc. 1 przedstawiono krzywą Kaplana-Maiera porównującą skuteczność opisanego wyżej schematu leczenia w grupie biorców wysokiego ryzyka do ogólnej sterydoterapii. Grupę badaną stanowiło 98 prospektywnie ocenianych pacjentów spełniających kryteria włączenia, u których zastosowano profilaktycznie mykofenolan mofetylu i steroid ogólnie (obok miejscowo stosowanych steroidów). Grupę kontrolną stanowiło 98 retrospektywnie ocenianych chorych spełniających kryteria włączenia, u których zastosowano ogólną i miejscową sterydoterapię po przeszczepieniu rogówki. W ciągu 24 miesięcy obserwacji w grupie badanej u 8 osób (8 proc.) wystąpiło ostre odrzucanie przeszczepu, a u 3 (3 proc.) z nich doszło do trwałej utraty przezierności przeszczepu rogówki. W grupie kontrolnej choroba przeszczepu wystąpiła u 76 (78 proc.) osób, a u 30 (31 proc.) z nich doszło do trwałej utraty przezierności przeszczepu rogówki. Analiza regresji Coxa wykazała, że stosowanie mykofenolanu mofetylu w profilaktyce wystąpienia choroby przeszczepu rogówki 11-krotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia ostrego odrzucania (RR = 11, 95.0% CI 4.8?25, p < 0.0001). W grupie badanej u 13 osób wystąpiły dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, u 3 wystąpiła leukopenia, a u 2 anemia (dolegliwości zmniejszyły się po redukcji dawki myfenolanu mofetylu, a parametry morfologii krwi wróciły do normy). U jednej pacjentki zakończono leczenie po 6 miesiącach ze względu na uporczywą biegunkę. Nie miało to jednak wpływu na skuteczność terapii, ponieważ w ciągu całego okresu obserwacji nie wystąpił u chorej epizod odrzucania, a przeszczep pozostał przezierny.

W przypadku przeszczepu rąbkowego wykorzystywana jest unaczyniona tkanka, dlatego też po zabiegu stosuje się trójlekową immunosupresję, podobnie jak po przeszczepach narządów unaczynionych.

Holland i współpracownicy w 2012 roku opublikowali wyniki swoich 10-letnich badań dotyczących zastosowania ogólnej trójlekowej immunosupresji u biorców rąbka rogówki (zabieg przeprowadzono na 255 oczach u 136 pacjentów). W tym ośrodku wykorzystywano terapię złożoną ze steroidu (który odstawiano po około 3 miesiącach), takrolimusu (stosowanego przez około rok) i mykofenolanu mofetylu (stosowanego 2-3 lata). Po średnio 4,5 roku obserwacji 77 proc. pacjentów miało prawidłową powierzchnię oka. Autorzy podkreślili, że stosowany w ich ośrodku protokół jest skuteczny i bezpieczny, nie odnotowano żadnych przypadków nowotworzenia czy zgonów, a odpowiednio długa obserwacja przez lekarza okulistę i transplantologa powoduje, że ryzyko wystąpienia nieodwracalnych działań niepożądanych spowodowanych ogólną immunosupresją w tej grupie chorych jest minimalne.

W naszym ośrodku również stosujemy trójlekową immunosupresję u pacjentów po przeszczepie rąbkowym rogówki, na którą składa się steroid, cyklosporyna A i mykofenolan mofetylu. Zgodnie z zasadami przyjętymi w transplantologii, leki odstawiane są stopniowo. Po około 2 miesiącach redukujemy dawkę steroidu, następnie po około roku odstawiana jest cyklosporyna, a mykofenolan mofetylu i steryd w małej dawce stosowane są przez 2-3 lata i w przypadku dobrej odpowiedzi biorcy leczenie jest zakończone. Podobnie jak w przypadku przeszczepów drążących przez pierwsze 6 miesięcy podawany jest profilaktycznie antybiotyk i lek przeciwwirusowy (według schematu opisanego powyżej).

Podsumowując, dzięki zastosowaniu ogólnych leków immunosupresyjnych u biorców rogówki wysokiego ryzyka znacznie wydłużył się okres utrzymania przezierności przeszczepu i zmniejszyła się częstość występowania ostrego odrzucania w tej grupie chorych.

tekst prof. Jacek P. Szaflik1,2, prof. Mieczysław Lao2, dr n. med. Joanna Major2, prof. Jerzy Szaflik1,2
1Katedra i Klinika Okulistyki II Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, 2Samodzielny Publiczny Kliniczny Szpital Okulistyczny w Warszawie

Piśmiennictwo
1. Birnbaum F., Mayweg S., Reis A., Böhringer D., Seitz B., Engelmann K., Messmer E.M., Reinhard T.: Mycophenolate mofetil (MMF) following penetrating high-risk keratoplasty: long-term results of a prospective, randomised, multicentre study. Eye (Lond). 2009 Nov; 23 (11): 2063-70).

Artykuł Przeszczep rogówki Profilaktyka odrzucania u biorców wysokiego ryzyka pochodzi z serwisu Świat Lekarza.