Więcej

    Prof. Giebel: U chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną od początku trzeba włączać najsilniejsze leki

    W ostrej białaczce limfoblastycznej nawrót choroby jest szybki, a gdy to się stanie, to szanse na to, że wyleczymy chorego, gwałtownie spadają – mówi prof. dr hab. n. med. Sebastian Giebel, Kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie, oddział w Gliwicach.

    Ostra białaczka limfoblastyczna (ang. acute lymphoblastic leukemia, ALL) jest chorobą, która bez włączenia odpowiedniej terapii może nawet w ciągu kilku tygodni doprowadzić do śmierci pacjenta. Jak często ta choroba jest diagnozowana w Polsce? Jakie są jej objawy?

    Ostra białaczka limfoblastyczna to najczęstszy nowotwór u dzieci. Natomiast u dorosłych jest rzadki – rocznie w Polsce rozpoznaje się ją u około 150 osób. Najczęściej są to ludzie młodzi, w wieku 18-35 lat oraz starsi, po 60.-70. roku życia.

    Choroba polega na tym, że w szpiku kostnym namnażają się komórki zwane limfoblastami. Nie pełnią one żadnej funkcji w organizmie, ale wypierają prawidłowe komórki szpiku. Na skutek tego szpik, który jest fabryką  naszych  krwinek,  przestaje  działać, zaczyna  brakować  prawidłowych  krwinek białych, krwinek czerwonych i płytek krwi, odpowiedzialnych za hamowanie krwawień. Objawy ALL wynikają przede wszystkim z niedoboru prawidłowych krwinek. Niedobór białych krwinek powoduje zwiększoną podatność na infekcje, których podstawowym objawem jest gorączka. Niedobór krwinek czerwonych prowadzi do niedokrwistości, wyrażającej się osłabieniem, bladością, przyspieszonym tętnem, zwiększoną męczliwością. Z kolei niedobór płytek krwi powoduje skłonność do krwawień – najczęściej są to wybroczyny na skórze, ale mogą to być również duże krwawienia z różnych części ciała. I to jest stan zagrażający życiu,

    Czy znamy przyczyny rozwoju tej białaczki?

    U podłoża ALL leżą zmiany genetyczne. W przypadku tej białaczki jest ich bardzo dużo. Niestety, nie zawsze udaje się je zidentyfikować i nie wszystkie zostały rozpoznane. Wiemy jednak, że niektóre z genetycznych podtypów ALL wiążą się z lepszym, a inne z gorszym rokowaniem. Powstawaniu tych mutacji sprzyja promieniowanie jonizujące. U większości chorych nie jesteśmy jednak w stanie określić przyczyny.

    Najczęstszym znanym genetycznym podtypem tej białaczki jest podtyp z obecnością chromosomu Filadelfia. Bardzo rzadko występuje on u dzieci, natomiast u osób dorosłych z ALL jego częstość szacowana jest na 20-25 proc., przy czym rośnie znacząco u osób starszych – nawet do 50 proc. wszystkich przypadków ALL w starszej grupie wiekowej.

    Chromosom Filadelfia powstaje na skutek wymiany między dwoma chromosomami fragmentów ich ramion. W efekcie dochodzi do spotkania dwóch genów – BCR oraz ABL i powstania tzw. genu fuzyjnego BCR-ABL. Białko będące produktem tego genu stymuluje namnażanie się komórek białaczkowych.

    Jakim czynnikiem rokowniczym jest obecność chromosomu Filadelfia u pacjentów z ALL?

    Ostra białaczka limfoblastyczna jest jednym z najbardziej agresywnych, szybko rozwijających się nowotworów. Bez leczenia do-prowadza do śmierci w ciągu kilku – kilkunastu tygodni.

    Historycznie ALL z obecnością chromosomu Filadelfia była uznawana za najgorzej rokujący podtyp tej białaczki. Jeszcze na początku XXI wieku odsetek chorych z tym podtypem ALL mających szanse na wyleczenie nie przekraczał 15- 20 proc. Jedyną metodą dającą szansę na wyleczenie było allogeniczne przeszczepienie szpiku, ale i tak jego skuteczność była stosunkowo niewielka, a u wielu chorych w ogóle nie udawało się do niego doprowadzić – ze względu na oporność tej białaczki na chemioterapię stosowaną we wcześniejszych liniach leczenia.

    Trzeba zaznaczyć, że ogólnie leczenie ALL polega na stosowaniu intensywnej chemioterapii, czyli podawaniu jednocześnie wielu leków w różnych kombinacjach. Pierwszy etap to tzw. leczenie indukujące. Ma ono na celu zmniejszenie liczby komórek białaczkowych w jak największym stopniu i doprowadzenie do całkowitej remisji, czyli stanu, w którym za pomocą tradycyjnych metod diagnostycznych, takich jak badanie pod mikroskopem, nie jesteśmy w stanie tych komórek wykryć. To się udaje u większości, bo u mniej więcej u 90 proc., chorych na ALL.

    Kolejnym etapem jest tzw. leczenie konsolidujące, to znaczy kontynuacja intensywnej chemioterapii w celu pogłębienia remisji, czyli jeszcze silniejszego zredukowania liczby komórek białaczkowych.

    Trzeci etap leczenia zależy od tego, jak oceniamy szansę na to, że chemioterapią będziemy w stanie doprowadzić do wyleczenia. Jeżeli jest ona duża, to kontynuujemy chemioterapię w mniejszych dawkach – to jest tzw. leczenie podtrzymujące.

    Niestety, u większości chorych ryzyko nawrotu białaczki jest na tyle duże, że konieczne staje się wykonanie allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych. W przypadku białaczki z chromosomem Filadelfia jeszcze na początku XXI wieku to była definitywnie jedyna metoda dająca szansę na wyleczenie, choć i tak szansa ta była niewielka. Rokowania tych pacjentów poprawiły się wraz z wprowadzeniem leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej (IKT).

    Co te leki zmieniły?

    Pierwszym takim lekiem wprowadzonym na początku XXI w. był imatynib. Blokuje on w sposób wybiórczy białko fuzyjne BCR-ABL. Imatynib znacznie zwiększył skuteczność leczenia pacjentów z ALL z obecnością chromosomu Filadelfia. Dzięki niemu u większego od-setka chorych zaczęliśmy uzyskiwać całkowitą remisję i udawało się ją utrzymać przez dłuższy czas.

    Jednak prędzej czy później u większości pacjentów leczonych imatynibem dochodzi do nawrotu. Dlatego chorzy ci wciąż mają wskazania do allogenicznej transplantacji szpiku, natomiast większy odsetek z nich może być poddany tej terapii. Ponadto wzrosła skuteczność transplantacji, dzięki czemu zwiększyła się liczba pacjentów mających szansę na wyleczenie – z wyjściowych 15-20 proc. do 40-50 proc.

    W późniejszych latach pojawiła się druga generacja inhibitorów kinazy tyrozynowej, które blokowały białko BCR-ABL. Są to trzy leki: dazatynib, nilotynib i bozutynib. W przypadku ALL do stosowania w drugiej linii terapii zarejestrowany jest jedynie dazatynib. Leki te są skuteczniejsze niż imatynib, jednak wciąż u pewnego odsetka chorych nie przynoszą oczekiwanych efektów. Gen fuzyjny BCR-ABL ulega bowiem mutacjom i choroba przestaje być wrażliwa również na inhibitory kinazy tyrozynowej drugiej generacji.

    Co medycyna może zaoferować tej grupie chorych z ALL?

    Opracowano inhibitory kinazy tyrozynowej trzeciej generacji. Takim lekiem jest ponatynib, który jest w stanie przełamać oporność na wcześniejsze generacje IKT, nawet jeśli obecne są mutacje w genie fuzyjnym BCR-ABL. Obecnie przedmiotem dyskusji jest to, czy leczenie ponatynibem już w pierwszej linii terapii daje na tyle dobre efekty, że nie musielibyśmy stosować transplantacji komórek krwiotwórczych. Tego jeszcze nie wiemy, ale wiemy na pewno, że gdy zawodzą wcześniejsze generacje IKT, ten lek możemy włączyć z dużą nadzieją, że pozwoli opanować chorobę i doprowadzić pacjentów do transplantacji komórek krwiotwórczych.

    W tej chwili inicjujemy badanie, w ramach którego pacjenci już w momencie rozpoznania mają mieć oznaczane mutacje w genie fuzyjnym. Będziemy wykorzystywać w tym celu tzw. sekwencjonowanie nowej generacji (NGS). Chcemy przeanalizować, czy obecność mutacji w genie BCR-ABL już w momencie rozpoznania wpływa na ryzyko niepowodzenia leczenia za pomocą IKT pierwszej i drugiej generacji. Gdyby udało się to potwierdzić, u chorych z takimi mutacjami można by rozważać stosowanie ponatynibu już na wcześniejszych etapach leczenia – nawet na etapie leczenia indukującego.

    Czy jest grupa chorych na ALL, u których nie można wykonać przeszczepienia komórek krwiotwórczych i jak obecnie się ich leczy?

    W zasadzie nie ma wyznaczonej bezwzględnej granicy wieku, powyżej której nie możemy wykonywać transplantacji komórek krwiotwórczych. Wiadomo jednak, że ryzyko związane z tą procedurą jest znacznie wyższe u osób starszych, szczególnie u tych, u których występują jakieś dodatkowe schorzenia, zwłaszcza choroby serca, płuc czy wątroby. W praktyce bardzo rzadko wykonujemy te zabiegi u pacjentów powyżej 65. roku życia. W przypadku tych chorych szczególnie ważne jest to, byśmy mogli zastosować jak najskuteczniejsze leczenie dobrane do podtypu genetycznego ALL. Pacjenci z chromosomem Filadelfia mogliby odnieść szczególne korzyści z zastosowania już od samego początku inhibitorów kinazy tyrozynowej jak najwyższej generacji. Potencjalnie  daje  to  bowiem  największe szanse na wyleczenie.

    Danych  na  ten  temat  jest  jeszcze mało. Najważniejsze pochodzą z ośrodka w Houston (Teksas, USA), gdzie stosowano ponatynib w skojarzeniu z chemioterapią. Uzyskiwane wyniki są znacznie lepsze w porównaniu z wynikami historycznymi, gdy stosowano inhibitory kinazy tyrozynowej pierwszej i drugiej generacji. Jednak czas obserwacji nie jest wystarczająco  długi,  żeby  można  było z całą pewnością powiedzieć, że ci chorzy są wyleczeni. W moim przekonaniu szanse są jednak duże.

    Jest Pan autorem europejskiej rekomendacji (rekomendacje Europejskiego Stowarzyszenia Przeszczepiania Szpiku – European Society for Blood and Marrow Transplantation – red.) na temat stosowania inhinbitorów kinazy tyrozynowej w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z ALL po transplantacji komórek krwiotwórczych. Czy to może poprawić wyniki leczenia?

    Tak, stosowanie IKT powinno być rozważone również po transplantacjach w ramach leczenia podtrzymującego, które ma zapobiec nawrotowi ALL po przesz czepieniu komórek krwiotwórczych. Badania potwierdzają słuszność takiego postępowania. Przy doborze leczenia  podtrzymującego  należy  brać  pod  uwagę m.in. to, czy choroba była oporna na stosowane przed transplantacją IKT pierwszej i drugiej generacji, czy występowały mutacje powodujące tę oporność. Konieczne jest też oznaczenie tzw. minimalnej choroby resztkowej. W tym celu stosujemy bardzo precyzyjne techniki, które są w stanie wykryć jedną komórkę białaczkową na 100 tys. komórek szpiku. Gdy chorobę resztkową wykrywamy po transplantacji, to jest dla nas sygnał, że powinniśmy IKT stosować w leczeniu pod trzymującym po przeszczepieniu.

    A jakie mamy w Polsce możliwości leczenia chorych na ALL? Czy mają dostęp do wszystkich skutecznych opcji terapeutycznych?

    Obecnie w pierwszej linii leczenia możemy stosować imatynib w skojarzeniu z chemioterapią. Trzeba jednak zaznaczyć, że jest to chemioterapia o znacznie mniejszej agresywności w porównaniu z tą, którą stosowaliśmy wcześniej. To znacznie bezpieczniejsze leczenie, bo chemioterapia stosowana w dużych dawkach wiąże się z istotnym ryzykiem powikłań, również tych śmiertelnych. W ramach programu lekowego chorzy mają również dostęp do dazatynibu. Są to pacjenci z ALL z obecnością chromosomu Filadelfia, u których nie ma satysfakcjonującej odpowiedzi na imatynib.

    Stosowanie ponatynibu jest rekomendowane m.in. w protokole Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG). Jest to protokół PALG ALL7, który zaleca stosowanie ponatynibu w przypadku niepowodzenia terapii IKT pierwszej i drugiej generacji. Przez dwa lata, do końca października 2018 roku, pacjenci mieli dostęp do leku przekazywanego przez producenta nieodpłatnie w ramach specjalnego programu. Niestety, ten lek nie jest finansowany w ramach programu lekowego, co bardzo ogranicza jego dostępność. Pacjent może uzyskać dostęp do tej terapii w ramach tzw. Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych (RDTL). Jednak czas oczekiwania na lek w ramach RDTL jest różny. Z mojego doświadczenia wynika, że trwa to średnio około miesiąca. A trzeba zaznaczyć, że w przypadku tak agresywnej choroby jak ALL ten miesiąc może się okazać krytyczny i pacjent może nie zdążyć skorzystać z leczenia. Gdy lek jest dostępny w ramach programu lekowego, to możemy go zastosować od razu.

    Musimy pamiętać, że w ostrej białaczce limfoblastycznej nawrót jest szybki, a gdy choroba nawróci, to szanse na to, że wyleczymy chorego, gwałtownie spadają.

    Z tak agresywną chorobą jak ALL nie da się żyć, dlatego naszym celem jest jej wyleczenie. Bardzo dużo argumentów przemawia za tym, żeby u chorych z ALL od początku włączać najsilniejsze leki. Zastosowanie IKT trzeciej generacji już w pierwszej linii terapii mogłoby znacznie zwiększyć skuteczność leczenia, w szczególności u osób starszych, u których opcja transplantacji nie wchodzi w grę.

    Rozmawiała Urszula Piasecka

    Więcej od autora

    Podobne artykuły

    ŚWIAT LEKARZA 3D

    Najnowsze artykuły

    Prof. Piotr Wysocki: Nowe zalecenia leczenia raka nerkowokomórkowego

    Nowe zalecenia to twarde rekomendacje oparte na na­ukowych dowodach; zalecenia, które są odbiciem stan­dardów stosowanych na świecie. Zależy nam na tym, żeby...

    Prof. Joanna Narbutt: Łuszczyca to wciąż wielkie wyzwanie

    Wśród ok. miliona chorujących w Polsce na łuszczycę, 20 proc. ma ciężką postać tej choroby. To chorzy, u których zmiany skórne obejmują...

    Zabrzańska społeczność kardiologiczna żegna Profesora Stanisława Pasyka

    4 sierpnia zmarł prof. Stanisław Pasyk, wybitny lekarz, wieloletni dyrektor Wojewódzkiego Ośrodka Kardiologii w Zabrzu (obecnie Śląskie Centrum Chorób Serca), pionier nowoczesnej...

    Chcesz być na bieżąco z informacjami ze świata medycyny?

    Zaprenumeruj bezpłatnie ŚWIAT LEKARZA 3D