Stosowanie inhibitorów Sglt2 u chorych na cukrzycę typu 1: oczywisty wybór, czy zbyt dobra opcja, aby była prawdziwa?

DR N. MED. ŁUKASZ WOŹNY, PROF. DR HAB. N. MED. WŁADYSŁAW GRZESZCZAK | KATEDRA I KLINIKA CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, DIABETOLOGII I NEFROLOGII W ZABRZU ŚLĄSKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W KATOWICACH

Leki z grupy SGLT2 wykazują wiele potencjalnych korzyści dla pacjentów z cukrzycą typu 1, co wynika z ich plejotropowego działania na poziomie komórkowym. Dzięki ich zastosowaniu obserwuje się nie tylko lepszą kontrolę glikemii, mniejsze zapotrzebowanie na insulinę, pożądany spadek masy ciała, ale również niskie ryzyko hipoglikemii.

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) są znane od wielu lat. Znaczenia tej grupy leków poszukiwano już w XIX wieku, kiedy to wyizolowano z kory drzewa jabłoni pierwszy niespecyficzny inhibitor zarówno SGLT1, jak i SGLT2 – floryzynę. Początkowo była stosowana jako lek przeciwgorączkowy. Niestety nie znalazła zastosowania w terapii hipoglikemizującej, gdyż hamując zarówno transporter nerkowy, jak i typu 1 w jelitach wywoływała działania niepożądane w postaci biegunki osmotycznej oraz nudności i wymiotów. Pod koniec XX wieku powrócono do poszukiwania znaczenia selektywnych inhibitorów SGLT2. Okazało się, że białka te, tworząc grupę transporterów glukozy zależnych od sodu typu 2, zlokalizowane są w nerkach, w obrębie rąbka szczoteczkowego odcinka S1 cewki proksymalnej nefronu. W wyniku ich deficytu rozwija się rodzinna glikozuria nerkowa. Charakteryzują się niskim powinowactwem, ale jednocześnie wysoką pojemnością transportową dla glukozy i w warunkach fizjologii są odpowiedzialne za 90 proc. reabsorbcji glukozy z przesączu pierwotnego. W stanie fizjologicznej homeostazy ustroju glukoza jest filtrowana w kłębuszkach nerkowych. U osób zdrowych dobowa filtracja kłębuszkowa szacowana jest na około 180 l i do moczu pierwotnego przenika w przybliżeniu 180 g glukozy. Do reabsorbcji sodu i glukozy z cewki nerkowej konieczna jest energia płynąca z rozkładu adenozyno-5’-trifosforanu (ATP, adenosine triphosphate) do adenozynodifosforanu (ADP, adenosine diphosphate). Z drugiej strony z komórek cewek glukoza jest transportowana do tkanki śródmiąższowej nerki przez transporter glukozy (GLUT, glucose transporter). Cała przefiltrowana w kłębuszkach glukoza jest reabsorbowana w cewkach nerkowych. Reabsorbcja glukozy w cewkach nerkowych rośnie liniowo wraz ze wzrostem stężenia glikemii aż do momentu progowego, w którym dochodzi do wyczerpania rezerw. Maksymalny poziom reabsorbcji glukozy w cewkach, czyli TmG, wynosi około 375 mg/min. Maksymalna możliwość reabsorbcji glukozy jest przekroczona, jeżeli glikemia wynosi 300 mg/dl przy filtracji kłębuszkowej 125 ml/min/1,73 m2. Powyżej tej wartości glukoza nie jest w pełni reabsorbowana i pojawia się w moczu. SGLT2 w maksymalny sposób wykorzystują ten fizjologiczny mechanizm do indukowania glukozurii.

DYSKUSJA

ZNACZENIE KLINICZNE SGLT2 BLOKERÓW U BLOKERÓW U CHROTYCH NA CUKRZYCĘ TYPU 2

W mechanizmie niezależnym od insuliny, SGLT2 udowodniły skuteczność w poprawie kontroli glikemii, masy ciała i ciśnienia krwi w przypadku leczenia T2DM. Wpływ na wczesną hiperfiltrację kłębuszkową i wydalanie białka z moczem sugerują potencjalne działanie ochronne nerek. Dzięki mechanizmowi niezależności od insuliny ryzyko hipoglikemii w przypadku ich terapii nie występuje. Biorąc pod uwagę ich korzystny efekt, w wielu aspektach stały się jednym z głównych leków w terapii cukrzycy typu 2 zarówno w monoterapii w przypadku nietolerancji metforminy, jak i w skojarzeniu z innymi lekami, w tym również insuliną. Wiele lat badań naukowych i praktyka kliniczna pokazały jednak, że w cukrzycy typu 2 sama kontrola glikemii nie wydłuża życia u tych chorych. Pomimo znacznego rozwoju diabetologii, implementowania do terapii kolejnych grup leków obniżających stężenie glukozy we krwi oraz doskonalenia metod jej monitorowania, rozwój późnych powikłań naczyniowych, w tym zwłaszcza sercowo-naczyniowych, pozostaje najważniejszym problemem. wielkim przełomem w diabetologii było badanie EMPA-REG OUTCOME, w którym wykazano, że dołączenie empagliflozyny do standardowego leczenia chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem sercowo- naczyniowym obniża ryzyko zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 38 proc. W tej kwestii empagliflozyna stała się pierwowzorem wśród leków hipoglikemizujących, sugerując, że jej zastosowanie może mieć duże znaczenie w kontekście wydłużenia życia u tych chorych. Już wcześniejsze badania pokazywały, że mimo kontrolowania i wyrównania glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 nie przekłada się to na zmniejszenie częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych. W przypadku empagliflozyny redukcja zdarzeń sercowo-naczyniowych była niezależna od wyrównania glikemii. W badaniu korzystny efekt protekcyjny empagliflozyny ujawnił się już po kilku miesiącach leczenia. Wart zastanowienia jest fakt, że nie doszło do istotnego zmniejszenia ryzyka zawału czy udaru mózgu niezakończonego zgonem. Być może wynika to z optymalizacji leczenia kardiologicznego pacjentów, u których stosowano zarówno leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, hipolipemizujące w postaci statyn, jak i przeciwpłytkowe w postaci kwasu acetylosalicylowego. Sugeruje to korzystny optymalizujący wpływ empagliflozyny na leczenie kardiologiczne. Zagadką pozostaje kwestia, jakie są mechanizmy działania kardioprotekcyjnego. Domniemywa się udział następujących mechanizmów:

  • zmniejszenie insulinooporności;
  • zmniejszenie stresu oksydacyjnego;
  • wpływ na gospodarkę lipidową w postaci wzrostu stężenia cholesterolu frakcji HDL i spadku stężenia triglicerydów, mimo wzrostu stężenia cholesterolu frakcji LDL;
  • obniżenie stężenia kwasu moczowego, który w ostatnim czasie stał się czynnikiem zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego;
  • redukcja albuminurii;
  • obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego i wpływ na śródbłonek naczyniowy;
  • spadek aktywności adrenergicznej.

W licznych badaniach klinicznych i eksperymentalnych udowodniono taki właśnie wpływ inhibitorów SGLT2 jako efekt dodany do pozostałych cech klinicznych, jakimi są obniżanie glikemii i masy ciała. Ciekawych wniosków dostarczyła praca Ferraniniego i wsp., w której przedstawili hipotezę wyjaśniającą spektakularne wyniki badania EMPA-REG OUTCOME. Badacze ci, opierając się na pracach innych naukowców, m.in. Nishimura i wsp., Ikeda i wsp., dostrzegają związek między procesami biochemicznymi komórki a nasiloną lipolizą. Podejrzewają, iż w warunkach subklinicznej, stałej ketonemii, która zostaje wyindukowana podczas terapii flozynami, jeden ze substratów – kwas beta-hydroksymasłowy – jest pobierany przez tkanki, w tym serce, przez co wypiera oksydację wolnych kwasów tłuszczowych. Ta selekcja substratu zwiększa transdukcję konsumpcji tlenu w metabolizm komórkowy na poziomie mitochondriów. Ponadto hemokoncentracja i zwiększone stężenie hematokrytu, występujące w trakcie terapii inhibitorami SGLT2, zwiększa uwalnianie tlenu do tkanek, zwłaszcza mięśni, w tym serca, powodując większą wydajność zarówno na poziomie komórkowym, jak i ogólnoustrojowym. Taka hipoteza kardioprotekcyjna w połączeniu z innymi udokumentowanymi efektami klinicznymi (indukcja diurezy, redukcja ciśnienia tętniczego, nefroprotekcja) wydaje się mieć kluczowe znaczenie w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego w cukrzycy typu 2.

ZNACZENIE KLINICZNE INHIBITORÓW SGLT 2 W TERAPII CHORYCH MA CUKRZYCĘ TYPU 1

Biorąc pod uwagę powyższe mechanizmy działania flozyn, nie bez podstaw wydają się poszukiwania ich roli także w leczeniu cukrzycy typu 1. W przypadku cukrzycy typu 1 mechanizmy patofizjologiczne są w swojej początkowej etiologii inne. Główną determinantą patologii jest proces autoimmunologiczny prowadzący do całkowitej destrukcji komórek beta wysp trzustkowych, co w konsekwencji przekłada się na szereg zaburzeń metabolicznych. Jednakże bardzo często u osób z długo trwającą cukrzycą typu 2 również mamy do czynienia z hipoinsulinizmem lub całkowitym wyczerpaniem rezerw wydzielniczych komórek trzustkowych[15]. Dlatego też mechanizmy warunkujące przemiany węglowodanowe, tłuszczowe czy równowagi kwasowo-zasadowej na poziomie komórkowym są porównywalne bez względu na typ cukrzycy. Te założenia zachęciły naukowców do poszukiwania korzystnych efektów ze stosowania SGLT2 również w przypadku cukrzycy typu 1 (T1DM). W metaanalizie Chena i wsp. poddano ocenie wszystkie prace do 5 kwietnia 2016 r., które badały skuteczność i bezpieczeństwo inhibitorów SGLT2 jako terapii wspomagającej do insuliny w T1DM. Analizowano badania kliniczne publikowane w bazach medycznych: PubMed, Cochrane Library, EMbase od początku do 5 kwietnia 2016 r. Spośród 371 zidentyfikowanych artykułów dziesięć spełniało kryteria kwalifikacyjne. Uwzględniono siedem badań klinicznych, w tym cztery randomizowane badania kontrolowane, i 581 pacjentów. W porównaniu z grupą kontrolną, grupa badawcza, w której stosowano inhibitory SGLT2, miała znacząco zmniejszone stężenie glukozy w osoczu na czczo o 0,69 mmol/ l [1,32; 0,07], glikowaną hemoglobinę A1c o 0,37% [0,54; 0,20], masę ciała o 2,54 kg [3,48; 1,60] i całkowitą dzienną dawkę insuliny o 6,22 IU [8,04; 4.40]. Całkowita częstość występowania zdarzeń niepożądanych, hipoglikemii, zakażeń narządów płciowych i dróg moczowych była również podobna do placebo. Kontrastuje to z wynikami stosowania SGLT2 w T2DM, które ujawniły zwiększoną częstość występowania tych zdarzeń.

Potencjalnymi przyczynami rozbieżności między niniejszym badaniem Chena w odniesieniu do cukrzycy typu 1 a wcześniejszymi badaniami nad cukrzycą typu 2 są prawdopodobnie związane z profilem klinicznym pacjentów. U pacjentów z cukrzycą typu 1 obserwowano dobrze kontrolowane poziomy glikemii podczas wcześniejszej terapii insuliną, co zmniejszało wydalanie glukozy z moczem (urine glucose excretion, UGE) i częstość występowania zakażeń dróg moczowych lub narządów płciowych. Co więcej, osoby z cukrzycą typu 1 są zazwyczaj młode, nieobciążone wielochorobowo, które na ogół mają efektywną zdolność układu immunologicznego do przeciwstawiania się zakażeniu. Niekorzystnym aspektem metaanalizy był fakt zwiększonej częstości występowania cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) (n = 16) w grupie pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2 w porównaniu z grupą placebo. Niniejsze badanie wykazuje, że inhibitory SGLT2 są skuteczne jako terapia wspomagająca insulinoterapię w T1DM, zapewniając lepszą kontrolę glikemii, zmniejszenie masy ciała i całkowitej dziennej dawki insuliny bez wzrostu całkowitych niekorzystnych skutków, hipoglikemii lub zakażeń narządów płciowych i dróg moczowych. Warto jednak zaznaczyć, że ryzyko DKA powinno być starannie monitorowane w przyszłych badaniach klinicznych.

W innej metaanalizie Masriego i wsp. dokonano przeglądu dostępnych dowodów na wpływ inhibitorów SGLT2 na HbA1c, masę ciała i całkowitą dzienną dawkę insuliny, a także ich profil bezpieczeństwa u pacjentów z cukrzycą typu 1. Przeprowadzono przeszukiwanie baz danych biblioteki PubMed, Embase, Web of Science, Scopus i Cochrane od początku do sierpnia 2017 r. Cztery randomizowane kontrolowane badania kliniczne (RCT) zostały zidentyfikowane jako mające istotne znaczenie kliniczne w kontekście roli SGLT2 w cukrzycy typu 1. W porównaniu z placebo, leczenie inhibitorami SGLT2 doprowadziło do znacznego zmniejszenia HbA1c (WMD 0,39; 95% CI 0,27, 0,51), masy ciała (WMR 2,76; 95% CI 1,11, 4,40) i całkowitej dziennej dawki insuliny (WMD 5,03; 95% CI 1,83, 8,23). Ponadto nie było znaczącej różnicy w częstości zdarzeń niepożądanych. Badanie to wsparło wcześniejszą metaanalizę Chena co do słuszności w rozważeniu stosowania inhibitorów SGLT2 w połączeniu z insuliną jako opcji leczenia dla pacjentów z cukrzycą typu 1.

Podjęto również próby odnalezienia korzystnych efektów terapii SGLT2 w cukrzycy typu 1 na modelach zwierzęcych. Dotychczas jednak przeprowadzono tylko kilka takich badań. W badaniu Oelze i wsp. u szczurów typu Wistar indukowano cukrzycę typu 1 przez dożylne wstrzyknięcie streptozotocyny (60 mg/kg). Tydzień po iniekcji wdrożono terapię empagliflozyną (10 i 30 mg/kg/d), podając ją jako dodatek do wody pitnej przez 7 tygodni. Czynność naczyniową oceniano metodą izometrycznego rejestrowania napięcia, parametry stresu oksydacyjnego za pomocą technik chemiluminescencji i fluorescencji, ekspresję białka metodą western blot, ekspresję mRNA za pomocą RT-PCR. Końcowe produkty zaawansowanej glikacji (AGE) oceniono za pomocą analizy dot blot i pośrednio poprzez poziom ekspresji mRNA receptora AGE (RAGE). Wyniki pokazały, że leczenie empagliflozyną zmniejszało stężenie glukozy we krwi, normalizowało funkcję śródbłonka (pierścienie aorty) i zmniejszało stres oksydacyjny w naczyniach aorty (barwienie dihydroetydium) oraz we krwi (ester chemiczny kolumny forbolu/zymosan A) u szczurów z cukrzycą. Dodatkowo fenotyp prozapalny i glukotoksyczność (sygnalizacja AGE/RAGE) u zwierząt z cukrzycą został odwrócony przez terapię SGLT2. W innym badaniu na myszach Chenga i wsp. wyniki pokazały, że tolerancja glukozy była znacząco lepsza u indukowanych streptozotocyną myszy z cukrzycą typu 1 leczonych empagliflozyną. Myszy w trakcie terapii SGLT2 wykazały również wzrost ekspresji mRNA insuliny. Duża ekspresja mRNA przekładała się na wyższe
stężenia insuliny w surowicy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Badania immunohistochemiczne wykazały, że w obszarach komórek β oraz w pozostałej tkance trzustki ekspresja markera proliferacji komórkowej Ki-67 (współbarwionego insuliną) była znacząco zwiększona przez leczenie empagliflozyną. Efekty te były prawdopodobnie spowodowane zmniejszeniem apoptozy i ilości reaktywnych form tlenu w komórkach β trzustki. Podsumowując wyniki tej pracy należy przypuszczać, że empagliflozyna może mieć korzystny wpływ na regenerację komórek β, poprawiając w ten sposób homeostazę glukozy we krwi w cukrzycy typu 1, prawdopodobnie dzięki ochronie komórek β trzustki przed stresem oksydacyjnym wywołanym przez glukotoksyczność. Na koniec warto przytoczyć dużą metaanalizę z 2018 r., którą wraz ze współpracownikami przeprowadził Yamada. Spośród 1361 badań kandydatów, poruszających znaczenie flozyn w terapii cukrzycy typu 1 zidentyfikowanych w elektronicznych bazach danych i innych źródłach, wybrano 14 randomizowanych badań (4591 pacjentów), które spełniały kryteria włączenia do metaanalizy. Dodatkowo do badania włączono dane z trzech raportów otrzymanych przez subanalizę pojedynczej populacji. Badanymi inhibitorami SGLT2 były: sotagliflozyna w sześciu badaniach, dapagliflozyna w czterech badaniach, kanagliflozyna w trzech badaniach i empagliflozyna w jednym badaniu. Średnia całkowita dawka insuliny wynosiła 0,6–0,7 jednostek/kg/d, średnia HbA1c wynosiła 8,0-8,5% (64-69 mmol/mol), a średni wskaźnik masy ciała wynosił 26-28 kg/m2. Czynniki te były zrównoważone między grupami. Definicje hipoglikemii były podobne we wszystkich badaniach i zgodne z kryteriami American Diabetes Association. Metaanaliza wykazała, że leczenie inhibitorem SGLT2 istotnie zmniejszało HbA1c o 0,4% (95% CI 0,35, 0,46; P <0,001; I2 = 0%), FPG o 1,14 mmol/L (95% CI 0,8, 1,47), masę ciała o 2,68 kg (95% CI 2,0, 3,36), a ciśnienie skurczowe o 3,37 mmHg (95% CI 1,46, 5,28). Ponadto całkowita dzienna dawka insuliny zmniejszyła się o 6,0 jednostek (4,9, 7,1), insulina w bolusie zmniejszyła się o 3,6 jednostek/d (95% CI 2,0, 5,3), a insulina podstawowa zmniejszyła się o 4,2 jednostki/d (95% CI 2,2, 6,3). Co więcej, dzięki stałemu monitorowaniu poziomu glikemii za pomocą urządzeń elektronicznych (continuous glucose monitoring, CGM) wskazano poprawę wychyleń glukozy za pomocą terapii inhibitorem SGLT2 w porównaniu z placebo, ponieważ zmienność średniego stężenia glukozy we krwi była zmniejszona o 1,07 mmol/L (95% CI 0,84, 1,31), odchylenie standardowe glukozy zmniejszyło się o 0,76 mmol/L (95% CI 0,57, 0,95), a średnia amplituda skoków glukozy zmniejszyła się o 1,45 mmol/L (95% CI 0,78, 2,12). Nie stwierdzono istotnego zwiększenia hipoglikemii lub ciężkiej hipoglikemii (OR 1,01 [95% CI 0,99, 1,03] i OR 0,96 [95% CI 0,7, 1,34], odpowiednio), bez istotnego błędu publikacji (P>0,05). Niekorzystną konkluzją był fakt, że terapia inhibitorem SGLT2 zwiększała cukrzycową kwasicę ketonową (OR 3,38 [95% CI 1,74, 6,56]) i zakażenia dróg rodnych (OR 3,44 [95% CI 2,34, 5,07]), również bez znacznego błędu w publikacji.

PODSUMOWANIE

Podsumowując powyższe rozważania wydaje się, że leki z grupy SGLT2 wykazują wiele potencjalnych korzyści dla pacjentów z cukrzycą typu 1, co wynika z ich plejotropowego działania na poziomie komórkowym. Nie tylko dzięki ich zastosowaniu obserwuje się lepszą kontrolę glikemii, mniejsze zapotrzebowanie na insulinę, pożądany spadek masy ciała, ale również niskie ryzyko hipoglikemii. Istnieją obawy co do zwiększonego ryzyka indukcji ketoacydozy i częstości zakażeń układu moczowo-płciowego, jednak konieczne są kolejne badania weryfikujące te wątpliwości. Na obecnym etapie badań stosunek korzyści do działań niepożądanych wydaje się dodatni, co być może w przyszłości doprowadzi do rejestracji tej grupy leków w leczeniu uzupełniającym cukrzycy typu 1.

Piśmiennictwo dostępne u autorów.

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza