leczenie zaburzen erekcji
fot. fotolia

Zaburzenia erekcji – nowe perspektywy leczenia

Zaburzenia erekcji dotyczą ponad 152 milionów mężczyzn na całym świecie i są zgłaszane przez jedną piątą pacjentów. Jako leki pierwszego wyboru w leczeniu ED stosuje się doustne inhibitory PDE5.

Zaburzenia erekcji (erectile dysfunction, ED) definiuje się jako trwałą lub nawracającą niezdolność mężczyzny do osiągnięcia lub utrzymania erekcji wystarczającej do aktywności seksualnej. Objawy muszą utrzymywać się przez minimum trzy miesiące, chyba że ED jest związane z urazem lub zabiegiem operacyjnym, np. radykalną prostatektomią. Istotne jest, by pacjenci sami zgłaszali dysfunkcję.

Zaburzenia erekcji – przyczyny

Zaburzenia erekcji – ich etiologia może mieć charakter organiczny, psychogenny lub mieszany. Najczęściej występuje etiologia organiczna, z przyczyn sercowo-naczyniowych, neurogennych lub hormonalnych. Z tego powodu zaburzenia erekcji mogą być sygnałem leżącej u podłoża i nierozpoznanej choroby współistniejącej, takiej jak choroba układu sercowo-naczyniowego lub cukrzyca. Przyczyną ED może być również uraz prącia, zabieg operacyjny lub niepożądane działania leku. Czynniki psychogenne prowadzące do zaburzenia erekcji to niepokój, depresja lub frustracja w związku. Problemy z erekcją dotyczą ponad 152 milionów mężczyzn na całym świecie i są zgłaszane przez jedną piątą pacjentów.

Zdrowie seksualne jest integralną częścią dobrostanu, co zostało potwierdzone w licznych badaniach. W 2013 r. Costa opublikował wyniki badania obejmującego 2460 obywateli Danii w wieku od 18 do 88 lat, którzy anonimowo wypełniali kwestionariusz dotyczący jakości życia zawierający 317 zagadnień, w tym pięć pytań dotyczących seksualności – jakość życia (QoL) respondentów z problemami seksualnymi była nawet o 19 proc. niższa niż w populacji ogólnej. Co więcej, europejskie badanie online wskazało na sztywność erekcji jako kluczowy czynnik męskiej seksualnej pewności siebie.

W kolejnych badaniach oceniających skuteczność terapii zaburzeń erekcji zaobserwowano istotne zwiększenie poczucia własnej wartości mężczyzn oraz poprawa relacji w związkach seksualnych i pozaseksualnych już po trzech miesiącach leczenia. Partnerki leczonych mężczyzn również odczuły znaczącą poprawę popędu płciowego i satysfakcji z życia seksualnego, co było związane ze stopniem poprawy erekcji ich partnerów.

Doustne inhibitory PDE5

Obecnie lekami pierwszego wyboru w leczeniu ED są doustne inhibitory PDE5. Pojawiły się one po badaniach nad mechanizmami regulującymi pracę mięśni gładkich prącia i zrewolucjonizowały leczenie ED.

Pierwsze leki z tej grupy zostały zarejestrowane przed co najmniej 11 laty. Sildenafil zarejestrowany w 1998 roku był pierwszym dostępnym doustnym inhibitorem PDE5, kolejne leki: tadalafil i wardenafil zostały zarejestrowane w 2003 roku. Istnieją pewne różnice pomiędzy profilami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi tych trzech leków.

Tadalafil ma dłuższy okres półtrwania niż sildenafil i wardenafil, i wykazuje skuteczność do 36 godzin po podaży. Skuteczność sildenafilu i wardenafilu zmniejsza się, jeśli są przyjęte po obfitym, tłustym posiłku, z powodu przedłużonego wchłaniania, podczas gdy tadalafil nie wykazuje interakcji z jedzeniem. Nowsza, rozpuszczalna w jamie ustnej postać wardenafilu charakteryzuje się nieznacznie dłuższym czasem do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu, ale nie wchodzi w interakcje z jedzeniem.

W praktyce klinicznej ED zdarzają się komplikacje, które mogą prowadzić do braku odpowiedzi na leczenie, w tym pogorszenie funkcji śródbłonka lub miażdżyca naczyń krwionośnych, nierozpoznany hipogonadyzm, niewłaściwa edukacja pacjenta, rozwój tolerancji lekowej oraz czynniki psychosocjalne. Pacjent może również przyjmować dodatkowe leki, które są przeciwwskazane (azotany) lub wykazują pewien poziom interakcji z inhibitorami PDE5, jak w przypadku niektórych leków hipotensyjnych. Pomimo że sildenafil, tadalafil i wardenafil są stosunkowo selektywne dla PDE5, mają różną siłę działania w stosunku do innych fosfodiesteraz z rodziny PDE, które obecne są w różnych narządach ciała i odpowiadają za różne działania. PDE typu 3 (PDE3) oraz PDE typu 6 (PDE6) są szczególnie ważne dla profilów bezpieczeństwa inhibitorów PDE5; PDE3 jest odpowiedzialna za kurczliwość serca, a PDE6 jest włączona w ścieżkę fototransdukcji w siatkówce.

Inhibitor nowej generacji

Obecnie można zaproponować pacjentom oryginalny lek najnowszej generacji – awanafil (inhibitor PDE5). Jest to wynik wielu lat prób i badań klinicznych. Sildenafil, wardenafil i tadalafil mają typową strukturę (nukleo): zasada/cukier/diester fosforanowy. Centralna część awanafilu utworzona jest przez pochodne azotowe pirymidynokarboksyamidu, a cząsteczka cukru została zastąpiona przez cykliczną strukturę chloro-metoksy-benzyloaminową. Dzięki takiemu rozwiązaniu awanafil jest najsilniejszym dostępnym inhibitorem PDE5.

Dodatkowym atutem awanafilu jest jego wysoka selektywność, a co za tym idzie bardzo wysoki poziom bezpieczeństwa dla pacjentów. Jest w stanie hamować PDE5 przy stężeniach, które mają niewielki wpływ na pozostałe typy PDE. To ważne, ponieważ inne typy PDE odgrywają istotną rolę w organizmie, a ich hamowanie może odpowiadać za niektóre działania niepożądane inhibitorów PDE5. Na przykład PDE6 jest obecna w siatkówce, gdzie odgrywa rolę w procesie widzenia, szczególnie w procesie fototransdukcji. Wardenafil i sildenafil, które wykazują się stosunkowo niewielką różnicą w selektywności dotyczącej PDE5 i PDE6, zostały powiązane z przejściowym działaniem niepożądanym związanym z widzeniem, polegającym na ograniczeniu zdolności rozróżniania kolorów niebieskiego i zielonego.

W przeciwieństwie do nich tadalafil rzadko jest wiązany z zaburzeniami widzenia kolorów niebieskiego i zielonego, ponieważ podobnie jak awanafil wykazuje się większą selektywnością dla PDE5 w porównaniu do PDE6 (>500 razy dla tadalafilu i >100 razy dla awanafilu).

Uważa się, że hamowanie PDE typu 11 (PDE11) obecnej w tkankach szkieletu leży u podłoża bólów pleców i bólów mięśniowych wywoływanych czasem przez tadalafil. Awanafil, podobnie jak sildenafil i wardenafil, ma kilka tysięcy razy wyższe powinowactwo dla PDE5 niż PDE11. Kolejną ważną cechą awanafilu jest jego około dwudziestu tysięcy razy wyższe powinowactwo dla PDE5 w porównaniu do PDE3, izoformy obecnej w sercu i mięśniach gładkich naczyń, która zaangażowana jest w kontrolę kurczliwości serca i ciśnienia tętniczego.

Po podaży doustnej awanafil wchłania się bardzo szybko, początek działania u niektórych pacjentów następuje już po 15 minutach osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30-45 minut. Jego farmakokinetyka jest zależna od dawki w zalecanym zakresie dawek 50-200 mg. W połączeniu z posiłkiem wysokotłuszczowym ekspozycja na lek nie ulega zmianie, ale szczytowe stężenie w osoczu ulega zmniejszeniu o 39%, a opóźnienie rośnie o 1,25 godziny. Lek w 99% wiąże się z białkami osocza. Jednak, co ważne, nie wykazano akumulacji w osoczu. Okres półtrwania wynosi około 6-17 godzin. Avanafil jest metabolizowany przede wszystkim przez izoenzymy mikrosomalne wątroby: głównie przez CYP3A4 i – w mniejszym stopniu – przez CYP2C9. Zaś jego metabolity wydalane są z kałem i moczem.

Wszystkie inhibitory PDE5 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, ale istnieją różnice w ich charakterystykach farmakokinetycznych. Spośród inhibitorów PDE5 awanafil ma najkrótszy Tmax, w zakresie 30-45 minut, co oznacza, że jest szybko wchłaniany. Ma również długi okres półtrwania w porównaniu do niektórych innych inhibitorów PDE5, co oznacza, że pozostaje w istotnym stężeniu w osoczu dłużej niż niektóre inne inhibitory PDE5. W przypadku awanafilu i wardenafilu wykazano również brak akumulacji w osoczu pomimo stosowania powtarzanych dawek.

Badania kliniczne

Awanafil został poddany gruntownym badaniom klinicznym. Przeprowadzono 18 badań fazy I, trzy badania fazy II i cztery badania fazy III (ocena CHMP). Następnie przeprowadzono badanie fazy IV dla lepszego zdefiniowania profilu farmakokinetycznego i farmakodynamicznego w odniesieniu do krótkiego czasu rozpoczęcia działania leku (Goldstein, 2013). Wszystkie badania wykazały istotny statystycznie profil bezpieczeństwa niezależnie od dawki (50-200 mg) i istotną statystycznie skuteczność u chorych ze średnio i ciężko nasilonym ED, zarówno w przebiegu chorób naczyniowych, cukrzycy, jak i poddanym prostatektomii radykalnej z zaoszczędzeniem pęczków naczyniowo-nerwowych. Opisana częstość wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna pomiędzy grupą placebo i grupą awanafilu, i wzrastała wraz z wielkością podawanej dawki leku. Nasilenie tych objawów było łagodne lub umiarkowane. Najczęściej zgłaszane były bóle głowy i nieżyt nosa.

Podsumowując, dla zapewnienia utrzymania wysokiej jakości życia i satysfakcji z życia seksualnego ważne jest zaoferowanie najlepszego leczenia ED. Przy wyborze terapii przede wszystkim należy zwrócić uwagę na profile skuteczności i bezpieczeństwa leku. Należy jednocześnie zawsze rozważyć szczegółowe oczekiwania pacjenta, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo samodzielnego przerwania terapii. Przedstawione dane sugerują, iż awanafil, nowy oryginalny inhibitor PDE5 jest odpowiednim lekiem dla pacjentów z zaburzeniami erekcji, a korzyści płynące z jego stosowania czynią go obiecującą opcją pozwalającą na zaspokojenie potrzeb w leczeniu ED.

Tabela 1. Podsumowanie kluczowych danych farmakokinetycznych sildenafilu, tadalafilu i wardenafilu (źródło: Sildenafil ChPL; Wardenafil ChPL; Tadalafil ChPL; Wytyczne EAU dotyczące zaburzeń funkcji seksualnych mężczyzn, 2013)
a Przedstawione dane dotyczą powlekanych tabletek wardenafilu; postać rozpuszczalna w jamie ustnej cechuje się nieznacznie dłuższym Tmax i nie wykazuje interakcji z jedzeniem.AUC = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu; Cmax = szczytowe stężenie w osoczu po podaży leku; Tmax = czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu po podaży leku; T1/2 = czas, w którym stężenie leku zmniejszy się do połowy wartości początkowej
Parametr sildenafil 100 mg tadalafil 20 mg wardenafil 20 mga
Cmax 560 μg/l 378 μg/l 18,7 μg/l
Średni Tmax 1 godzina 2 godziny 1 godzina
T1/2 3–5 godzin 17,5 godziny 4–5 godzin
AUC 1685 μg.h/l 8066 μg.h/l 56,8 μg.h/l
interakcje
z jedzeniem
tak nie tak
wiązanie z białkami 96,00% 94,00% 95,00%
biodostępność 41,00% niedos–tępne 15,00%

 

Tabela 2. Siła hamowania PDE5
Średni IC50 (nmol/l)
awanafil sildenafil wardenafil tadalafil
5,2 1,6 0,084 4
Zaadaptowane z Wang i wsp., 2012.IC50 = stężenie powodujące 50% inhibicji

 

Tabela 3. Tkanki docelowe i funkcja kluczowych izoform PDE
Zaadaptowane z Wang i wsp., 2012PDE = fosfodiesteraza
Izoenzym PDE Tkanka docelowa Funkcja
PDE1 serce, mózg, mięśnie gładkie naczyń przekazywanie sygnałów nerwowych, funkcja spermy, napięcie mięśni gładkich
PDE3 serce, ciała jamiste, wątroba, trzustka, mięśnie gładkie naczyń, płytki krwi kurczliwość serca, agregacja płytek, napięcie mięśni gładkich
PDE5 ciała jamiste, płuca, mięśnie gładkie naczyń, płytki krwi, mózg, przełyk napięcie mięśni gładkich w  penisie i płucach
PDE6 siatkówka przewodzenie sygnałów wzrokowych
PDE11 mięśnie szkieletowe, gruczoł krokowy, wątroba, nerki, przysadka mózgowa, jądra prawdopodobnie rola w  tworzeniu i funkcji spermy

 

Tabela 4. Stosunek siły działania inhibitorów PDE5
w kierunku PDE5 oraz innych typów PDE
Izoenzym PDE Powinowactwo vs PDE5 (różnica wielokrotności)
awanafil sildenafil wardenafil tadalafil
PDE1 >10  192 375 1012 10  500
PDE2 9808 39  375 273  810 >25  000
PDE3 >19  231 16  250 26  190 >25  000
PDE4 1096 3125 14  286 14  750
PDE5 1 1 1 1
PDE6 121 16 21 550
PDE7 5192 13  750 17  857 >25  000
PDE8 2308 >62  500 1  000  000 >25  000
PDE8 >19  231 2250 16  667 >25  000
PDE10 1192 3375 17  857 8750
PDE11 >19  231 4875 5952 25
Zaadaptowane z Wang i wsp., 2012.PDE = fosfodiesteraza
Tabela 5. Farmakokinetyka inhibitorów PDE5 (źródło: Awanafil ChPL; Sildenafil ChPL; Wardenafil ChPL; Tadalafil ChPL)
Tmax = czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu po podaży leku; T1/2 = czas, w którym stężenie leku zmniejszy się do połowy wartości początkowej
Inhibitor PDE5
awanafil sildenafil tadalafil wardenafil
Tmax (średni) 30–45 min 30–120 min Nie podano 30–120 min
Tmax (zakres) 0,5–0,75 godz. 1 godz. 1 godz. 1 godz.
Wpływ jedzenia na Tmax Opóźniony o 1,25 godz. Opóźniony o 1 godz. Bez wpływu Opóźniony o 1 godz.
Łączenie z  białkami osocza 99,00% 96,00% 94,00% 95,00%
T1/2 6–17 godz. 3–5 godz. 17,5 godz. (średnio) 4–5 godz.
Akumulacja w osoczu Brak Nie podano Nie podano Brak
Wpływ na ekspozycję i klirens:
Wiek Brak Obniżony klirens Obniżony klirens Obniżony klirens
Łagodne zaburzenia czynności nerek Brak Brak Zwiększona ekspozycja Brak
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek Brak Brak Zwiększona ekspozycja Brak
Ciężkie zaburzenia czynności nerek Brak danych Zwiększona ekspozycja Zwiększona ekspozycja Zwiększona ekspozycja
Łagodne zaburzenia czynności wątroby Brak Zwiększona ekspozycja Brak Zwiększona ekspozycja
Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby Zmniejszona ekspozycja Zwiększona ekspozycja Brak Zwiększona ekspozycja
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie badano Nie badano Ograniczone dane Nie badano

 

Piśmiennictwo dostępne u autora.

Zaburzenia erekcji – nowe perspektywy leczenia
Oceń ten artykuł

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza