Otyłość i cukrzyca typu 2 pozostają jednymi z największych wyzwań współczesnej medycyny, a ich skuteczne leczenie wykracza daleko poza samą redukcję masy ciała. O nowoczesnych terapiach opartych na analogach GLP-1, roli chirurgii bariatrycznej oraz nowych możliwościach leczenia i zapobiegania cukrzycy rozmawiamy z prof. Januszem Gumprechtem, autorem wykładów „Choroba otyłościowa w cukrzycy – nożem czy farmakologicznie?” oraz „Nowości w cukrzycy typu 1” podczas konferencji Medycyna Nagrody Zaufania.

• Dlaczego leczenie otyłości jest dziś tak ważnym elementem terapii pacjentów z cukrzycą?
• Jaką rolę w leczeniu otyłości i cukrzycy odgrywają nowoczesne terapie oparte na GLP-1?
• Kiedy farmakoterapia przestaje wystarczać i należy rozważyć leczenie bariatryczne?
• Czy współczesna diabetologia daje dziś realną szansę nie tylko na leczenie, ale także na zapobieganie cukrzycy?

Zapraszamy do obejrzenia rozmowy

Prof. Janusz Gumprecht od lat zajmuje się problematyką cukrzycy i choroby otyłościowej, należąc do grona ekspertów wyznaczających kierunki rozwoju współczesnej diabetologii. Jego działalność pokazuje, że skuteczne leczenie powinno koncentrować się nie tylko na objawach, ale także na zapobieganiu odległym powikłaniom choroby.

Artykuł Czy farmakoterapia zastąpi chirurgię bariatryczną? Prof. Janusz Gumprecht pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Semaglutyd zmienił podejście do leczenia cukrzycy i otyłości, ale wokół preparatów Ozempic i Wegovy narosło wiele nieporozumień – od różnic we wskazaniach i refundacji po oczekiwania pacjentów i obawy lekarzy przed eskalacją dawki. Wątpliwości rozwiewa prof. dr hab. med. Leszek Czupryniak, kierownik Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Zacznijmy od podstaw, bo wokół tych preparatów narosło wiele nieporozumień. Czym właściwie różnią się od siebie Ozempic i Wegovy?

Jeśli chodzi o rodzaj substancji czynnej – niczym. Zarówno Ozempic, jak i Wegovy zawierają semaglutyd, czyli długodziałający analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) o udokumentowanym wpływie na kontrolę glikemii, masę ciała oraz ryzyko sercowo-naczyniowo-nerkowe w otyłości i cukrzycy typu 2. Różnica między preparatami dotyczy dawki, wskazań rejestracyjnych oraz – co w Polsce bardzo istotne – refundacji.

Ozempic, zarejestrowany do stosowania w cukrzycy typu 2, pojawił się na rynku wcześniej niż Wegovy, bo tuż przed pandemią, w styczniu 2020 r. Preparat ten zarejestrowano do leczenia cukrzycy, gdyż badania kliniczne początkowo przeprowadzono w tej grupie pacjentów, badając dawki 0,25–1 mg tygodniowo. Dopiero później, gdy zaobserwowano istotny wpływ semaglutydu na redukcję masy ciała, przeprowadzono kolejne badania z zastosowaniem wyższej dawki – 2,4 mg semaglutydu tygodniowo u pacjentów z otyłością i bez cukrzycy. Preparat semaglutydu, który zarejestrowano do stosowania w otyłości na podstawie tych badań, nazwano Wegovy.

Jakie ma on wskazania?

Wegovy, dostępny w dawkach 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 1,7 mg oraz 2,4 mg semaglutydu, wskazany jest w celu zmniejszenia i utrzymania masy ciała u dorosłych pacjentów, u których BMI jest równe lub wyższe niż 30 kg/m2, oraz u pacjentów, u których BMI jest równe lub wyższe niż 27 kg/m2 i do tego współistnieje przynajmniej jedno schorzenie związane z nieprawidłową masą ciała – np. stan przedcukrzycowy lub cukrzyca typu 2, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, choroba sercowo-naczyniowa czy obturacyjny bezdech senny. 2,4 mg semaglutydu to terapeutyczna dawka docelowa w leczeniu otyłości.

Czyli nie mamy do czynienia z „inną wersją” leku?

Absolutnie nie. Wegovy to nie jest żaden „semaglutyd plus”, jak myślą niektórzy – substancja czynna jest identyczna, co w Ozempicu. Wstrzykiwacz który w przypadku leku Wegovy umożliwia podanie wyższej dawki (Ozempic został zarejestrowany w dawkach 0,25 mg, 0,5 mg i 1,0 mg semaglutydu), jest podobny jak w przypadku Ozempicu. Problem polega na tym, że pacjenci często myślą: inna nazwa to inny lek. Również dla lekarzy bywa to kłopotliwe, dlatego trzeba to wszystko wyjaśnić, bo to ten sam lek, są tylko różne preparaty z różnymi wskazaniami i umożliwiającymi różne dawkowanie.

Który preparat poda pan pacjentowi, który choruje zarówno na cukrzycę, jak i na otyłość?

Wówczas zadecydują wskazania rejestracyjne i refundacyjne. Ozempic ma rejestrację w cukrzycy typu 2 i jest refundowany, Wegovy – w otyłości i nie ma refundacji. W praktyce klinicznej u chorego z cukrzycą typu 2 najczęściej korzystamy z Ozempicu, nawet jeśli celem terapeutycznym jest również redukcja masy ciała, co pozwala jednocześnie poprawić kontrolę glikemii i istotnie zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowo-nerkowe, wykorzystując pełny potencjał leku.

Wspomniał pan o zmniejszeniu ryzyka sercowo-naczyniowego za sprawą semaglutydu – to bardzo ważne. Co mówią o tym badania?

Wpływ semaglutydu na ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych – takich jak zawał serca, udar mózgu czy zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych – oceniono w ramach badań SUSTAIN-6 oraz SELECT. Badanie SUSTAIN-6 prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących semaglutyd w dawkach do 1 mg raz w tygodniu, natomiast badanie SELECT objęło osoby z otyłością, bez cukrzycy, leczone dawką 2,4 mg semaglutydu również raz w tygodniu. W obu badaniach wykazano istotne zmniejszenie ryzyka poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, co potwierdza, że korzyści kardioprotekcyjne semaglutydu nie ograniczają się wyłącznie do kontroli glikemii, lecz obejmują także pacjentów z otyłością i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Czy według pana wskazania do stosowania semaglutydu powinny być w przyszłości szersze?

Wskazania zawsze pojawiają się w konsekwencji badań klinicznych – i te badania już trwają. Pacjenci z cukrzycą i otyłością bardzo często mają także inne choroby. Wiemy już, że semaglutyd wykazuje silne działanie przeciwzapalne, pojawiają się także dane sugerujące jego potencjalną skuteczność w uzależnieniu od alkoholu i innych uzależnień – trwają badania w tym kierunku. W badaniu FLOW zaobserwowano ponadto, że stosowanie semaglutydu wiąże się z istotnym zmniejszeniem częstości nowych lub nasilających się powikłań nerkowych w cukrzycy typu 2 – przede wszystkim rozwoju i progresji albuminurii. Obserwowano też wolniejsze pogarszanie się funkcji nerek w porównaniu z grupą placebo. Wyniki te potwierdzają pośrednie, ale klinicznie istotne działanie nefroprotekcyjne semaglutydu u chorych z cukrzycą typu 2.

To nie wszystko. Są już dostępne obserwacje dotyczące wpływu tego leku na wczesne etapy demencji. Jestem więc przekonany, że w przyszłości semaglutyd znajdzie zastosowanie w kolejnych obszarach terapeutycznych z korzyścią dla wielu pacjentów.

Jak przygotować pacjenta do terapii semaglutydem, aby leczenie było jak najbardziej skuteczne?

Bardzo ważna jest współpraca z dietetykiem – dieta powinna być bogatobiałkowa (z podażą białka na poziomie ok. 1,0–1,5 g na 1 kg masy ciała) i z ograniczeniem węglowodanów prostych. Równie ważna jest aktywność fizyczna, bo przy szybkiej redukcji masy ciała pacjenci mogą tracić masę mięśniową.

Druga sprawa to dawkowanie. Częstym błędem jest zbyt wolne zwiększanie dawki albo brak eskalacji. Tymczasem jeśli masa ciała lub glikemia pacjenta wystarczająco się nie poprawiają, dawkę trzeba zwiększać – oczywiście stopniowo. Wielu lekarzy zatrzymuje się jednak na dawkach początkowych, nie wykorzystując pełnego potencjału leku. Zawsze powinno dążyć się do najskuteczniejszej dawki dla danego pacjenta.

W jaki sposób należy zwiększać dawkę?

Wolna, stopniowa eskalacja istotnie poprawia tolerancję leczenia i zmniejsza ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, takich jak nudności czy wymioty. W praktyce klinicznej cierpliwość w zwiększaniu dawki przekłada się na lepszą współpracę lekarza z pacjentem i większą szansę na długoterminowe utrzymanie terapii, szczególnie że leczenie semaglutydem jest przewlekłe.

W przyszłym roku spodziewamy się rejestracji dawki 7,2 mg semaglutydu! To pokazuje, jak dynamicznie rozwija się ta forma terapii. W ciągu kilku lat przeszliśmy od 0,25 mg do wielokrotnie wyższych dawek – i to w sposób bezpieczny. We współczesnej farmakoterapii jest to rzadko spotykane i świadczy o ogromnym potencjale tej grupy leków.

Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska

Artykuł Ozempic czy Wegovy? Jak racjonalnie stosować semaglutyd w iniekcjach raz w tygodniu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

• W porównaniu z tirzepatydem lek Wegovy® (semaglutyd 2,4 mg) wykazał znaczące zmniejszenie (o 57 proc.) ryzyka zawału serca, udaru mózgu lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u osób z nadwagą lub otyłością i chorobą sercowo-naczyniową (CVD) stosujących leczenie w sposób nieprzerwany.
• Co więcej, u osób stosujących Wegovy® badanie wykazało istotne zmniejszenie (o 29 proc.) ryzyka zawału serca, udaru mózgu i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z osobami stosującymi tirzepatyd u wszystkich pacjentów, niezależnie od przerw w leczeniu1.
• Badanie STEER wspiera rosnącą liczbę dowodów wskazujących, że kardioprotekcyjne korzyści, obserwowane przy stosowaniu Wegovy®, są specyficzne dla cząsteczki semaglutydu i nie można ich ekstrapolować na inne terapie oparte na GLP-1 lub GIP/GLP-1.

Podczas odbywającego się w Madrycie Kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) 2025 firma Novo Nordisk przedstawiła wyniki badania STEER, które zawiera analizę rzeczywistych przypadków pacjentów. W badaniu STEER oceniano ryzyko wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) podczas terapii lekiem Wegovy® (semaglutyd 2,4 mg) w porównaniu z tirzepatydem u osób z nadwagą lub otyłością i zdiagnozowaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD) bez współistniejącej cukrzycy.

W porównaniu z tirzepatydem lek Wegovy® wykazał znaczące zmniejszenie (o 57 proc.) ryzyka zawału serca, udaru mózgu i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z nadwagą lub otyłością i CVD w przypadku kiedy nie wystąpiły przerwy w leczeniu trwające dłużej niż 30 kolejnych dni. W grupie stosującej Wegovy® odnotowano 15 (0,1 proc.) takich zdarzeń, w porównaniu do 39 zdarzeń (0,4 proc.) w grupie stosującej tirzepatyd. Średni czas obserwacji wynosił 3,8 miesiąca dla grupy stosującej Wegovy® i 4,3 miesiąca dla grupy przyjmującej tirzepatyd.

U wszystkich leczonych osób, niezależnie od przerw w leczeniu, Wegovy® wykazał istotne zmniejszenie (o 29 proc.) ryzyka zawału serca, udaru mózgu i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z tirzepatydem (w okresie średnio 8,3 miesięcy w przypadku Wegovy® i 8,6 miesięcy w przypadku tirzepatydu).

– Nasze przełomowe badanie SELECT wykazało, że stosowanie leku Wegovy® wiąże się z istotnym, 20-procentowym – zmniejszeniem ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych, poparte jeszcze większą redukcją ryzyka w badaniach przeprowadzonych w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej SCORE i STEER. Wyniki są jednoznaczne – STEER wykazuje, że semaglutyd 2,4 mg zmniejsza ryzyko zawału serca, udaru lub zgonu o 57 proc. w porównaniu do tirzepatydu – powiedział Ludovic Helfgott, Executive Vice President&Head of Product&Portfolio Strategy w Novo Nordisk. – Te dane potwierdzają, że semaglutyd wyróżnia się jako jedyny dostępny lek GLP-1 zapewniający udowodnione korzyści kardioprotekcyjne dla pacjentów z otyłością i zdiagnozowaną chorobą sercowo-naczyniową bez współistniejącej cukrzycy.

Otyłość a choroby układu krążenia

Każdego roku z powodu chorób układu krążenia (CVD) umiera prawie 21 milionów ludzi. Na całym świecie choroby te są główną przyczyną niepełnosprawności i zgonów. Otyłość prowadzi bezpośrednio do występowania chorób układu krążenia, spowodowanych nimi zgonów i hospitalizacji. Według danych GUS to właśnie choroby układu krążenia są najczęstszą przyczyną śmierci Polaków i stanowią 36 proc. wszystkich zgonów, a wśród pacjentów z otyłością aż 70 proc. umiera właśnie z ich powodu.

Informacje o badaniu RWE STEER

W badaniach realizowanych w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej (RWE) analizuje się dowody wynikające z rzeczywistych przypadków pacjentów. Mogą one uzupełniać randomizowane badania kontrolowane, które są najwyższym standardem oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.

Badanie STEER było retrospektywnym, obserwacyjnym badaniem RWE, w którym oceniano skuteczność leku Wegovy® (semaglutyd 2,4 mg) w porównaniu z tirzepatydem w zapobieganiu zdarzeniom MACE u dorosłych Amerykanów z nadwagą lub otyłością i zdiagnozowanymi CVD bez współistniejącej cukrzycy, z punktem pierwszorzędowym w postaci zrewidowanych pięciopunktowych zdarzeń MACE (zawał serca, udar mózgu, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, rewaskularyzacja wieńcowa i zgon z jakiejkolwiek przyczyny) i zrewidowanych trzypunktowych zdarzeń MACE (zawał serca, udar mózgu i zgon z jakiejkolwiek przyczyny). Zbadano również niezrewidowane pięciopunktowe i trzypunktowe zdarzenia MACE, które obejmują zgony związane z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego, ale nie zgony z jakiejkolwiek przyczyny.

W badaniu uwzględniono dane osób uzyskane z amerykańskiej bazy danych Komodo Research (od 1 stycznia 2016 r. do 31 stycznia 2025 r.) w wieku ≥45 lat, które rozpoczęły leczenie lekiem Wegovy® lub tirzepatydem w dniu 13 maja 2022 r. lub później. Obie grupy pacjentów obejmowały 10 625 osób. Aby zapewnić porównywalność obu grup, zastosowano odpowiadający wskaźnik skłonności (propensity score matching) w celu porównania pacjentów leczonych Wegovy® i tirzepatydem, u których występowały podobne cechy. Po dopasowaniu, cechy w obu grupach pacjentów były odpowiednio zrównoważone.

Główna analiza obejmowała wszystkie osoby, które rozpoczęły leczenie, niezależnie od przerw w terapii, natomiast w analizie wrażliwości oceniono wyłącznie wyniki tych uczestników, u których nie wystąpiły przerwy w leczeniu trwające dłużej niż 30 kolejnych dni.

Informacje o badaniu SELECT i RWE SCORE

Badanie SELECT było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem klinicznym z równoległymi grupami kontrolowanym placebo prowadzonym na równoległych grupach, którego celem była ocena skuteczności leku Wegovy® (semaglutyd 2,4 mg) w porównaniu z placebo jako uzupełnienie standardowej opieki w zapobieganiu zdarzeniom MACE u osób z nadwagą lub otyłością i zdiagnozowaną CVD bez wcześniejszej historii występowania cukrzycy. Uczestnicy badania byli w wieku ≥45 lat i charakteryzowali się wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥27 kg/m.

Głównym celem badania SELECT było wykazanie korzyści wynikających ze stosowania Wegovy® w porównaniu z placebo pod względem zmniejszenia częstości występowania trzypunktowego zdarzenia MACE, które obejmuje zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem.

SCORE było badaniem w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej, przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych. W jego ramach przeanalizowano skutki zdarzeń MACE u osób stosujących lek Wegovy® (semaglutyd 2,4 mg) i osób go niestosujących w rzeczywistej praktyce klinicznej. Uczestnicy spełniali podobne kryteria jak w badaniu SELECT, byli w wieku ≥45 lat, mieli nadwagę lub otyłość i zdiagnozowaną CVD bez współistniejącej cukrzycy.

Bibliografia

1. Wilson L, Zhao Z, Divino V, et al. Semaglutide is associated with lower risk of cardiovascular events compared with tirzepatide in patients with overweight or obesity and ASCVD and without diabetes in routine clinical practice. Oral presentation at the European Society of Cardiology Congress 2025; 29 August–01 September 2025; IFEMA Madrid, Madrid, Spain.
2. World Heart Federation. World Heart Report 2023: Confronting the World’s Number One Killer. Available at: https://world-heart-federation.org/wp-content/uploads/World-Heart-Report-2023.pdf. Last accessed: July 2025.
3. Haidar A and Horwich T. Obesity, Cardiorespiratory Fitness, and Cardiovascular Disease. Curr Cardiol Rep. 2023;25:1565–1571.
4. Zizza C, Herring AH, Stevens J, et al. Length of Hospital Stays Among Obese Individuals. Am J Public Health. 2004;94:1587–1591.
5. https://stat.gov.pl/obszary-tematyczne/ludnosc/statystyka-przyczyn-zgonow/umieralnosc-i-zgony-wedlug-przyczyn-w-2020-roku,10,1.html
6. Blonde L, Khunti K, Harris SB, et al. Interpretation and Impact of Real-World Clinical Data for the Practicing Clinician. Adv Ther. 2018;35:1763–1774.
7. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023;389:2221–2232.
8. Zhao Z, Song J, Faurby M, et al. Lower Risk of MACE and All-Cause Death in Patients Initiated on Semaglutide 2,4 mg in Routine Clinical Care: Results from the SCORE Study (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity in the Real World). Moderated poster presentation at the American College of Cardiology Scientific Session & Expo 2025; 29–31 March 2025; McCormick Place Convention Center, Chicago, US. Presentation 947-13.
9. Wegovy® , Charakterystyka Produktu Leczniczego: Wegovy, INN-semaglutide https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/wegovy-epar-product-information_en.pdf. Dostęp: Sierpień 2025

Artykuł Przewaga semaglutydu nad tirzepatydem – nowe dane z badania STEER pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Większa dawka leku Wegovy spowodowała redukcję masy ciała o 25 proc. lub więcej u co trzeciego pacjenta i redukcję masy ciała o średnio 21 proc. u pacjentów chorujących na otyłość bioracych udział w badaniu – według danych przedstawionych na Kongresie Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA)

• Wyniki badania klinicznego fazy IIIb STEP UP wskazują na zmniejszenie masy ciała o 25 proc. u co trzeciego pacjenta przyjmującego większą dawkę leku Wegovy® (semaglutyd 7,2 mg) w porównaniu do placebo. Dodatkowo wskazują na redukcję masy ciała średnio o 21 proc. u pacjentów przyjmujących większą dawkę leku Wegovy w porównaniu do placebo.
• Profil bezpieczeństwa i tolerancji większej dawki Wegovy (semaglutyd 7,2 mg) odpowiadał profilowi obecnie zatwierdzonej dawki (semaglutyd 2,4 mg).
• Dane z badania STEP UP uzupełniają dotychczasowo zebrane dowody dotyczące wartości produktu leczniczego Wegovy w uzyskaniu istotnej redukcji masy ciała i korzyści zdrowotnych u osób chorujących na otyłość.

Firma Novo Nordisk zaprezentowała w dniu 20 czerwca na sesji naukowej Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA) w Chicago wyniki badania klinicznego fazy IIIb STEP UP prowadzonego u pacjentów chorujacych na otyłość bez cukrzycy. W badaniu STEP UP w wyniku zastosowania większej dawki produktu leczniczego Wegovy (semaglutyd 7,2 mg) uzyskano u co trzeciego uczestnika badania zmniejszenie masy ciała o 25 proc. lub więcej i średnio o 21 proc. w porównaniu do placebo po 72 tygodniach stosowania.

– Badanie STEP UP wykazało, że można zwiększyć dawkę semaglutydu i uzyskać większą niż dotychczas redukcję masy ciała zachowując udowodniony profil bezpieczeństwa semaglutydu. Może to być kolejna opcja dla osób, którym nie udaje się osiągnąć docelowego zmniejszenia masy ciała – powiedział Sean Wharton, główny autor w badaniu STEP UP i dyrektor medyczny w Wharton Medical Clinic w Kanadzie. – Wiemy już, że semaglutyd przynosi korzyści zdrowotne osobom z chorobą serca, chorobą wątroby, chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, cukrzycą typu 2 czy stanem przedcukrzycowym. Uzyskane wyniki dają pacjentom chorującym na otyłość do dyspozycji więcej możliwości redukcji masy ciała i poprawy ogólnego stanu zdrowia.

W ramach oceny wpływu leczenia na redukcję masy ciała, niezależnie od stopnia przestrzegania zaleceń, osoby otrzymujące semaglutyd w dawce 7,2 mg uzyskały redukcję masy ciała o 18,7 proc. w porównaniu z 3,9 proc. w grupie placebo. 90,7 proc. przyjmujących semaglutyd 7,2 mg uzyskało zmniejszenie masy ciała o 5 proc. lub więcej, natomiast w grupie placebo było to 36,8 proc.

– Uzyskane wyniki potwierdzają istotny wpływ semaglutydu na redukcję masy ciała u chorych na otyłość. Wynik badania STEP UP potwierdza znaczną, o ponad 20%, redukcję masy ciała, a jednocześnie korzyści zdrowotne, które wykazano już wcześniej w związku ze stosowaniem semaglutydu – powiedział Ludovic Helfgott, wiceprezes zarządu ds. strategii zarządzania portfolio produktów w firmie Novo Nordisk. – Jako pionierzy walki z otyłością w dalszym ciągu opracowujemy nowoczesne terapie dostosowane do potrzeb i preferencji osób chorujących na otyłość. Oznacza to między innymi maksymalizację korzyści ze stosowania semaglutydu dla pacjentów, systemów opieki zdrowotnej i społeczeństwa, a także opracowanie nowej, doustnej postaci leku Wegovy, która po zatwierdzeniu przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków, może stać się pierwszą tabletką GLP-1 oferującą dwucyfrowe zmniejszenie masy ciała.

W badaniu STEP UP wykazano dobrze tolerowany profil bezpieczeństwa semaglutydu 7,2 mg, co jest zgodne z wynikami wcześniej prowadzonych badań nad tą opracowaną przez Novo Nordisk substancją. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były zdarzenia ze strony przewodu pokarmowego. Znaczna większość z nich miała przebieg łagodny lub umiarkowany w fazie stopniowego zwiększania dawki, a ich nasilenie zmniejszało się z czasem, co jest zgodnie z dotychczasowymi wynikami dla agonistów GLP-1. W badaniu STEP UP 3,3 proc. osób przyjmujących semaglutyd w dawce 7,2 mg przerwało stosowanie leku ze względu na zdarzenia niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w porównaniu z 2,0 proc. w przypadku semaglutydu w dawce 2,4 mg i 0 proc. w przypadku placebo.

Novo Nordisk planuje złożenie wniosku o dopuszczenie do obrotu większej dawki leku Wegovy w Unii Europejskiej w drugiej połowie 2025 roku.

Informacje ogólne o badaniach STEP UP

Firma Novo Nordisk przeprowadziła dwa badania kliniczne, STEP UP i STEP UP T2D, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo semaglutydu w dawce 7,2 mg u osób z otyłością, z cukrzycą typu II albo bez cukrzycy typu II.

72-tygodniowe badanie STEP UP było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem typu superiority, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania semaglutydu w dawce 7,2 mg w porównaniu z semaglutydem w dawce 2,4 mg i placebo jako terapii uzupelniającej zmianę stylu życia. Do badania włączono 1407 dorosłych osób z BMI ≥30 kg/m2 bez cukrzycy. Celem głównym było wykazanie wyższości semaglutydu w dawce 7,2 mg nad placebo pod względem redukcji masy ciała. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: liczba uczestników osiągających zmniejszenie masy ciała o odpowiednio: 10 proc., 15 proc., 20 proc. i 25 proc.

W ramach 72-tygodniowego badania STEP UP T2D stosowano semaglutyd w dawce 7,2 mg u 512 dorosłych z otyłością i cukrzycą typu 2, a celem pierwszorzędowym było wykazanie wyższości semaglutydu w dawce 7,2 mg nad placebo pod względem redukcji masy ciała.

Informacje o leku Wegovy

Semaglutyd 2,4 mg wprowadzono do obrotu pod nazwą handlową Wegovy. Lek Wegovy wskazany jest do stosowania wraz z dietą o obniżonej wartości kalorycznej i zwiększonym wysiłkiem fizycznym w celu kontroli masy ciała u dorosłych ze wskaźnikiem BMI wynoszącym 30 kg/m2 lub więcej (otyłość) lub u dorosłych ze wskaźnikiem BMI wynoszącym 27 kg/m2 lub więcej (nadwaga) z co najmniej jednym współistniejącym schorzeniem związanym z nieprawidłową masą ciała. Wegovy jest również wskazany do stosowania u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, u których początkowa wartość wskaźnika BMI wynosi ≥ 95. percentyla zgodnie z siatką centylową BMI dla danej płci i wieku (otyłość) i masa ciała wynosi powyżej 60 kg. W sekcji dotyczącej danych klinicznych charakterystyki produktu leczniczego znajdują się również dane wskazujące na korzyści ze stosowania Wegovy w redukcji ryzyka ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major adverse cardiovascular events, MACE), zmniejszeniu objawów związanych z HFpEF i poprawy sprawności fizycznej, jak również w redukcji bólu związanego z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego.

Artykuł Nowa dawka, nowe możliwości – co zmienia semaglutyd 7,2 mg? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Na prośbę Polskiego Stowarzyszenia Diabetyków spółka Novo Nordisk udzieliła informacji dotyczącej dostępności leku Ozempic oraz rozróżnienia wskazań leków Ozempic i Wegovy

Pełne brzmienie wskazań:

1. Lek Wegovy® (semaglutyd 2,4 mg)
– u dorosłych: „jest stosowany łącznie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi w celu zmniejszenia masy ciała oraz utrzymania masy ciała pod kontrolą. Stosuje się go u osób dorosłych, u których:
• BMI wynosi 30 kg/m2 lub powyżej (otyłość) lub
• BMI wynosi więcej niż 27 kg/m2, ale nie mniej niż 30 kg/m2 (nadwaga) i występują zaburzenia zdrowia związane z nieprawidłową masą ciała (takie jak cukrzyca, wysokie ciśnienie krwi, nieprawidłowe stężenie tłuszczów we krwi, zaburzenia oddychania podczas snu zwane „obturacyjnym bezdechem sennym” lub przebyty zawał serca, udar mózgu bądź schorzenia naczyń krwionośnych)”
– u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej „jest stosowany łącznie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi w celu kontroli masy ciała u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej z:
• otyłością oraz
• masą ciała powyżej 60 kg”.
(ulotka dla pacjenta produktu leczniczego Wegovy)

2. Lek Ozempic® (semaglutyd)
„stosowany jest w leczeniu dorosłych pacjentów (w wieku 18 lat i powyżej) z cukrzycą typu 2, u których stosowanie diety i wysiłku fizycznego nie jest wystarczające:
• w monoterapii – u pacjentów, którzy nie mogą stosować metforminy (innego leku przeciwcukrzycowego) lub
• z innymi lekami przeciwcukrzycowymi – w przypadku, gdy leki te nie wystarczają do uzyskania właściwego stężenia cukru we krwi. Mogą to być leki doustne lub leki podawane we wstrzyknięciu podskórnym, takie jak insulina”.
(ulotka dla pacjenta produktu leczniczego Ozempic)

Celem zapewnienia odpowiedniego rozróżnienia informacja o zarejestrowanych wskazaniach ww. leków jest również publicznie dostępna tutaj.

Oba leki są wydawane na receptę i ze względu na bezpieczeństwo pacjentów powinny być stosowane zgodnie z zaleceniami lekarza.

Odnosząc się do zapytania o cenę Wegovy, spółka informuje, iż jest on dostępny w Polsce we wstrzykiwaczu FlexTouch® od marca 2025 roku. Jego cenę można sprawdzać za pomocą ogólnodostępnych portali. W Programie Poprawy Dostępności (PPD) do leków Novo Nordisk cena maksymalna Wegovy® w dawce 2.4 mg dla pacjenta to: 1220 PLN brutto.
Dla dawek titracyjnych cena maksymalna dla pacjenta w PPD to:
• 550,00 PLN brutto za Wegovy 0,25mg
• 600,00 PLN brutto za Wegovy 0,5mg
• 600,00 PLN brutto za Wegovy 1mg
• 1 040,00 PLN brutto za Wegovy 1,7mg

Artykuł Ozempic i Wegovy – ważne rozróżnienie wskazań klinicznych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

O rodzinie semaglutydów z prof. dr. hab. n. med. Maciejem Małeckim, specjalistą w zakresie diabetologii i chorób metabolicznych, protektorem Uniwersytetu Jagiellońskiego ds. Collegium Medicum, rozmawia Ewa Podsiadły-Natorska

Jakie miejsce w aktualnych zaleceniach diabetologicznych zajmuje semaglutyd oraz leki z tej grupy?

To zależy od preparatu zawierającego semaglutyd – generalnie wszystkie z nich zarejestrowane są do leczenia cukrzycy typu 2 oraz otyłości. Jeśli chodzi o terapię cukrzycy typu 2, to mówimy o preparacie doustnym Rybelsus oraz o Ozempicu, preparacie iniekcyjnym podawanym podskórnie raz na tydzień. Szczególnie Ozempic ma bardzo silną pozycję jako lek, który nie tylko obniża poziom glukozy i redukuje masę ciała, ale także zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe, co wykazało badanie SUSTAIN-6.

A Rybelsus?

Niedawno przeprowadzone badania sygnalizują, że również ten preparat będzie zalecany jako ochrona sercowo-naczyniowa.

Czym rodzina semaglutydów wyróżnia się na tle innych analogów GLP-1?

Semaglutyd jest analogiem glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), agonistą jego receptora obecnego w komórkach beta wysp trzustkowych. Cząsteczka semaglutydu jest strukturalnie zbliżona do ludzkiego hormonu inkretynowego GLP-1. Semaglutyd działa poprzez zwiększenie wydzielania insuliny w odpowiedzi na glukozę, spowolnienie opróżniania żołądka oraz zmniejszenie apetytu. Dzisiaj mamy już cały szereg danych klinicznych dowodzących, że semaglutydy obniżają poziom glikemii, redukują masę ciała i chronią serce.

Dzięki wydłużonemu okresowi półtrwania semaglutyd w formie zastrzyków może być podawany raz w tygodniu. W porównaniu z innymi analogami GLP-1 semaglutydy wykazują także największą skuteczność w redukcji masy ciała. Natomiast wspomniany już Rybelsus jest pierwszym i jak dotąd jedynym analogiem GLP-1 w formie doustnej.

Od niedawna na polskim rynku dostępny jest preparat Wegovy. Co to za lek?

Wegovy, również zawierający semaglutyd, tylko w wyższych dawkach, został zarejestrowany do leczenia nadwagi i otyłości. Przepisuje się go osobom z BMI powyżej 27, choć w praktyce klinicznej rekomendowany jest przede wszystkim pacjentom z nasiloną otyłością. Wegovy, podobnie jak Ozempic, ma formę iniekcji podawanych podskórnie raz w tygodniu – może być przepisywany pacjentom z otyłością bez cukrzycy typu 2 oraz pacjentom z cukrzycą typu 2 chorującym na otyłość, u których walka z otyłością staje się priorytetem medycznym oraz klinicznym. Co więcej, również ten preparat w badaniach klinicznych wykazał korzystne działanie sercowo-naczyniowe.

Co lekarz powinien wziąć pod uwagę, decydując o formie podania semaglutydu?

W pierwszej kolejności powinien wziąć pod uwagę preferencje pacjenta. Wielu pacjentów lubi formę podania raz na tydzień – jest ona nieangażująca i uwalnia od konieczności codziennego myślenia o przyjęciu leku. Na drugim biegunie są pacjenci, którzy wolą formę doustną, bo np. wobec formy iniekcyjnej mają barierę psychologiczną. Ze względu na sposób wchłaniania semaglutyd doustny (Rybelsus) należy przyjmować na czczo, co wiąże się z pewnymi ograniczeniami, jednak dla wielu pacjentów właśnie ta forma stanowi znaczną poprawę komfortu leczenia. Ważna jest też oczywiście rejestracja – jeśli leczymy samą otyłość, to semaglutydem do tego przeznaczonym jest Wegovy. Rybelsus i Ozempic to preparaty dla diabetyków.

Jakie jest pana „gabinetowe” doświadczenie z semaglutydem?

Pozytywne – preparaty, o których rozmawiamy, przepisuję swoim pacjentom w codziennej praktyce klinicznej. Przede wszystkim dzisiaj nie są one już tak trudno dostępne, jak to miało miejsce na początku, gdy semaglutyd dopiero wchodził na rynek. Dzięki temu pacjenci mogą stosować semaglutydy bez obaw o dostępność przepisanego im preparatu.

Semaglutyd działa na każdego pacjenta?

Generalnie większość pacjentów – co dowodzą badania – odnosi korzyści ze stosowania semaglutydu, tzn. dochodzi u nich do obniżenia poziomu hemoglobiny glikowanej, a redukcja masy ciała rzędu co najmniej o 5 proc. ma miejsce u 70–80 proc. osób. Możemy więc mówić o satysfakcjonującym poziomie oddziaływania terapeutycznego.

Jaką rolę pełni semaglutyd w leczeniu interdyscyplinarnym, w którym ma miejsce współpraca diabetologa z kardiologiem, lekarzem POZ czy obesitologiem?

Semaglutyd już dziś ma wskazanie do stosowania w różnych specjalizacjach. Preparaty, o których rozmawiamy, mają powszechne zastosowane przede wszystkim w gabinetach diabetologicznych, ale przepisują je również endokrynolodzy, kardiolodzy, bariatrzy czy lekarze POZ, a nawet nefrolodzy, ponieważ semaglutyd wykazuje także działanie nefroprotekcyjne.

Artykuł Pacjenci mogą stosować semaglutyd bez obaw o jego dostępność pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Prof. dr hab. Katarzyna Cypryk, Kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Centralnego Szpitala Klinicznego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

W 2018 roku na cukrzycę (typu 2 i typu 1) w Polsce chorowało ok. 2,9 miliona osób. Do 2023 roku ta liczba wzrosła o kolejne 350 tys., przy czym dynamika przyrostu chorych w ciągu ostatnich pięciu lat wyraźnie przyśpieszyła. Obecnie szacuje się, że w Polsce żyje już ok. 3,25 miliona osób z cukrzycą, co stanowi dużą część naszej populacji (głównie dorosłej).

Cukrzyca jest chorobą przewlekłą o postępującym charakterze, tzn. że wraz z czasem jej trwania leczenie wymaga intensyfikacji. Początkowo terapia polega na zmianie trybu życia – zastosowaniu odpowiedniej diety i wysiłku fizycznego oraz przyjmowaniu indywidualnie dobranych leków. Aktualnie mamy kilka grup leków działających na różne patomechanizmy cukrzycy. Ich skuteczność jest bardzo duża, najlepiej jeśli są stosowane już na wczesnym etapie choroby. Jednak po kilku latach trwania choroby często okazuje się, że leczenie jest już niewystarczające.

Kluczowym wskaźnikiem kontroli choroby jest stężenie hemoglobiny glikowanej, które dla większości pacjentów nie powinno przekraczać 7 proc. Gdy pacjent nie osiąga celu terapeutycznego, to wprowadzamy kolejne leki, zwiększamy ich dawki. Na koniec pozostaje leczenie insuliną, początkowo w jednym wstrzyknięciu na dobę, zwykle razem z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Jeśli i takie postępowanie nie jest wystarczająco skuteczne, dodajemy kolejne wstrzyknięcia insuliny. Intensywna insulinoterapia wymaga intensywnego monitorowania cukrzycy; pacjent w ciągu doby musi wykonywać kilka pomiarów albo zastosować ciągłe monitorowanie glikemii, co oznacza, że leczenie staje się dla niego uciążliwe i obciążające.

Kiedy uproszczenie terapii?

Taki schemat postępowania nie zawsze udaje się wdrożyć – zwłaszcza gdy mają go stosować ludzie starsi, niekiedy samotni, pozbawieni stałej opieki oraz nadzoru ze strony najbliższych osób. Błędy w podawaniu leków, omijanie poszczególnych dawek insuliny, pomyłki w dawkach i rodzajach podawanych insulin itp. stają się przyczyną dekompensacji cukrzycy, a nawet wystąpienia zagrażających życiu powikłań. Wówczas trzeba zrobić krok w tył i uprościć terapię, bo w przypadku cukrzycy nie zawsze więcej i częściej znaczy lepiej. Deintensyfikacja leczenia cukrzycy jest alternatywą, którą opisujemy w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego – dopuszcza się indywidualne zmniejszenie intensywności terapii w celu poprawy współpracy z pacjentem i możliwości realizacji przez niego planu leczenia, bowiem nie zawsze celem nadrzędnym jest normoglikemia. Takim celem staje się wtedy lepsza jakość życia, a przede wszystkim zmniejszenie zagrożenia hipoglikemią, która jest najgroźniejszym powikłaniem cukrzycy w grupie pacjentów senioralnych, może bowiem prowadzić do nieodwracalnych zmian w centralnym układzie nerwowym, a nawet śmierci.

Kolejną grupą pacjentów, która może uzyskać korzyści z uproszczenia terapii insulinowej, są pacjenci z wielochorobowością. Stosują oni wiele różnych leków w skomplikowanych dobowych schematach i każdy następny lek, w tym oczywiście insulina, zwiększają ryzyko pomyłek. Uproszczenie terapii insulinowej polecane jest także pacjentom samotnym, którzy muszą polegać wyłącznie na sobie, pacjentom z ograniczonymi zdolnościami poznawczymi oraz osobom starszym, ale aktywnym, które nie chcą koncentrować się wyłącznie na własnym leczeniu.

Uproszczenie terapii może polegać na przejściu np. z czterech wstrzyknięć insuliny do dwóch i zastosowanie mieszanek insulinowych. Lekarz może zdecydować także o zastosowaniu nowej kategorii leków, które są mieszanką insuliny oraz leku z grupy GLP-1. Taki preparat jest w tej chwili dostępny na polskim rynku. To iGlarLixi – Suliqua, który stanowi mieszankę długodziałającego analogu insuliny glarginy oraz liksysenatydu – analogu GLP-1. Lek ten podaje się w jednym wstrzyknięciu na dobę, godzinę przed głównym posiłkiem. Zaletą takiego postępowania jest prostota, a także to, że mieszanka łączy w sobie działanie dwóch leków: insuliny, która obniża glikemię na czczo i między posiłkami, oraz krótkodziałającego analogu GLP-1, który obniża glikemię poposiłkową.

Skuteczność a badania naukowe

Działanie iGlarLixi potwierdzono w kilku badaniach – ostatnim było międzynarodowe badanie SoliSWITCH, w którym uczestniczyłam. Do tych badań zakwalifikowano osoby po 65. roku życia, wśród których połowę osób stanowili Polacy chorujący na cukrzycę typu 2 nieskutecznie leczeni insulinami dwufazowymi. Po 24 tygodniach oceniono wyniki leczenia w stosunku do wyjściowych parametrów i stwierdzono redukcję hemoglobiny glikowanej o 1,2 proc., niewielką redukcję masy ciała oraz akceptowalny wskaźnik hipoglikemii. Nie stwierdzono ciężkich przypadków hipoglikemii w tej grupie. Dawka insuliny stosowana na początku wzrosła nieznacznie na końcu badania, ale wiązało się to z poprawą wyrównania cukrzycy.

Do badania randomizowanego SoliD zakwalifikowano grupę pacjentów chińskich z niewyrównaną cukrzycą typu 2 stosujących leki doustne – metforminę i iSGLT2. Przez 24 tygodnie część otrzymywała iGlarLixi, a część mieszankę dwóch insulin (degludec + aspart) 1 raz dziennie. W obu grupach uzyskano znaczącą redukcję HbA1c, jednak statystycznie większą w grupie iGlarLixi (odpowiednio w grupie z 8,6 proc. do 6,6 proc., a w grupie iDegAsp z 8,5 proc. do 6,8 proc.), a pacjenci stosujący iGlarLixi zredukowali masę ciała (-0,3 kg vs. + 1,3 kg) i mieli mniejsze ryzyko hipoglikemii (RR 0,71).

W trakcie ostatniego zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA 2024) zaprezentowano w postaci posteru systematyczny przegląd literatury i metaanalizę sieciową, gdzie wykazano, że stosowanie iGlarLixi, w porównaniu z IDegAsp, wiązało się z większym obniżeniem HbA1c, większym odsetkiem uczestników osiągających docelowy poziom HbA1c (<7,0 proc.) i większą korzyścią w zakresie masy ciała w populacjach nieazjatyckich z cukrzycą typu 2 przechodzącą z insuliny bazowej.

Prosto, ale bezpiecznie

Upraszczanie terapii zapewnia większą elastyczność terapii przy zachowaniu pełnego bezpieczeństwa oraz oczekiwanej skuteczności. Jest to tendencja obserwowana w wielu dziedzinach medycyny, w tym także w farmakoterapii cukrzycy, która dąży do zwiększenia compliance pacjenta. Obecnie dysponujemy w Polsce jednym preparatem – połączeniem insuliny z analogiem GLP-1 w jednej iniekcji. Niedługo będą dostępne insuliny długodziałające, podawane w odstępach tygodniowych albo jeszcze rzadziej, pojawią się prawdopodobnie inne połączenia lekowe, nowe leki działające wielokierunkowo na przyczyny cukrzycy. Zawsze bowiem chodzi o to samo, tzn. żeby uprościć terapię i zwiększyć samodzielność pacjenta przy zachowaniu bezpieczeństwa terapii.

Kolejna bardzo dobra wiadomość jest taka, że właściwie nie ma przeciwwskazań do leczenia insuliną oraz do stosowania analogów GLP1 (w jednym preparacie). Musimy jedynie wcześniej dobrze poznać sytuację pacjenta – to bardzo ważne, ponieważ nieumiejętne stosowanie mieszanki glarginy i liksysenatydu może powodować hipoglikemię oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Generalnie lek ten trzeba wprowadzać ostrożnie, stopniowo zwiększając dawkę na podstawie bieżących pomiarów glikemii, co gwarantuje bezpieczeństwo i dobrą tolerancję preparatu.

oprac. EPN

Artykuł Upraszczanie terapii insulinowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Dr hab. n. med. Magdalena Walicka, Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii, Państwowy Instytut Medyczny MSWiA , Zespół Kliniczno-Badawczy Epigenetyki Człowieka, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN

Trzy filary

Nowa perspektywa dla chorych

Monoterapie i leczenie skojarzone

Doustni niepeptydowi agoniści receptora GLP-1

Żyjemy w ekscytującym czasie

Artykuł Nowe leki nieinsulinowe – jak będą leczone cukrzyca i choroba otyłościowa za 10 lat? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z dr n. med. Aleksandrą Puch-Walczak, diabetolożką z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, rozmawia Ewa Podsiadły-Natorska

Jakie są główne zalety stosowania preparatu Rybelsus w leczeniu cukrzycy typu 2, szczególnie u pacjentów z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (CVD)?

Preparat Rybelsus (semaglutyd) ma kilka istotnych zalet w leczeniu cukrzycy typu 2, zwłaszcza u pacjentów z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Pierwszym jest lepsza kontrola poziomu glikemii we krwi – odpowiada za to zależna od posiłku (stężenia glukozy) regulacja wydzielania insuliny oraz glukagonu. Z kolei opóźnienie w opróżnianiu żołądka prowadzi do wolniejszego uwalniania glukozy z pożywienia do krwiobiegu i również pomaga w utrzymaniu stabilniejszego poziomu glikemii posiłkowej. Niemniej nie można zapomnieć, że działanie to prowadzi również do wcześniejszego odczuwania sytości, spożywania mniejszej ilości pokarmów, a efekt ten potęgowany jest sygnalizacją w OUN.

Rybelsus działając na receptory w mózgowiu, zmniejsza odczuwanie apetytu. Właściwości te prowadzą do znaczącej redukcji masy ciała. Należy zaznaczyć, że wraz ze stosowaniem leku konieczna jest edukacja pacjenta w zakresie zmian stylu życia (stosowana dieta i regularna aktywność fizyczna). Nieumiejętne przyjmowanie analogów GLP-1 może prowadzić do zbyt małej kaloryczności diety, a organizm ze „zmniejszonym apetytem” nie będzie sygnalizował potrzeby zaspokojenia głodu.

Całkowicie niezależnie Rybelsus wykazał też korzystne działanie redukujące inne czynniki ryzyka CVD takie jak obniżenie stężenia lipidów we krwi oraz obniżenie skurczowego ciśnienia krwi, co jest niezwykle istotne dla pacjentów z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Warto również zaznaczyć, że badania kliniczne wykazały, że Rybelsus zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych takich jak zawał serca czy udar mózgu. Poza powyższymi mechanizmami wydaje się, że istotna jest też redukcja przewlekłego stanu zapalnego wyrażonego w badaniach za pomocą hsCRP.

Nie bez kozery Rybelsus nazywany jest „statyną XXI wieku”, zawdzięcza to swojemu plejotropowemu działaniu. Mnogość rozmieszczenia receptorów dla GLP-1 wiąże się z wieloma dodatkowymi działaniami, które determinują obecne kierunki badań klinicznych.

Jakie są możliwe działania niepożądane wynikające z przyjmowania tego leku?

Jak każdy lek Rybelsus może powodować działania niepożądane. Te najczęściej zgłaszane to nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. W większości przypadków działania te są łagodne i przemijające, jednak pacjenci powinni być świadomi możliwości ich wystąpienia.

Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, bardzo istotne jest wdrażanie leczenia od najmniejszej dostępnej dawki i eskalowanie w trakcie terapii do dawki maks. 14 mg. Jednocześnie przy redukcji masy ciała warto oceniać jej skład. Badania pokazały redukcję zarówno tłuszczowej, jak i beztłuszczowej masy ciała. W leczeniu aGLP-1 istotne jest uzupełnienie zaleceń o dietę bogata w białko (co najmniej 1g/kg masy ciała, przy prawidłowej funkcji nerek) oraz regularna aktywność fizyczna. Pozwoli na to utrzymanie masy mięśniowej i redukcję głównie tkanki tłuszczowej.

W jakich przypadkach pacjenci z cukrzycą typu 2, którzy wcześniej byli leczeni metforminą, powinni rozważyć intensyfikację leczenia przy pomocy preparatu Rybelsus?

Oczywiście według wytycznych pierwszą odpowiedzią będzie niedostateczna kontrola glikemii wyrażona głównie za pomocą HbA1c. Jednak należy pamiętać, że wytyczne stawiają nam jednocześnie inne cele. Zgodnie z konsensusem ADA/EASD 2023 (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes) celem w leczeniu cukrzycy jest również kontrola masy ciała. A więc powinniśmy rozważać wdrożenie leczenia Rybelsusem u wszystkich pacjentów z nadmierną masą ciała, bez względu na wyjściowe stężenie HbA1c. Wskaźnik BMI ma swoje ograniczenia, ale przez prostotę i szerokie zastosowanie jest narzędziem łatwym do użycia w trakcie konsultacji.

Z uwagi na korzystny profil sercowo-naczyniowy powinniśmy rozważyć dołączenie Rybelsusa również u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (u których występują: nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, nikotynizm, nadwaga/otyłość) oraz u tych z wywiadem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Warto zaznaczyć, że z uwagi na swój mechanizm działania dołączenie semaglutydu nawet przy dobrym wyrównaniu glikemii nie stwarza ryzyka hipoglikemii.

Ważne jest, aby decyzja o intensyfikacji leczenia była podjęta we współpracy lekarza z pacjentem, biorąc pod uwagę indywidualne potrzeby. Mimo braku refundacji wielu chorych decyduje się na stosowanie preparatu Rybelsus również ze względu na dobrą dostępność preparatu w aptekach i możliwość nieuciążliwej kontynuacji leczenia.

Czy miała pani takich pacjentów i jakie dało to efekty?

Mam wielu pacjentów przyjmujących przewlekle preparat Rybelsus. Warunkiem skuteczności terapii jest edukacja pacjenta dotycząca zasad stosowania tego leku. Z uwagi na biodostępność konieczne jest przyjmowanie tego leku na czczo, następnie wypicie pół szklanki wody oraz odczekanie co najmniej 30 minut z pierwszym posiłkiem. Obserwuję, że skuteczność leku poprawia się wraz z wydłużeniem tego czasu. A widoczne i odczuwalne efekty działania oddziałują dobrze na pacjenta, poprawiając adherencję terapeutyczną.

Jakie czynniki bierze pani pod uwagę przy decyzji o intensyfikacji leczenia w przypadku pacjentów z cukrzycą typu 2?

Decyzja o intensyfikacji leczenia w przypadku pacjentów z cukrzycą typu 2 jest kompleksowa i uwzględnia wiele czynników. Z reguły staram się pacjentowi przedstawić opcje, jakie ma.

Poniżej główne aspekty, które biorę pod uwagę:
1. Poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c).
2. Czas trwania cukrzycy: pacjenci z dłuższym przebiegiem choroby mogą wymagać bardziej złożonego leczenia, aby osiągnąć optymalną kontrolę glikemii. Należy jednak zauważyć, że im krótszy wywiad cukrzycy, tym spodziewana lepsza odpowiedź na wdrożenie leków modyfikujących przebieg choroby.
3. Wiek i przewidywana długość życia: u młodszych pacjentów, z dłuższym przewidywanym czasem życia, bardziej agresywne podejście może być uzasadnione, aby zapobiegać długoterminowym powikłaniom. U starszych pacjentów priorytetem jest bezpieczeństwo terapii, np. unikanie hipoglikemii.
4. Współistniejące schorzenia: obecność innych chorób takich jak nadciśnienie, dyslipidemia, choroby sercowo-naczyniowe lub przewlekła choroba nerek.
5. Profil bezpieczeństwa leków: potencjalne działania niepożądane i ryzyko hipoglikemii są istotne przy wyborze i intensyfikacji leczenia. Preferujemy leki o niższym ryzyku hipoglikemii i korzystnym profilu bezpieczeństwa.
6. Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych: u pacjentów z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych wybierane są leki, które mają korzystny wpływ na zdrowie serca takie jak inhibitory SGLT2 czy agoniści GLP-1.
7. Aspekty finansowe: w polskich warunkach nie sposób pominąć kwestie finansowe. Niestety, wielu pacjentów nie może sobie pozwolić na najlepszą opcję terapeutyczną właśnie z powodów ekonomicznych i ten aspekt powinien być z pacjentem omówiony.

Jednak najważniejszym czynnikiem branym pod uwagę przy wyborze terapii są preferencje pacjenta. Moim zdaniem rolą lekarza jest przedstawienie wszystkich opcji terapeutycznych i wskazanie pacjentowi, która oraz dlaczego jest według lekarza najlepsza. Wydaje mi się, że tym sposobem zyskujemy też zaufanie pacjenta i możemy oczekiwać lepszego compliance’u.

Opis przypadku

Antoni lat 70
Cukrzyca typu 2 od 5 lat
Metformina 1000 mg 2 x dziennie bez nietolerancji
Prowadzony przez lekarza rodzinnego
Bez powikłań przewlekłych

Wzrost 180 cm
Masa ciała 102,5 kg (BMI 31,6)
Otyłość brzuszna (obwód pasa 122 cm)
RR 136/69mm Hg AS 71/min

Choroby przewlekłe:
Nadciśnienie tętnicze
Dyslipidemia
Palenie neguje
Zawały, udary neguje

Leki:
Telmisartan HCT 80/25
Eplerenon 25 mg
Doksazosyna 4 mg
Lacydypina 6 mg
Rosuwastatyna 5 mg

Badania:
HbA1c 6,2%
Kreatynina – 0,65
UACR 30,0
Profil lipidowy:
Chol. całk. 141 mg/dl
LDL 91 mg/dl
HDL 32 mg/dl
TG 465 mg/dl

Interwencja:
Metformina XR 1000
Semaglutyd sc 3->7–14 mg
Kwasy omega 2 x 500 mg
Zwiększamy rozuwastatynę do 15 mg
Interwencja behawioralna
Kontrola po 4 miesiącach
FPG 90–105 mg (bez hipoglikemii)
Masa ciała 94 kg (-8 kg)
LDL 54 mg/dl
TG 215 mg/dl
Odstawienie doksazosyny przy dobrej kontroli RR

Artykuł Statyna XXI wieku pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr hab. n. med. Lucyną Ostrowską, Kierownikiem Zakładu Dietetyki i Żywienia Klinicznego Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, prezesem Polskiego Towarzystwa Leczenia Otyłości, od 2000 r. kierownikiem białostockiego Ośrodka Leczenia Otyłości i Chorób Dietozależnych

Jakie nowości w leczeniu choroby otyłościowej pojawiły się w tym roku?

Chyba najważniejszą wiadomością dla lekarzy zajmujących się leczeniem choroby otyłościowej oraz tych, do których zgłosi się pacjent z tą chorobą, jest ukazanie się nowych „Zaleceń klinicznych dotyczących postępowania u chorych na otyłość 2024. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Leczenia Otyłości”. Zostały one opublikowane we wrześniowym numerze „Medycyny Praktycznej” 2024 i są już dostępne na stronie PTLO.

Z nowości dotyczących farmakologicznego leczenia choroby otyłościowej należy zaznaczyć, iż w marcu 2024 r. do aptek został wprowadzony podwójny agonista GLP-1 i GIP, czyli tirzepatyd, który okazał się przełomowy, ponieważ ze wszystkich leków z grupy leków inkretynowych zarejestrowanych i dostępnych obecnie w Polsce działa najsilniej. Tirzepatyd – jak wszystkie leki stosowane w leczeniu otyłości – musi być przyjmowany stale, trzeba go też stosować w połączeniu z leczeniem niefarmakologicznym. Dopiero wtedy pacjenci uzyskują najlepsze, niekiedy wręcz spektakularne efekty; pacjenci przyjmujący tirzepatyd pod względem redukcji masy ciała mają nieraz wyniki podobne do efektów płynących z zabiegów chirurgii bariatrycznej.

Niektórzy nasi pacjenci stosujący leki inkretynowe ucieszyli się, że „szybko chudną”, bo nie chce im się jeść, jednak zawsze podkreślam, że leczenie choroby otyłościowej nie polega na „odchudzaniu” – chorobę leczy się i kontroluje długoterminowo. Badania STEP-4 (dotyczące semaglutydu w dawce 2,4 mg) oraz SURMOUNT-4 (dotyczące tirzapatydu w dawkach 5, 10, 15 mg) potwierdziły, że są to leki przeznaczone do długoterminowego stosowania w leczeniu choroby otyłościowej; po ich zbyt szybkim odstawieniu następuje nawrót choroby, tzn. przyrost masy ciała oraz tkanki tłuszczowej, a także pogorszenie się parametrów metabolicznych.

Co więcej, przy szybkim spadku wagi ok. 20 proc. pacjentów cierpi na sarkopenię, czyli utratę siły i funkcji mięśni. Badania dowodzą jednak, że leki inkretynowe są bezpieczne i mają bardzo mało działań niepożądanych, można je łączyć z innymi lekami. Niestety, nie są one tanie, a na refundację dopiero czekamy.

Czekamy też na preparat Wegovy, semaglutyd (w dawce eskalowanej od 0,6 mg do 2,4 mg) w iniekcjach, który zarejestrowany jest do redukcji i długoterminowego utrzymania masy ciała. Można go podawać dorosłym oraz co bardzo ważne – młodzieży od 12. roku życia i masą ciała powyżej 60 kg. Ten lek dostępny jest za granicą – mamy nadzieję, że w 2025 r., możliwe, że w marcu, będzie dostępny również w Polsce. Natomiast portfolio preparatów przeznaczonych do leczenia otyłości poszerza się także o lek zawierający fenterminę i topiramat, który skutecznie oddziałuje na ośrodek sytości/głodu w centralnym układzie nerwowym, poprawiając kontrolę homeostazy energetycznej w ustroju pacjenta.

Wszyscy eksperci zwracają uwagę na rolę edukacji w profilaktyce i leczeniu otyłości. Co wydarzyło się pod tym względem w 2024 roku?

Jako PTLO intensywnie współpracujemy z organizacją propacjencką – Fundacją na rzecz Leczenia Otyłości FLO i jej prezes, panią Katarzyną Głowińską. Zacieśniliśmy także współpracę z Polskim Towarzystwem Medycyny Rodzinnej kierowanym przez prof. Agnieszkę Mastalerz-Migas, konsultantem krajowym w dziedzinie medycyny rodzinnej. Ta współpraca jest bardzo ważna, ponieważ raport NIK-u dotyczący roku 2023 był dla lekarzy rodzinnych druzgoczący: obowiązek zważenia pacjenta i zmierzenia wzrostu w celu wyliczenia BMI – nałożony na lekarzy rodzinnych w 2020 r. – zrealizowało jedynie 50 proc. z nich. Mamy nadzieję, że w roku 2024 i kolejnych latach każdy chory zgłaszający się po raz pierwszy w danym roku do lekarza rodzinnego będzie miał oznaczone nie tylko BMI, ale będzie miał zmierzony obwód pasa i rozpoczęte rozmowy na temat choroby otyłościowej i możliwości jej leczenia.

W 2024 r. nawiązaliśmy również współpracę z Porozumieniem Zielonogórskim oraz z farmaceutami, ponieważ uważamy, że w zespole terapeutycznym zajmującym się pacjentem chorującym na otyłość powinien znajdować się także farmaceuta; pracujemy nad szkoleniami dla farmaceutów, którzy chcieliby się zająć opieką farmaceutyczną nad pacjentem z chorobą otyłościową. Jako PTLO prowadzimy nadal szkolenia i certyfikacje lekarzy, którzy deklarują chęć specjalistycznego leczenia chorego na otyłość. Opracowujemy także materiały edukacyjne dla pacjentów chorujących na otyłość.

A co kończący się właśnie rok zmienił w społecznej świadomości dotyczącej tej choroby? Polacy rozumieją już, że jest to choroba wymagająca leczenia, a nie defekt estetyczny?

Społeczna świadomość na pewno wzrosła, jednak wciąż jest niewystarczająca – nawet pacjenci, którzy zgłaszają się do mojego ośrodka leczenia otyłości, często mówią, że chcieliby się „odchudzić, aby lepiej wyglądać”. Jeśli więc osoby, które się zgłaszają do Ośrodka Leczenia Otyłości, mówią coś takiego, to znaczy, że ci, którzy do nas nie przychodzą, wiedzą o tej chorobie jeszcze mniej. Dlatego w strategii pracy PTLO na przyszły rok jednym z pierwszych punktów jest edukacja. Na naszej stronie mamy już uruchomioną sekcję dla pacjenta (dlapacjenta.ptlo.org.pl) – będziemy ją dalej rozwijać, rozszerzać o nowe informacje, aktualizować.

Czy w przyszłym roku będzie kontynuowany program Kompleksowej Opieki Medycznej nad pacjentami chorymi na otyłość olbrzymią leczoną chirurgicznie (KOS-BAR)?

W ramach działania PTLO certyfikujemy ośrodki do leczenia otyłości, które zajmują się tą chorobą kompleksowo. W takim ośrodku istnieje obowiązek stworzenia zespołu terapeutycznego, którym kieruje lekarz i układa strategię leczenia pacjenta oraz współpracuje z pozostałymi członkami zespołu terapeutycznego, m.in. dietetykiem, psychoterapeutą, fizjoterapeutą, chirurgiem bariatrą. Razem z lekarzami rodzinnymi ubiegamy się w Ministerstwie Zdrowia oraz NFZ, żeby były to świadczenia w pełni refundowane. Tyle tylko, że to powinno być rozwiązanie systemowe. To m.in. dzięki głosom ekspertów z PTLO pilotaż programu KOS-BAR wydłużono do czerwca 2026 r. – z zastrzeżeniem, że nabór nowych pacjentów do programu będzie się odbywał maksymalnie do maja 2025 r., a potem będzie już tylko kontrola pacjentów. Okazało się ponadto, że MZ programu KOS-BMI 30 PLUS nie będzie wdrażało w życie, uznając program za zbyt drogi. To dla pacjentów ogromna strata, szczególnie że leczenie otyłości „się opłaca” (Amerykanie policzyli że za 1 dolara zainwestowanego w leczenie otyłości zwraca się 5–6 dolarów wydanych na leczenie powikłań tej choroby). W zamian wiceminister zdrowia Wojciech Konieczny podczas konferencji prasowej zapowiedział powołanie do życia Zespołu ds. Przeciwdziałania Otyłości, zaproponował także przeniesienie odpowiedzialności za wstępną diagnostykę otyłości na lekarzy medycyny pracy.

Co pani o tym sądzi?

Prawdę mówiąc, to nie jest dobry pomysł. Jako środowisko medyczne zanegowaliśmy to. Bardzo żałujemy też, że program „Profilaktyka 40 Plus” potrwa tylko do końca 2024 r., ponieważ wystarczyłoby dodać do tego programu m.in. pomiar masy ciała, wzrostu, obwodu w pasie i obliczenie wskaźnika BMI, a byłaby to podstawa do wstępnego rozpoznawania choroby otyłościowej i jej powikłań. Był to przecież program w gestii lekarzy rodzinnych, z którymi pacjenci z chorobą otyłościową stykają się najczęściej. A teraz od przyszłego roku co może dać pacjentowi jednorazowa diagnostyka czy obserwacja przez lekarza medycyny pracy, prowadzona co 4–5 lat? Tendencję wzrostu czy utrzymania wskaźnika BMI i obwodu pasa u dorosłej populacji Polaków? To zdecydowanie za mało…

Gdyby miała pani podsumować rok 2024 – był to dobry rok dla pacjentów z chorobą otyłościową?

Na pewno był nie gorszy niż rok 2023, a pod wieloma względami nawet lepszy. Część rzeczy udało nam się zrealizować, część niestety nie. Na pewno wśród pacjentów i lekarzy zwiększyliśmy świadomość, że otyłość to choroba i że można ją skutecznie i bezpiecznie leczyć.

Przeprowadzone i opublikowane w 2024 r. badania kliniczne dowiodły, że otyłość jest pierwotną przyczyną wielu chorób, w tym cukrzycy typu 2 i powikłań sercowo-naczyniowych; w badaniu SELECT po pięcioletnim podawaniu semaglutydu w dawce 2,4 mg względem grupy placebo zaobserwowano zmniejszenie o 20 proc. ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych MACE – to bardzo dużo. Te badania udowodniły, że otyłość jest chorobą kardio-metaboliczną, więc lecząc ją, zapobiegamy czynnikom ryzyka układu sercowo-naczyniowego i zmniejszamy ryzyko kolejnych epizodów u pacjentów po zawałach czy udarach.

Podsumowując rok 2024, na pewno trzeba wspomnieć o raporcie ,,Stop epidemii otyłości w Polsce”, który mógłby stać się ogólnopolskim planem strategicznym redukcji otyłości w naszym kraju – i to zarówno u dzieci oraz młodzieży, jak i osób dorosłych; strategię przygotowali eksperci Partnerstwa na Rzecz Profilaktyki i Leczenia Otyłości, do którego należy PTLO, oraz Instytut Zarządzania w Ochronie Zdrowia Uczelni Łazarskiego. Raportem zainteresowało się wiele resortów, m.in. Ministerstwo Zdrowia, Ministerstwo Edukacji Narodowej, Ministerstwo Sportu i Turystyki czy Ministerstwo Rolnictwa i Rozwoju Wsi. Ten raport dyskutowany był na różnych spotkaniach eksperckich, m.in. w Sejmie i w Senacie. W przedsięwzięcie aktywnie zaangażowały się Wicemarszałek Sejmu RP Monika Wielichowska oraz senator Agnieszka Gorgoń-Komor z Komisji Zdrowia Senatu RP. W maju w Senacie otwarto również wystawę z inicjatywy FLO przy wsparciu merytorycznym ekspertów z PTLO – „Nie oceniaj mnie! To nie moja wina! #ChorujęNaOtyłość”.

W ramach Partnerstwa na Rzecz Profilaktyki i Leczenia Otyłości w listopadzie 2024 r. powołano do życia Okrągły Stół Stołeczny STOP OTYŁOŚCI.

Tak, celem istnienia OSS jest zjednoczenie środowiska społecznego, pacjenckiego i obywatelskiego w obszarze redukcji otyłości w Polsce. Chodzi o działanie wielopłaszczyznowe, które jest konieczne przy 9 mln osób chorych na otyłość w naszym kraju. Cieszymy się ponadto, że od roku szkolnego 2025/2026 w szkołach będzie realizowana edukacja zdrowotna.

Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska

Artykuł Podsumowanie roku 2024 w leczeniu otyłości pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Trzy niezwykle wartościowe wykłady zostały wygłoszone podczas sesji autorskiej prof. Grażyny Rydzewskiej-Wyszkowskiej, wiceprezeski Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, w czasie I konferencji „Medycyna z Diamentami” 5 listopada w hotelu Polonia Palace.

Wykład #1: Mikroskopowe zapalenie jelita grubego – jak ważne jest niewidoczne dla oczu, prof. Grażyna Rydzewska-Wyszkowska

Ta złożona przewlekła zapalna choroba jelita grubego, o nie do końca poznanej etiologii, została opisana stosunkowo niedawno, bo w 1982 roku (ale zapalenie kolagenowe, jako jeden z trzech typów tego schorzenia, poza zapaleniem limfocytowym i niezdeterminowanym, po raz pierwszy opisano w 1976 roku), podczas gdy np. pierwszy opis nieswoistego zapalenia jelit pochodzi z 1895 roku, a opis choroby Leśniowskiego-Crohna z 1904 roku. Niełatwo ją zdiagnozować, właśnie ze względu na mikroskopowe zmiany. I może być tak, że kolonoskopia wyjdzie prawidłowa, co nie wyklucza MNZJ. Dlatego tak ważna jest ocena histopatologiczna.

Głównym objawem tej choroby jest przewlekła wodnista biegunka, bez śladów krwi, połączona z nietrzymaniem stolca, do czego dochodzi nawet nocą – takie objawy ma ok. 35,5 proc. chorych. Natomiast inne objawy, charakterystyczne dla innego rodzaju zapaleń jelit, mogą występować dużo łagodniej i nie są dominujące.

Ponieważ etiologia schorzenia nie została do końca określona, o przyczynach i czynnikach ryzyka wiadomo niewiele. Mogą to być czynniki środowiskowe, genetyczne, niektóre dodatki do żywności czy produktów kosmetycznych, (np. karagen, emulgatory, mikroplastik, pochodne tytanu). Na zachorowanie bardziej naraz one są osoby starsze, trzy razy częściej chorują kobiety (ale najmłodszy pacjent w Polsce miał 17 lat i to osoba połci męskiej), częściej osoby nadużywające niektórych leków, np. niesterydowych leków przeciwzapalnych.

Z MNZJ mogą współistnieć inne choroby autoimmunologiczne, nie tylko jelit, np. celiakia, łuszczyca, cukrzyca, choroba Hashimoto, RSZ, ZZSK.

Leczenie opiera się na budezonidzie, budezonid MMX można stosować również w leczeniu podtrzymującym remisję.

Ponieważ częstość występowania MNZJ się zwiększa, konieczna jest szersza edukacja lekarzy na ten temat, prowadzenie rejestru chorych i określenie ośrodków, ukierunkowanych na opiekę nad takimi pacjentami.

Wykład #2: Żywność funkcjonalna jako jedna z możliwości wsparcia leczenia chorób zapalnych jelit, dr n. med. Martyna Więcek

Jest wiele możliwości wspierania terapii nieswoistych chorób zapalnych jelit, jednak nie w pełni je wykorzystujemy. Jedną z nich jest stosowanie kwasu masłowego, którego właściwości zostały już dobrze poznane. Wiadomo, że zmniejsza on stan zapalny w jelicie, zwiększa wydzielanie leptyny, hormonu, który odgrywa ważną rolę w kontrolowaniu masy ciała, korzystnie działa na działalność wydzielniczą trzustki, reguluje gospodarkę węglowodanową.

Rozliczne badania pokazują, że jego rola nie ogranicza się tylko do chorób jelit, ale może okazać się korzystny w leczeniu wielu innych chorób, jak np. cukrzyca typu 2, alzheimer czy choroba Parkinsona, zakażenie bakterią Helicobacter pylori. Kwas masłowy, jako wynik fermentacji bakteryjnej, produkowany jest głównie w okrężnicy. Jeśli ta produkcja zostanie zahamowana, to należy rozpatrzeć suplementację. W suplementacji wykorzystuje się maślan sodu – sól sodową kwasu masłowego.

I tu uwaga: jedynie preparaty w postaci mikrootoczkowanej docierają do jelita grubego, tylko w takiej postaci wykazują działanie.

Wykład #3: Zarządzanie działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących analogi receptora GLP-1, dr hab. Alina Kuryłowicz

W wielu przypadkach schorzenia nie związane z układem pokarmowym mogą dawać objawy, charakterystyczne dla zaburzeń gastroenterologicznych. Dotyczy to m.in. zespołu metabolicznego, a w szczególności choroby otyłościowej, stanu przedcukrzycowego i cukrzycy typu 2. U takich chorych często pojawia się dyspepsja czynnościowa czy refluks przełyku – GERD. Może dochodzić do sytuacji, kiedy leki stosowane w leczeniu tych schorzeń, nasilają objawy ze strony układu pokarmowego.

I tak np. objawy niepożądane mogą się nasilać po stosowaniu tak popularnych obecnie leków w terapii cukrzycy i choroby otyłościowej, jak tych należących do hormonów inkretynowych – GLP-1. Ich zadaniem jest stymulowanie wydzielanie insuliny, ograniczenie uwalniania glukagonu, zmniejszenie stopnia insulinooporności, stymulowanie perystaltyki, przyspieszenie opróżniania żołądka, hamowanie ośrodka głodu.

Rolą lekarza w takich sytuacjach jest odpowiednie zarządzanie objawami ubocznymi. Tak, aby nie pozbawiać pacjenta możliwości korzystania ze skutecznej terapii lekami inkretynowymi, a jednocześnie uwolnić go od zaburzeń czynnościowych układu pokarmowego.

Skutecznym i bezpiecznym lekiem może być zastosowanie itoprydu – to lek z grupy prokinetyków, zapewniający odpowiednią perystaltykę, sprawdzający się w chorobie refluksowej przełyku, można go stosować również u chorych po operacjach bariatrycznych.

Zapraszamy do obejrzenia zdjęć z sesji autorskiej prof. Grażyny Rydzewskiej-Wyszkowskiej!

Artykuł Sesja autorska prof. Grażyny Rydzewskiej-Wyszkowskiej podczas I konferencji „Medycyna z Diamentami” (FOTO) pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Regulacja mikrobioty jelitowej niesie za sobą pewien potencjał, bo są osoby, które tyją od niewielkiego nadmiaru kalorii, który nie jest nadmiarem u innych osób o podobnej masie ciała. W zaburzeniach mikrobioty i umiejętności regulowania tych procesów tkwi ogromna siła – mówi prof. dr hab. n. med. Grażyna Rydzewska, kierownik Kliniki Gastroenterologii z Pododdziałem Leczenia NZJ Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA w Warszawie, wiceprezes Polskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego.

Mamy coraz więcej osób z podwyższonym BMI. Czy ten proces się pogłębia?

Otyłość stała się zagrożeniem globalnym, a Polacy dołączają do niechlubnego peletonu, również dzieci. Najciekawszy fakt to narastająca nadwaga i otyłość w krajach azjatyckich; to fenomen Dalekiego Wschodu. Obserwujemy tyjących Chińczyków, którzy zawsze byli szczupli. Azjaci nie tyją dlatego, że zjadają więcej chińskiego jedzenia, ale ponieważ przestawiają się na kuchnię zachodnią, amerykańską. Jedzą fast foody, hamburgery, a tam są konserwanty, emulgatory, sztuczne dodatki, mniejsza ilość błonnika. Zaczynają tyć, bo odżywiają się nieprawidłowo. Oczywiście, takie tłumaczenie jest najprostsze. Ale też znamy osoby, które jedzą stosunkowo niewiele i też tyją, oraz takie, które odżywiają się nieprawidłowo, a nie tyją. Ten problem pozostaje wciąż przedmiotem badań, wiemy coraz więcej i wydaje się, że za otyłość odpowiedzialne są głównie zaburzenia mikrobioty.

Naukowcy wskazują, że potencjał w leczeniu otyłości, jakim dysponują inkretyny (GLP-1), ma również mikrobiota. Czy można postawić między nimi znak równości?

Nie, nie można, analogi GLP-1, jak np. popularny semaglutyd,   są   pierwszymi   lekami   zarejestrowanymi w leczeniu otyłości. Drugi analog GLP-1, dulaglutyd, nie ma rejestracji w leczeniu otyłości, ale z powodzeniem jest stosowany w tych samych wskazaniach. To są poważne preparaty, mające za sobą wiele badań.

Natomiast regulacja mikrobioty jelitowej ma pewien potencjał, bo są osoby, które tyją od niewielkiego nadmiaru kalorii, niebędącego nadmiarem u innych osób o podobnej masie ciała. Dzisiaj wiemy, że w zaburzeniach mikrobioty i umiejętności regulowania tych procesów tkwi ogromna siła. Tylko że my nie umiemy dobrze regulować mikrobioty.

Jak zatem robić to prawidłowo?

Oprócz prawidłowej diety możemy stosować probiotykoterapię. Ostatnio pojawił się na rynku także postbiotyk jednego ze szczepów regulujących zaburzenia metaboliczne. np. szczep Hafnia alvei HA4597. To bakteria, która produkuje białko działające m.in. stymulująco na produkcję GLP-1. Regulując mikrobiotę w ten sposób, nie oczekujemy fenomenalnych efektów spadku masy ciała o 30 kg, ale bardziej unormowania apetytu. Chcę podkreślić, że mikrobiota nie powinna być postrzegana jako środek odchudzający, ale jako regulator apetytu.

Na czym to polega?

Na tym, że mamy mniejszy kłopot z utrzymaniem diety, bo działamy m.in. na GLP-1, ale nie aż tak, jakbyśmy go wstrzyknęli do krwi. Podanie dożylne analogu GLP-1 działa dużo silniej, zaburza też opróżnianie żołądkowe, nasilając uczucie sytości. Mówiąc wprost, jeśli pacjent zje za dużo, to może nawet wymiotować z tego powodu. Więc to jest działanie silne, właściwie chudną wszyscy, którzy taki mechanizm akceptują. Natomiast w regulacji mikrobioty upatrujemy działania przewlekłego, stałego, dostosowanego do warunków i masy ciała. W badaniu Hafnia alvei, bardzo ciekawego szczepu, który na razie jest jedynym szczepem probiotycznym przebadanym pod kątem regulacji apetytu, o działaniu udowodnionym w prospektywnym i randomizowanym badaniu kontrolnym z placebo, po 12 tygodniach następował spadek masy ciała o 3-4%.

Oczekiwania są większe?

Międzynarodowe wytyczne zalecają   utratę   masy ciała   na   takim   poziomie:   przykładowo,   ważący 80 kg pacjent w 3 miesiące traci ok. 2,5 kg masy ciała. To nie jest mało, właśnie o taką spokojną regulację nam chodzi, o zmianę mikrobioty w kierunku, który poprawi funkcjonowanie osi mózgowo-jelitowej, zmniejszy łaknienie, ułatwi wchłanianie tego, co zjadamy, nie magazynowanie. Proszę pamiętać, że rozszczelnieniu bariery jelitowej towarzyszy mikrozapalenie. Negatywne procesy sprawiają, że tłuszcz odkłada się w wątrobie, tkance tłuszczowej, nie jest metabolizowany. Dlatego regulacja mikrobioty może mieć duże znaczenie w tych procesach. Dodatkowo niektóre szczepy, jak np. wspominana Hafnia alvei, produkują białka, w tym wypadku CLpB (caseinolytic peptidase B protein) zmniejszające łaknienie na drodze różnych mechanizmów, w tym działania na GLP-1.

Jakie jest jego działanie?

Każdy probiotyk czy postbiotyk, aby został dopuszczony na rynek przez agencje regulatorowe, musi mieć co   najmniej   jedno   badanie   randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, w którym wykaże się jego działanie prozdrowotne. W 2021 r. brało w nim udział ponad 200 osób z nadwagą. W badaniu wykazano zmniejszenie obwodu bioder, większe uczucie sytości, redukcję masy ciała, poprawę wskaźników metabolicznych. Oczywiście 3 miesiące takiej kuracji nie uratuje osoby z otyłością, ale gdyby modyfikować mikrobiotę w sposób przewlekły, byłby to sposób na zupełnie inną kontrolę wagi – powolne chudnięcie. Jest to na razie jedyny szczep probiotyczny na rynku, podobne działanie może mieć też postbiotyk, czyli produkt bakterii Akkermansia muciniphila. To pokazuje, że ten kierunek badań jest obiecujący.

Dla jakiej grupy są tego typu preparaty?

Prezentowane szczepy bakteryjne przeznaczone są dla osób z nadwagą i zaburzeniami metabolicznymi, nieprawidłowo odżywiających się. Siła tkwiąca w naszej mikrobiocie jest ogromna, Na długo przed Flemingiem, naukowiec Ilia Miecznikow opisał działanie pałeczek kwasu mlekowego. Wcześniej wiedzieliśmy o probiotykach niż o antybiotykach. Regulacją mikrobioty możemy kontrolować zaburzenia psychiczne, objawy ze strony przewodu pokarmowego, stosować ją w kardioprotekcji, cukrzycy. Obyśmy coraz lepiej umieli z niej korzystać.

Rozmawiał: Ryszard Sterczyński

Artykuł Prof. Grażyna Rydzewska: Siła mikrobioty w kontrolowaniu  apetytu jest ogromna pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Każdy lekarz z niecierpliwością wyczekuje leków, które nie tylko okażą się skuteczne, ale też poprawią komfort życia pacjenta. Semaglutyd tak właśnie działa ? poza poprawą kontroli glikemii redukuje masę ciała  i masę tłuszczową w wyniku zmniejszania podaży kalorii, w tym hamowania apetytu. Ponadto zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe. I co ważne, redukuje ryzyko sercowo-naczyniowe ? mówi dr n. med. Violetta Szostek-Gaweł, diabetolog.

Od dwóch miesięcy stosuje Pani u swoich pacjentów doustny semaglutyd i ? jak widzę po wpisach ? z powodzeniem. Pacjenci są bardzo zadowoleni z tej terapii, Pani chyba też?

Sądzę, że każdy lekarz z niecierpliwością wyczekuje leków, które nie tylko okażą się skuteczne, ale też poprawią komfort życia pacjenta. Mam ok. 1500 pacjentów na insulinoterapii i ok. 3 tys. na tabletkach. I widzę, że każdy z nich ma inne oczekiwania, inne potrzeby. I każdy, podobnie jak ja, wyczekuje tych jeszcze bardziej skutecznych i jeszcze bardziej pozwalających zapomnieć o chorobie. Mój pierwszy pacjent, któremu zaproponowałam leczenie semaglutydem, jest kierowcą TIR-a. Pierwszą receptę na ten lek wypisałam właśnie jemu, 15 października tego roku (2021). Miał dużą otyłość, przyjmował flozynę i metforminę, ale to okazało się dla niego za mało. Na nowy lek zareagował bardzo dobrze, ma ustabilizowaną glikemię, schudł. Ponadto, ponieważ bardzo boi się zastrzyków, tabletki są dla niego świetnym wyborem. Odpowiedź na lek była szybka, chory nie sygnalizował żadnych działań niepożądanych. Przy poprzedniej terapii za każdym razem, kiedy wyjeżdżał w trasę, bał się, że może wpaść w śpiączkę z powodu hipoglikemii. Teraz już się nie boi. Kiedy po tygodniu stosowania leku zadzwoniłam do niego, bo byłam ciekawa, jak się czuje, powiedział, że świetnie. I że nawet dwóch łyżek bigosu na raz nie potrafi przełknąć, bo już czuje się syty.

Ten lek tak właśnie działa, że poza poprawą kontroli glikemii ? poprzez zmniejszanie stężenia glukozy we krwi ? redukuje masę ciała. I co ważne, redukuje ryzyko sercowo-naczyniowe.

?Proszę mi pomóc, w mojej rodzinie występuje cukrzyca, wujek miał amputowane obie nogi przez cukrzycę. Ja mam już 30 kg nadwagi! Jak się dorwę do jedzenia, to chłonę tonami. Jak już miałam ułożoną dietę, to trzymałam się jej maksymalnie dwa tygodnie, potem dochodziło do dnia, kiedy chciałam zjeść wszystko, co miało czekoladę. Potrzebuję czegoś, co powstrzyma mnie przed napadami na jedzenie i przed cukrzycą?. To list od jednej z Pani pacjentek. Czy kwalifikuje się do leczenia semaglutydem?

U tej pacjentki cukrzyca została już stwierdzona, zatem dla niej to bardzo dobry lek. Warto podkreślić, jak ważne w leczeniu jest nawiązanie właściwej relacji pacjenta z lekarzem, tak by mógł on zrozumieć, dlaczego taka, a nie inna terapia została zastosowana.

Jaki jest mechanizm działania tego leku?

GLP-1, czyli lek, o którym mówimy, to fizjologiczny hormon o wielorakim działaniu w zakresie regulowania apetytu i stężenia glukozy oraz czynności układu sercowo-naczyniowego. Jego wpływ na stężenie glukozy i apetyt jest związany z receptorami GLP-1 znajdującymi się w trzustce i mózgu. Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od stężenia glukozy poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu, gdy stężenie glukozy we krwi jest duże. Mechanizm jego zmniejszania obejmuje również niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka. Podczas hipoglikemii semaglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Mechanizm działania semaglutydu jest niezależny od drogi podania. Lek ten obniża masę ciała i masę tłuszczową w wyniku zmniejszania podaży kalorii, w tym hamowania apetytu. Ponadto zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Dr n. med. Violetta Szostek-Gaweł: Czekałam na taki lek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Lek. Dariusz Szczyra, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii, Śląski Uniwersytet Medyczny

Streszczenie

Na podstawie badań obserwacyjnych i prób klinicznych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że albuminuria jest silnym czynnikiem predykcyjnym zdarzeń sercowo-naczyniowych i progresji przewlekłej choroby nerek. Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych wzrasta również wraz ze spadkiem szacowanej filtracji kłębuszkowej (eGFR). Klasyfikacja albuminurii na grupy na podstawie wartości stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) okazała się klinicznie przydatna do stratyfikacji ryzyka i kierowania decyzjami dotyczącymi leczenia.

Leczenie opiera się na hamowaniu układu renina?angiotensyna?aldosteron (RAAS) inhibitorami konwertazy angiotensyny lub blokerami receptora angiotensyny, ale także na stosowaniu inhibitorów kotransportera sodowo glukozowego-2 (SGLT-2) lub agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1). Przeprowadzone badania takie jak SUSTAIN-6, LEADER i REWIND wykazują, że zastosowanie agonistów receptora peptydu glukagonopodobnego 1 w sposób istotny zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, progresji przewlekłej choroby nerek i ryzyka nerkowego w porównaniu z placebo.

Abstract

Based on observational studies and clinical trials in patients with type 2 diabetes, it has been shown

that albuminuria is a strong predictor of cardiovascular events and progression of chronic kidney disease. The risk of cardiovascular events also increases as estimated glomerular filtration rate (eGFR) decreases. Classification of albuminuria into groups based on urine albumin/creatinine ratio (UACR) values has proven clinically useful for risk stratification and guiding treatment decisions. Treatment is based on inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers, but also on sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors or glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists. Studies such as SUSTAIN-6, LEADER, and REWIND show that the use of glucagon-like peptide 1 receptor agonists significantly reduce the risk of cardiovascular events, progression of chronic kidney disease, and renal risk compared to placebo.

Słowa kluczowe: albuminuria, cukrzyca typu 2, ryzyko sercowo-naczyniowe, przewlekła choroba nerek

Keywords: albuminuria, type 2 diabetes, cardiovascular risk, chronic kidney disease

Wstęp

Cukrzycową chorobę nerek rozpoznaje się na podstawie szacowanej filtracji kłębuszkowej (eGFR) mniejszej niż 90 ml/min/1,73 m² lub stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) wynoszący 30 mg/g lub więcej. Dotyka to do 40% osób chorych na cukrzycę, u których jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, nadciśnienia tętniczego, chorób siatkówki i przedwczesnej śmierci. Niezależnie od tego cukrzyca prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek. Wyniki dużych randomizowanych badań wykazują, że ryzyko zdarzeń sercowo naczyniowych, nerkowych i progresji przewlekłej choroby nerek można zmniejszyć poprzez intensywną kontrolę glikemii, obniżenie ciśnienia krwi, zmniejszenie albuminurii dzięki stosowaniu blokady układu renina?angiotensyna inhibitorami konwertazy angiotensyny lub blokerami receptora angiotensyny, a także inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT-2). Zastosowanie mają również agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1). Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty badań z użyciem liraglutydu (LEADER), semaglutydu (SUSTAIN-6) i dulaglutydu (REWIND).

Badanie LEADER

Opis badania

Badanie LEADER (NCT01179048) było wielonarodowym (410 ośrodków w 32 krajach) randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą i użyciem placebo. Pacjenci z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1. Części badanych (4668 osób) podawano analogowy liraglutyd (?1,8 mg/dobę). Pozostali badani (4672 osoby) otrzymali placebo. Okres leczenia wynosił 3,5-5 lat, z 30-dniowym okresem kontrolnym. Globalny panel ekspertów opracował wytyczne dotyczące leczenia, aby zachęcić badaczy do zarządzania stężeniem glukozy, poziomem ciśnienia krwi i lipidów we krwi uczestników oraz do prowadzenia jednoczesnej terapii. Proces został przeprowadzony zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę.

Główne kryteria włączenia były następujące: wiek 50 lat lub więcej z co najmniej jednym współistniejącym stanem sercowo-naczyniowym (choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń mózgowych, choroba naczyń obwodowych, przewlekła choroba nerek w stadium 3 lub wyższym lub przewlekła niewydolność serca klasy II lub III w New York Heart Association ? NYHA) lub wiek 60 lat albo więcej z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zgodnie z ustaleniami badacza (mikroalbuminuria lub białkomocz, nadciśnienie i przerost lewej komory, dysfunkcja skurczowa lub rozkurczowa lewej komory bądź wskaźnik kostka-ramię [stosunek skurczowego ciśnienia krwi w kostce do skurczowego ciśnienia krwi w ramieniu] mniejszy niż 0,9).

Głównymi kryteriami wykluczenia były cukrzyca typu 1, stosowanie agonistów receptora GLP-1, inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), pramlintydu lub insuliny szybko działającej, rodzinna lub osobista historia nowotworu endokrynologicznego typu 2 lub rdzeniastego raka tarczycy oraz wystąpienie ostrego zdarzenia wieńcowego lub naczyniowo-mózgowego w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym i randomizacją.

Punkty końcowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zgonu z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Drugorzędowe wyniki obejmowały czas do wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego plus rewaskularyzacja wieńcowa lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub niewydolności serca, czas do śmierci z powodu wszystkich przyczyn lub wystąpienia powikłań nerkowych, utrzymującą się makroalbuminurię (UACR ?300 mg/g), trwałe podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy i obniżenie eGFR ?45 ml/min/1,73 m², potrzebę ciągłego leczenia nerkozastępczego (w przypadku braku ostrej odwracalnej przyczyny) lub zgon z powodu choroby nerek.

Wyniki

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u mniejszej liczby pacjentów w grupie liraglutydu (608 z 4668 pacjentów, co stanowiło 13,0%) niż w grupie placebo (694 z 4672, co stanowiło 14,9%). Mniej pacjentów zmarło z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie liraglutydu (219, czyli 4,7%) niż w grupie placebo (278, czyli 6,0%). Częstość zgonów z jakiejkolwiek przyczyny była niższa w grupie liraglutydu (381, czyli 8,2%) niż w grupie placebo (447, co stanowiło 9,6%). Częstość występowania niezakończonego niepowodzeniem zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i hospitalizacji z powodu niewydolności serca była nieznacznie niższa w grupie liraglutydu niż w grupie placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia liraglutydem były zdarzenia żołądkowo-jelitowe. Częstość występowania zapalenia trzustki była nieznacznie mniejsza w grupie liraglutydu niż w grupie placebo.

Wynik nerkowy wystąpił u mniejszej liczby uczestników w grupie liraglutydu niż w grupie placebo (268 z 4668 pacjentów w porównaniu z 337 z 4672). Wynik ten był spowodowany przede wszystkim utrzymującą się makroalbuminurią, która wystąpiła u mniejszej liczby uczestników w grupie liraglutydu niż w grupie placebo (161 w porównaniu z 215 pacjentami). Częstość występowania działań niepożądanych ze strony nerek była podobna w grupie liraglutydu i grupie placebo (15,1 zdarzeń i 16,5 zdarzeń na 1000 pacjentów), w tym częstość ostrego uszkodzenia nerek (odpowiednio 7,1 i 6,2 zdarzeń na 1000 pacjentów).

Badanie SUSTAIN-6

Opis badania

SUSTAIN-6 (NCT01720446) to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, równoległe badanie grupowe w 230 ośrodkach w 20 krajach. Protokół badania został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną i komisję etyczną w każdym uczestniczącym ośrodku. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1:1 do grupy otrzymującej 0,5 mg lub 1,0 mg raz w tygodniu podskórnego semaglutydu lub placebo. Badanie składało się z planowanego okresu obserwacji wynoszącego 109 tygodni dla wszystkich pacjentów (104-tygodniowy okres leczenia z 5-tygodniowym okresem obserwacji), w którym uwzględniono również pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali leczenie.
Do badania zakwalifikowano pacjentów z cukrzycą typu 2 i stężeniem hemoglobiny glikowanej 7% lub więcej, jeśli nie byli leczeni lekiem hipoglikemizującym lub byli leczeni nie więcej niż dwoma doustnymi lekami hipoglikemizujacymi, z insuliną podstawową lub wstępnie zmieszaną albo bez niej. Kluczowym kryterium włączenia był wiek 50 lat lub więcej z ustaloną chorobą sercowo-naczyniową, przewlekłą niewydolnością serca (klasa II lub III wg NYHA), przewlekłą chorobą nerek w stadium 3 lub wyższym bądź wiek 60 lat lub więcej z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.

Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały leczenie inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub agonistą receptora GLP-1 albo insuliną inną niż podstawowa lub wstępnie zmieszaną w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym, historię ostrego zdarzenia wieńcowego lub naczyniowo-mózgowego w ciągu 90 dni przed randomizacją, planowaną rewaskularyzację tętnicy wieńcowej, obwodowej, leczenie nerkozastępcze.
Przebadano łącznie 4346 pacjentów, a 3297 poddano randomizacji. Spośród tych pacjentów 3232 (98,0%) uczestniczyło w ostatniej wizycie kontrolnej w ośrodku badacza, skontaktowano się z nimi telefonicznie lub zmarło podczas badania.

Spośród 3297 pacjentów 2735 (83,0%) miało stwierdzoną chorobę sercowo-naczyniową, 1940 (58,8%) ? chorobę sercowo-naczyniową bez przewlekłej choroby nerek, 353 (10,7%) ? tylko przewlekłą chorobę nerek, a 442 (13,4%) zarówno chorobę sercowo-naczyniową, jak i chorobę nerek; 17% pacjentów miało czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i było w wieku 60 i więcej lat. Całkowity średni czas trwania cukrzycy typu 2 wynosił 13,9 lat, a średnie stężenie hemoglobiny glikowanej wynosiło 8,7%. Stosowanie leków hipoglikemizujących i sercowo-naczyniowych było dobrze zrównoważone między grupami Większość pacjentów (93,5%) przyjmowała leki przeciwnadciśnieniowe, w tym inhibitory konwertazy angiotensyny (49,8%) i blokery receptora angiotensyny (33,7%), 76,5% otrzymywało leki obniżające stężenie lipidów, a 76,3% otrzymywało leki przeciwzakrzepowe, w tym kwas acetylosalicylowy (63,9%) i inhibitory receptora adenozynodifosforanu (21,1%).

Punkty końcowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym było pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego (w tym cichego) lub udaru mózgu. Drugorzędowe wyniki obejmowały pierwsze wystąpienie zdarzenia sercowo-naczyniowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, udar niezakończony zgonem, rewaskularyzacja [wieńcowa lub obwodowa] i hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub niewydolności serca), powikłania retinopatii i nową lub nasilającą się nefropatię.

Ciągłą skuteczność i wyniki dotyczące bezpieczeństwa oceniano jako zmianę w stosunku od wartości wyjściowych do 104. tygodnia. Od wartości wyjściowej do 109. tygodnia oceniano poważne i niepoważne zdarzenia niepożądane oraz epizody hipoglikemii, które zdefiniowano jako ciężkie (zgodnie z kryteriami American Diabetes Association), stwierdzono nowotwory i zapalenie trzustki.

Wyniki

Pacjenci leczeni semaglutydem mieli znacznie (o 26%) niższe ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego lub udaru niezakończonego zgonem niż pacjenci otrzymujący placebo. To niższe ryzyko wynikało głównie ze znacznego zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu i ze zmniejszenia częstości występowania niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego. Podobne zmniejszenie ryzyka obserwowano w przypadku obu dawek semaglutydu. Liczba pacjentów, którzy musieliby być leczeni, aby zapobiec jednemu zdarzeniu pierwszorzędowemu w okresie 24 miesięcy, wynosiła 45. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo naczyniowych zaobserwowano pomimo wzrostu częstości tętna.

Pacjenci leczeni semaglutydem mieli mniejsze ryzyko nowej lub pogarszającej się nefropatii, zgodnie z różnicami w makroalbuminurii, ale większe ryzyko powikłań retinopatii cukrzycowej niż osoby otrzymujące placebo. Ogólna liczba zdarzeń retinopatii była niska, w grupie stosującej semaglutyd wystąpił nieoczekiwanie wyższy wskaźnik powikłań retinopatii (krwotok szklisty, ślepota bądź potrzeba leczenia środkiem doszklistkowym lub fotokoagulacją). U pacjentów z cukrzycą typu 1 zgłaszano związek między szybkim obniżeniem stężenia glukozy a nasileniem retinopatii. Z wyjątkiem powikłań retinopatii, semaglutyd miał profil bezpieczeństwa podobny do profilu bezpieczeństwa innych agonistów receptora GLP-1.

Badanie REWIND

Opis badania

REWIND (NCT01394952) było wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepa próbą, kontrolowanym placebo badaniem przeprowadzonym w 371 ośrodkach w 24 krajach. Kwalifikującymi się pacjentami byli mężczyźni i kobiety w wieku 50 i więcej lat z ustaloną lub nowo wykrytą cukrzycą typu 2 i wcześniejszym zdarzeniem sercowo-naczyniowym albo czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, u których stężenie hemoglobiny glikowanej wynosiło 9,5% lub mniej (bez dolnej granicy). Badani przyjmowali do dwóch doustnych leków obniżających stężenie glukozy w surowicy z insulinoterapią podstawową lub bez insulinoterapii, u których wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił co najmniej 23 kg/m², eGFR (obliczone za pomocą równania MDRD ? modification of diet in renal disease equation) wynosiła co najmniej 15 ml/min/1,73 m². Kluczowymi kryteriami wykluczenia były zdarzenia sercowo-naczyniowe lub udar mózgu w ciągu ostatnich 2 miesięcy, leczenie nerkozastępcze, ciężka hipoglikemia w ciągu ostatniego roku, wcześniejsze zapalenie trzustki, operacja bariatryczna albo znane nieprawidłowe opróżnianie żołądka. Protokół badania REWIND został zatwierdzony przez komisje etyczne badań we wszystkich ośrodkach, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Zostali losowo przydzieleni (1:1) do cotygodniowych podskórnych wstrzyknięć zamaskowanego dulaglutydu 1,5 mg lub tej samej objętości zamaskowanego placebo. Randomizacja została przeprowadzona za pomocą wygenerowanego komputerowo losowego kodu przy użyciu interaktywnego systemu odpowiedzi internetowej ze stratyfikacją według witryny.

Losowo przydzielono 9901 uczestników: 4949 do grupy dulaglutydu i 4952 do placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 5,4 roku. Średnie stężenie hemoglobiny glikowanej wynosiło 7,3%, średnia eGFR wynosiła 76,9 ml/min/1,73 m². Część uczestników (3467 osoby, 35,0%) miała albuminurię (UACR ?3,39 mg/mmol), a 2199 (22,2%) miało eGFR mniejszy niż 60 ml/min/1,73 m². Uczestnicy przypisani do grupy dulaglutydu przyjmowali badany lek przez 82,4% czasu kontrolnego od randomizacji do momentu uzyskania pierwszorzędowego punktu końcowego lub ostatniej wizyty kontrolnej. Badani z drugiej grupy przyjmowali placebo przez 83,4% czasu kontrolnego. Uczestnicy byli obserwowani po 2 tygodniach, 3 i 6 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy w celu uzyskania szczegółowych ocen. Pomiary hemoglobiny glikowanej były wykonywane co najmniej co 12 miesięcy i wykorzystywane przez badaczy do zarządzania stężeniami glukozy zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi danych krajów. Stężenie kreatyniny w surowicy i stosunek albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) mierzono w lokalnych laboratoriach co 12 miesięcy, a zarządzanie lekami chroniącymi nerki, ciśnienie krwi i ryzyko sercowo-naczyniowe leżało w gestii badacza przez cały czas trwania badania, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Punkty końcowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym były wystąpienie zawału mięśnia sercowego bądź udar mózgu nieprowadzący do zgonu i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nieznanych przyczyn. Wstępnie określone zdarzenie mikronaczyniowe było pierwszym wystąpieniem klinicznie istotnej retinopatii (fotokoagulacja, witrektomia lub zastosowanie wstrzyknięć do śródbłonka) lub klinicznie istotnego zdarzenia nerkowego, które zdefiniowano jako rozwój makroalbuminurii (rozwój UACR >33,9 mg/mmol u osób z niższym stężeniem wyjściowym), utrzymujący się 30% bądź większy spadek eGFR (na podstawie dwóch kolejnych wartości stężenia eGFR) lub nowa przewlekła terapia nerkozastępcza obejmująca dializę albo przeszczepienie nerki.

Wyniki

Cotygodniowe wstrzyknięcia dulaglutydu w dawce 1,5 mg przez 5,4 roku zmniejszały ryzyko progresji przewlekłej choroby nerek i nefropatii cukrzycowej w porównaniu z placebo u osób w średnim wieku z cukrzycą typu 2, u których średnia eGFR wynosiła 77 ml/min/1,73 m². Na podstawie zaobserwowanej bezwzględnej różnicy ryzyka badanie sugeruje również, że jednemu zdarzeniu nerkowemu można by zapobiec na każde 31 podobnych osób z cukrzycą typu 2 leczonych dulaglutydem przez medianę 5,4 roku. Dulaglutyd liczbowo zmniejszył ryzyko rozwoju nowej makroalbuminurii, utrzymującego się obniżenia eGFR ?30% i konieczności rozpoczęcia przewlekłej terapii nerkozastępczej. Największy efekt odnotowano w redukcji rozwoju makroalbuminurii.

Wnioski

Wyniki z powyższych badań wskazują, że agoniści receptora GLP-1 istotnie zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych, w tym rozwoju makroalbuminurii.

Sugerują też, że leczenie agonistami receptora GLP-1 zmniejsza albuminurię o 17-32% w przypadku liraglutydu i 29% w przypadku dulaglutydu, co ogranicza postęp choroby nerek.

Większość badanych chorych stosowała również inhibitory RAAS. Na uwagę zasługuje podwójna korzyść związana ze znacznym zmniejszeniem albuminurii, a co za tym idzie ? zmniejszeniem ryzyka sercowo-naczyniowego i nerkowego. Niewiele innych ukierunkowanych interwencji czynników ryzyka w cukrzycy typu 2 wiąże się z taką wielkością redukcji ryzyka. Wybór leku powinien być ustalany indywidualnie dla każdego chorego, a zlecający powinien wziąć pod uwagę nie tylko schorzenia dodatkowe pacjenta, ale też możliwe działania niepożądane zastosowanego preparatu.

Praca naukowa

?Świat Lekarza? nr 8/2021 (95), str. 58-59

Piśmiennictwo

1. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end?stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta?analysis. Lancet 2012;380:1662?73

2. Heerspink HJ, Ninomiya T, Persson F, et al. Is a reduction in albuminuria associated with renal and cardiovascular protection? A post hoc analysis of the ALTITUDE trial. Diabetes Obes Metab 2016;18:169-77

3. Heerspink HJ, Kropelin TF, Hoekman J, et al. Reducing Albuminuria as Surrogate Endpoint (REASSURE) Consortium. Drug-induced reduction in albuminuria is associated with subsequent renoprotection: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2015;26:2055-64

4. Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G, et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol 2007;18:1540-6

5. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22

6. Mann JFE, ?rsted DD, Brown-Frandsen K, et al. LEADER Steering Committee and Investigators. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:839-48

7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. SUSTAIN6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-44

8. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. REWIND Investigators. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebocontrolled trial. Lancet 2019;394:131-8

9. American Diabetes Association, Microvascular complications and foot care: Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2019;42(1):124-38

10. Persson F, Rossing P. Diagnosis of diabetic kidney disease: state of the art and future perspective. Kidney Int Suppl 2011;8(2018):2-7

11. McFarlane P, Cherney D, Gilbert RE. Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Senior Chronic kidney disease in diabetes. Can J Diabetes 2018;42(1):201-9

12. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus, Circulation 2019;139:2022-31

13. Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, et al. Design of the Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results (LEADER) trial. Am Heart J 2013;166(5):823-30

14. Persson F, Bain SC, Mosenzon O, et al. Changes in Albuminuria Predict Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes: A Post Hoc Analysis of the LEADER Trial. Diabetes Care 2021 Apr;44(4):1020-6

15. Seaquist ER, Anderson J, Childs B, et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabetes Care 2013;36:1384-95

16. Early worsening of diabetic retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol 1998;116:874-86

17. Dahl-J?rgensen K, Brinchmann-Hansen O, Hanssen KF, et al. Rapid tightening of blood glucose control leads to transient deterioration of retinopathy in insulin dependent diabetes mellitus: the Oslo study. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;290:811-5

18. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. SUSTAIN-6 ? Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. Investigators. N Engl J Med 2016 Nov 10;375(19):1834-44

19. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate.

Ann Intern Med 2006;145:247-54

20. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019

21. Xie X, Atkins E, Lv J, et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2016;387:435-43

22. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, et al. A Patel Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;313:603-15

23. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22

24. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:1228-39

Artykuł Lek. Dariusz Szczyra: Wpływ agonistów receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) na ryzyko sercowo-naczyniowe i nerkowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Effects of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists on cardiovascular and renal risk in patients with type 2 diabetes

Lek. Dariusz Szczyra
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii, Śląski Uniwersytet Medyczny

Streszczenie

Na podstawie badań obserwacyjnych i prób klinicznych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że albuminuria jest silnym czynnikiem predykcyjnym zdarzeń sercowo-naczyniowych i progresji przewlekłej choroby nerek. Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych wzrasta również wraz ze spadkiem szacowanej filtracji kłębuszkowej (eGFR). Klasyfikacja albuminurii na grupy na podstawie wartości stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) okazała się klinicznie przydatna do stratyfikacji ryzyka i kierowania decyzjami dotyczącymi leczenia.

Leczenie opiera się na hamowaniu układu renina?angiotensyna?aldosteron (RAAS) inhibitorami konwertazy angiotensyny lub blokerami receptora angiotensyny, ale także na stosowaniu inhibitorów kotransportera sodowo glukozowego-2 (SGLT-2) lub agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1). Przeprowadzone badania takie jak SUSTAIN-6, LEADER i REWIND wykazują, że zastosowanie agonistów receptora peptydu glukagonopodobnego 1 w sposób istotny zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, progresji przewlekłej choroby nerek i ryzyka nerkowego w porównaniu z placebo.

Abstract

Based on observational studies and clinical trials in patients with type 2 diabetes, it has been shown that albuminuria is a strong predictor of cardiovascular events and progression of chronic kidney disease. The risk of cardiovascular events also increases as estimated glomerular filtration rate (eGFR) decreases. Classification of albuminuria into groups based on urine albumin/creatinine ratio (UACR) values has proven clinically useful for risk stratification and guiding treatment decisions. Treatment is based on inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers, but also on sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors or glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists.  Studies such as SUSTAIN-6, LEADER, and REWIND show that the use of glucagon-like peptide 1 receptor agonists significantly reduce the risk of cardiovascular events, progression of chronic kidney disease, and renal risk compared to placebo.

Słowa kluczowe:

albuminuria, cukrzyca typu 2, ryzyko sercowo-naczyniowe, przewlekła choroba nerek

Keywords:

albuminuria, type 2 diabetes, cardiovascular risk, chronic kidney disease

Wstęp

Cukrzycową chorobę nerek rozpoznaje się na podstawie szacowanej filtracji kłębuszkowej (eGFR) mniejszej niż 90 ml/min/1,73 m² lub stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) wynoszący 30 mg/g lub więcej. Dotyka to do 40% osób chorych na cukrzycę, u których jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, nadciśnienia tętniczego, chorób siatkówki i przedwczesnej śmierci. Niezależnie od tego cukrzyca prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek. Wyniki dużych randomizowanych badań wykazują, że ryzyko zdarzeń sercowo naczyniowych, nerkowych i progresji przewlekłej choroby nerek można zmniejszyć poprzez intensywną kontrolę glikemii, obniżenie ciśnienia krwi, zmniejszenie albuminurii dzięki stosowaniu blokady układu renina?angiotensyna inhibitorami konwertazy angiotensyny lub blokerami receptora angiotensyny, a także inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT-2). Zastosowanie mają również agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1). Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty badań z użyciem liraglutydu (LEADER), semaglutydu (SUSTAIN-6) i dulaglutydu (REWIND).

Badanie LEADER

Opis badania

Badanie LEADER (NCT01179048) było wielonarodowym (410 ośrodków w 32 krajach) randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą i użyciem placebo. Pacjenci z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1. Części badanych (4668 osób) podawano analogowy liraglutyd (?1,8 mg/dobę). Pozostali badani (4672 osoby) otrzymali placebo. Okres leczenia wynosił 3,5-5 lat, z 30-dniowym okresem kontrolnym. Globalny panel ekspertów opracował wytyczne dotyczące leczenia, aby zachęcić badaczy do zarządzania stężeniem glukozy, poziomem ciśnienia krwi i lipidów we krwi uczestników oraz do prowadzenia jednoczesnej terapii. Proces został przeprowadzony zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę.

Główne kryteria włączenia były następujące: wiek 50 lat lub więcej z co najmniej jednym współistniejącym stanem sercowo-naczyniowym (choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń mózgowych, choroba naczyń obwodowych, przewlekła choroba nerek w stadium 3 lub wyższym lub przewlekła niewydolność serca klasy II lub III w New York Heart Association ? NYHA) lub wiek 60 lat albo więcej z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zgodnie z ustaleniami badacza (mikroalbuminuria lub białkomocz, nadciśnienie i przerost lewej komory, dysfunkcja skurczowa lub rozkurczowa lewej komory bądź wskaźnik kostka-ramię [stosunek skurczowego ciśnienia krwi w kostce do skurczowego ciśnienia krwi w ramieniu] mniejszy niż 0,9).

Głównymi kryteriami wykluczenia były cukrzyca typu 1, stosowanie agonistów receptora GLP-1, inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), pramlintydu lub insuliny szybko działającej, rodzinna lub osobista historia nowotworu endokrynologicznego typu 2 lub rdzeniastego raka tarczycy oraz wystąpienie ostrego zdarzenia wieńcowego lub naczyniowo-mózgowego w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym i randomizacją.

Punkty końcowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zgonu z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Drugorzędowe wyniki obejmowały czas do wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego plus rewaskularyzacja wieńcowa lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub niewydolności serca, czas do śmierci z powodu wszystkich przyczyn lub wystąpienia powikłań nerkowych, utrzymującą się makroalbuminurię (UACR ?300 mg/g), trwałe podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy i obniżenie eGFR ?45 ml/min/1,73 m², potrzebę ciągłego leczenia nerkozastępczego (w przypadku braku ostrej odwracalnej przyczyny) lub zgon z powodu choroby nerek.

Wyniki

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u mniejszej liczby pacjentów w grupie liraglutydu (608 z 4668 pacjentów, co stanowiło 13,0%) niż w grupie placebo (694 z 4672, co stanowiło 14,9%). Mniej pacjentów zmarło z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie liraglutydu (219, czyli 4,7%) niż w grupie placebo (278, czyli 6,0%). Częstość zgonów z jakiejkolwiek przyczyny była niższa w grupie liraglutydu (381, czyli 8,2%) niż w grupie placebo (447, co stanowiło 9,6%). Częstość występowania niezakończonego niepowodzeniem zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i hospitalizacji z powodu niewydolności serca była nieznacznie niższa w grupie liraglutydu niż w grupie placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia liraglutydem były zdarzenia żołądkowo-jelitowe. Częstość występowania zapalenia trzustki była nieznacznie mniejsza w grupie liraglutydu niż w grupie placebo.

Wynik nerkowy wystąpił u mniejszej liczby uczestników w grupie liraglutydu niż w grupie placebo (268 z 4668 pacjentów w porównaniu z 337 z 4672). Wynik ten był spowodowany przede wszystkim utrzymującą się makroalbuminurią, która wystąpiła u mniejszej liczby uczestników w grupie liraglutydu niż w grupie placebo (161 w porównaniu z 215 pacjentami). Częstość występowania działań niepożądanych ze strony nerek była podobna w grupie liraglutydu i grupie placebo (15,1 zdarzeń i 16,5 zdarzeń na 1000 pacjentów), w tym częstość ostrego uszkodzenia nerek (odpowiednio 7,1 i 6,2 zdarzeń na 1000 pacjentów).

Badanie SUSTAIN-6

Opis badania

SUSTAIN-6 (NCT01720446) to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, równoległe badanie grupowe w 230 ośrodkach w 20 krajach. Protokół badania został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną i komisję etyczną w każdym uczestniczącym ośrodku. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1:1 do grupy otrzymującej 0,5 mg lub 1,0 mg raz w tygodniu podskórnego semaglutydu lub placebo. Badanie składało się z planowanego okresu obserwacji wynoszącego 109 tygodni dla wszystkich pacjentów (104-tygodniowy okres leczenia z 5-tygodniowym okresem obserwacji), w którym uwzględniono również pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali leczenie.
Do badania zakwalifikowano pacjentów z cukrzycą typu 2 i stężeniem hemoglobiny glikowanej 7% lub więcej, jeśli nie byli leczeni lekiem hipoglikemizującym lub byli leczeni nie więcej niż dwoma doustnymi lekami hipoglikemizujacymi, z insuliną podstawową lub wstępnie zmieszaną albo bez niej. Kluczowym kryterium włączenia był wiek 50 lat lub więcej z ustaloną chorobą sercowo-naczyniową, przewlekłą niewydolnością serca (klasa II lub III wg NYHA), przewlekłą chorobą nerek w stadium 3 lub wyższym bądź wiek 60 lat lub więcej z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.

Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały leczenie inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub agonistą receptora GLP-1 albo insuliną inną niż podstawowa lub wstępnie zmieszaną w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym, historię ostrego zdarzenia wieńcowego lub naczyniowo-mózgowego w ciągu 90 dni przed randomizacją, planowaną rewaskularyzację tętnicy wieńcowej, obwodowej, leczenie nerkozastępcze.
Przebadano łącznie 4346 pacjentów, a 3297 poddano randomizacji. Spośród tych pacjentów 3232 (98,0%) uczestniczyło w ostatniej wizycie kontrolnej w ośrodku badacza, skontaktowano się z nimi telefonicznie lub zmarło podczas badania.

Spośród 3297 pacjentów 2735 (83,0%) miało stwierdzoną chorobę sercowo-naczyniową, 1940 (58,8%) ? chorobę sercowo-naczyniową bez przewlekłej choroby nerek, 353 (10,7%) ? tylko przewlekłą chorobę nerek, a 442 (13,4%) zarówno chorobę sercowo-naczyniową, jak i chorobę nerek; 17% pacjentów miało czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i było w wieku 60 i więcej lat. Całkowity średni czas trwania cukrzycy typu 2 wynosił 13,9 lat, a średnie stężenie hemoglobiny glikowanej wynosiło 8,7%. Stosowanie leków hipoglikemizujących i sercowo-naczyniowych było dobrze zrównoważone między grupami Większość pacjentów (93,5%) przyjmowała leki przeciwnadciśnieniowe, w tym inhibitory konwertazy angiotensyny (49,8%) i blokery receptora angiotensyny (33,7%), 76,5% otrzymywało leki obniżające stężenie lipidów, a 76,3% otrzymywało leki przeciwzakrzepowe, w tym kwas acetylosalicylowy (63,9%) i inhibitory receptora adenozynodifosforanu (21,1%).

Punkty końcowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym było pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego (w tym cichego) lub udaru mózgu. Drugorzędowe wyniki obejmowały pierwsze wystąpienie zdarzenia sercowo-naczyniowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, udar niezakończony zgonem, rewaskularyzacja [wieńcowa lub obwodowa] i hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub niewydolności serca), powikłania retinopatii i nową lub nasilającą się nefropatię.

Ciągłą skuteczność i wyniki dotyczące bezpieczeństwa oceniano jako zmianę w stosunku od wartości wyjściowych do 104. tygodnia. Od wartości wyjściowej do 109. tygodnia oceniano poważne i niepoważne zdarzenia niepożądane oraz epizody hipoglikemii, które zdefiniowano jako ciężkie (zgodnie z kryteriami American Diabetes Association), stwierdzono nowotwory i zapalenie trzustki.

Wyniki

Pacjenci leczeni semaglutydem mieli znacznie (o 26%) niższe ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego lub udaru niezakończonego zgonem niż pacjenci otrzymujący placebo. To niższe ryzyko wynikało głównie ze znacznego zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu i ze zmniejszenia częstości występowania niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego. Podobne zmniejszenie ryzyka obserwowano w przypadku obu dawek semaglutydu. Liczba pacjentów, którzy musieliby być leczeni, aby zapobiec jednemu zdarzeniu pierwszorzędowemu w okresie 24 miesięcy, wynosiła 45. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo naczyniowych zaobserwowano pomimo wzrostu częstości tętna.

Pacjenci leczeni semaglutydem mieli mniejsze ryzyko nowej lub pogarszającej się nefropatii, zgodnie z różnicami w makroalbuminurii, ale większe ryzyko powikłań retinopatii cukrzycowej niż osoby otrzymujące placebo. Ogólna liczba zdarzeń retinopatii była niska, w grupie stosującej semaglutyd wystąpił nieoczekiwanie wyższy wskaźnik powikłań retinopatii (krwotok szklisty, ślepota bądź potrzeba leczenia środkiem doszklistkowym lub fotokoagulacją). U pacjentów z cukrzycą typu 1 zgłaszano związek między szybkim obniżeniem stężenia glukozy a nasileniem retinopatii. Z wyjątkiem powikłań retinopatii, semaglutyd miał profil bezpieczeństwa podobny do profilu bezpieczeństwa innych agonistów receptora GLP-1.

Badanie REWIND

Opis badania

REWIND (NCT01394952) było wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepa próbą, kontrolowanym placebo badaniem przeprowadzonym w 371 ośrodkach w 24 krajach. Kwalifikującymi się pacjentami byli mężczyźni i kobiety w wieku 50 i więcej lat z ustaloną lub nowo wykrytą cukrzycą typu 2 i wcześniejszym zdarzeniem sercowo-naczyniowym albo czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, u których stężenie hemoglobiny glikowanej wynosiło 9,5% lub mniej (bez dolnej granicy). Badani przyjmowali do dwóch doustnych leków obniżających stężenie glukozy w surowicy z insulinoterapią podstawową lub bez insulinoterapii, u których wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił co najmniej 23 kg/m²,eGFR (obliczone za pomocą równania MDRD ? modification of diet in renal disease equation) wynosiła co najmniej 15 ml/min/1,73 m². Kluczowymi kryteriami wykluczenia były zdarzenia sercowo-naczyniowe lub udar mózgu w ciągu ostatnich 2 miesięcy, leczenie nerkozastępcze, ciężka hipoglikemia w ciągu ostatniego roku, wcześniejsze zapalenie trzustki, operacja bariatryczna albo znane nieprawidłowe opróżnianie żołądka. Protokół badania REWIND został zatwierdzony przez komisje etyczne badań we wszystkich ośrodkach, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Zostali losowo przydzieleni (1:1) do cotygodniowych podskórnych wstrzyknięć zamaskowanego dulaglutydu 1,5 mg lub tej samej objętości zamaskowanego placebo. Randomizacja została przeprowadzona za pomocą wygenerowanego komputerowo losowego kodu przy użyciu interaktywnego systemu odpowiedzi internetowej ze stratyfikacją według witryny.

Losowo przydzielono 9901 uczestników: 4949 do grupy dulaglutydu i 4952 do placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 5,4 roku. Średnie stężenie hemoglobiny glikowanej wynosiło 7,3%, średnia eGFR wynosiła 76,9 ml/min/1,73 m². Część uczestników (3467 osoby, 35,0%) miała albuminurię (UACR ?3,39 mg/mmol), a 2199 (22,2%) miało eGFR mniejszy niż 60 ml/min/1,73 m². Uczestnicy przypisani do grupy dulaglutydu przyjmowali badany lek przez 82,4% czasu kontrolnego od randomizacji do momentu uzyskania pierwszorzędowego punktu końcowego lub ostatniej wizyty kontrolnej. Badani z drugiej grupy przyjmowali placebo przez 83,4% czasu kontrolnego. Uczestnicy byli obserwowani po 2 tygodniach, 3 i 6 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy w celu uzyskania szczegółowych ocen. Pomiary hemoglobiny glikowanej były wykonywane co najmniej co 12 miesięcy i wykorzystywane przez badaczy do zarządzania stężeniami glukozy zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi danych krajów. Stężenie kreatyniny w surowicy i stosunek albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) mierzono w lokalnych laboratoriach co 12 miesięcy, a zarządzanie lekami chroniącymi nerki, ciśnienie krwi i ryzyko sercowo-naczyniowe leżało w gestii badacza przez cały czas trwania badania, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Punkty końcowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym były wystąpienie zawału mięśnia sercowego bądź udar mózgu nieprowadzący do zgonu i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nieznanych przyczyn. Wstępnie określone zdarzenie mikronaczyniowe było pierwszym wystąpieniem klinicznie istotnej retinopatii (fotokoagulacja, witrektomia lub zastosowanie wstrzyknięć do śródbłonka) lub klinicznie istotnego zdarzenia nerkowego, które zdefiniowano jako rozwój makroalbuminurii (rozwój UACR >33,9 mg/mmol u osób z niższym stężeniem wyjściowym), utrzymujący się 30% bądź większy spadek eGFR (na podstawie dwóch kolejnych wartości stężenia eGFR) lub nowa przewlekła terapia nerkozastępcza obejmująca dializę albo przeszczepienie nerki.

Wyniki

Cotygodniowe wstrzyknięcia dulaglutydu w dawce 1,5 mg przez 5,4 roku zmniejszały ryzyko progresji przewlekłej choroby nerek i nefropatii cukrzycowej w porównaniu z placebo u osób w średnim wieku z cukrzycą typu 2, u których średnia eGFR wynosiła 77 ml/min/1,73 m². Na podstawie zaobserwowanej bezwzględnej różnicy ryzyka badanie sugeruje również, że jednemu zdarzeniu nerkowemu można by zapobiec na każde 31 podobnych osób z cukrzycą typu 2 leczonych dulaglutydem przez medianę 5,4 roku. Dulaglutyd liczbowo zmniejszył ryzyko rozwoju nowej makroalbuminurii, utrzymującego się obniżenia eGFR ?30% i konieczności rozpoczęcia przewlekłej terapii nerkozastępczej. Największy efekt odnotowano w redukcji rozwoju makroalbuminurii.

Wnioski

Wyniki z powyższych badań wskazują, że agoniści receptora GLP-1 istotnie zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych, w tym rozwoju makroalbuminurii.

Sugerują też, że leczenie agonistami receptora GLP-1 zmniejsza albuminurię o 17-32% w przypadku liraglutydu i 29% w przypadku dulaglutydu, co ogranicza postęp choroby nerek.

Większość badanych chorych stosowała również inhibitory RAAS. Na uwagę zasługuje podwójna korzyść związana ze znacznym zmniejszeniem albuminurii, a co za tym idzie ? zmniejszeniem ryzyka sercowo-naczyniowego i nerkowego. Niewiele innych ukierunkowanych interwencji czynników ryzyka w cukrzycy typu 2 wiąże się z taką wielkością redukcji ryzyka. Wybór leku powinien być ustalany indywidualnie dla każdego chorego, a zlecający powinien wziąć pod uwagę nie tylko schorzenia dodatkowe pacjenta, ale też możliwe działania niepożądane zastosowanego preparatu.

Piśmiennictwo

1. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end?stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta?analysis. Lancet 2012;380:1662?73

2. Heerspink HJ, Ninomiya T, Persson F, et al. Is a reduction in albuminuria associated with renal and cardiovascular protection? A post hoc analysis of the ALTITUDE trial. Diabetes Obes Metab 2016;18:169-77

3. Heerspink HJ, Kropelin TF, Hoekman J, et al. Reducing Albuminuria as Surrogate Endpoint (REASSURE) Consortium. Drug-induced reduction in albuminuria is associated with subsequent renoprotection: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2015;26:2055-64

4. Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G, et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol 2007;18:1540-6

5. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22

6. Mann JFE, ?rsted DD, Brown-Frandsen K, et al. LEADER Steering Committee and Investigators. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:839-48

7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. SUSTAIN6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-44

8. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. REWIND Investigators. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebocontrolled trial. Lancet 2019;394:131-8

9. American Diabetes Association, Microvascular complications and foot care: Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2019;42(1):124-38

10. Persson F, Rossing P. Diagnosis of diabetic kidney disease: state of the art and future perspective. Kidney Int Suppl 2011;8(2018):2-7

11. McFarlane P, Cherney D, Gilbert RE. Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Senior Chronic kidney disease in diabetes. Can J Diabetes 2018;42(1):201-9

12. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus, Circulation 2019;139:2022-31

13. Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, et al. Design of the Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results (LEADER) trial. Am Heart J 2013;166(5):823-30

14. Persson F, Bain SC, Mosenzon O, et al. Changes in Albuminuria Predict Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes: A Post Hoc Analysis of the LEADER Trial. Diabetes Care 2021 Apr;44(4):1020-6

15. Seaquist ER, Anderson J, Childs B, et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabetes Care 2013;36:1384-95

16. Early worsening of diabetic retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol 1998;116:874-86

17. Dahl-J?rgensen K, Brinchmann-Hansen O, Hanssen KF, et al. Rapid tightening of blood glucose control leads to transient deterioration of retinopathy in insulin dependent diabetes mellitus: the Oslo study. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;290:811-5

18. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. SUSTAIN-6 ? Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. Investigators. N Engl J Med 2016 Nov 10;375(19):1834-44

19. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate.
Ann Intern Med 2006;145:247-54

20. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019

21. Xie X, Atkins E, Lv J, et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2016;387:435-43

22. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, et al. A Patel Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;313:603-15

23. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22

24. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:1228-39

Artykuł Wpływ agonistów receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) na ryzyko sercowo-naczyniowe i nerkowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. dr hab. Grażyną Rydzewską, prezesem Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, kierownikiem Kliniki Gastroenterologii z Pododdziałem Leczenia NZJ, CSK MSWiA w Warszawie i prof. dr. hab. Edwardem Frankiem, kierownikiem Kliniki Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii, CSK MSWiA w Warszawie, rozmawiają Anna Rogala i Paweł Kruś.

Wielu pacjentów z cukrzycą zgłasza się do gastrologów z powodu bólu brzucha. Do tej pory diagnozowano u nich gastroparezę lub polineuropatię. Mamy dowody, że u tych pacjentów znacznie częściej dochodzi do SIBO, czyli zespołu rozrostu flory bakteryjnej jelita cienkiego.

Kiedy chorego na cukrzycę boli brzuch, gdzie powinien się zgłosić? Do diabetologa czy gastroenterologa?

? Edward Franek: Diabetolodzy raczej nie zajmują się diagnostyką i leczeniem bólów brzucha. Kiedy podejrzewamy ostre zapalenie trzustki czy nawet przewlekłe zapalenie trzustki, kierujemy chorych do gastroenterologów. Wszystko zależy oczywiście od tego, jak intensywne i częste są te bóle.

Grażyna Rydzewska: Dlatego jako gastroenterolodzy mamy dużo pacjentów z bólami brzucha i z cukrzycą.

I zadajecie sobie pytanie, czy istnieją jakieś specyficzne przyczyny tych dolegliwości?

Grażyna Rydzewska: Duża grupa pacjentów z cukrzycą nie ma objawów polineurpatii ani typowych cech gastroparezy, a mimo wszystko zgłasza bóle brzucha. Jest to z pewnością wyzwanie dla gastroenterologów.

Pacjenci z cukrzycą mają częściej chorobę refluksową, czyli początki gastroparezy?

? Grażyna Rydzewska: Wstępne zaburzenia motoryki powodują zwiększoną częstość choroby refluksowej, wzdęć, bóli brzucha. W zależności od tego, czy to są wzdęcia, czy biegunki, kierujemy się w diagnostyce w stronę SIBO, jeśli zaś występuje zgaga lub odbijania, podejrzewamy chorobę refluksową.

Edward Franek: Warto dodać, że w diagnostyce różnicowej trzeba także uwzględnić inne przyczyny, które mogą powodować bóle brzucha u pacjentów z cukrzycą. Ja jako diabetolog biorę pod uwagę np. objawy brzuszne w przebiegu kwasicy ketonowej. Pamiętajmy, że u tych chorych częściej występują wszelkie zakażenia, także infekcje przewodu pokarmowego.

Czy SIBO może zostać wywołane jako skutek uboczny stosowania metforminy? Jeśli tak, który specjalista powinien zmienić lek? Diabetolog czy gastroenterolog?

Edward Franek: Zwykle to robi diabetolog. W praktyce wygląda to tak, że rozpoczyna on leczenie metforminą u każdego pacjenta ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Jeżeli u pacjenta wystąpią bóle brzucha, wraca on do diabetologa. Wtedy diabetolog zmniejsza dawkę albo częstość podawania leku, albo włącza pochodną długodziałającą. Jednym słowem próbuje zrobić coś, żeby jednak tę metforminę podać w sposób bezpieczny. Jeśli to się nie udaje, musimy z niej zrezygnować.

Grażyna Rydzewska: Gastroenterolodzy akceptują metforminę, bo są dane, że działa protekcyjnie, jeśli chodzi o raka trzustki. To ważne. Problem w tym, że część pacjentów nie może jej stosować.

Nie zawsze związane jest to tylko z SIBO, metformina może również wywoływać biegunkę, indukując mikroskopowe zapalenie jelita.

Czyli SIBO pojawia się wyłącznie po lekach?

Grażyna Rydzewska: To tylko jedna z przyczyn pojawienia się SIBO. Są pacjenci, którzy mają dobrą tolerancję leków i zaczynają mieć bóle brzucha dopiero po 2-3 latach dobrze ustawionej cukrzycy. Metforminy nie toleruje ok. 5 proc. pacjentów. SIBO natomiast występuje u 40 proc. pacjentów z cukrzycą i bólami brzucha.
SIBO występuje znacznie częściej.

Grażyna Rydzewska: Mamy dużo pacjentów z cukrzycą, którzy zgłaszają się do gastrologów z powodu bólu brzucha. Dlatego wspólnie z prof. Edwardem Frankiem stworzyliśmy program badawczy poświęcony temu zjawisku. Do tej pory u diabetyków diagnozowano gastroparezę cukrzycową (i przepisywano im prokinetyki) lub neuropatię cukrzycową, która przy dobrym wyrównaniu cukrzycy występuje coraz rzadziej.

A bóle brzucha u większości pacjentów trwają nadal?

Grażyna Rydzewska: Dlatego właśnie postanowiliśmy zmienić obowiązujący do tej pory schemat, że jeśli brzuch boli, to występuje gastropareza albo polineuropatia. Badamy, dlaczego u diabetyków występują tak często inne objawy brzuszne. Mamy dowody, że u tych pacjentów znacznie częściej dochodzi do SIBO, czyli zespołu rozrostu flory bakteryjnej jelita cienkiego. Tylko z jakich powodów? Czy zaburzenia motoryki mają tu znaczenie? Czy też sama cukrzyca temu sprzyja?

Na część z tych pytań odpowiada Państwa badanie?

Grażyna Rydzewska: Nasza praca wzięła się z innego pomysłu: postanowiliśmy zbadać, ilu pacjentów z cukrzycą ma niewydolność egzokrynną trzustki. I przy okazji badaliśmy obecność SIBO.

Edward Franek: Okazało się, że ok. 15 proc. pacjentów z cukrzycą ma niewydolność egzokrynną trzustki. Mają obniżoną elastazę i wymagają substytucji enzymami trzustkowymi.

Grażyna Rydzewska: Stąd nasz postulat, że pacjenci z cukrzycą powinni być badani w kierunku wczesnej niewydolności egzokrynnej trzustki, czyli powinni mieć oznaczoną elastazę w kale. Co ciekawe, obniżenie elastazy w kale nie koreluje z bólami brzucha u tych chorych ? za bóle brzucha odpowiada SIBO, czyli dysbioza.

Jakie są przyczyny SIBO?

Grażyna Rydzewska: Przyczyn SIBO może być dużo: polekowe, pooperacyjne, związane z chorobami trzustki, otyłością, mukowiscydozą. Wśród przyczyn SIBO wymieniana jest także cukrzyca.

Zapewne niektóre leki mogą wywoływać SIBO, może złe wyrównanie cukrzycy, może zaburzenia motoryki. Próbujemy wyjaśnić, dlaczego cukrzyca jest jedną z przyczyn.

Jak ten problem jest postrzegany przez diabetologa?

Edward Franek: Przede wszystkim diabetolodzy mniej zajmują się SIBO. Pewnie dlatego, że bakterii w jelicie jest bardzo dużo, możliwości lecznicze ograniczone, a efekty leczenia niepewne.

Naszym problemem praktycznym są raczej bóle brzucha spowodowane przez leki, nie tylko metforminę, ale także leki inkretynowe z grupy agonistów GLP-1. Diabetolodzy mają świadomość istnienia SIBO, ale na pewno jest potrzeba, żeby gastrolodzy przekazali nam więcej informacji na ten temat.

Grażyna Rydzewska: Byłoby bardzo dobrze, gdyby diabetolodzy i lekarze rodzinni zlecali badania elastazy i SIBO. Warto, by pamiętali o egzokrynnej niewydolności trzustki. Brak suplementacji enzymów trzustkowych u osób z obniżoną elastazą rzutuje na gorszą kontrolę cukrzycy.

Jak widać, bóle brzucha u cukrzyków mogą mieć inną przyczynę niż dotychczas sądziliśmy. Dziękujemy za rozmowę, gratulujemy realizacji tego badania.

Artykuł Gdy cukrzyka boli brzuch pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Guzy neuroendokrynne to choroby rzadkie, dość trudne w diagnostyce, wymagające spojrzenia interdyscyplinarnego, prowadzące w niektórych przypadkach do istotnych zaburzeń węglowodanowych, stąd rola diabetologa w zespole diagnostyczno-terapeutycznym jest bardzo istotna.

Nowotwory/guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (GEP NEN/NET, gastroentero-pancreatic neuroendocrine neo-plasms) wywodzą się z komórek rozproszonego systemu neuroendokrynnego obecnego w układzie pokarmowym i trzustce. Wykrywalność nowotworów neuroendokrynnych w ostatnich latach ulega zwiększeniu. Od 1973 do 2004 roku zapadalność na NEN wzrosła z 2,1 do 5,25 nowych przypadków na 100 000 osób na rok z najczęściej opisywanym ogniskiem pierwotnym w jelicie cienkim (37,4 proc.). Od roku 2000 to jednak NEN odbytnicy rozpoznawane są częściej niż NEN jelita cienkiego. Obecnie ogólny wskaźnik występowania tych nowotworów wynosi średnio 35 przypadków/100 000. Około 70 proc. nowotworów neuroendokrynnych to GEP NEN i stanowią one ok. 2 proc. wszystkich nowotworów układu pokarmowego. Nowotwory te mogą wykazywać czynność hormonalną, jednak znaczna ich część nie produkuje wystarczającej ilości hormonów i/lub amin biogennych, aby dawać objawy kliniczne ? są one więc nieczynne hormonalnie[1].

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej obserwujemy często w przebiegu różnych endokrynopatii, mogą one być również obecne u chorych z guzami neuroendokrynnymi ? głównie trzustki (powodują hiper- lub hipoglikemię).

Zapadalność na nowotwory neuroendokrynne trzustki (PNEN) wynosi około 0,32/100 000 osób/rok i stanowią one ok. 30 proc. wszystkich GEP-NEN. Wśród neuroendokrynnych guzów trzustki 45-60 proc. (w niektórych rejestrach do 90 proc.) to guzy hormonalnie nieczynne. Jednak należy pamiętać, że mimo braku objawów hipersekrecji hormonalnej wykazują one zdolność do produkcji niektórych substancji, na przykład polipeptydu trzustkowego, chromograniny A, neurono-specyficznej enolazy, podjednostki b-hCG, kalcytoniny, neurotensyny i innych peptydów. Z kolei 40-55 proc. PNEN wykazuje nadmierną czynność hormonalną, co może przekładać się na odpowiednie objawy kliniczne[1,2].

Do najczęstszych hormonalnie czynnych PNEN należą: insulinoma ? produkujący insulinę oraz gastrinoma ? produkujący gastrynę. Do rzadkich należą z kolei glucagonoma ? produkujący glukagon, vipoma ? produkujący wazoaktywny peptyd jelitowy, GHRHoma ? produkujący GHRH, ACTHoma ? produkujący ACTH (kortykotropinę), PTHrPoma ? produkujący peptyd podobny do parathormonu, PNET wywołujący zespół rakowiaka ? produkujący serotoninę i tachykininy oraz somatostatinoma ? produkujący somatostatynę. Trzeba tu wspomnieć, że niektórzy autorzy podają w wątpliwość istnienie odrębnego klinicznie zespołu guza somatostatynowego.

Do bardzo rzadkich PNEN hormonalnie czynnych należą: CRHoma ? produkujący CRH, hormon stymulujący wytwarzanie kortykotropiny, calcitoninoma ? produkujący kalcytoninę, neurotensinoma ? produkujący neurotensynę, guz produkujący reninę ? reninoma, guz produkujący hormon luteinizujący ? LH-oma, guz produkujący erytropoetynę, guz produkujący insulinopodobny czynnik wzrostu 2 (IGF-2), cholecystokininoma ? guz produkujący cholecystokininę, PNET ? wydzielający GLP-1[2]. Większość PNET to guzy sporadyczne, choć w zmiennym odsetku mogą one występować jako składowe zespołów dziedzicznych ? głównie MEN-1.

Najczęstszym hormonalnie czynnym guzem trzustki jest insulinoma. Paul Langerhans jako pierwszy opisał wysepki trzustkowe w 1869 roku. W 1922 roku Banting i Best odkryli insulinę. Pięć lat później Wilder po raz pierwszy opisał związek pomiędzy obecnością guza trzustki i objawami hipoglikemii u chorego, u którego laparotomię zwiadowczą przeprowadził William Mayo, potwierdzając obecność tego guza wraz z licznymi przerzutami w wątrobie i okolicznych węzłach chłonnych. W 1929 roku Roscoe Graham przeprowadził w Toronto pierwszą skuteczną operację usunięcia guza trzustki pochodzącego z komórek beta.

Insulinoma ? to rzadki guz, występuje z częstością 1-4 przypadków/milion populacji/rok. Nieco częściej chorują kobiety niż mężczyźni (3:2). Największą zachorowalność obserwuje się w piątej dekadzie życia, między 40. a 45. rokiem życia (z wyjątkiem przypadków MEN-1 ? ok. 30. roku życia). W zdecydowanej większości (> 90 proc.) to guz pojedynczy (guzy mnogie głównie w MEN-1) zlokalizowany w trzustce (w podobnym odsetku w głowie, trzonie i ogonie). U ok. 1 proc. chorych możliwa jest lokalizacja pozatrzustkowa (dwunastnica, żołądek, drogi żółciowe, płuca). Guzy te w ok. 4-5 proc. stanowią składową zespołu MEN-1. Insulinoma to na ogół guz niewielki, u ponad 90 proc. chorych o średnicy < 2 cm.

Rokowanie w przypadku ok. 90 proc. chorych jest dobre. Guz jest histologicznie łagodny. U pozostałych chorych z guzem złośliwym, często w momencie rozpoznania naciekającym okoliczne tkanki i dającym przerzuty do wątroby i okołoaortalnych węzłów chłonnych ? średnie przeżycie po leczeniu operacyjnym wynosi ponad 5 lat, przy czym do nawrotów choroby dochodzi u ok. 60 proc. chorych w ciągu 2,5-3 lat.

Objawy kliniczne są na ogół konsekwencją hipoglikemii, a nie obecności guza. Wynikają one z neuroglikopenii: bóle i zawroty głowy, zaburzenia ostrości widzenia, podwójne widzenie, zmiany w zachowaniu, splątanie, zaburzenia koncentracji, niepamięć wsteczna, senność, omamy, urojenia i drgawki. Jedynie u ok. 12 proc. chorych dochodzi do utraty przytomności z napadem drgawek typu grand mal. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do śmierci. Zmniejszenie glikemii powoduje też zwiększenie wydzielania amin katecholowych i w związku z tym mogą wystąpić: zblednięcie skóry, wzmożona potliwość, drżenie rąk, nudności, kołatanie serca, uczucie głodu (częste zwiększenie masy ciała) i osłabienie. Choć napady hipoglikemii pojawiają się na ogół wiele godzin po posiłku, często w godzinach porannych, w sposób nieregularny, z różną długością trwania, to u niewielkiego odsetka chorych hipoglikemie mogą występować jedynie wcześnie po posiłku. Mogą być sprowokowane wysiłkiem fizycznym, spożyciem alkoholu etylowego czy stosowaniem diety niskokalorycznej[2-6].

W rozpoznaniu jak najbardziej pomocne są historyczne już objawy: stwierdzenie triady Whipple?a, objawy kliniczne sugerujące hipoglikemię, w trakcie objawów udokumentowany spadek glikemii (< 40 mg/dl; 2,2 mmol/l), szybkie ustępowanie objawów po przyjęciu węglowodanów.

Rozpoznanie insulinoma opiera się na następujących kryteriach: udokumentowana glikemia ? 2,2 mmol/l (? 40 mg/dl) z współistniejącym nieadekwatnym stężeniem insuliny ? 6 mU/l (? 36 pmol/l); stężenie C-peptydu ? 200 pmol/l; stężenie proinsuliny ? 5 pmol/l. W interpretacji powyższych kryteriów należy pamiętać o hipoglikemii polekowej, sprawdzając zawartość sulfonylomocznika i jego metabolitów w surowicy i/lub w moczu. Należy zaznaczyć, że kryteria te podlegają modyfikacjom i różnią się w poszczególnych kryteriach konsensusowych. Endocrine Society (USA) zaproponowało następujące wytyczne: endogenny hiperinsulinizm prowadzący do objawów podmiotowych, przedmiotowych lub obu, przy stężeniu glukozy w osoczu poniżej 55 mg/dl (3 mmol/l), insuliny > 3 uU/ml (18 pmol/l), peptydu C > 0,6 ng/ml (2 nmol/l) i proinsuliny > 5 pmol/l.

W ustaleniu rozpoznania insulinoma nadal złotym standardem pozostaje wykonanie 72-godzinnej próby głodowej, choć niektóre badania donoszą, że może być wystarczająca 48-godzinna próba. Próbę głodową przeprowadza się w warunkach szpitalnych z seryjnym pomiarem stężenia glukozy we krwi. U chorych z insulinoma hipoglikemia występuje zwykle w ciągu 24 godzin. Stwierdzenie w moczu zwiększonego stężenia ketonów wskazuje na prawidłowy przebieg próby głodowej u osób zdrowych. U 5 proc. pacjentów hipoglikemia może ujawnić się po posiłkach. Gdy u pacjenta wystąpią objawy hipoglikemii, a stężenie glukozy we krwi wynosi ? 2,2 mmol/l (? 40 mg/dl), należy pobrać krew na oznaczenie C-peptydu, proinsuliny i insuliny. Brak adekwatnej supresji insuliny w obecności hipoglikemii potwierdza obecność autonomicznie wydzielającego guza typu insulinoma[2-7].

W jednym z badań najbardziej czułym kryterium rozpoznania insulinoma było współistnienie podwyższonego stężenia proinsuliny ze stężeniem glukozy na czczo ? 2,5 mmol/l (? 45 mg/dl).
Wśród badań lokalizacyjnych wykorzystywanych w diagnostyce insulinoma można wymienić:

1. Ultrasonografię przezbrzuszną ? najczęściej wykonywaną jako badanie pierwszego rzutu w detekcji zmian pierwotnych i w ocenie stopnia zaawansowania choroby, czułość badania jest niska dla guzów małych. Średnio USG wykrywa ok. 30 proc. zmian pierwotnych typu insulinoma i ok. 50-80 proc. zmian przerzutowych do wątroby.

2. Ultrasonografię endoskopową (EUS) ? która umożliwia dokładne obrazowanie trzustki i jest najczulszą spośród aktualnie wykorzystywanych metod obrazowych w diagnostyce zmian ogniskowych trzustki (wykrywa zmiany o średnicy 1-2 mm), a prawidłowy wynik EUS praktycznie wyklucza obecność guza trzustki. EUS pozwala na zlokalizowanie małych guzów, pobranie materiału do badania histopatologicznego, oznaczenie tuszem (tatooing) małych zmian ogniskowych przed planowanym leczeniem operacyjnym. W przypadku małych guzów insulinowych czułość EUS sięga 94 proc.[59?64]. Ograniczeniem dla EUS może być lokalizacja guza w ogonie trzustki lub obecność małych, słabo hipoechogennych guzków położonych głęboko w miąższu trzustki i guzków wieloogniskowych.

3. Śródoperacyjne badanie USG (IOUS) ? ma podobną jak EUS czułość w detekcji niedużych PNEN. Czułość badania, w połączeniu ze śródoperacyjną oceną palpacyjną, wynosi do 97 proc.

4. Tomografię komputerową (CT) i rezonans magnetyczny (MRI) ? są przydatne w ocenie lokalizacji anatomicznej i resekcyjności zmiany pierwotnej oraz ocenie stopnia zaawansowania choroby i monitorowania odpowiedzi na terapię. Czułość CT ze wzmocnieniem kontrastowym i zastosowaniem 1-mm warstw w rozpoznawaniu insulinoma jest podobna jak MRI i wynosi 85-94 proc.

chorob5. Diagnostykę radioizotopową ? nadal stosuje się SPECT/CT z użyciem analogów somatostatyny znakowanych technetem, choć optymalne jest zastosowanie tego badania z użyciem SST znakowanych galem. Trzeba pamiętać, że tylko część guzów typu insulinoma wykazuje ekspresję receptorów dla somatostatyny. Obecnie w diagnostyce tych guzów polecana jest scyntygrafia receptorów GLP-1.

Leczenie z wyboru insulinoma polega na ich chirurgicznym usunięciu. Z uwagi na fakt, że 90 proc. guzów ma charakter łagodny, nie ma wymogu usunięcia regionalnych węzłów chłonnych, w części przypadków zabieg można wykonać laparoskopowo (wyłuszczenie guza). W przypadku guzów złośliwych lub wznowy zakres zabiegu jest szeroki, z usunięciem przerzutów do wątroby włącznie. Opisywane są metody ablacyjne z użyciem etanolu i prądu o częstotliwości fal radiowych. Leczenie farmakologiczne chorych z guzem insulinowym ma na celu ich przygotowanie do zabiegu operacyjnego lub uzyskanie kontroli biochemicznej u chorych z nieoperacyjnym guzem przerzutowym. Polecane jest podawanie tym chorym częstych, drobnych posiłków, wlewów dożylnych glukozy oraz podawanie diazoksydu p.o. w dawce 50-300 mg, maksymalnie do 600 mg/dobę. Często do tej terapii dodaje się hydrochlorotiazyd ? ok. 25 mg/dobę, który zapobiega obrzękom, hiperkaliemii, a także nasila hiperglikemiczne działanie diazoksydu. U niektórych pacjentów mogą być stosowane werapamil, fenytoina lub kortykosteroidy. U części chorych z guzami złośliwymi, z potwierdzoną obecnością receptorów somatostatynowych w guzie stosuje się analogi somatostatyny (działanie antyproliferacyjne), choć trzeba pamiętać, że ze względu na zahamowanie produkcji glukagonu leki te mogą nasilać hipoglikemię. U chorych ze złośliwymi insulinoma w celu kontrolowania hipoglikemii stosuje się też inhibitor m-TOR ? ewerolimus, próbowano stosować sunitynib. Przybywa również danych na temat stosowania terapii radioizotopowej znakowanymi analogami somatostatyny (PRRT). Jest to metoda rekomendowana w guzach G1/G2 po niepowodzeniu leczenia z użyciem SSA, chemioterapii lub leków ukierunkowanych molekularnie. Leczenie to może poprawić kontrolę hipoglikemii u pacjentów ze złośliwymi guzami insulinowymi, są dane, że wydłuża przeżycie całkowite oraz PFS[2-8].

W rozpoznaniu różnicowym stanów hipoglikemicznych należy wziąć pod uwagę: hipoglikemię po doustnych lekach hipoglikemizujących lub insulinie, poposiłkową ? po resekcji żołądka, reaktywną, autoimmunologiczną, pochodzenia trzustkowego ? rozlany przerost komórek beta (NIPH), przetrwałą hipoglikemię hiperinsulinemiczną ? nesidioblastozę, spowodowaną ektopowym wydzielaniem pro-IGF-2, w przebiegu niektórych nowotworów, spowodowaną niewydolnością wątroby.

Glucagonoma ? guz glukagonowy, wywodzi się z komórek alfa trzustki, produkuje w nadmiarze glukagon. Należy do rzadkich PNEN. Występuje z częstością 2,4/100 000 000 w USA oraz 2,6/100 000 000 w Japonii.

W 1942 roku Becker i wsp. po raz pierwszy opisali charakterystyczne zmiany skórne w połączeniu z cukrzycą i obecnością guza trzustki u 45-letniej kobiety polskiego pochodzenia. Mc Gavran i wsp. na innym przykładzie w 1966 roku potwierdzili wysokie stężenia glukagonu we krwi i tkankach guza u chorego z cukrzycą, zmianami skórnymi i guzem trzustki. W 1973 roku Wilkinson założył tezę, że istnieje związek pomiędzy glucagonoma a zmianami skórnymi, które nazwał nekrolitycznym rumieniem wędrującym[1,9,10].

Glucagonoma należy do guzów dużych (do ponad 5-6 cm średnicy), częściej lokalizuje się w ogonie niż w głowie trzustki, bardzo rzadko w dwunastnicy. Najczęściej to guz pojedynczy. W ponad 50 proc. przypadków w chwili rozpoznania to guz złośliwy, dający przerzuty do wątroby i węzłów chłonnych, rzadko do kości i śledziony. W 5-17 proc. przypadków jest składową MEN-1. Nieco częściej chorują kobiety niż mężczyźni (10/8), średni wiek w momencie rozpoznania to 52,2 lat.

PNEN, który wydziela w nadmiarze glukagon, jest powodem szeregu objawów znanych obecnie jako zespół glucagonoma. Objawy kliniczne to najbardziej charakterystyczny pełzający rumień nekrolityczny (> 80 proc.), który jest źródłem bardzo dokuczliwych bólów i podłożem wtórnych infekcji, cukrzyca o dość łagodnym przebiegu (68 proc.), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, języka (42 proc.), biegunki (20 proc.), utrata masy ciała (60 proc.), niedokrwistość (50 proc.) oraz rzadziej występujące zakrzepica żylna, zatorowość płucna, depresja, psychozy, zaburzenia snu, hipoaminoacydemia, hipocholesterolemia, bardzo rzadko kardiomiopatia, niewydolność lewej komory serca i obrzęk płuc[2, 7, 9, 10].

Rozpoznanie glucagonoma opiera się na potwierdzeniu zespołu glucagonoma i wysokiego stężenia glukagonu we krwi. Część autorów zakłada, że glukagon na czczo oznaczany w osoczu powinien być > 500 pg/ml (n: 50-150 pg/ml). Niższe, ale powyżej wartości referencyjnej stężenia glukagonu mogą pojawiać się w zaburzeniach wchłaniania, niedożywieniu, marskości wątroby i infekcjach. Badania obrazowe potwierdzające rozpoznanie to USG jamy brzusznej, CT, MRI oraz SRS.

Metodą leczenia z wyboru jest chirurgiczne usunięcie guza, w przypadku choroby rozsianej ? również przerzutów w wątrobie, jeżeli jest taka możliwość. U niektórych chorych zauważono wycofywanie się zmian skórnych ok. tygodnia po zabiegu. Podawanie analogów somatostatyny oraz wlewów z aminokwasów prowadzi do wycofywania się zmian skórnych i znacznej poprawy samopoczucia chorych. W przypadkach zaawansowanych próbuje się stosować tętniczą chemoembolizację, PRRT, radioterapię oraz chemioterapię. Ostatnie prace wskazują, że od momentu pojawienia się objawów do postawienia rozpoznania upływa średnio 31,4 miesiąca, a średni czas przeżycia to ok. 43 miesiące[1,2,6,7,9,10].

Guzy neuroendokrynne to choroby rzadkie, dość trudne w diagnostyce, wymagające spojrzenia interdyscyplinarnego, prowadzące w niektórych przypadkach do istotnych zaburzeń węglowodanowych, stąd rola diabetologa w zespole diagnostyczno-terapeutycznym jest bardzo istotna.

tekst:

Prof. dr hab. n. med. Bogdan Marek1, 3,
dr hab. n. med. Halina Borgiel-Marek2,
lek. Aleksandra Kazimierczak3,
lek. Monika Ogrodowczyk-Bobik3, lek. Szymon Janyga3,
lek. Agata Urbanek3, dr hab. n. med. Dariusz Kajdaniuk1, 3

1Katedra Patofizjologii i Endokrynologii, Zabrze, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
2Katedra i Klinika Chirurgii Szczękowo-Twarzowej, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
3Oddział Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 3, Rybnik

Piśmiennictwo:
1. Kos-Kudła B., Blicharz-Dorniak J., Strzelczyk J. i wsp. Diagnostic and therapeutic guidelines for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68 (2): 79-110.
2. Kos-Kudła B., Rosiek V., Borowska M. i wsp. Pancreatic neuroendocrine neoplasms ? management guidelines neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68 (2): 169-197.
3. Marek B. Insulinoma W: Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego, Via Medica, 2010, 249-260.
4. Marek B., Kajdaniuk D., Kos-Kudła B. i wsp. Insulinoma ? diagnosis and treatment. Endokrynol Pol. 2007;58 (1): 58-63.
5. Oberg K., Knigge U., Kwekkeboom D. i wsp. ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 suppl.7: 124-130.
6. Jensen R.T., Cadiot G., Brandi M.L. i wsp. Barcelona Consensus Conference Participants. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology. 2012; 95(2): 98-119.
7. Oberg K. Management of functional neuroendocrine tumors of the pancreas. Gland Surg. 2018; 7(1): 20-27.
8. Okabayashi T., Shima Y., Sumiyoshi T. i wsp. Diagnosis and management of insulinoma. World J Gastroenterol. 2013;19(6): 829-37.
9. John A.M., Schwartz R.A. Glucagonoma syndrome: a review and update on treatment. JEADV 2016; 30: 2016-2022.
10. Xujun S., Zheng S., Yang G. i wsp. Glucagonoma and the glucagonoma syndrome. Oncol Lett 2018; 15(3): 2749-2755.

Artykuł Guzy neuroendokrynne a zaburzenia gospodarki węglowodanowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Januszem Gumprechtem z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego.

Jak to się dzieje, że, mimo coraz lepszej diagnostyki i coraz skuteczniejszych terapii cukrzyca uważana jest za chorobę cywilizacyjną? Statystyki, a zwłaszcza prognozy, są bowiem dramatyczne. Dziś na cukrzycę choruje w Polsce ok. 2,5-3 mln osób, a w 2040 ma ich być już ok. 4 mln! A każdego roku z powodu jej powikłań umiera prawie 22 tys. osób.

Z jednej strony, istotnie, dysponujemy coraz lepszą diagnostyką i terapią, mamy coraz lepsze narzędzia w tym zakresie, ale z drugiej strony obserwujemy, że ilość zachorowań na cukrzycę typu 2 wciąż rośnie. Skala problemu jest na tyle ogromna, że mówimy wręcz o epidemii. To niewątpliwie efekt stylu, jakości życia, spożywania nadmiaru kalorii przy jednoczesnym braku aktywności fizycznej. Prowadzi to do wzrostu liczby osób z nadwagą i otyłością, z zaburzeniami przemiany węglowodanowej, nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami gospodarki lipidowej.

Chorzy na cukrzycę umierają nie tyle z powodu samej cukrzycy, ile jej powikłań. Czy najgroźniejsze z nich to powikłania sercowo-naczyniowe? Zapewne tak, skoro 70-80 proc. chorych umiera właśnie z ich powodu.

Problem powikłań cukrzycowych pozostaje kluczowym zagadnieniem współczesnej diabetologii, zwłaszcza z pozycji pacjenta. Powikłania sercowo-naczyniowe faktycznie występują najczęściej i są najbardziej spektakularne, ale musimy mieć świadomość, że każde powikłanie jest istotne, każde ma znaczenie dla jakości życia i każde może stanowić jego zagrożenie.

Późno wykryta, źle kontrolowana cukrzyca może spowodować niewydolność serca, zakończyć się zawałem, udarem, ale jej powikłania dotyczą wielu narządów, gdyż cukrzyca uszkadza nie tylko naczynia wieńcowe, ale również inne ? mózgowe, obwodowe. Jest najczęstszą przyczyną choroby nerek ? nefropatii, czyli cukrzycowej choroby nerek. A nieurazowe amputacje kończyn dolnych to najczęstszy skutek stopy cukrzycowej, powikłania naczyń obwodowych. Z kolei retinopatia cukrzycowa, będąca najczęstszą przyczyną utraty wzroku, to również powikłanie cukrzycy.

Tak więc każde z tych powikłań jest istotne ? zarówno z punku widzenia pacjenta, jak i lekarza. Dlatego na leczenie cukrzycy patrzymy teraz inaczej niż przed laty. Całościowo, wielokierunkowo.

Czy na tym właśnie, innym spojrzeniu, ma polegać nowa strategia leczenia cukrzycy typu 2, o czym mówił Pan już kilka lat temu na jednej z konferencji?

Tak, aktualna strategia to dużo szersze, wielokierunkowe, a jednocześnie bardziej zindywidualizowane podejście do terapii cukrzycy typu 2. Ta koncepcja jest już realizowana od ponad 10 lat, dokładnie od roku 2008.

Od kilku lat dysponujemy ponadto nowymi klasami leków przeciwhiperglikemicznych, które u chorych szczególnego ryzyka, z obecną chorobą niedokrwienną serca, poza wpływem na wartość glikemii, zmniejszają ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego i śmiertelności całkowitej, a tym samym wydłużają życie.

Te nowe cząsteczki okazały się więc w terapii cukrzycy niezwykłą wartością.

Do tych nowych leków należą m.in. inhibitory SGLT-2, czyli flozyny. Pierwsze, zakrojone na szeroką skalę, przełomowe badanie ? EMPA-REG OUTCOME, okazało się bardzo obiecujące.

Dało ono wręcz zaskakująco korzystne wyniki. Po pierwszych badaniach CVOT nowych cząsteczek oczekiwano raczej neutralnego wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe. A tu, niespodzianka! Okazało się, że można zmniejszać ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą, jak również zmniejszać ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Badanie to jednoznacznie dowiodło kardio- i nefroprotekcyjnego efektu epmagliflozyny.

Były też badania innych cząsteczek z grupy flozyn, również obiecujące?

Badania z kanagliflozyną (program CANVAS) również przyniosły obiecujące rezultaty, ale musimy pamiętać, że trudno bezkrytycznie je porównywać między sobą. Badania kolejnych cząsteczek są nadal prowadzone. Możemy powiedzieć, że wszystkie te cząsteczki wykazują podobne działanie, ale dokładniej będzie można to stwierdzić dopiero po kolejnych odsłonach, czyli kolejnych badaniach, w kolejnych latach. I nie wątpię, że jeszcze nieraz będziemy zaskakiwani. Wtedy też będziemy mogli jednoznacznie powiedzieć, czy rozmawiamy o efekcie klasy.

Empagliflozyna, jak pokazało to przełomowe badanie, nie zwiększa hipoglikemii, zmniejsza masę ciała, wpływa korzystnie na ciśnienie tętnicze. Czy to samo możemy już powiedzieć o innych lekach z tej grupy?

Ogólny mechanizm działania flozyn jest porównywalny, więc również tak działają. Ale, jak już zwróciłem uwagę, z pewnością to jeszcze nie wszystko, czego możemy się o tych lekach dowiedzieć.

Jakie wobec tego są międzynarodowe wytyczne towarzystw naukowych, dotyczące terapii flozynami?

Lekiem pierwszego rzutu pozostaje metformina, a gdy okaże się nieskuteczna w monoterapii, gdy istnieje konieczność intensyfikacji u chorego z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, współistniejącą chorobą niedokrwienną serca, powinniśmy w pierwszej kolejności zastosować preparaty o udowodnionym korzystnym wpływie na wspomniane ryzyko, prowadzące również do zmniejszenia ryzyka zgonów z przyczyn kardiologicznych. Efekt ten wykazano w przypadku niektórych agoniostów GLP-1 oraz inhibitorów SGLT2.

W polskich warunkach barierę w ich stosowaniu może niestety stanowić brak refundacji. Jednak niewykluczone, że te zalecenia będą w dalszym ciągu ewoluować, w zależności od wyników kolejnych badań.

W nowoczesnych terapiach, nie tylko tych dotyczących cukrzycy, dąży się do tego, aby były i skuteczne, i bezpieczne, i łatwe w stosowaniu. Między innymi jest to widoczne w terapii nadciśnienia tętniczego, gdzie jeden lek łączy w sobie działanie trzech. Czy pojawienie się nowych cząsteczek w cukrzycy stwarza również taką szansę?

Jak najbardziej. Stosując jedną cząsteczkę, o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie, i jednocześnie wielokierunkowym działaniu, modyfikujemy działanie kilku innych. Na pewno nie jest to rozwiązanie dla każdego pacjenta, na pewno nie uda się w ten sposób zastąpić innych leków, ale daje nadzieję na uproszczenie terapii. Cukrzyca jest chorobą przewlekłą, progresywną, dlatego też nie bez znaczenia jest, ile leków pacjent będzie musiał przyjmować.

Mówiąc o cukrzycy, od razu kojarzymy ją z powikłaniami. A czy możliwe jest, żeby te powikłania w ogóle nie wystąpiły?

Na wystąpienie i progresję powikłań cukrzycowych ma wpływ wiele czynników, także genetyczne. Ponieważ jednak cukrzyca przez wiele lat rozwija się bezobjawowo, zwykle jest diagnozowana późno, już w momencie rozpoznania u wielu chorych powikłania są obecne. Ideałem jest, aby ich nie było, a jeśli już się pojawią, aby je maksymalnie zminimalizować i zwolnić tempo ich progresji ? i do tego mają się przyczyniać najnowsze leki. A czy to będzie wynik działania jednej, dwóch czy kilku cząsteczek, czas pokaże.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Nowa strategia w leczeniu cukrzycy typu 2 ? prewencja chorób sercowo-naczyniowych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Od kilkudziesięciu lat panuje powszechne przekonanie, że u podłoża rozwoju cukrzycy typu 2 (T2DM) leży dysfunkcja komórki beta trzustki i insulinooporność (IR).

Sądzono natomiast, że za zaburzenie metabolizmu glukozy w T1DM jest odpowiedzialny jedynie bezwzględny niedobór insuliny, spowodowany nieodwracalną destrukcją komórek beta trzustki w przebiegu procesu autoimmunologicznego. Znaczenie IR w rozwoju tej postaci cukrzycy oraz jej powikłań mikro- i makronaczyniowych było długo niedoceniane, a nawet negowane. Obecnie występowanie zmniejszonej wrażliwości tkanek i narządów na insulinę zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u osób dorosłych chorych na T1DM nie budzi już żadnych wątpliwości[1-4].Pierwszych dowodów na występowanie tego zjawiska dostarczyły niewielkie badania kliniczne przeprowadzone w połowie lat 80. XX wieku[4-6]. Mimo że obserwacje te zostały wielokrotnie potwierdzone, patomechanizmy odpowiedzialne za występowanie IR w T1DM nie zostały jednak w pełni wyjaśnione[4,7,8]. Wskazuje się na kilka silniej lub słabiej udokumentowanych przyczyn tego zjawiska[4,9,10]. Zebrano je na rycinie (ryc. 1)

Przyczyny insulinooporności

Kluczową rolę w indukowaniu IR u chorych na T1DM przypisuje się złożonym interakcjom zachodzącym pomiędzy predyspozycją genetyczną a stylem życia. Wskazuje się także na zmiany epigenetyczne wywołane działaniem licznych czynników środowiskowych i endogennych, w tym między innymi stresu oksydacyjnego związanego z hiperglikemią[4,11]. Szczególnie ważne znaczenie w patogenezie IR w T1DM przypisuje się coraz częstszemu występowaniu otyłości, w tym także u dzieci i młodzieży. Za to powszechne, wysoce niepokojące zjawisko odpowiada współczesny styl życia skutkujący magazynowaniem nadmiaru spożytych kalorii w postaci lipidów w różnych tkankach i narządach. Ten rodzaj IR u chorych na T1DM jest, w przeciwieństwie do IR wrodzonej (genetycznie uwarunkowanej), określany mianem nabytej[12-14].

Szacuje się, że koegzystencja otyłości, IR i przewlekłej hiperglikemii występuje u ok. 50-60 proc. chorych na T1DM[4,15]. Niektórzy badacze uważają wręcz, że otyłość i wtórna IR są elementami spustowymi cyklu zdarzeń prowadzących zarówno do rozwoju T2DM, jak i T1DM[16,17]. Dlatego też metodom niefarmakologicznym, które mogą zahamować rozwój otyłości, przypisuje się priorytetowe znaczenie nie tylko w zapobieganiu T2DM, ale w pewnym stopniu także i T1DM.

Wiadomo, że stopień nasilenia IR jest zmienny i zależy od wpływu wielu różnorodnych czynników. Zmniejszoną reakcję na insulinę stwierdza się np. w okresie dojrzewania i zachodzących wówczas zmian hormonalnych, głównie w zakresie hormonu wzrostu oraz hormonów płciowych[14,15,18,19,21]. IR jest także tym większa, im gorsza jest kontrola metaboliczna cukrzycy. Toksyczne działanie hiperglikemii i niektórych frakcji lipidowych zwiększa bowiem opór tkanek insulinozależnych na działanie insuliny, nasilając stopień IR i jej metabolicznych i sercowo-naczyniowych konsekwencji[22]. Wśród czynników sprzyjających rozwojowi IR u chorych na T1DM wymienia się także wiek, płeć i czas trwania cukrzycy[23].

Osłabienie działania insuliny może być, co prawda rzadko, wynikiem obecności autoprzeciwciał przeciw insulinie endogennej oraz przeciwciał skierowanych przeciwko receptorowi insuliny[24]. Organizm niektórych chorych poddanych insulinoterapii może także wytwarzać przeciwciała przeciwko insulinie egzogennej. Sytuacja ta zwiększa ryzyko reakcji alergicznych, dużych wahań glikemii oraz, w niektórych przypadkach, zwiększa zapotrzebowanie chorego na insulinę.

IR odgrywa ważną rolę w rozwoju dyslipidemii, stresu oksydacyjnego, przewlekłego procesu zapalnego, nadciśnienia oraz dysfunkcji procesów krzepnięcia krwi i fibrynolizy. Zaburzenia te zwiększają istotnie ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego w późniejszych okresach życia chorych na T1DM[22,25]. Destrukcyjny wpływ IR na liczne procesy fizjologiczne zachodzące w organizmie chorego predysponujące do wystąpienia przewlekłych powikłań cukrzycy, stwarza pilną potrzebę wprowadzenia skutecznych metod terapeutycznych zapobiegających rozwojowi i postępowi tej patologii. Duże nadzieje wiąże się z możliwością wykorzystania w tym celu leków hipoglikemizujących, które na drodze bezpośredniej lub pośredniej poprawiają odpowiedź na insulinę.

Metformina w cukrzycy typu 1

Metformina zajmuje od wielu lat pozycję leku pierwszego wyboru w krajowych i międzynarodowych zaleceniach dotyczących monoterapii T2DM. Znaczenie IR w patogenezie tej choroby jest niepodważalne. Stosowanie metforminy, której głównym skutkiem działania jest poprawa wrażliwości na insulinę, jest zatem w pełni uzasadnione. Dowodzą tego wyniki licznych badań, w tym kluczowego dla współczesnej diabetologii badania UKPDS. Wskazują one nie tylko na korzystny wpływ tego leku na kontrolę glikemii, ale także na inne, modyfikowalne czynniki ryzyka rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy. Efektem plejotropowego działania metforminy jest istotna redukcja częstości występowania przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy T2DM[26,27].
W leczeniu T1DM jedyną metodą umożliwiającą przeżycie jest stosowanie preparatów insuliny egzogennej. Odpowiednio dobrana dawka dobowa tego hormonu oraz właściwe jej rozłożenie mogą pozwolić na uzyskanie i utrzymanie kontroli glikemii na odpowiednim poziomie. Niestety, u znacznego odsetka chorych nie udaje się zrealizować założonego celu terapeutycznego, pomimo przestrzegania farmakologicznych i niefarmakologicznych zaleceń lekarskich[28,29]. W takich przypadkach obniżenie stężenia glukozy we krwi wymaga stosowania większych dawek egzogennej insuliny ludzkiej lub jej analogów. Zwiększa to jednak ryzyko niedocukrzeń oraz znacznego przyrostu masy ciała, zwłaszcza tłuszczowej. Doświadczenie kliniczne wskazuje ponadto, że stosowanie dużych dawek insuliny w celu przełamania insulinooporności może skutkować nie tylko epizodami ciężkich hipoglikemii. Mogą one, podobnie jak hiperglikemia, zwiększać ryzyko wystąpienia dużych incydentów sercowo-naczyniowych. W dążeniu do zmniejszenia tych zagrożeń podejmowane są próby kliniczne z udziałem chorych na T1DM, analizujące następstwa łącznego stosowania insuliny z niektórymi lekami hipoglikemizującymi, zwłaszcza o sugerowanym działaniu kardioprotekcyjnym. Najczęściej oceniano skutki interakcji insuliny z metforminą. Prowadzone są także próby kliniczne określające następstwa łącznego stosowania insuliny z pioglitazonem, lekami z grupy agonistów receptora GLP-1, inhibitorów kotransportera glukozowo-sodowego 2 oraz inhibitora glukozowo-sodowego 1 i 2[30-32].

Idealny lek hipoglikemizujący, który mógłby być wykorzystany jako wzmocnienie insulinoterapii, powinien spełniać szereg warunków, zilustrowanych na rycinie 2.

Obserwacje kliniczne uzyskane w zakresie farmakoterapii T2DM wskazują, że większość z tych warunków spełnia, w mniejszym lub większym stopniu, metformina. Niestety, dotychczasowe wyniki badań dotyczące roli tego leku w poprawie kontroli glikemii i redukcji zagrożenia incydentami sercowo-naczyniowymi u chorych na T1DM nie są tak spójne. Interesujący jest jednak fakt, że lekarze pomimo braku silnych dowodów medycznych przepisują metforminę chorym na T1DM. Potwierdzają to między innymi wyniki badania przeprowadzonego w Szkocji, które wykazało, że krótkotrwałą próbę leczenia insuliną plus metforminą podjęto u 15 proc. dorosłych chorych na T1DM, natomiast u 8 proc. chorych tę metodę farmakoterapii kontynuowano w dłuższym czasie[33]. Należy nadmienić, że stosowanie metforminy w terapii dwulekowej z insuliną w T1DM jest dozwolone we Francji od ponad 20 lat[34]. Obecnie także niektóre towarzystwa diabetologiczne dopuszczają rozważenie dodania metforminy do insuliny u osób dorosłych chorych na T1DM, ale pod warunkiem spełnienia jasno sformułowanych wskazań. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne wspomina w zaleceniach z roku 2018 dotyczących terapii T1DM o korzyściach, które mogą wyniknąć z dołączenia metforminy do insulinoterapii. Podkreśla jednak, że Food and

Drug Administration nie zarejestrowała tego wskazania.

W niektórych niewielkich, krótkoterminowych badaniach z metforminą u chorych na T1DM, przeprowadzonych w pierwszej dekadzie XXI wieku w Szwecji, Danii, UK, Kanadzie i USA, stwierdzono zwiększenie insulinowrażliwości oraz redukcję HbA1c. W innych zaś zmian tych nie zaobserwowano. Najdłuższe i największe badanie następstw stosowania metforminy u chorych ze źle kontrolowaną T1DM (n = 100, średnia HbA1c -9,48 proc.) przeprowadzili autorzy duńscy. Uzyskane wyniki potwierdzają zaobserwowane w niektórych wcześniejszych badaniach zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę. Wskazują ponadto na redukcję stężenia LDL-cholesterolu oraz masy ciała. Nie potwierdziły natomiast wpływu metforminy na odsetek HbA1c[35,36].

Pang i Narendran dokonali przeglądu dostępnych publikacji opisujących wyniki prób klinicznych oceniających skutki dołączenia metforminy do insulinoterapii chorych na T1DM z potwierdzoną opornością na insulinę. Uzyskane wyniki wskazują na niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie odsetka HbA1c, umiarkowane zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę oraz redukcję stężenia cholesterolu całkowitego[37]. Kolejny przegląd systematyczny badań nad skutkami działania metforminy przeprowadzili Vella i wsp. Tylko 9 ze 197 przeprowadzonych prób klinicznych miało charakter badań randomizowanych z grupą kontrolną. Obejmowały one niewielką liczbę chorych, a okres obserwacji następstw leczenia insuliną plus metforminą był z reguły krótki. Tylko w pojedynczych badaniach zanotowano zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę oraz redukcję: HbA1c, masy ciała i stężenia cholesterolu całkowitego. Autorom tego opracowania nie udało się określić, czy zmiany te utrzymały się w okresie dłuższym niż rok leczenia metforminą. Zwrócono uwagę, że żadne z badań nie oceniało wpływu metforminy na sercowo-naczyniowe punkty końcowe[38].

Zasadność przepisywania metforminy chorym na T1DM została podważona przez Libmana i wsp. ? autorów wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania klinicznego, oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy u 140 otyłych dzieci i młodzieży chorych na T1DM. Średni czas trwania choroby wynosił 7 lat, średni odsetek HbA1c 8,8 proc., a średnia dawka insuliny 1,1 jednostki/kg/dz. Uzyskane dane nie potwierdziły poprawy kontroli glikemii. Zanotowano jedynie niewielkie zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę i redukcję tłuszczowej masy ciała[39].

Podobne stanowisko zajmują Staels i wsp., którzy dokonali retrospektywnej oceny skutków 10-letniej terapii T1DM połączeniem metforminy z intensywną terapią insuliną na HbA1c, BMI i dobową dawką hormonu. W początkowych latach stosowania terapii skojarzonej odnotowano jedynie niewielkie, statystycznie nieistotne zmniejszenie BMI oraz zapotrzebowania na insulinę. W momencie zakończenia obserwacji wartości wszystkich trzech analizowanych parametrów w grupie leczonej insuliną i metforminą oraz w grupie pozostającej na monterapii insuliną nie różniły się. Uzyskane dane sugerują zatem, że metformina może mieć jedynie krótkotrwały, umiarkowanie korzystny wpływ na kontrolę glikemii, masę ciała oraz dobową dawkę insuliny[40].

Bardziej optymistycznego spojrzenia na perspektywy wykorzystania metforminy w terapii T1DM dostarczyły wyniki zakończonego niedawno badania REMOVAL[41,42]. Celem tej ważnej próby klinicznej była odpowiedź na pytanie, czy u osób dorosłych chorych na T1DM od co najmniej 5 lat, z co najmniej trzema, spośród 10 dobrze zdefiniowanych, czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, dołączenie metforminy w dawce 1000 mg/dz. lub placebo do dotychczasowej monoterapii insuliną, zahamuje progresję zmian miażdżycowych. Za wyznacznik dynamiki rozwoju arteriosklerozy przyjęto ocenę zmiany średniej grubości warstwy środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej wspólnej (cIMT, intima-media thickening of the common carotid artery). Porównano ponadto wpływ metforminy i placebo na niektóre parametry biochemiczne i funkcję nerek. Wyniki badania wskazują, że stosowanie metforminy przez trzy lata zahamowało proces pogrubienia cIMT. Efekt ten nie zależał od wpływu leku na kontrolę glikemii. Nie stwierdzono bowiem zmniejszenia odsetka HbA1c. Stosowanie leku skutkowało natomiast redukcją masy ciała, stężenia LDL-cholesterolu oraz zwiększeniem filtracji kłębuszkowej. Nie można zatem wykluczyć, że zahamowanie progresji miażdżycy było skutkiem pozahipoglikemizującego działania metforminy, w tym poprawy czynności nerek. Należy zaznaczyć jednak, że zwiększenie filtracji kłębuszkowej u chorych leczonych metforminą wzbudziło zaskoczenie, ponieważ w żadnym z wcześniejszych badań tego typu reakcji nie obserwowano[43]. W tym miejscu warto podkreślić, że już poprzednie obserwacje poczynione przez grupę polskich badaczy wskazywały na korzystny wpływ metforminy dołączonej do insuliny na intima-media tętnicy szyjnej wspólnej u młodych chorych ze źle kontrolowaną T1DM. Dowodziły one także statystycznie istotnego zmniejszenia: glikemii na czczo, HbA1c, masy ciała, LDL-cholesterolu oraz triglicerydów[44]. Zahamowania progresji zmian strukturalnych tętnicy szyjnej i aorty u chorych na T1DM leczonych insuliną i metforminą nie potwierdzili jednak Anderson i wsp. Nie zaobserwowali także wpływu metforminy na wskaźnik masy ciała, profil lipidowy, ciśnienie tętnicze oraz inne czynniki ryzyka kardiowaskularnego. Stwierdzili natomiast, że odsetek HbA1c był istotnie mniejszy niż w grupie placebo, przy czym różnica pomiędzy porównywanymi grupami zaznaczała się już po trzech miesiącach stosowania metforminy. Stosowanie metforminy zwiększyło częstość występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Częstość hipoglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej w porównywanych grupach nie różniła się[45].

Następstwa stosowania metforminy u chorych na T1DM zebrane w dotychczasowych badaniach ilustruje rycina 3.

Rachel Livingstone i wsp. dokonali, w związku z 60. rocznicą wprowadzenia metforminy do farmakoterapii cukrzycy, przeglądu randomizowanych badań klinicznych dotyczących możliwych korzyści z dołączenia metforminy do insuliny u chorych na T1DM[34]. Pozwolił on na sformułowanie następujących wniosków, które mogą stanowić także podsumowanie niniejszego opracowania:

– wzmocnienie standardowej farmakoterapii poprzez dołączenie metforminy może zmniejszyć zapotrzebowanie chorych na T1DM na insulinę egzogenną,
– brakuje silnych dowodów medycznych, że zastosowanie metforminy u osób z nadwagą lub otyłością chorych na T1DM skutkuje długotrwałą poprawą kontroli glikemii,
– wobec braku wiarygodnych analiz rzeczywistego wpływu metforminy na sercowo-naczyniowe punkty końcowe, wymagane byłoby przeprowadzenie badania obejmującego kilka tysięcy chorych na T1DM oraz długotrwała, co najmniej 5-letnia obserwacja,
– przeprowadzenie proponowanej próby klinicznej wymagałoby zgromadzenia olbrzymich środków finansowych i nie jest priorytetem dla przemysłu farmaceutycznego oraz innych sponsorów,
– wyniki badania REMOVAL sugerują, że u chorych na T1DM leczonych statynami i lekami hipotensyjnymi dodanie metforminy do insuliny może zmniejszyć masę ciała, zredukować stężenie LDL-cholesterolu oraz zahamować progresję procesu miażdżycowego,
– niedostatek randomizowanych, długotrwałych, przeprowadzonych na dużej liczbie chorych badań oceniających wpływ dodania metforminy do insuliny na klinicznie ważne punkty końcowe decyduje o tym, że rozpoczęcie tej strategii leczenia pozostaje niezależną decyzją lekarza i chorego na T1DM.

Przegląd literatury dotyczącej obserwacji skutków działania metforminy dodanej do insuliny u chorych na T1DM nie pozwala na zdecydowane zarekomendowanie szerszego wykorzystania tej strategii terapeutycznej. Jednak wyniki uzyskane w dotychczasowych próbach klinicznych pozwalają założyć, że ewentualne dalsze badania umożliwią zebranie dowodów medycznych uzasadniających racjonalność takiego postępowania.

Artykuł jest fragmentem większego opracowania przygotownego do druku.

Bibliografia dostępna u autora

Artykuł Insulinooporność w cukrzycy typu 1 (T1DM) a znaczenie metforminy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

78. Zjazd Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego nie zaowocował może przełomowymi odkryciami w zakresie patogenezy i leczenia cukrzycy, ale przyniósł solidną porcję nowej wiedzy, którą autor starał się przedstawić w skrócie w niniejszym artykule.

Nowości w patogenezie cukrzycy typu 1

Podczas 78. Zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA) zostało zaprezentowane wiele nowości z zakresu immunologii cukrzycy typu 1. Nie jest to nic dziwnego, bo odkrycie potencjalnego punktu uchwytu, którego zablokowanie u chorych z prawidłowym (lub jedynie wystarczającym) wydzielaniem insuliny spowodowałoby zatrzymanie procesu niszczenia wysp trzustkowych, byłoby na pewno rewolucją w leczeniu cukrzycy porównywalną z odkryciem insuliny.

Na przykład Xu i współpracownicy zidentyfikowali w populacji chińskiej nowe geny HLA związane z ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 1. W swoim badaniu potwierdzili silny związek cukrzycy typu 1 z dotychczas opisanymi genami układu HLA (oraz z locus rs1770 w obrębie MHC, co wcześniej opisywane było dla populacji kaukaskiej), dodając jednak nowe loci: HLA-C pozycja 275 (specyficzny dla populacji chińskiej), HLA-DRB1 pozycja 11 i 74, oraz HLA-A pozycja 9.

Inne z kolei doniesienia dotyczyły molekuł CD226 i TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), które wpływają na czynność komórek T CD8+ albo limfocytów B10 (CD24hiCD38hi), wreszcie komórek T reagujących na hybrydowe peptydy insulinowe. Interesujące badania dotyczą identyfikacji epitopów immunogennych bakterii jelitowych, reagujących krzyżowo z insuliną. Zidentyfikowano 17 sekwencji podobnych do sekwencji 9-23 łańcucha B insuliny, które występują u różnych bakterii. Wydaje się, że największe podobieństwo dotyczy epitopu bakterii Parabacteroides distasonis. Wykazano także, że surowice chorych na cukrzycę typu 1 zawierają przeciwciała skierowane przeciw tym bakteriom. Jest to niewątpliwie interesujące badanie wpisujące się w cały nowy kierunek badań nad związkami flory jelitowej z otyłością i cukrzycą, mające potencjalnie duże znaczenie praktyczne w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy typu 1.

Nowości w patogenezie cukrzycy typu 2

Najciekawszym tematem dotyczącym patogenezy cukrzycy typu 2 przedstawionym na zjeździe ADA był temat heterogenności tej postaci cukrzycy (związanej przede wszystkim z jej heterogennym podłożem genetycznym) i oceny tejże heterogenności jako warunku do wprowadzenia w leczeniu cukrzycy typu 2 medycyny precyzyjnej. Temat ten był w zasadzie jedynie sformułowany, jako że naukowe poszukiwania różnych genetycznych uwarunkowań cukrzycy trwają. Aktualny stan wiedzy na temat podłoża genetycznego cukrzycy jest raczej skromny. Dlatego bez oceny, jakie geny są ważne klinicznie, trudno jest leczyć cukrzycę precyzyjnie, czyli zgodnie z jej genetycznym podłożem. Do tego celu potrzebne jest jednak zgromadzenie olbrzymiej ilości danych, które zdobywa się różnymi technikami, m.in. analizami całego genomu. Dodatkową komplikacją jest fakt, że w różnych grupach rasowych lub etnicznych mogą występować różne uwarunkowania genetyczne. Badania jednak są cały czas prowadzone i wciąż odkrywane są nowe geny oraz konstelacje genetyczne zwiększające ryzyko rozwoju cukrzycy. W tym roku doniesiono np. o dwóch zwiększających funkcję mutacjach genu kodującego dehydrogenazę jabłczanową (c.154 C>T p.Arg52Cys oraz c.478 G>A p.Val160Met), które w dwóch różnych rodzinach związane były z tendencją do hiperglikemii. Innym interesującym doniesieniem było przedstawienie roli różnych mutacji szlaku sygnałowego FGF-21 i ich związku z insulinoopornością, która może być u takich chorych bardzo zaawansowana.

Ciekawym tematem jest także powiązanie genów wspólnych dla wzrostu i cukrzycy. Wiadomy jest np. związek masy urodzeniowej z późniejszym wystąpieniem cukrzycy ? w endokrynologii od dawna znany jest fakt, że nadmiar hormonu wzrostu związany jest często z hiperglikemią. Wang i wsp. przedstawili pracę, w której wykazują, że u myszy z delecją genu receptora dla hormonu wzrostu ograniczoną do tkanki tłuszczowej (AdGHRKO) fenotyp zależy od tego, czy modyfikacja genetyczna dziedziczona jest po matce. Myszy z takim dziedziczeniem wykazywały oporność na próby indukcji otyłości dietą wysokotłuszczową, a także większą insulinowrażliwość i lepszą tolerancję glukozy. Zatem fenotyp metabolicznej stabilności zależy w dużej mierze od genotypu matki.
Jednak związki cukrzycy ze wzrostem nie ograniczają się do hormonu wzrostu. Tekola-Ayele i wsp. oceniali związki różnych genów z masą urodzeniową i cukrzycą, potwierdzając wpływ na oba te czynniki fenotypowe dla genów ADCY5, ST6GAL1, CDKAL1, ANK1, HHEX-ECOC6, FAT3-MTNR1B i MPHOSPH9 i znajdując nowe miejsce związane zarówno z cukrzycą, jak i masą urodzeniową, tj. gen NYAP2-IRS1.

Czynnikom patogenetycznym cukrzycy typu 2 związanym z insulinoopornością wątrobową poświęcony był wykład laureata nagrody Bantinga, Geralda Shulmana. Przedstawił on model regulacji wątrobowego metabolizmu glukozy, glukoneogenezy i metabolizmu glikogenu. Najważniejszym wnioskiem płynącym z tej prezentacji jest informacja, że być może redukcja wątrobowego aetylo CoA i diacyloglicerolu może spowodować ustąpienie insulinooporności wątrobowej i zwiększonej glukoneogenezy zachodzącej w tym narządzie u chorych na cukrzycę.

Wreszcie, na koniec doniesień o patogenezie cukrzycy, coś pośredniego pomiędzy patogenezą a leczeniem ? brązowa tkanka tłuszczowa. W sesjach jej poświęconych rozważano lokalizację i identyfikację tej tkanki u ludzi, zastanawiano się także, jak doprowadzić do zmiany programu adipocytów białej tkanki tłuszczowej, aby uczynić je bardziej aktywnymi metabolicznie (a co za tym idzie, uzyskać fenotyp szczupły i z prawidłową gospodarką węglowodanową). I tak na przykład okazało się, że czynnik wzrostu fibroblastów FGF-9 działa, stymulując wzrost brązowej tkanki tłuszczowej. Z kolei czynnik transkrypcyjny HOXC10 działa odwrotnie, podtrzymując funkcjonalność białej tkanki tłuszczowej i zapobiegając jej brązowieniu. Niestety, mimo pewnych postępów w tej dziedzinie, droga do sukcesu wydaje się kręta, a cel wciąż daleki.

Nowości w patogenezie powikłań cukrzycy

Nefropatia cukrzycowa

Informacje o patogenezie i leczeniu nefropatii cukrzycowej stanowiły najbardziej interesującą część doniesień o powikłaniach cukrzycy. Przede wszystkim należy wspomnieć o wyróżnionej pracy z udziałem polskim, w której przeprowadzono u chorych na cukrzycę proteomiczne profilowanie krążących białek zapalnych przy użyciu platformy SOMASCAN, poszukując następnie związku pomiędzy nimi a 10-letnim ryzykiem rozwoju krańcowej postaci choroby nerek (ESRD). Zidentyfikowano kombinację zapalnych czynników ryzyka tego powikłania (kidney risk inflammatory signature ? KRIS), na którą składa się 17 różnych białek, m.in. IL1R1, IL18R1, IL15RA, TNFSF15 i białka rodziny TNFR. Okazało się, że TNFR1 był białkiem związanym z największym ryzykiem rozwoju ESRD (HR 3,6 [2,8-4,6]). Jednak najważniejszą potencjalną korzyścią płynącą z tego badania jest możliwość wykorzystania jego wyników do celów terapeutycznych, co w przyszłości może zmniejszyć liczbę chorych z ESRD.

Ważne doniesienia dotyczyły zastosowania flozyn w leczeniu nefropatii cukrzycowej. Jest to kierunek bardzo praktyczny, jako że flozyny są lekami już stosowanymi w leczeniu cukrzycy, co powoduje znaczne skrócenie drogi prowadzącej od stołu laboratoryjnego do łóżka chorego. Nie wdając się w szczegóły patogenetyczne takie, jak potencjalny wpływ flozyn na HIF1? receptor adenozyny A1aR, TGF, wystarczy powiedzieć, że flozyny będą zapewne w przewidywalnie bliskim czasie stosowane w leczeniu nefropatii cukrzycowej.

Neuropatia cukrzycowa

Neuropatia cukrzycowa jawi się obecnie jako jedno z najbardziej kłopotliwych dla lekarza powikłań cukrzycy. Leczenie tego powikłania jest głównie objawowe (leki przeciwbólowe). Leczenie przyczynowe ogranicza się do niewielu leków, a zapobieganie neuropatii cukrzycowej jest możliwe jedynie na drodze dobrego wyrównania cukrzycy. Wraz z rozwojem farmakologii cukrzycy ta metoda leczenia jest coraz efektywniejsza i prowadzi do zmniejszenia zapadalności i chorobowości na neuropatię cukrzycową. Np. Mizokami i wsp. ocenili w swoim doniesieniu ustnym prezentowanym w pierwszym dniu zjazdu, że częstość neuropatii cukrzycowej w USA wynosi współcześnie jedynie 10 proc. Jednak badania dotyczące patogenezy neuropatii cukrzycowej, a w szczególności identyfikacja szlaków patogenetycznych jej rozwoju, mogąca prowadzić do odkrycia nowych leków umożliwiających jej zapobieganie i leczenie, są jednym z ważniejszych i najbardziej pożądanych obecnie kierunków rozwoju diabetologii.

Na razie nie ma na tym polu wielu sukcesów, niemniej doniesiono o nowym genetycznym czynniku ryzyka rozwoju neuropatii. Sam gen nie został jeszcze zidentyfikowany, wiadomo jednak, że zlokalizowany jest on na chromosomie 2q24, rs13417783. Gen ten sąsiaduje z genami SCN: 1A, 2A, 3A, 7A i 9A (geny kodujące bramkowane napięciem kanały sodowe, które występują w neuronach, a ich monogenowe mutacje mogą powodować neuropatię obwodową i padaczkę). Inna nowość to informacja, że nadekspresja sirtuiny 1 i związana z nią zwiększona deacetylacja białek może prowadzić do ustąpienia objawów neuropatii u myszy. Przedstawiono także, budzące nadzieję na szybkie wykorzystanie, wyniki wstępnych badań wpływu dostępnej na rynku w leczeniu niewydolności serca kombinacji sakubitrylu i walsartanu (walsartan jest jednym z leków wymienianych jako lek przyczynowy w leczeniu neuropatii cukrzycowej) na poprawę czynności nerwów ruchowych i czuciowych u szczurów.

Retinopatia cukrzycowa

Zjazd ADA nie przyniósł rewelacji w zakresie patogenezy tego powikłania. Kilka doniesień opisywało potencjalną rolę długiego, niekodującego RNA, a także epigenetycznej metylacji DNA w rozwoju retinopatii. Inne z kolei podnosiły rolę epsyny oraz białka REDD1. Najbardziej praktyczne znaczenie może mieć doniesienie o podawaniu białka wiążącego retinol (RBP3) do ciała szklistego szczurów chorych na cukrzycę, które to postępowanie prowadziło do ustąpienia objawów retinopatii.

Nowości w leczeniu cukrzycy

Nowości dotyczących leczenia cukrzycy było na zjeździe ADA bardzo dużo. Dotyczyły one leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego. To ostanie uwzględniało zarówno leczenie już istniejące, jak i potencjalne dopiero leki, będące w fazach przedklinicznych badań.

Czy metformina powinna być dalej lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2?

To pytanie było przedmiotem jednej z sesji zjazdowych. Przedstawiano na niej argumenty zarówno pro, jak i kontra. Samo postawienie takiego pytania jest oznaką malejącej roli metforminy, zajmującej do niedawna niekwestionowane pierwsze miejsce w terapii cukrzycy, jako leku rozpoczynającego jej leczenie praktycznie u wszystkich chorych, u których nie występują przeciwwskazania do jego stosowania. Niewątpliwymi i mocnymi argumentami przemawiającymi za metforminą są na pewno jej cena i stosunkowo niewielki odsetek chorych, u których występują objawy niepożądane. Argumentem jest również dość duża siła działania oraz jego mechanizm, który powoduje, że leczenie metforminą można uznać za leczenie przyczynowe.
Jednak właściwie wszystkie nowe leki pojawiające się na rynku mogą pochwalić się badaniami wykazującymi skuteczność ich działania w monoterapii (czyli jako leków pierwszego rzutu). Niektóre z nich wykazują również skuteczność w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym, nikt jednak nie zdecydował się ? jak do tej pory ? i prawdopodobnie nie zdecyduje się na sfinansowanie dobrze zaplanowanego badania o wystarczającej sile statystycznej, pozwalającej na udowodnienie takiej tezy.

Czy jednak ten argument (korzystne wyniki badań sercowo-naczyniowych) wystarczy, aby wprowadzić np. flozyny do leczenia cukrzycy jako lek pierwszego rzutu równorzędny z metforminą? Wydaje się, że na razie tak się jednak nie stanie. W przypadku flozyn (tak jak i agonistów receptora GLP-1) nie przeprowadzono bowiem badań sercowo-naczyniowych u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Chorzy ci są zwykle młodsi, a ich ryzyko sercowo-naczyniowe jest stosunkowo małe.

Co prawda wyniki nowych badań wykazują, że zastosowanie innych niż metformina terapii pierwszorzutowych może być bardziej efektywne (można uzyskać lepsze poziomy HbA1c ? na przykład po 72 tygodniach potrójnej terapii metformina/pioglitazon/exenatyd uzyskano poziom HbA1c 5,8%). Nie ma jednak na razie dowodów, że taki wynik może przekładać się na twarde punkty końcowe. Wydaje się zatem, że argumenty na rzecz metforminy jako leku pierwszego rzutu na razie przeważają i pozostanie ona w następnych zaleceniach na takiej pozycji, na jakiej jest obecnie.

Nowe leki, nowe badania

Duża liczba doniesień dotyczyła nowych leków, znajdujących się w przedklinicznych lub na początku klinicznych faz badań. Na przykład doniesiono o efektach działania praliciguatu, stymulatora rozpuszczalnej cyklazy guanylowej, u chorych z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym. Lek podawano 26 chorym przez 14 dni i uzyskano dobre efekty metaboliczne. Wyniki te usprawiedliwiają na pewno dalsze badania nad lekiem. Inne doniesienie dotyczyło nowego analogu amyliny, na razie mającego jedynie oznaczenia literowo-cyfrowe BZ043, który zastosowany razem z glarginą okazał się efektywny w leczeniu cukrzycy u szczurów po podaniu streptozotocyny.

Ciekawe doniesienie przedstawiało możliwość zastosowania doustnego nieorganicznego azotynu sodu jako leku zwiększającego insulinowrażliwość. Efekty działania tej substancji przebadano u 18 chorych, wykonując im klamry euglikemiczne przed zastosowaniem leku i po 12 tygodniach stosowania go w dawce 120 mg/dziennie (3 x 40 mg). Okazało się, ze zmniejsza on insulinooporność (o 14 proc., p = 0,08) i ciśnienie tętnicze, a także IMT.

Kilka doniesień i wykład plenarny poświęcono ?podwójnym i potrójnym? peptydom. SAR425899 to nowy lek działający agonistycznie zarówno na receptor GLP-1, jak i receptor glukagonu. Podobnie działa lek zakodowany jako MEDI0382. Inny lek to HM15211, potrójny agonista receptorów dla GLP-1, GIP i glukagonu. Przedstawiano wyniki badań tych i innych leków, które przynoszą sporo nadziei na możliwość przyszłego zastosowania ich w praktyce klinicznej.

Przedstawiano także wyniki nowych badań dotyczących znanych już leków: liraglutydu, dulaglutydu, semaglutydu, degludecu, leków doustnych. Jednak na pierwszy plan wysuwa się zagadnienie zastosowania flozyn w cukrzycy typu 1 ? jest to kolejna bariera, którą przekracza ta grupa leków. Przedstawiano zarówno w doniesieniach ustnych i plakatowych, jak i na ostatnim sympozjum zjazdu rolę przede wszystkim trzech leków: dapagliflozyny, empagliflozyny i sotagliflozyny (nowy podwójny inhibitor transporterów SGLT1 i SGLT2). Jak się wydaje, leki te mogą być dobrą terapią wspomagającą leczenie cukrzycy typu 1. Po ich wdrożeniu można oczekiwać średniego zmniejszenia poziomu HbA1c o 0,4 proc., co oznacza jedynie niewielką poprawę u części chorych i implikuje konieczność oceny wyrównania po kilku miesiącach i podjęcia decyzji o kontynuacji lub dyskontynuacji terapii. Terapia przy braku poprawy wyrównania cukrzycy nie powinna być kontynuowana z powodu możliwości zwiększenia częstości występowania kwasicy ketonowej u chorych leczonych tymi lekami. Bezwzględna częstość kwasic nie była co prawda w opublikowanych badaniach duża, niemniej jest to objaw uboczny, o którym należy pamiętać. Wydaje się, że flozyny znajdą swoje miejsce w leczeniu cukrzycy typu 1, będąc jednym z niewielu leków, który ze względu na mechanizm działania w ogóle może być w tej postaci choroby stosowany obok insuliny.

Artykuł Nowe informacje na temat patogenezy i leczenia cukrzycy płynące z 78. Zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.