Podawany doustnie semaglutyd, podobnie jak rodzina agonistów receptora dla GLP-1, ma plejotropowe, czyli wielokierunkowe korzystne działanie – mówi prof. dr hab. n. med. Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz, kierownik Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, w rozmowie z Ewą Podsiadły-Natorską.
W jaki sposób działają analogi GLP-1?
Analogi GLP-1 działają tak jak natywny GLP-1, czyli inkretyna, która produkowana jest w przewodzie pokarmowym i zwiększa w mechanizmie glukozozależnym wydzielanie insuliny przez komórki β wysp trzustkowych. Inkretyny są potencjalizatorami sekrecji (wydzielania) insuliny. Inkretyny pełnią ważną rolę w równowadze energetycznej, glikemicznej i metabolicznej organizmu. Ich prawidłowe funkcjonowanie jest niezbędne dla zachowania zdrowia. Badania w kierunku inkretyn narodziły się, gdy zauważono, że u osób z cukrzycą typu 2 oraz otyłych efekt inkretynowy ulega osłabieniu. W patomechanizmie prowadzącym do hiperglikemii defekt efektu inkretynowego odgrywa znaczącą rolę. U chorych na cukrzycę typu 2 nie tylko ma miejsce mniejsza produkcja inkretyn, ale i słabsza odpowiedź na nie komórek β wysp trzustkowych. Badania ukierunkowano więc tak, aby tę patologię uzdrowić. Był jednak pewien problem.
Jaki?
Że syntetyzowany analog GLP-1 musiał być przy podaniu podskórnym stabilny. Myśl badawcza poszła w tę stronę, żeby poszukać substancji, która działa jak inkretyny, ale jest oporna na działanie dipeptydylopeptydazy IV. Pierwszym lekiem z tej grupy był eksenatyd, który pochodził ze śliny jaszczura Gila monster. Podawano go dwa razy dziennie w iniekcji, czego skutki były podobne do tych wywołanych przez natywny GLP-1. Następnie zsyntetyzowano analogi GLP1– liraglutyd, semaglutyd i dulaglutyd. Są one dostępne w Polsce i wymagają podawania iniekcyjnego; semaglutyd i dulaglutyd jeden raz w tygodniu, a liraglutyd jeden raz dziennie. Rewolucją w diabetologii okazało się białko, którego nie trzeba podawać w zastrzykach. Jest to doustny semaglutyd, który w formie tabletki dostępny jest od 2019 roku. Nie ulega wątpliwości, że jego pojawienie się otworzyło nowy rozdział nie tylko w diabetologii, ale w ogóle w medycynie. Pokonano istniejącą wcześniej barierę żołądkowo-jelitową powodującą gorszą absorpcję tych środków oraz ich degradację przez enzymy proteolityczne, które znajdują się w środowisku przewodu pokarmowego. Stało się to możliwe dzięki zwiększeniu biodostępności semaglutydu po zastosowaniu substancji zwiększającej wchłanianie – salkaprozanu sodu. Jest to niewielka pochodna kwasu tłuszczowego o niedużej masie cząsteczkowej. Jedyną doustną formą semaglutydu jest Rybelsus.
Na co – oprócz wyrównania glikemii – działa ten środek?
Podawany doustnie semaglutyd, podobnie jak rodzina agonistów receptora dla GLP-1, ma plejotropowe, czyli wielokierunkowe korzystne działanie. Badania kliniczne przeprowadzone na początku XXI wykazały, że nie tylko zmniejszają stężenie glukozy we krwi, ale również powodują redukcję masy ciała. Był to przełom, bo większość leków stosowanych dotychczas w diabetologii z reguły nie ułatwiało chudnięcia. A przecież dla sukcesu terapeutycznego – co powtarza się każdemu pacjentowi z cukrzycą typu 2 – niezbędne jest zredukowanie nadmiernej masy ciała. Mamy dowody na to, że redukcja masy ciała o 10 proc. stwarza dużą szansę na ucieczkę od cukrzycy u chorych we wczesnej fazie rozpoznania. Doustny analog GLP-1 też ułatwia pacjentom to zadanie, jednocześnie lecząc chorobę wyjściową. Potwierdziły to wszystkie badania naukowe.
Jaki jest wpływ doustnego analogu GLP-1 na kardiometaboliczne czynniki ryzyka?
Tutaj również mamy obiecujące wyniki badań. Analogi GLP-1, w tym doustny semaglutyd, nie tylko są bezpieczne pod względem zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale wręcz działają korzystnie, zmniejszając ryzyko ich wystąpienia, co czyni te leki nie tylko preparatami przeciwhiperglikemicznymi i na otyłość, ale również lekami kardionaczyniowoprotekcyjnymi i nerkoprotekcyjnymi, zwłaszcza że analogi GLP-1 obniżają ciśnienie tętnicze oraz korzystnie wpływają na lipidy. Ich stosowanie jest więc wskazane u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych. Doustny semaglutyd także wykazuje szerokie spektrum korzyści dla pacjentów.
Kiedy je podawać i jak? Na wczesnym etapie leczenia?
Kliniczne zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, a także zalecenia światowe oraz europejskie wskazują na szeroką możliwość stosowania analogów GLP-1 – można je bowiem podawać od rozpoznania cukrzycy typu 2 poprzez ciągłość życia z chorobą, niezależnie od tego, czy pacjent dostaje metforminę i/lub flozynę. Lek należy podawać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi techniki iniekcji, a w przypadku doustnego semaglutydu przyjmować go na czczo, minimum 30 minut przed posiłkiem, popijając tabletkę niewielką ilością wody. Skrócenie tego czasu zmniejsza wchłanianie, a tym samym działanie semaglutydu.
Jakie inne korzyści czerpią pacjenci z terapii analogami GLP-1?
Są to leki, które wraz z flozynami zmieniły filozofię podejścia do leczenia cukrzycy typu 2. Przynoszą korzyści niezależnie od wpływu na glikemię, pozwalają nawet u niektórych pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną na redukcję dawek insuliny, uproszczenie insulinoterapii, a nawet odstawienie insuliny (deinsulinizację). Największa korzyść to nie tylko szansa na zdrowsze, ale i dłuższe życie.
A jakie korzyści z doustnej terapii analogami GLP-1 przepisywanej pacjentom czerpią lekarze?
Zawsze łatwiej jest zaordynować pacjentowi stosowanie tabletek niż zastrzyków. Iniekcje wymagają większego skupienia na edukacji pacjenta w zakresie ich prawidłowego wykonywania. Co więcej, zastrzyk musi być zrobiony dedykowanym wstrzykiwaczem, który jest odpadem do utylizacji. A tabletkę się połyka. W przypadku doustnego semaglutydu należy z pacjentem omówić, jak tabletkę przyjmować, aby dobrze działała.