Lek. Dariusz Szczyra, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii, Śląski Uniwersytet Medyczny
Streszczenie
Na podstawie badań obserwacyjnych i prób klinicznych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że albuminuria jest silnym czynnikiem predykcyjnym zdarzeń sercowo-naczyniowych i progresji przewlekłej choroby nerek. Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych wzrasta również wraz ze spadkiem szacowanej filtracji kłębuszkowej (eGFR). Klasyfikacja albuminurii na grupy na podstawie wartości stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) okazała się klinicznie przydatna do stratyfikacji ryzyka i kierowania decyzjami dotyczącymi leczenia.
Leczenie opiera się na hamowaniu układu renina?angiotensyna?aldosteron (RAAS) inhibitorami konwertazy angiotensyny lub blokerami receptora angiotensyny, ale także na stosowaniu inhibitorów kotransportera sodowo glukozowego-2 (SGLT-2) lub agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1). Przeprowadzone badania takie jak SUSTAIN-6, LEADER i REWIND wykazują, że zastosowanie agonistów receptora peptydu glukagonopodobnego 1 w sposób istotny zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, progresji przewlekłej choroby nerek i ryzyka nerkowego w porównaniu z placebo.
Abstract
Based on observational studies and clinical trials in patients with type 2 diabetes, it has been shown
that albuminuria is a strong predictor of cardiovascular events and progression of chronic kidney disease. The risk of cardiovascular events also increases as estimated glomerular filtration rate (eGFR) decreases. Classification of albuminuria into groups based on urine albumin/creatinine ratio (UACR) values has proven clinically useful for risk stratification and guiding treatment decisions. Treatment is based on inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers, but also on sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors or glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists. Studies such as SUSTAIN-6, LEADER, and REWIND show that the use of glucagon-like peptide 1 receptor agonists significantly reduce the risk of cardiovascular events, progression of chronic kidney disease, and renal risk compared to placebo.
Słowa kluczowe: albuminuria, cukrzyca typu 2, ryzyko sercowo-naczyniowe, przewlekła choroba nerek
Keywords: albuminuria, type 2 diabetes, cardiovascular risk, chronic kidney disease
Wstęp
Cukrzycową chorobę nerek rozpoznaje się na podstawie szacowanej filtracji kłębuszkowej (eGFR) mniejszej niż 90 ml/min/1,73 m2 lub stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) wynoszący 30 mg/g lub więcej. Dotyka to do 40% osób chorych na cukrzycę, u których jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, nadciśnienia tętniczego, chorób siatkówki i przedwczesnej śmierci. Niezależnie od tego cukrzyca prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek. Wyniki dużych randomizowanych badań wykazują, że ryzyko zdarzeń sercowo naczyniowych, nerkowych i progresji przewlekłej choroby nerek można zmniejszyć poprzez intensywną kontrolę glikemii, obniżenie ciśnienia krwi, zmniejszenie albuminurii dzięki stosowaniu blokady układu renina?angiotensyna inhibitorami konwertazy angiotensyny lub blokerami receptora angiotensyny, a także inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT-2). Zastosowanie mają również agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1). Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty badań z użyciem liraglutydu (LEADER), semaglutydu (SUSTAIN-6) i dulaglutydu (REWIND).
Badanie LEADER
Opis badania
Badanie LEADER (NCT01179048) było wielonarodowym (410 ośrodków w 32 krajach) randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą i użyciem placebo. Pacjenci z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1. Części badanych (4668 osób) podawano analogowy liraglutyd (?1,8 mg/dobę). Pozostali badani (4672 osoby) otrzymali placebo. Okres leczenia wynosił 3,5-5 lat, z 30-dniowym okresem kontrolnym. Globalny panel ekspertów opracował wytyczne dotyczące leczenia, aby zachęcić badaczy do zarządzania stężeniem glukozy, poziomem ciśnienia krwi i lipidów we krwi uczestników oraz do prowadzenia jednoczesnej terapii. Proces został przeprowadzony zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę.
Główne kryteria włączenia były następujące: wiek 50 lat lub więcej z co najmniej jednym współistniejącym stanem sercowo-naczyniowym (choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń mózgowych, choroba naczyń obwodowych, przewlekła choroba nerek w stadium 3 lub wyższym lub przewlekła niewydolność serca klasy II lub III w New York Heart Association ? NYHA) lub wiek 60 lat albo więcej z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zgodnie z ustaleniami badacza (mikroalbuminuria lub białkomocz, nadciśnienie i przerost lewej komory, dysfunkcja skurczowa lub rozkurczowa lewej komory bądź wskaźnik kostka-ramię [stosunek skurczowego ciśnienia krwi w kostce do skurczowego ciśnienia krwi w ramieniu] mniejszy niż 0,9).
Głównymi kryteriami wykluczenia były cukrzyca typu 1, stosowanie agonistów receptora GLP-1, inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), pramlintydu lub insuliny szybko działającej, rodzinna lub osobista historia nowotworu endokrynologicznego typu 2 lub rdzeniastego raka tarczycy oraz wystąpienie ostrego zdarzenia wieńcowego lub naczyniowo-mózgowego w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym i randomizacją.
Punkty końcowe
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zgonu z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Drugorzędowe wyniki obejmowały czas do wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego plus rewaskularyzacja wieńcowa lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub niewydolności serca, czas do śmierci z powodu wszystkich przyczyn lub wystąpienia powikłań nerkowych, utrzymującą się makroalbuminurię (UACR ?300 mg/g), trwałe podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy i obniżenie eGFR ?45 ml/min/1,73 m2, potrzebę ciągłego leczenia nerkozastępczego (w przypadku braku ostrej odwracalnej przyczyny) lub zgon z powodu choroby nerek.
Wyniki
Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u mniejszej liczby pacjentów w grupie liraglutydu (608 z 4668 pacjentów, co stanowiło 13,0%) niż w grupie placebo (694 z 4672, co stanowiło 14,9%). Mniej pacjentów zmarło z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie liraglutydu (219, czyli 4,7%) niż w grupie placebo (278, czyli 6,0%). Częstość zgonów z jakiejkolwiek przyczyny była niższa w grupie liraglutydu (381, czyli 8,2%) niż w grupie placebo (447, co stanowiło 9,6%). Częstość występowania niezakończonego niepowodzeniem zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i hospitalizacji z powodu niewydolności serca była nieznacznie niższa w grupie liraglutydu niż w grupie placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia liraglutydem były zdarzenia żołądkowo-jelitowe. Częstość występowania zapalenia trzustki była nieznacznie mniejsza w grupie liraglutydu niż w grupie placebo.
Wynik nerkowy wystąpił u mniejszej liczby uczestników w grupie liraglutydu niż w grupie placebo (268 z 4668 pacjentów w porównaniu z 337 z 4672). Wynik ten był spowodowany przede wszystkim utrzymującą się makroalbuminurią, która wystąpiła u mniejszej liczby uczestników w grupie liraglutydu niż w grupie placebo (161 w porównaniu z 215 pacjentami). Częstość występowania działań niepożądanych ze strony nerek była podobna w grupie liraglutydu i grupie placebo (15,1 zdarzeń i 16,5 zdarzeń na 1000 pacjentów), w tym częstość ostrego uszkodzenia nerek (odpowiednio 7,1 i 6,2 zdarzeń na 1000 pacjentów).
Badanie SUSTAIN-6
Opis badania
SUSTAIN-6 (NCT01720446) to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, równoległe badanie grupowe w 230 ośrodkach w 20 krajach. Protokół badania został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną i komisję etyczną w każdym uczestniczącym ośrodku. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1:1 do grupy otrzymującej 0,5 mg lub 1,0 mg raz w tygodniu podskórnego semaglutydu lub placebo. Badanie składało się z planowanego okresu obserwacji wynoszącego 109 tygodni dla wszystkich pacjentów (104-tygodniowy okres leczenia z 5-tygodniowym okresem obserwacji), w którym uwzględniono również pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali leczenie.
Do badania zakwalifikowano pacjentów z cukrzycą typu 2 i stężeniem hemoglobiny glikowanej 7% lub więcej, jeśli nie byli leczeni lekiem hipoglikemizującym lub byli leczeni nie więcej niż dwoma doustnymi lekami hipoglikemizujacymi, z insuliną podstawową lub wstępnie zmieszaną albo bez niej. Kluczowym kryterium włączenia był wiek 50 lat lub więcej z ustaloną chorobą sercowo-naczyniową, przewlekłą niewydolnością serca (klasa II lub III wg NYHA), przewlekłą chorobą nerek w stadium 3 lub wyższym bądź wiek 60 lat lub więcej z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.
Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały leczenie inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub agonistą receptora GLP-1 albo insuliną inną niż podstawowa lub wstępnie zmieszaną w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym, historię ostrego zdarzenia wieńcowego lub naczyniowo-mózgowego w ciągu 90 dni przed randomizacją, planowaną rewaskularyzację tętnicy wieńcowej, obwodowej, leczenie nerkozastępcze.
Przebadano łącznie 4346 pacjentów, a 3297 poddano randomizacji. Spośród tych pacjentów 3232 (98,0%) uczestniczyło w ostatniej wizycie kontrolnej w ośrodku badacza, skontaktowano się z nimi telefonicznie lub zmarło podczas badania.
Spośród 3297 pacjentów 2735 (83,0%) miało stwierdzoną chorobę sercowo-naczyniową, 1940 (58,8%) ? chorobę sercowo-naczyniową bez przewlekłej choroby nerek, 353 (10,7%) ? tylko przewlekłą chorobę nerek, a 442 (13,4%) zarówno chorobę sercowo-naczyniową, jak i chorobę nerek; 17% pacjentów miało czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i było w wieku 60 i więcej lat. Całkowity średni czas trwania cukrzycy typu 2 wynosił 13,9 lat, a średnie stężenie hemoglobiny glikowanej wynosiło 8,7%. Stosowanie leków hipoglikemizujących i sercowo-naczyniowych było dobrze zrównoważone między grupami Większość pacjentów (93,5%) przyjmowała leki przeciwnadciśnieniowe, w tym inhibitory konwertazy angiotensyny (49,8%) i blokery receptora angiotensyny (33,7%), 76,5% otrzymywało leki obniżające stężenie lipidów, a 76,3% otrzymywało leki przeciwzakrzepowe, w tym kwas acetylosalicylowy (63,9%) i inhibitory receptora adenozynodifosforanu (21,1%).
Punkty końcowe
Pierwszorzędowym punktem końcowym było pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego (w tym cichego) lub udaru mózgu. Drugorzędowe wyniki obejmowały pierwsze wystąpienie zdarzenia sercowo-naczyniowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, udar niezakończony zgonem, rewaskularyzacja [wieńcowa lub obwodowa] i hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub niewydolności serca), powikłania retinopatii i nową lub nasilającą się nefropatię.
Ciągłą skuteczność i wyniki dotyczące bezpieczeństwa oceniano jako zmianę w stosunku od wartości wyjściowych do 104. tygodnia. Od wartości wyjściowej do 109. tygodnia oceniano poważne i niepoważne zdarzenia niepożądane oraz epizody hipoglikemii, które zdefiniowano jako ciężkie (zgodnie z kryteriami American Diabetes Association), stwierdzono nowotwory i zapalenie trzustki.
Wyniki
Pacjenci leczeni semaglutydem mieli znacznie (o 26%) niższe ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego lub udaru niezakończonego zgonem niż pacjenci otrzymujący placebo. To niższe ryzyko wynikało głównie ze znacznego zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu i ze zmniejszenia częstości występowania niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego. Podobne zmniejszenie ryzyka obserwowano w przypadku obu dawek semaglutydu. Liczba pacjentów, którzy musieliby być leczeni, aby zapobiec jednemu zdarzeniu pierwszorzędowemu w okresie 24 miesięcy, wynosiła 45. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo naczyniowych zaobserwowano pomimo wzrostu częstości tętna.
Pacjenci leczeni semaglutydem mieli mniejsze ryzyko nowej lub pogarszającej się nefropatii, zgodnie z różnicami w makroalbuminurii, ale większe ryzyko powikłań retinopatii cukrzycowej niż osoby otrzymujące placebo. Ogólna liczba zdarzeń retinopatii była niska, w grupie stosującej semaglutyd wystąpił nieoczekiwanie wyższy wskaźnik powikłań retinopatii (krwotok szklisty, ślepota bądź potrzeba leczenia środkiem doszklistkowym lub fotokoagulacją). U pacjentów z cukrzycą typu 1 zgłaszano związek między szybkim obniżeniem stężenia glukozy a nasileniem retinopatii. Z wyjątkiem powikłań retinopatii, semaglutyd miał profil bezpieczeństwa podobny do profilu bezpieczeństwa innych agonistów receptora GLP-1.
Badanie REWIND
Opis badania
REWIND (NCT01394952) było wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepa próbą, kontrolowanym placebo badaniem przeprowadzonym w 371 ośrodkach w 24 krajach. Kwalifikującymi się pacjentami byli mężczyźni i kobiety w wieku 50 i więcej lat z ustaloną lub nowo wykrytą cukrzycą typu 2 i wcześniejszym zdarzeniem sercowo-naczyniowym albo czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, u których stężenie hemoglobiny glikowanej wynosiło 9,5% lub mniej (bez dolnej granicy). Badani przyjmowali do dwóch doustnych leków obniżających stężenie glukozy w surowicy z insulinoterapią podstawową lub bez insulinoterapii, u których wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił co najmniej 23 kg/m2, eGFR (obliczone za pomocą równania MDRD ? modification of diet in renal disease equation) wynosiła co najmniej 15 ml/min/1,73 m2. Kluczowymi kryteriami wykluczenia były zdarzenia sercowo-naczyniowe lub udar mózgu w ciągu ostatnich 2 miesięcy, leczenie nerkozastępcze, ciężka hipoglikemia w ciągu ostatniego roku, wcześniejsze zapalenie trzustki, operacja bariatryczna albo znane nieprawidłowe opróżnianie żołądka. Protokół badania REWIND został zatwierdzony przez komisje etyczne badań we wszystkich ośrodkach, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Zostali losowo przydzieleni (1:1) do cotygodniowych podskórnych wstrzyknięć zamaskowanego dulaglutydu 1,5 mg lub tej samej objętości zamaskowanego placebo. Randomizacja została przeprowadzona za pomocą wygenerowanego komputerowo losowego kodu przy użyciu interaktywnego systemu odpowiedzi internetowej ze stratyfikacją według witryny.
Losowo przydzielono 9901 uczestników: 4949 do grupy dulaglutydu i 4952 do placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 5,4 roku. Średnie stężenie hemoglobiny glikowanej wynosiło 7,3%, średnia eGFR wynosiła 76,9 ml/min/1,73 m2. Część uczestników (3467 osoby, 35,0%) miała albuminurię (UACR ?3,39 mg/mmol), a 2199 (22,2%) miało eGFR mniejszy niż 60 ml/min/1,73 m2. Uczestnicy przypisani do grupy dulaglutydu przyjmowali badany lek przez 82,4% czasu kontrolnego od randomizacji do momentu uzyskania pierwszorzędowego punktu końcowego lub ostatniej wizyty kontrolnej. Badani z drugiej grupy przyjmowali placebo przez 83,4% czasu kontrolnego. Uczestnicy byli obserwowani po 2 tygodniach, 3 i 6 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy w celu uzyskania szczegółowych ocen. Pomiary hemoglobiny glikowanej były wykonywane co najmniej co 12 miesięcy i wykorzystywane przez badaczy do zarządzania stężeniami glukozy zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi danych krajów. Stężenie kreatyniny w surowicy i stosunek albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) mierzono w lokalnych laboratoriach co 12 miesięcy, a zarządzanie lekami chroniącymi nerki, ciśnienie krwi i ryzyko sercowo-naczyniowe leżało w gestii badacza przez cały czas trwania badania, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
Punkty końcowe
Pierwszorzędowym punktem końcowym były wystąpienie zawału mięśnia sercowego bądź udar mózgu nieprowadzący do zgonu i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nieznanych przyczyn. Wstępnie określone zdarzenie mikronaczyniowe było pierwszym wystąpieniem klinicznie istotnej retinopatii (fotokoagulacja, witrektomia lub zastosowanie wstrzyknięć do śródbłonka) lub klinicznie istotnego zdarzenia nerkowego, które zdefiniowano jako rozwój makroalbuminurii (rozwój UACR >33,9 mg/mmol u osób z niższym stężeniem wyjściowym), utrzymujący się 30% bądź większy spadek eGFR (na podstawie dwóch kolejnych wartości stężenia eGFR) lub nowa przewlekła terapia nerkozastępcza obejmująca dializę albo przeszczepienie nerki.
Wyniki
Cotygodniowe wstrzyknięcia dulaglutydu w dawce 1,5 mg przez 5,4 roku zmniejszały ryzyko progresji przewlekłej choroby nerek i nefropatii cukrzycowej w porównaniu z placebo u osób w średnim wieku z cukrzycą typu 2, u których średnia eGFR wynosiła 77 ml/min/1,73 m2. Na podstawie zaobserwowanej bezwzględnej różnicy ryzyka badanie sugeruje również, że jednemu zdarzeniu nerkowemu można by zapobiec na każde 31 podobnych osób z cukrzycą typu 2 leczonych dulaglutydem przez medianę 5,4 roku. Dulaglutyd liczbowo zmniejszył ryzyko rozwoju nowej makroalbuminurii, utrzymującego się obniżenia eGFR ?30% i konieczności rozpoczęcia przewlekłej terapii nerkozastępczej. Największy efekt odnotowano w redukcji rozwoju makroalbuminurii.
Wnioski
Wyniki z powyższych badań wskazują, że agoniści receptora GLP-1 istotnie zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych, w tym rozwoju makroalbuminurii.
Sugerują też, że leczenie agonistami receptora GLP-1 zmniejsza albuminurię o 17-32% w przypadku liraglutydu i 29% w przypadku dulaglutydu, co ogranicza postęp choroby nerek.
Większość badanych chorych stosowała również inhibitory RAAS. Na uwagę zasługuje podwójna korzyść związana ze znacznym zmniejszeniem albuminurii, a co za tym idzie ? zmniejszeniem ryzyka sercowo-naczyniowego i nerkowego. Niewiele innych ukierunkowanych interwencji czynników ryzyka w cukrzycy typu 2 wiąże się z taką wielkością redukcji ryzyka. Wybór leku powinien być ustalany indywidualnie dla każdego chorego, a zlecający powinien wziąć pod uwagę nie tylko schorzenia dodatkowe pacjenta, ale też możliwe działania niepożądane zastosowanego preparatu.
Praca naukowa
?Świat Lekarza? nr 8/2021 (95), str. 58-59
Piśmiennictwo
1. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end?stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta?analysis. Lancet 2012;380:1662?73
2. Heerspink HJ, Ninomiya T, Persson F, et al. Is a reduction in albuminuria associated with renal and cardiovascular protection? A post hoc analysis of the ALTITUDE trial. Diabetes Obes Metab 2016;18:169-77
3. Heerspink HJ, Kropelin TF, Hoekman J, et al. Reducing Albuminuria as Surrogate Endpoint (REASSURE) Consortium. Drug-induced reduction in albuminuria is associated with subsequent renoprotection: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2015;26:2055-64
4. Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G, et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol 2007;18:1540-6
5. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22
6. Mann JFE, ?rsted DD, Brown-Frandsen K, et al. LEADER Steering Committee and Investigators. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:839-48
7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. SUSTAIN6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-44
8. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. REWIND Investigators. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebocontrolled trial. Lancet 2019;394:131-8
9. American Diabetes Association, Microvascular complications and foot care: Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2019;42(1):124-38
10. Persson F, Rossing P. Diagnosis of diabetic kidney disease: state of the art and future perspective. Kidney Int Suppl 2011;8(2018):2-7
11. McFarlane P, Cherney D, Gilbert RE. Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Senior Chronic kidney disease in diabetes. Can J Diabetes 2018;42(1):201-9
12. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus, Circulation 2019;139:2022-31
13. Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, et al. Design of the Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results (LEADER) trial. Am Heart J 2013;166(5):823-30
14. Persson F, Bain SC, Mosenzon O, et al. Changes in Albuminuria Predict Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes: A Post Hoc Analysis of the LEADER Trial. Diabetes Care 2021 Apr;44(4):1020-6
15. Seaquist ER, Anderson J, Childs B, et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabetes Care 2013;36:1384-95
16. Early worsening of diabetic retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol 1998;116:874-86
17. Dahl-J?rgensen K, Brinchmann-Hansen O, Hanssen KF, et al. Rapid tightening of blood glucose control leads to transient deterioration of retinopathy in insulin dependent diabetes mellitus: the Oslo study. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;290:811-5
18. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. SUSTAIN-6 ? Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. Investigators. N Engl J Med 2016 Nov 10;375(19):1834-44
19. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate.
Ann Intern Med 2006;145:247-54
20. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019
21. Xie X, Atkins E, Lv J, et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2016;387:435-43
22. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, et al. A Patel Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;313:603-15
23. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22
24. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:1228-39