Dr hab. n. med. Mariusz Nowak, prof. SUM, Zakład Patofizjologii, Katedra Patofizjologii i Endokrynologii, Wydział Nauk Medycznych
w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Streszczenie
Występowanie cukrzycowego obrzęku plamki żółtej (DMO) wzrasta wraz z czasem trwania cukrzycy i stopniem zaawansowania retinopatii, zbliżając się do 30% u dorosłych, którzy chorują na cukrzycę ?20 lat, oraz do około 70% u osób z rozpoznaną proliferacyjną retinopatią cukrzycową. DMO jest chorobą o złożonej patogenezie, w którą włączone są zarówno czynniki prozapalne, jak i proangiogenne. W zależności od przyczyny wyróżniamy obrzęk cukrzycowy plamki ogniskowy, rozlany i niedokrwienny. Objawami klinicznymi są nieostre widzenie centralne, metamorfopsje, zmiany w postrzeganiu kolorów i trudności w czytaniu. Zgodnie z zaleceniami grupy Euretina rozpoznanie oraz kwalifikacja DMO powinny bazować na następujących badaniach: angiografii fluoresceinowej oraz OCT i oftalmoskopii pośredniej. Celem leczenia DMO jest zachowanie lub nawet poprawa ostrości wzroku poprzez zmniejszenie obrzęku. Fotokoagulacja laserowa może zapobiegać utracie widzenia, jednak zazwyczaj nie jest w stanie przywrócić lub poprawić ostrości wzroku. Podawanie leków anty-VEGF jest leczeniem pierwszego wyboru, a obecnie dostępne jest już pięć takich terapii, które są dostarczane w okolice siatkówki za pomocą powtarzanych iniekcji do komory ciała szklistego. Mimo że u większości leczonych uzyskuje się znaczącą poprawę zarówno czynnościową, jak i anatomiczną, pozostaje grupa około 15-40% chorych, u których nie ma odpowiedzi lub jest ona tylko częściowa. W tych przypadkach możliwe są inne opcje terapii, które obejmują wstrzyknięcia doszklistkowe glikokortykosteroidów, leczenie laserowe, skrócenie odstępów pomiędzy kolejnymi podaniami anty-VEGF czy zmianę leku anty-VEGF.
Abstract
The prevalence of diabetic macular oedema (DMO) increases with duration of diabetes and degree of retinopathy, approaching 30% in adults who have had diabetes for ? 20 years and 70% in those with proliferative diabetic retinopathy. It is a multifactorial disease, stimulated by both a pro-inflammatory component and pro-angiogenic factors. Depending on the cause, we distinguish focal, diffuse and ischaemic diabetic macular oedema. The clinical manifestations are blurred central vision, metamorphopsia, changes in colour perception and reading difficulties. According to the recommendations of the Euretina Group, the diagnosis and qualification of DMO should be based on fluorescein angiography, OCT and indirect slit-lamp ophthalmoscopy. The aim of treating DMO is to preserve or even improve visual acuity by reducing macular oedema. Laser photocoagulation can prevent vision loss, but is not usually able to restore or improve visual acuity. Treatment with anti-VEGF drugs is the treatment of first choice and there are now five anti-VEGF therapies available, which are delivered to the retinal area by repeated injections into the vitreous chamber. Although the majority of patients achieve significant functional as well as anatomical improvement, there remains a group of approximately 15-40% of patients with no or only partial response. In these cases, other treatment options are necessary, which include intravitreal steroid injections, laser treatment, shortening the interval between anti-VEGF injections or changing the anti-VEGF drug.
Słowa kluczowe: cukrzyca, cukrzycowy obrzęk plamki żółtej, laseroterapia, anty-VEGF, steroidoterapia
Keywords: diabetes, diabetic macular oedema, laser therapy, anti-VEGF, steroid therapy
Cukrzyca (DM) jest chorobą cywilizacyjną, na którą chorują prawie 463 mln ludzi na świecie (około 9,3% populacji). W Polsce zarejestrowanych jest około 2 mln chorych, ale liczba ta w rzeczywistości przekracza 3 mln. W USA na DM choruje ponad 30 mln ludzi, czyli 9,4% populacji. Oczne powikłania cukrzycy są główną przyczyną ślepoty wśród osób w wieku od 20 do 74 lat.
Przewlekła hiperglikemia uszkadza naczynia krwionośne siatkówki, co prowadzi do rozwoju retinopatii cukrzycowej (DR), która jest najczęstszą przyczyną zmian naczyniowych w tylnej części oka. Innym poważnym powikłaniem ocznym DM jest cukrzycowy obrzęk plamki (DMO), który może wystąpić zarówno u chorych ze zmianami proliferacyjnymi, jak i nieproliferacyjnymi siatkówki. Plamka żółta jest centralną częścią siatkówki zawierającą prawie wszystkie czopki, odpowiedzialną za widzenie centralne. Przy zmianie przepuszczalności naczyń lub ich uszkodzeniu gromadzący się płyn powoduje obrzęk siatkówki, skutkujący zaburzeniami widzenia centralnego.
DMO występuje u około 746 tys. (4%) wszystkich Amerykanów chorujących na cukrzycę w wieku 40 lat i starszych. Częstość występowania DMO wzrasta wraz z czasem trwania DM i stopniem zaawansowania DR, zbliżając się do 30% u dorosłych, którzy chorują na cukrzycę od ?20 lat, i 70% u osób z retinopatią cukrzycową proliferacyjną (PDR). Częstość występowania DMO jest większa u chorych na cukrzycę typu 2 (DMT2) w porównaniu z chorymi na cukrzycę typu 1 (DMT1), ale nie jest dobrze poznane, dlaczego tak się dzieje.
DMO to zwiększenie grubości siatkówki w obrębie dwóch średnic tarczy od dołka centralnego plamki żółtej. Jest chorobą wieloczynnikową, stymulowaną zarówno przez czynniki prozapalne, jak i proangiogenne. W zależności od przyczyny wyróżniamy obrzęk ogniskowy, rozlany oraz niedokrwienny.
Obrzęk ogniskowy jest zwykle spowodowany przeciekiem z mikrotętniaków siatkówki i często współwystępuje z obecnością złogów lipoproteinowych w siatkówce, znanych jako ?wysięki twarde?. Jest zwykle ograniczony do miejsca przylegających patologicznych naczyń.
Obrzęk rozlany jest spowodowany rozległym uszkodzeniem bariery krew?siatkówka (BRB) z powodu pogrubienia błony podstawnej i utraty perycytów naczyń włosowatych, często przyjmując kształt kwiatu lub płatków. Uważa się, że zasadniczą rolę w patogenezie odgrywa czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), którego wydzielanie stymulowane jest przez hipoksję oraz cytokiny prozapalne. VEGF powoduje fosforylację białek połączeń ścisłych pomiędzy komórkami w naczyniach krwionośnych, zwiększając ich przepuszczalność. Płyn przesiękowy gromadzi się pomiędzy warstwą splotowatą zewnętrzną a jądrzastą wewnętrzną siatkówki, przyjmując wygląd torbieli.
Niedokrwienna postać DMO jest spowodowana poszerzeniem strefy beznaczyniowej dołka centralnego plamki żółtej w następstwie zwężenia, a często zamknięcia światła włośniczek.
Objawami klinicznymi DMO są nieostre widzenie centralne, metamorfopsje, zmiany w postrzeganiu kolorów i trudności w czytaniu (wypadanie liter). Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu obrzęku plamki żółtej w biomikroskopii pośredniej w lampie szczelinowej lub optycznej koherentnej tomografii (OCT). Złotym standardem pozostaje angiografia fluoresceinowa (FA), która uwidocznia przerwanie BRB, stref niedokrwienia czy obecności neowaskularyzacji. Przeciek barwnika widoczny w FA może wystąpić również przy braku obrzęku w plamce, dlatego ostateczną diagnozę należy postawić za pomocą badania w lampie szczelinowej lub OCT. Zgodnie z zaleceniami grupy Euretina rozpoznanie oraz klasyfikacja DMO powinna być bazować na badaniu AF oraz OCT i oftalmoskopii pośredniej w lampie szczelinowej.
Wykazano, że stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c), nadciśnienie tętnicze, stężenie kreatyniny w surowicy, wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR), zaburzenia gospodarki lipidowej i ciąża są związane z ryzykiem rozwoju oraz progresji DMO. Wykazano również, że zła kontrola glikemii wiąże się z gorszą odpowiedzią na leczenie prowadzone za pomocą anty-VEGF, nie wykazano natomiast wpływu pozostałych wskaźników na skuteczność leczenia DMO.
Celem leczenia DMO jest zachowanie lub nawet poprawa ostrości wzroku (VA) poprzez zmniejszenie obrzęku. Fotokoagulacja laserowa może zapobiegać utracie widzenia, jednak zazwyczaj nie jest w stanie przywrócić lub poprawić VA. Terapia za pomocą leków anty-VEGF jest leczeniem pierwszego wyboru w DMO. Leki anty-VEGF są skuteczne ? prowadzą do poprawy VA i zmniejszenia grubości plamki. Wykazano jednak, że znaczny odsetek leczonych (15-66%) nie reaguje wystarczająco dobrze na leczenie anty-VEGF, w związku z tym istnieje potrzeba zastosowania alternatywnych metod leczenia. Obecne metody leczenia anty-VEGF wymagają częstych podań leku i ciągłego monitorowania, co stanowi znaczne obciążenie dla pacjentów i systemów opieki zdrowotnej, a także ma wpływ na obniżenie jakość życia leczonych.
Carroll i wsp. wykazali, że stężenie VEGF w ciele szklistym jest wysoce skorelowane z obecnością DMO, wykazując wyraźny gradient w obrębie jamy ciała szklistego, przy czym poziom przedplamkowy jest najwyższy.
Laseroterapia była złotym standardem leczenia DMO. Wpływa zarówno na poprawę morfologii plamki (zmniejszenie obrzęku), jak i na stabilizację jej funkcji fizjologicznej, czyli widzenia.
Klasyczna leseroterapia koaguluje tkankę siatkówki aż do nabłonka barwnikowego (RPE). Na pograniczu skoagulowanej tkanki występuje zmiana profilu wydzielania cytokin zapalnych, czynników wzrostowych oraz wzmocnienie warstwy komórek RPE, co ogranicza obrzęk siatkówki oraz miejscowe wydzielanie VEGF. Wykazano, że uzupełnienie farmakoterapii o laseroterapię (w formie klasycznej bądź ogniskowej) zapewnia lepszy efekt leczenia DMO. Konwencjonalny laser o fali ciągłej niszczy komórki siatkówki i często powoduje trwałe mroczki w polu widzenia, może pogarszać widzenie nocne i opóźniać adaptację światło-ciemność.
Nowszy sposób działania laserów, określany jako podprogowy, polega na zastosowaniu niefotokoagulacyjnych impaktów w celu fotostymulacji tkanek siatkówki zewnętrznej, głównie RPE, w celu zwiększenia produkcji metabolitów hamujących neowaskularyzację i zmniejszających przepuszczalność naczyń lub zmniejszenia produkcji mediatorów zwiększających przepuszczalność naczyń i neowaskularyzację. Laser podprogowy nie powoduje koagulacji tkanki, a działanie oparte jest na obniżeniu mocy lasera do wartości niepowodujących trwałych uszkodzeń bądź szybkim, pulsacyjnym przerywaniu pracy lasera, by nie uzyskać efektu cieplnego. Mimo że komórki RPE są uszkodzone, uszkodzeniu uległy tylko ich mitochondria, co nie prowadzi do ich śmierci, ale ma działanie modulujące. Niskoprogowa fotokoagulacja laserowa nie powoduje jatrogennych oparzeń ani uszkodzeń tkanek, a jej skuteczność terapeutyczna jest taka sama lub lepsza jak fotokoagulacji klasycznej.
W kilku badaniach wykazano korzyści ze stosowania laserów podprogowych w leczeniu DMO, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z farmakoterapią anty-VEGF, uzyskując wyniki porównywalne z wynikami uzyskanymi przy użyciu konwencjonalnego lasera, ale bez uszkodzenia tkanek lub ubytków w polu widzenia.
Innym nowym osiągnięciem w laseroterapii jest system oparty na funduskamerze, zintegrowany z technologią śledzenia siatkówki. Technika ta bazuje na wykonaniu zdjęcia siatkówki, cyfrowym otoczeniu obszarów wymagających leczenia i automatycznym zastosowaniu impaktów lasera do określonych obszarów przez urządzenie. Pozwala to na większą dokładność aplikacji lasera w porównaniu z konwencjonalnymi laserami obsługiwanymi ręcznie.
Podsumowując: zastosowanie laseroterapii w leczeniu chorób siatkówki związanych z cukrzycą będzie nadal odgrywało ważną rolę. Sytuacje, które wykluczają zastosowanie farmakoterapii, takie jak brak zgody chorego czy niesystematyczność wizyt kontrolnych, ciąża lub brak odpowiedzi na leki anty-VEGF, będą nadal wymagały monoterapii laserowej.
W ostatniej dekadzie nowe metody farmakoterapeutycznego leczenia DMO przyćmiły rozwój laseroterapii. W związku ze złożoną patogenezą DMO stosowane są dwie grupy leków podawanych miejscowo do komory ciała szklistego: anty-VEGF oraz glikokortykosteroidy.
Obecnie dostępne jest pięć terapii anty-VEGF, które są dostarczane w okolice siatkówki za pomocą powtarzanych iniekcji do komory ciała szklistego.
Pegaptanib był pierwszym lekiem anty-VEGF, który został zatwierdzony do leczenia zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD) w 2004 r. Pegaptanib jest oligonukleotydowym aptamerem o długości 28 par zasad, skierowanym przeciwko izoformie VEGF-165. W badaniach klinicznych wykazano, że jest skuteczny w poprawie widzenia (VA) i zmniejszeniu obrzęku w porównaniu z samą laseroterapią. Jego zastosowanie zmniejszyło się w związku z opracowaniem nowszych leków o zwiększonej skuteczności: inhibitorów pan-VEGF (ranibizumab, bewacyzumab, aflibercept, brolucyzumab).
Bewacyzumab jest humanizowanym przeciwciałem mysim zarejestrowanym w leczeniu różnych nowotworów (raka jelita grubego, sutka, trzustki, gruczołu krokowego, nerki, nie drobnokomórkowego raka płuca, nowotworów głowy i szyi oraz niektórych złośliwych chorób rozrostowych krwi), które wiąże wszystkie izoformy VEGF-A. Stosowanie bewacyzumabu w chorobach oczu ma charakter off-label. W porównaniu z triamcynolonem lub laseroterapią zastosowanie bewacyzumabu co 3-4 tygodnie pozwoliło na poprawę ostrości wzroku i redukcję DMO po 6, 12 i 24 miesiącach obserwacji.
Ranibizumab jest humanizowanym fragmentem przeciwciała monoklonalnego, które wiąże się ze wszystkimi izoformami VEGF-A, z większym powinowactwem w porównaniu z bewacuzymabem. Wykazano, że mniejszy fragment przeciwciała ułatwia dyfuzję przez ciało szkliste i dotarcie do siatkówki. W przypadku comiesięcznego podawania ranibizumabu lub w połączeniu z laseroterapią w porównaniu z monoterapią laserową uzyskano znamienną poprawę VA i zmniejszenie obrzęku plamki (CRT), przy czym skuteczność jest zauważalna od trzeciego miesiąca leczenia. Parametry kliniczne, w tym wiek, wyjściowa CRT oraz obecność błony nasiatkówkowej (ERM), istotnie wpływają na wyniki leczenia. Obecność ERM nie wyklucza pacjentów z DMO z terapii anty-VEGF.
Aflibercept jest białkiem fuzyjnym z domenami wiążącymi VEGFR-1 i VEGFR-2 związany z fragmentem Fc ludzkiej IgG1. Aflibercept wiąże się z krążącymi czynnikami VEGF i działa jak ?pułapka VEGF?. Hamuje w ten sposób aktywność podtypów VEGF-A i VEGF-B oraz łożyskowego czynnika wzrostu (PGF). Wykazano poprawę lub brak pogorszenia objawów DMO w 52-tygodniowej obserwacji przy podawaniu co 4, maksymalnie co 8 tygodni.
Wykazano korzyści stosowania wszystkich aktualnie zarejestrowanych preparatów anty-VEGF w leczeniu DMO w stosunku do laseroterapii. Doszklistkowe podawanie anty-VEGF stanowi terapię pierwszego rzutu, ale ograniczeniem jest konieczność comiesięcznych iniekcji, przynajmniej w początkowym okresie wysycania lekiem. DMO może nawrócić po zaprzestaniu leczenia lub wydłużenia przerwy między kolejnymi iniekcjami. Chorzy, którzy otrzymują mniejszą liczbę podań doszklistkowych anty-VEGF, osiągają gorsze wyniki funkcji wzrokowych w stosunku do tych, którzy są intensywnie leczeni w randomizowanych badaniach klinicznych, prawdopodobnie dlatego, że częste iniekcje są trudniejsze do utrzymania w praktyce ambulatoryjnej niż w badaniach klinicznych.
Mimo że u większości leczonych uzyskuje się znaczącą poprawę zarówno czynnościową, jak i anatomiczną, pozostaje grupa około 15-66% chorych, u których nie ma odpowiedzi lub jest ona tylko częściowa. W tych przypadkach konieczne są inne opcje leczenia, które obejmują wstrzyknięcia glikokortykosteroidów, leczenie laserowe, skrócenie odstępów pomiędzy kolejnymi podaniami anty-VEGF czy zmianę leku anty-VEGF.
Po rozpoczęciu leczenia anty-VEGF odpowiedź na leczenie ocenia się zwykle po 5 comiesięcznych iniekcjach. Częściowa odpowiedź anatomiczna (zmniejszenie grubości centralnej siatkówki od 10 do 20%), obserwowana u 30-40% pacjentów, wiąże się z korzystnym rokowaniem przy dalszym prowadzeniu leczenia. Jeśli odpowiedź pozostaje niepełna po 3 dodatkowych iniekcjach anty-VEGF, należy wykonać badanie okulistyczne, a w przypadku braku przeciwwskazań zaproponować zmianę strategii leczenia. Jeżeli początkowo obserwuje się całkowity brak odpowiedzi na anty-VEGF (zmniejszenie centralnej grubości siatkówki <10%), zmianę strategii proponuje się już po zakończeniu fazy indukcji.
Ponieważ neowaskularyzacja i stan zapalny współwystępują i wzajemnie na siebie oddziałują, osłabienie procesu zapalnego może również zatrzymać neowaskularyzację, a poprzez jej hamowanie można również kontrolować stan zapalny.
Glikokortykosteroidy przez aktywację receptora cytoplazmatycznego powodują wzrost transkrypcji genów białek przeciwzapalnych (m.in. IL-1, IL-6, IL-10, lipokortyny-1), hamują transkrypcję białek prozapalnych (cytokin, enzymów, receptorów), cząsteczkę adhezji międzykomórkowej, modyfikując integralność połączeń ścisłych, hamują aktywność cząsteczek zaangażowanych w przepuszczalność naczyń, jak VEGF, co powoduje zmniejszenie stanu zapalnego.
Wszystkie te mechanizmy współdziałają, powodując zmniejszenie obrzęku plamki i produkcji VEGF, odkładania fibryny, przecieku kapilarnego i migracji komórek zapalnych.
Triamcynolon może być podawany off-label jako iniekcja doszklistkowa, a czas jego działania sięga 3 miesięcy. Wykazano, że leczenie DMO za pomocą triamcynolonu jako uzupełnienie leków anty-VEGF jest skuteczne i odznacza się niskim kosztem leczenia.
Ze względu na częstość powtarzania zastrzyków, opracowano implanty wewnątrzgałkowe, które dostarczają glikokortykosteroidy w sposób przedłużony. Mogą być one całkowicie biodegradowalne lub biodegradowalny polimer może być zamknięty w innym polimerze, który nie ulega biodegradacji. Istnieją dwie zatwierdzone doszklistkowe terapie steroidowe: implant deksametazonu (DEX) i implant acetonidu fluocynolonu (FAc).
Biodegradowalny implant doszklistkowy DEX uwalnia substancję w obrębie komory ciała szklistego przez 3-6 miesięcy. Podawany jest do komory ciała szklistego za pomocą przeznaczonego do tego aplikatora, dostarczając 0,7 mg DEX do tylnego odcinka oka. Charakteryzuje się dwufazową farmakokinetyką, początkowo uwalnia DEX w sposób gwałtowny, aby osiągnąć szybkie stężenie terapeutyczne, po czym następuje słabsze uwalnianie podtrzymujące. U około 20% chorych z DMO wykazano poprawę ostrości wzroku o 15 liter w badaniu ETDRS, utrzymującą się przy powtarzanych iniekcjach przez 3-letni okres obserwacji. Podczas obserwacji wynoszącej 37,6 miesiąca i po wykonaniu średnio 5,9 iniekcji DEX, ostrość wzroku poprawiła się lub ustabilizowała u 77,8% leczonych z istotnym zmniejszeniem CRT. Wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) odnotowano u 38,8% wszystkich pacjentów, a progresję zaćmy, z koniecznością jej operacji, wykazano u 73,3% leczonych. Szczytowa poprawa została osiągnięta po 3 miesiącach od podania DEX, a następnie efekt leczenia malał. Badacze postulują rozważenie skrócenia odstępów pomiędzy kolejnymi podaniami leku.
Do stosowania doszklistkowego zostały zatwierdzone przez FDA dwa systemy do podawania przedłużonego glikokortykosteroidów (do 3 lat) zawierające acetonid fluocynolonu (FAc). Pierwszy z nich zawiera 0,59 mg FAc, który jest dopuszczony do leczenia przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej tylnego odcinka błony naczyniowej. Drugi zawiera 0,19 mg FAc i jest dopuszczony do leczenia DMO.
Pierwszy z nich jest niebiodegradowalnym implantem, który dostarcza FAc do 30 miesięcy. Implantacja wymaga ambulatoryjnego zabiegu chirurgicznego, aby implant mógł zostać przytwierdzony do twardówki. Chociaż produkt nie jest zatwierdzony przez FDA do leczenia DMO, jego skuteczność porównano z laseroterapią. Po 6 i 24 miesiącach w grupie leczonej implantem z FAc stwierdzono znamienną poprawę VA w porównaniu z grupą leczoną laseroterapią. Po 36 miesiącach nie stwierdzono istotnej różnicy między obiema grupami. Autorzy sugerują, że brak istotności może być spowodowany zmniejszeniem długoterminowej biodostępności leku.
Niebiodegradowalny, doszklistkowy implant FAc o przedłużonym uwalnianiu w dawce 0,2 ?g/dobę, którego trwałość wynosi do 3 lat, uzyskał w 2014 r. akceptację FDA w leczeniu DMO. W badaniu Fluocinolone Acetonide in Diabetic Macular Edema (FAME) A i B wykazano, że przyrost ?15 liter był istotnie większy i wynosił 34% w porównaniu z 13,4% w grupie stosującej lek pozorowany po 36 miesiącach. Bailey i wsp. wykazali, że pojedyncze podanie implantu FAc zapewnia stabilizację lub nawet poprawę VA u większości leczonych przez ?3 lata, z lepszym efektem u chorych z dobrą wyjściową VA. Jest to jedno z największych i najdłuższych dotychczasowych badań wykazujących długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo implantu FAc w leczeniu przewlekłego DMO. Pacjenci z dobrą VA na początku badania, którzy otrzymali implant, zachowali dobre widzenie przez ?3 lata, co sugeruje, że implant spełnia cel leczenia DMO, jakim jest osiągnięcie lub poprawa widzenia jako wynik długoterminowy. Średni czas do drugiego wszczepienia implantu i zmniejszenie liczby dodatkowych zabiegów po wstrzyknięciu wskazują, że implant osiąga również cel, jakim jest zmniejszenie liczby wizyt w ośrodku leczącym i liczby wstrzyknięć. Badanie to potwierdza także przewidywalny i możliwy do opanowania profil działań niepożądanych implantu FAc, który jest korzystniejszy w przypadku braku wcześniejszego leczenia IOP.
Kierunki na przyszłość
Mimo że iniekcje doszklistkowe są bezpieczne i skuteczne, wymagają jednak wielokrotnych wizyt w celu wykonania badania przedmiotowego, badań obrazowych i samego zabiegu. Z tego powodu stanowią znaczne obciążenie dla pacjentów, okulistów i systemów opieki zdrowotnej. W celu rozwiązania tego problemu prowadzone są badania mające na celu opracowanie dłużej działającej terapii anty-VEGF, która będzie wymagała rzadszych wizyt przy jednoczesnym zachowaniu efektu terapeutycznego.
Postępy w technologii oraz bioinżynierii doprowadziły do prób opracowania nowych systemów dla kontrolowanego, długoterminowego uwalniania leku.
Matryce polimerowe stosowane jako biodegradowalne systemy dostarczania leków, takie jak kwas polimlekowo-glikolowy (PLGA), kwas polimlekowy (PLA), dimetakrylan polikaprolaktonu (PCM) czy metakrylan polihydroksyetylu (poly-HEMA), są badane jako podłoża do długoterminowego kontrolowanego uwalniania bewacyzumabu. W badaniach doświadczalnych na zwierzętach wykazano uwalnianie bewacyzumabu przez kilka miesięcy przy zastosowaniu nanocząstek PLGA, PLA, PCM i poly-HEMA.
W fazie badań klinicznych znajduje się implant NT-503 ECT (Encapsulated Cell Technology) opracowany dla długoterminowego uwalniania anty-VEGF. System bazuje na genetycznie zmodyfikowanych komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE). Komórki otoczono membraną polisulfonową, która pozwala na odżywianie komórek RPE poprzez dyfuzję substancji odżywczych do wnętrza implantu, a przeciwciała łatwo dyfundują do ciała szklistego. Komórki RPE produkują rozpuszczalne białko fuzyjne receptora VEGF (sVEGFR). In vitro, produkowane przez NT-503 ECT białko sVEGFR, wiąże się z pikomolarnym powinowactwem z ludzkim VEGF-A, podobnym do mocy afliberceptu z około 700 razy większym powinowactwem niż ranibizumab.
Intraceptor Flt23k hamuje wydzielanie VEGF poprzez sekwestrację w retikulum endoplazmatycznym. Wykazano, że plazmid ekspresyjny Flt23k hamuje AMD u naczelnych i w modelach mysich.
Inną metodą hamowania ekspresji VEGF jest zastosowanie siRNA. Wykazano, że siRNA dla VEGFR1 może być skutecznie dostarczany do komórek RPE za pomocą systemu nanocząsteczek. System ten okazał się skuteczny w hamowaniu CNV indukowanego laserem.
Brolucyzumab jest jednołańcuchowym fragmentem przeciwciała wiążącym VEGF-A. Jego rozmiar jest mniejszy (26 kilodaltonów [kDa]) niż ranibizumabu (48 kDa) czy afliberceptu (115 kDa), co umożliwia potencjalnie osiągnięcie większego stężenia molowego, skuteczniejszą penetrację tkanek i szybszy klirens ogólnoustrojowy niż w przypadku większych leków. W prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy (KITE i KESTREL) potwierdzono skuteczności brolucyzumabu z poprawą VA i korzystnych wynikach anatomicznych przy leczeniu podawanym w odstępach co 12 tygodnie u ponad 50% badanych z DMO w okresie 2-letniej obserwacji. W listopadzie 2020 r. zarejestrowany został w Polsce do programu lekowego ?Leczenie neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD)?.
Postępy bioinżynierii doprowadziły do zaprojektowania białek z powtórzeniem ankyrynowym (DARPin), które są białkami naśladującymi przeciwciała. Są one mniejsze niż przeciwciała i dlatego mogą mieć lepszą penetrację do tkanek, większą siłę działania i dłuższy okres półtrwania.
Abicipar pegol jest DARPinem zaprojektowanym do wiązania wszystkich izoform VEGF-A, podobnie jak ranibizumab. Charakteryzuje się większym powinowactwem i dłuższym wewnątrzgałkowym okresem półtrwania niż ranibizumab (>13 dni vs. 7,2 dnia). W badaniach I/II fazy w DMO stwierdzono, że pojedyncze wstrzyknięcie do ciała szklistego pozwalało na uzyskanie stężenia powyżej połowy maksymalnego stężenia hamującego i neutralizację VEGF w cieczy wodnistej przez 8-12 tygodni. Badania kliniczne jego skuteczności wykazały wysoki odsetek (ponad 90%) utrzymania stabilnego widzenia. Odsetek badanych z poprawą widzenia był podobny w grupie abiciparu i ranibizumabu w badaniu SEQUOIA. Abicipar wykazał nie gorszą skuteczność w porównaniu z ranibizumabem, przy rzadszych wstrzyknięciach.
Przestrzeń nadnaczyniówkowa jest potencjalną przestrzenią pomiędzy twardówką a naczyniami naczyniówki oka, którą można uwidocznić w OCT. Nadnaczyniówkowe podawanie glikokortykosteroidów za pomocą mikroigieł może potencjalnie zwiększyć stężenie leku w siatkówce, zmniejszając ryzyko zaćmy lub wzrostu IOP poprzez zminimalizowanie ekspozycji na struktury przedniego odcinka oka. Prowadzone jest badanie kliniczne TYBEE w celu oceny skuteczności tej metody.
Inhibitory angiopoetyny-2
Angiopoetyny (Ang-1 i Ang-2) są czynnikami wzrostu, które konkurencyjnie oddziałują z transbłonowym receptorem kinazy tyrozynowej (Tie-2) w śródbłonku naczyniowym odpowiedzialnym za regulację przepuszczalności oraz angiogenezy. Ang-2 jest podwyższona w hiperglikemii i zwiększa przepuszczalność naczyń siatkówki. W badaniu BOULEVARD porównano działanie faricimabu, przeciwciała wiążącego zarówno Ang-2, jak i VEGF-A, z ranibizumabem w DMO. Faricimab w dawce 6,0 mg powodował znamienną poprawę VA w porównaniu z ranibizumabem w 24-tygodniowej obserwacji. AKB-9778 jest inhibitorem fosfatazy tyrozynowej w komórkach śródbłonka naczyniowego (VE-PTP), która aktywuje receptory Tie-2 w celu zmniejszenia przepuszczalności naczyń siatkówki. W badaniu TIME-2 fazy II z randomizacją 144 pacjentów z DMO poddano monoterapii wstrzyknięciami podskórnymi AKB-9778 w porównaniu z monoterapią ranibizumabem oraz terapią skojarzoną i stwierdzono większą redukcję CST od wartości wyjściowej po 12 tygodniach w grupie stosującej terapię skojarzoną niż w grupie stosującej monoterapię ranibizumabem.
Inhibitory integryn
Risuteganib jest antagonistą integryn, który zmniejsza stres oksydacyjny poprzez hamowanie receptorów integryn ?v?3, ?v?5 i ?5?1. Wykazano stabilizację widzenia po podawaniu pojedynczego wstrzyknięcia bewacyzumabu, a następnie 3 doszklistkowych dawek risuteganibu w dawce 1 mg w porównaniu z 6 wstrzyknięciami bewacyzumabu w 20-tygodniowej obserwacji.
Witrektomia przez płaską część ciała rzęskowego
Chorzy, u których w badaniu OCT oprócz typowego obrzęku cukrzycowego stwierdza się wyraźną trakcję ciała szklistego w okolicy plamki, powodującą dodatkowe pogorszenie widzenia, mogą być leczeni operacyjnie. Zalecanym sposobem jest witrektomia pars plana (PPVE). Zabieg ten polega na wycięciu ciała szklistego i usunięciu patologicznych połączeń pomiędzy ciałem szklistym a siatkówką centralną, które są częste u chorych na cukrzycę. Należy pamiętać, że wycięcie ciała szklistego skutkuje mniejszą skutecznością terapii anty-VEGF w przypadku późniejszego nawrotu obrzęku plamki, ponieważ farmakokinetyka podawanego leku jest zmieniona.
Program lekowy leczenia obrzęku plamki
Od 1 lipca 2021 r. Ministerstwo Zdrowia wprowadziło program lekowy cukrzycowego obrzęku plamki. Dotychczas choroba nie była w Polsce leczona systemowo, a koszt leczenia jest wysoki, ze względu na dominujący koszt stosowanych leków. Program powinien objąć wszystkich chorych z DMO, którzy wymagają leczenia anty-VEGF. Do programu zostaną kwalifikowani pacjenci spełniający kryteria włączenia zarówno ze świeżo zdiagnozowanym DMO, jak i wcześniej podani terapii lekami anty-VEGF w ramach grupy JGP B84 (grupa małych zabiegów witreoretinalnych), która odbywa się w ramach hospitalizacji. W koszty programu lekowego zostaną włączone zarówno preparaty anty-VEGF, jak i glikokortykosteroidy doszklistkowe (bewacyzumab, aflibercept, ranibizumab, deksametazon). Podstawowymi kryteriami kwalifikacji do programu lekowego DME są obecność rozlanego, klinicznie znamiennego obrzęku plamki z zajęciem dołka, wiek powyżej 18. r.ż., najlepsza skorygowana ostrość wzroku w leczonym oku 0,2-0,8 określona według tablicy Snellena (lub odpowiednio ekwiwalent ETDRS), stężenie HbA1c ?9% w przypadku kontynuacji leczenia afliberceptem, ranibizumabem lub deksametazonem. Leczenie bewacyzumabem należy rozpocząć bez względu na wartość HbA1c. Włączenie kryterium kontroli glikemii wydaje się istotnie motywujące chorych do właściwego leczenia cukrzycy ? głównego czynnika ryzyka rozwoju powikłań późnych choroby.
Praca naukowa
?Świat Lekarza? nr 8/2021 (95), str. 56-57
Piśmiennictwo
1. International Diabetes Federation 9. IDF Diabetes Atlas 9th Edition. Brussels, Belgium. Available from: https://www.idf.org/e-library/epidemiology-research/diabetes-atlas/159-idf-diabetes-atlas-ninth-edition-2019.html
2. Mansour S, Browning D, Wong K, et al. The Evolving Treatment of Diabetic Retinopathy. Clin Ophthalmol 2020;14:653-78
3. Schmidt-Erfurth U, Garcia-Arumi J, Bandello F, et al. Guidelines for the Management of Diabetic Macular Edema by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Ophthalmologica 2017;237(4):185-222
4. Estebainha R, Goldhardt R, Falc?o M. A new approach for diabetic macular edema treatment: review of clinical practice results with 0.19 mg fluocinolone acetonide intravitreal implant including vitrectomized eyes. Curr Ophthalmol Rep 2020;8:1-10
5. Daien V, Eldem BM, Talks JS, et al. Real-world data in retinal diseases treated with anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) therapy ? a systematic approach to identify and characterize data sources. BMC Ophthalmol 2019;19:206
6. Dugel P, Campbell J, Kiss S, et al. Association between early anatomic response to anti-vascular endothelial growth factor therapy and long-term outcome in diabetic macular edema. Retina 2019;39(1):88-97
7. Busch C, Zur D, Fraser-Bell S, et al. Shall we stay, or shall we switch? Continued anti-VEGF therapy versus early switch to dexamethasone implant in refractory diabetic macular edema. Acta Diabetol 2018;55(8):789-96
8. Bressler NM, Beaulieu WT, Glassman AR, et al. Persistent macular thickening following intravitreous aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for central-involved diabetic macular edema with vision impairment: a secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol 2018;136:257-69
9. Carroll R, Yu Y, VanderBeek B. Predictive factors for patients receiving intravitreal anti-VEGF for the treatment of diabetic macular edema. Eur J Ophthalmol 2020;30(1):72-80.
10. Berger A, Sheidow T, Cruess AF, et al. Efficacy/safety of ranibizumab monotherapy or with laser versus laser monotherapy in DME. Can J Ophthalmol 2015;50(3):209-16
11. Relhan N, Flynn HW Jr. The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study historical review and relevance to today’s management of diabetic macular edema. Current Opinion in Ophthalmology 2017;28(3):205-12
12. Moisseiev E, Loewenstein A. Diabetic Macular Edema: Emerging Strategies and Treatment Algorithms in Management of Diabetic Retinopathy (eds). Bandello F, Zarbin MA, Lattanzio R, Zucchiatti I (eds). Dev Ophthalmol Basel, Karger 2017;(60):165-74
13. Ishibashi T, Li X, Koh A, et al. REVEAL Study Group. The REVEAL Study: Ranibizumab Monotherapy or Combined with Laser versus Laser Monotherapy in Asian Patients with Diabetic Macular Edema. Ophthalmology 2015;122(7):1402-15
14. Lai CT, Hsieh YT, Lin CJ, et al. Age, Initial Central Retinal Thickness, and OCT Biomarkers Have an Influence on the Outcome of Diabetic Macular Edema Treated With Ranibizumab ? Tri-center 12-Month Treat-and-Extend Study. Front Med (Lausanne) 2021 May 3;8:668107
15. Virgili G, Parravano M, Evans JR, et al. Anti-vascular endothelial growth factor for diabetic macular oedema: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2018;10(10):CD007419
16. Glassman AR, Wells JA 3rd, Josic K, et al. Five-Year Outcomes after Initial Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab Treatment for Diabetic Macular Edema (Protocol T Extension Study). Ophthalmology 2020;127(9):1201-10
17. Ciulla TA, Pollack JS, Williams DF. Visual acuity outcomes and anti-VEGF therapy intensity in diabetic macular oedema: a real-world analysis of 28 658 patient eyes. Br J Ophthalmol 2021 Feb;105(2):216-21
18. Wallsh JO, Gallemore RP. Anti-VEGF-Resistant Retinal Diseases: A Review of the Latest Treatment Options. Cells 2021;10(5):1049
19. Iovino C, Mastropasqua R, Lupidi M, et al. Intravitreal Dexamethasone Implant as a Sustained Release Drug Delivery Device for the Treatment of Ocular Diseases: A Comprehensive Review of the Literature. Pharmaceutics 2020;12(8):703
20. Yu YY, Cheng Y, Chang LB, et al. Triamcinolone as an adjunct to the combination of anti-VEGF for the management of diabetic macular edema. Int J Ophthalmol 2021 Jun 18;14(6):869-74
21. electronic Medicines Compendium (eMC). Ozurdex: summary of product characteristics (SmPC) 2019. https://www.medicines.org.uk/emc/product/5654/smpc
22. electronic Medicines Compendium (eMC). ILUVIEN 190 micrograms intravitreal implant in applicator: summary of product characteristics (SmPC) 2019. https://www.medicines.org.uk/emc/product/3061/smpc.
23. Rajesh B, Zarranz-Ventura J, Fung AT, et al for International Ozurdex Study Group. Safety of 6000 intravitreal dexamethasone implants. Br J Ophthalmol 2020;104(1):39-46
24. Iovino C, Giannaccare G, Pellegrini M, et al. Efficacy and Safety of Combined Vitrectomy with Intravitreal Dexamethasone Implant for Advanced Stage Epiretinal Membrane. Drug Des Devel Ther 2019;13:4107-14
25. Boyer D, Yoon Y, Belfort R, et al.Three-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology 2017;121(10):1904-14
26. Kim E, Lin W, Rodriguez S, et al. Treatment of Diabetic Macular Edema. Curr Diab Rep 2019 Jul 29;19(9):68
27. De Geronimo D, Giorno P, Scarinci F, et al. Treatment of Diabetic Macular Edema with Multiple Dexamethasone Intravitreal Implants: Evidence from Real-Life Experience Ophthalmologica 2020;243(6):413-9
28. Rosenblatt A, Udaondo P, Cunha-Vaz J, et al. A Collaborative Retrospective Study on the Efficacy and Safety of Intravitreal Dexamethasone Implant (Ozurdex) in Patients with Diabetic Macular Edema: The European DME Registry Study. Ophthalmology 2020;127(3):377-93
29. Maturi RK, Glassman AR, Liu D, et al. Effect of adding dexamethasone to continued ranibizumab treatment in patients with persistent diabetic macular edema: a DRCR network phase 2 randomized controlled trial. JAMA Ophthalmol 2018;136(1):29-38
30. Estebainha R, Goldhardt R, Falc?o M. A New Approach for Diabetic Macular Edema Treatment: review of clinical practice results with 0.19 mg fluocinolone acetonide intravitreal implant including vitrectomized eyes. Curr Ophthalmol Rep 2020;8(1):1-10
31. Bailey C, Chakravarthy U, Lotery A, Menon G, Talks J, and for the Medisoft Audit Group. Extended real-world experience with the ILUVIEN? (fluocinolone acetonide) implant in the United Kingdom: 3-year results from the Medisoft? audit study. Eye (Lond).2021:1-7 32. Wong FSY, Tsang KK, Lo ACY. Delivery of therapeutics to posterior eye segment: cell-encapsulating systems. Neural Regen Res 2017;12(4):576-7
33. Zhang X, Bohner A, Bhuvanagiri S, et al. Targeted Intraceptor Nanoparticle for Neovascular Macular Degeneration: Preclinical Dose Optimization and Toxicology Assessment. Mol Ther 2017 Jul 5;25(7):1606-15
34. Garweg JG. A Randomized, Double-Masked, Multicenter, Phase III Study Assessing the Efficacy and Safety of Brolucizumab versus Aflibercept in Patients with Visual Impairment due to Diabetic Macular Edema (KITE). Klin Monbl Augenheilkd 2020;237(4):450-3
35. Study of Efficacy and Safety of Brolucizumab vs. Aflibercept in Patients With Visual Impairment Due to Diabetic Macular Edema (KESTREL). 2018. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03481634. Accessed 5/2/2019.
36. Moisseiev E, Loewenstein A. Abicipar pegol ? a novel anti-VEGF therapy with a long duration of action. Eye 2020;34:605-6
37. Clearside Biomedical announces positive topline results from phase 2 clinical trial of
CLS-TA used with Eylea in patients with diabetic macular edema. https://ir.clearsidebio.com/news-releases/news-release-details/clearside-biomedical-announces-positive-topline-results-phase-2. Accessed 5/18/2019
38. Sahni J, Patel SS, Dugel PU, et al. Simultaneous inhibition of angiopoietin-2 and VEGF-A with faricimab in diabetic macular edema: BOULEVARD Phase 2 randomized Trial. Ophthalmology 2019. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2019.03.023
39. Campochiaro PA, Khanani A, Singer M, et al. Enhanced benefit in diabetic macular edema from AKB-9778 Tie2 activation combined with vascular endothelial growth factor suppression. Ophthalmology 2016;123:1722-30
40. Quiroz-Mercado H, Boyer DS, Campochiaro PA, et al. Randomized, prospective, double-masked, controlled phase 2b trial to evaluate the safety & efficacy of ALG-1001 (Luminate?) in diabetic macular edema. Invest Ophthalmol Vis Sci 2018;59:1960