Joanna Żywiec
archiwum prywatne

Ryzyko wystąpienia schyłkowej choroby nerek u chorych na cukrzycę typu 1 w erze nefroprotekcji

DR HAB. N. MED. JOANNA ŻYWIEC| KLINIKA CHORÓB WEWNĘTRZNYCH,
DIABETOLOGII I NEFROLOGII KATEDRY CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, DIABETOLOGII I NEFROLOGII W ZABRZU, ŚLĄSKIEGO UNIWERSYTETU
MEDYCZNEGO W KATOWICACH

Pomimo specjalistycznej opieki diabetologicznej i stosowania jako nefroprotekcji blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron, wskaźniki progresji nefropatii do stopnia 5. PChN oraz wskaźniki śmiertelności z przyczyn niezwiązanych bezpośrednio z chorobą nerek w grupie chorych z cukrzycą typu 1 są nadal wysokie. Tempo spadku fitracji kłębuszkowej, progresji uszkodzenia nerek do ich schyłkowej niewydolności oraz śmiertelność są różne w różnych krajach. Inne są także czynniki ryzyka progresji nefropatii cukrzycowej do stopnia 5. PChN oraz śmiertelności w tej grupie chorych, co sugeruje różne podłoże patogenetyczne obu tych stanów, z dużym prawdopodobieństwem istnienia różnic w zakresie nieznanych dotąd uwarunkowań genetycznych, czynników środowiskowych lub ich interakcji.

W czasach, gdy w razie wskazań bez ograniczeń stosowane jest leczenie
nerkozastępcze, trudno uwierzyć, jaki był los chorujących na cukrzycę zaledwie 70 lat wcześniej. W swojej publikacji z 1947 roku L.J. Adams opisuje doświadczenia własnego, jak zaznacza, specjalistycznego ośrodka w Montrealu, zajmującego się leczeniem chorych na cukrzycę, podkreślając na wstępie wielki postęp, jaki dokonał się w tym zakresie w ostatnich 25 latach. Analizuje przypadki młodych chorych z cukrzycą, którzy zmarli z powodu mocznicy. W grupie tej średni wiek ujawnienia cukrzycy wynosił 13,4 lat, czas trwania cukrzycy 14,6 lat, a wiek ujawnienia powikłań nerkowych 26,2 lat. Chorzy prezentowali takie objawy jak: nadmierne wydalanie białka z moczem, wysokie ciśnienie tętnicze, uszkodzenie wzroku prowadzące do ślepoty, zaburzenia jelitowo-żołądkowe, niedokrwistość, obrzęki uogólnione. W badanej grupie obserwowano narastanie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, co doprowadziło do zgonu wszystkich chorych, mających wówczas średnio 28 lat, w okresie do 1,9 roku od czasu ujawnienia powikłań. Podsumowując dostępne dane kliniczne autor wnioskuje, że czynnikami ryzyka wystąpienia powikłań nerkowych były: czas trwania cukrzycy, niewłaściwa dieta, nawracające infekcje, chwiejne glikemie. We wnioskach końcowych podkreśla celowość wdrożenia postępowania zapobiegającego rozwojowi powikłań cukrzycy, kładąc szczególny nacisk na poprawę wyrównania glikemii, szczególnie w pierwszych latach choroby.

Gdyby dziś, po 72 latach, zastanowić się, o ile dalej jesteśmy…

Szczególne zainteresowanie nefropatią cukrzycową przyniosły ostatnie dekady XX wieku. Wpływ na to miały niewątpliwie wyniki badań epidemiologicznych dowodzące wysokiej zapadalności na cukrzycę i związanej z nią chorobowości, a także te, które wykazały dużą częstość występowania uszkodzenia nerek w populacji ogólnej. Według danych ze 146 krajów w latach 1980-2014 liczba chorujących na cukrzycę na świecie wzrosła ze 108 do 422 mln. Prognozuje się zwiększenie tej liczby do 642 mln w roku 2040. Analiza danych dotyczących występowania chorób przewlekłych od 1990 roku w 195 krajach świata wykazała narastający w czasie problem przewlekłego uszkodzenia nerek. W opublikowanym w 2004 roku raporcie badania NHANES 3 oceniono, że uszkodzenie nerek występuje u co dziesiątego mieszkańca Stanów Zjednoczonych. Badania epidemiologiczne prowadzone w innych krajach na różnych kontynentach potwierdzają te dane, stawiając tym samym uszkodzenie nerek w czołówce problemów współczesnej medycyny. Obserwowane w ostatnich dekadach XX wieku rozpowszechnienie leczenia nerkozastępczego pozwoliło na uzyskanie danych statystycznych dotyczących przyczyn schyłkowej niewydolności nerek. W krajach rozwiniętych Ameryki i Europy stwierdzono wówczas dużą częstość występowania nefropatii cukrzycowej, co wysunęło ją na czołówkę przyczyn terminalnej niewydolności nerek (według aktualnej nomenklatury: stadium 5. przewlekłej choroby nerek, tj. eGFR < 15 ml/min/1,73 m2). Według danych z dostępnych rejestrów procent chorych z nefropatią cukrzycową wśród osób leczonych nerkozastępczo w większości krajów narasta z czasem na przykład w Stanach Zjednoczonych Ameryki stanowi ok. 40 proc. Obserwację tę tłumaczy się m.in. (nadal) wysoką zapadalnością na cukrzycę, dłuższym przeżyciem chorych z cukrzycą, wczesnym rozpoczynaniem leczenia nerkozastępczego u wymagających tego chorych z nefropatią cukrzycową (czego w minionych czasach przy braku możliwości leczenia nerkozastępczego nie można było tym chorym gwarantować).

Niedoszacowane statystyki

Mając na uwadze historię naturalną rozwoju i progresji nefropatii cukrzycowej, wskaźniki statystyczne wydają się niedoszacowane. Uznając jako klasyczny przebieg uszkodzenia nerek w cukrzycy zaproponowany przez Mogensena w latach 70. ubiegłego wieku, wczesne stadia choroby, u których podstaw patofizjologicznych leży hiperfiltracja kłębuszkowa, pozostają nieme klinicznie. Wczesnym, aczkolwiek niespecyficznym, markerem uszkodzenia nerek jest wydalanie albumin z moczem. Etap występowania mikroalbuminurii jest odwracalny w przypadku wdrożenia u chorego skutecznych działań nefroprotekcyjnych. W przeciwnym przypadku, według danych ADA (American Diabetes Association) z 2002 roku, u ponad 80 proc. chorych z cukrzycą typu 1 i utrwaloną mikroalbuminurią dochodzi do progresji w kierunku dalszych stadiów nefropatii, co manifestuje się nasileniem białkomoczu o 10-20 proc. na rok i utratą jego selektywności. Równolegle obserwuje się spadek filtracji kłębuszkowej (GFR) z osobniczo zmienną tendencją 2-10 ml/min na rok. Po 10-15 latach tego procesu zaczynają pojawiać się objawy kliniczne choroby, w tym nadciśnienie tętnicze. U 50 proc. osób z cukrzycą typu 1 po 10 latach dochodzi do schyłkowej niewydolności nerek. Po 20 latach choroby odsetek ten wzrasta do 75 proc. Tymczasem u osób chorujących na cukrzycę typu 2, mimo częstszej progresji z fazy mikroalbuminurii do jawnej nefropatii (20-40 proc.), znacznie rzadziej, bo u 20 proc., obserwuje się progresję do fazy schyłkowej niewydolności nerek. Według danych ADA z 2002 roku może to wynikać z przedwczesnej śmiertelności tej grupy chorych i sytuacji, gdy zgon wyprzedza osiągnięcie 5. stadium przewlekłej choroby nerek. Współwystępowanie przewlekłej choroby nerek oraz cukrzycy predysponuje do schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Jest również istotnym czynnikiem ryzyka przedwczesnego zgonu, głównie z tej właśnie przyczyny. Ten fakt od lat stanowił i stanowi nadal motor sprawczy poszukiwań czynników ryzyka uszkodzenia nerek w cukrzycy oraz metod skutecznej nefroprotekcji. W tle predyspozycji genetycznej wpływ na wystąpienie powikłań późnych cukrzycy mają czynniki środowiskowe oraz metaboliczne, w tym m.in. wyrównanie glikemii. Kluczowe dla wdrożenia nowych schematów postępowania, w tym intensyfikacji leczenia cukrzycy oraz regularnego monitorowania wyrównania glikemii, były wyniki badania DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) oraz UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), potwierdzające znaczenie optymalizacji terapii hipoglikemizującej. Obserwacje ostatnich lat wskazują, że szczególnym ryzykiem wystąpienia powikłań naczyniowych, w tym nefropatii i chorób sercowo-naczyniowych, są obarczeni chorzy z albuminurią, szczególnie jeśli wystąpiła ona we wczesnym okresie trwania cukrzycy. Zwiększone ryzyko nefropatii koreluje również z ciśnieniem tętniczym, zaburzeniami lipidowymi, otyłością, paleniem tytoniu; jest zależne od płci, rasy i wieku.

Jakie są długoterminowe efekty działań nefroprotekcyjnych?

Działania nefroprotekcyjne ukierunkowane na znane już czynniki ryzyka obejmują m.in. optymalizację terapii hipoglikemizującej i hipotensyjnej, normalizację masy ciała, działania niefarmakologiczne, tj. ubogobiałkowa dieta (0,8 g/kg c.c./d./, w zaawansowanych stadiach nefropatii 0,6 g/kg c.c./d.). W licznych badaniach udowodniono jednoznacznie korzyści (z wykluczeniem prewencji pierwotnej) stosowania leków blokujących układ renina-ngiotensyna-aldosteron, w tym szczególnie inhibitorów konwertazy angiotensyny, co od niemal dwóch dekad znajduje miejsce w stale aktualizowanych wytycznych postępowania w cukrzycy.

Dziś, na początku XXI wieku, rodzi się pytanie, jakie są długoterminowe efekty działań nefroprotekcyjnych. Czy przyniosły one oczekiwane zmniejszenie częstości występowania nefropatii cukrzycowej lub/i jej progresji do stadium terminalnej niewydolności nerek?

W ostatnich dekadach przeprowadzono bardzo liczne badania oceniające m.in. problem rozwoju i progresji uszkodzenia nerek w cukrzycy. Ich wyniki trudno jednak z przyczyn metodologicznych porównać. Stąd wartość wieloośrodkowej analizy, której podsumowanie opublikowano w styczniu 2019 r. w „Diabetes Care”. Celem pracy była ocena historii naturalnego przebiegu nefropatii cukrzycowej w erze współczesnej diabetologii na początku XXI wieku. Autorzy przeprowadzili prospektywną obserwację 1518 osób z cukrzycą typu 1, rasy kaukaskiej, z 4 krajów (USA, Niemiec, Finlandii, Francji), których zrekrutowano w latach 1990-2000 odpowiednio do badań: Joslin, FinnDiane, INSERM i Steno. W chwili włączenia do badania chorzy prezentowali stałą makroalbuminurię i GFR ≥ 30 ml/min/1,73m2, klasyfikujące ich do stadium 1-3 przewlekłej choroby nerek. Chorych obserwowano do 2013 roku. Wykluczono osoby, które nie przeżyły pierwszego roku obserwacji oraz te, u których w okresie pierwszych 42 miesięcy obserwacji eGFR obniżył się ≤ 15ml /min/1,73m2. Wśród dostępnych do analizy danych były m.in. te dotyczące wywia du cukrzycy i jej powikłań, typowych czynników ryzyka, m.in. palenia tytoniu, stężenia cholesterolu w surowicy, stosowanej metody leczenia przeciwnadciśnieniowego i nefropotekcyjnego, dane antropometryczne, pomiary stężenia hemoglobiny glikowanej HbA1c. W trakcie obserwacji oceniano m.in. regularnie eGFR, odnotowywano czas wystąpienia i przyczynę ewentualnych zgonów (dzieląc je na zależne i niezależne od schyłkowej niewydolności nerek). Procent chorych leczonych nefroprotekcyjnie, głównie inhibitorami konwertazy lub blokerami receptora angiotensyny, był wysoki i wahał się od rzędu 75 proc. w kohorcie Joslin do 95 proc. w grupie FinnDiane, co korelowało z nasileniem albuminurii w tych grupach chorych (średnio 321 mg/d vs. 718 mg/d). Średni roczny spadek filtracji kłębuszkowej w badanych kohortach rozkładał się następująco: kohorta Joslin – 5,2 ml/min/rok, FinnDiane – 4 ml/min/rok, INSERM – 4,1 ml/min/rok, Steno – 3,3 ml/min/rok (wartość znamiennie niższa). W każdej z badanych kohort obserwowano korelację pomiędzy wyjściowym stopniem zaawansowania przewlekłej choroby nerek (PChN) a wystąpieniem schyłkowej niewydolności nerek (stadium 5. PChN). W grupie 1518 chorych stwierdzono 505 przypadków wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek w okresie obserwacji 15 685 pacjentolat. Wskaźniki zapadalności dla poszczególnych stadiów PChN od 1. do 3. w badanych czterech kohortach wahały się odpowiednio w granicach: 10,1-25,9, 14,8-46,3, 45,2-75,0 przypadków na 1000 pacjentolat; średnio 32,2 przypadki na 1000 pacjentolat. Najwyższą zapadalność skumulowaną dla stopni 1-3 PChN obserwowano w kohorcie Joslin. Analiza czynników ryzyka spadku eGFR do stadium 5. PChN wykazała znaczenie niskiej wyjściowej wartości eGFR, wyższej albuminurii, wyższej HbA1c, wyższego ciśnienia skurczowego, a także młodszego wieku przy rozpoczęciu obserwacji, krótszego czasu trwania cukrzycy i płci męskiej. W okresie obserwacji z przyczyn niezwiązanych ze stadium 5. PChN, najczęściej sercowo- naczyniowych, zmarło 228 osób, co stanowiło 14,5 przypadków na 1000 pacjentolat. Obserwowano zmienność wskaźników śmiertelności w poszczególnych grupach badanych: 9,4 na 1000 pacjentolat w kohorcie Joslin, 14,6 na 1000 pacjentolat – FinnDiane, 16,3 na 1000 pacjentolat – INSERM, 18,5 na 1000 pacjentolat – Steno. Skumulowane wskaźniki śmiertelności w 10. roku obserwacji wynosiły odpowiednio:
7,1 proc. – Joslin, 9,1 proc. – FinnDiane, 13,7 proc. – INSERM i 15,4 proc. – Steno. Czynnikami ryzyka śmiertelności były starszy wiek, wywiad palenia tytoniu, wyższy wyjściowy eGFR.

Wartość cytowanego badania dotyczy kilku płaszczyzn. Przede wszystkim jest to badanie realizowane w czterech światowej klasy ośrodkach diabetologicznych z czterech krajów: USA, Niemczech, Finlandii i Francji. Objęło ono prospektywną obserwacją w okresie 3 do 18 lat reprezentatywną populację chorych na cukrzycę typu 1 ze współistniejącą nefropatią cukrzycową w stadium 1-3 PChN. Mimo stosowanej u większości chorych (75-95 proc.) blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron,
obserwowano wysokie wskaźniki progresji nefropatii do stopnia PChN oraz wysokie wskaźniki śmiertelności z przyczyn niezwiązanych bezpośrednio z chorobą nerek. Stwierdzono różne czynniki ryzyka dla progresji nefropatii do stopnia 5. PChN oraz śmiertelności, co sugeruje różniące się podłoże patogenetyczne choroby nerek i chorób układu sercowo-naczyniowego, które były najczęstszą przyczyną zgonów w badanej populacji. Tempo spadku filtracji kłębuszkowej było różne w różnych krajach. Podobnie jak niekorelujące ze sobą ryzyko progresji nefropatii do stopnia PChN oraz śmiertelności. Na przykład w populacji Joslin było dwukrotnie więcej osób z szybką progresją nefropatii niż w populacji Steno, a rozkład wskaźników śmiertelności był w tych dwóch populacjach dokładnie odwrotny. Obala to, zdaniem autorów pracy, historyczne hipotezy wyjaśniające wskaźniki zapadalności na schyłkową niewydolność nerek przedwczesną śmiertelnością bardziej obciążonych chorych. Autorzy badania wnioskują, że obserwowane między poszczególnymi krajami różnice tempa spadku filtracji kłębuszkowej, częstości progresji nefropatii do stopnia 5. PChN oraz śmiertelności mogą wynikać z niepoznanych dotąd uwarunkowań genetycznych lub/i czynników środowiskowych lub/i interakcji pomiędzy predyspozycją genetyczną a czynnikami środowiskowymi. Te wnioski z cytowanej pracy nie umniejszają jednak znaczenia nefroprotekcji, ale wskazują kierunek dalszych badań, motywując do kontynuacji analizy ludzkiego genomu oraz poszukiwania nowych środowiskowych czynników ryzyka późnych powikłań cukrzycy.

Piśmiennictwo dostępne u autora

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza