Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Krzysztofem J. Filipiakiem, kardiologiem, farmakologiem klinicznym, Past-Prezesem Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, Redaktorem Naczelnym ?Kardiologii Polskiej?.
Panie profesorze, czy podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego jest rzeczywiście aż takim problemem w Polsce?
Niewątpliwie tak ? to najważniejszy czynnik ryzyka schorzeń sercowo-naczyniowych w Polsce, który dystansuje w częstości występowania: nadciśnienie tętnicze, palenie papierosów, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, cukrzycę. Wyniki badania naszych gdańskich przyjaciół ? badania NATPOL 2011 wykonane na reprezentatywnej populacji dorosłych Polaków (w wieku 18-79 lat) ujawniły, że hipercholesterolemia występuje u 61 proc. (18 milionów) Polaków. Aż w 65 proc. przypadków hipercholesterolemia pozostaje nierozpoznana, a jedynie w 8 proc. jest leczona skutecznie.
U kogo powinniśmy oznaczać cholesterol we krwi?
W dokumencie Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego ? tzw. II Deklaracji Sopockiej, która ukazała się na łamach ?Kardiologii Polskiej? dość precyzyjnie przypominamy, jakimi zasadami powinniśmy się kierować. Ocena profilu lipidowego według obowiązujących europejskich wytycznych powinna być przeprowadzana u wszystkich osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, obciążonych rodzinnie przedwczesną miażdżycą, otyłych, palących tytoń, z przewlekłą chorobą zapalną (np. dermatologiczną, gastroenterologiczną, stomatologiczną), przewlekłą chorobą nerek, rodzinną dyslipidemią w wywiadzie. Badanie powinno się również rozważyć u wszystkich zdrowych mężczyzn powyżej 40. r.ż. i zdrowych kobiet powyżej 50. r.ż.
Co konkretnie trzeba oznaczyć?
Poza podstawowym panelem badań: stężenie cholesterolu całkowitego (TC), frakcji LDL- (LDL-C) i HDL-cholesterolu (HDL-C) oraz triglicerydów (TG) można rozważać oznaczanie apolipoproteiny B (ApoB) u osób o dużym ryzyku lub obciążonych rodzinnie oraz wyliczenia nie-HDL-cholesterolu (nie-HDL-C) w przypadku dyslipidemii mieszanej, cukrzycy, zespołu metabolicznego, przewlekłej choroby nerek.
Co można rozpoznać po tych badaniach?
Klasyfikacja kliniczna zaburzeń lipidowych obejmuje w ogólnym zarysie: hipercholesterolemię (zwiększone stężenie LDL-C w osoczu, LDL ? 115 mg/dl [3,0 mmol/l], TC ? 190 mg/dl [5,0 mmol/l]); aterogenną dyslipidemię (współistnienie zwiększonego stężenia: triglicerydów ? 150 mg/dl [1,7 mmol/l], małego stężenia HDL-C < 40 mg/dl [1,0 mmol/l] u mężczyzn i < 45 mmol/dl [1,2 mmol/l] u kobiet oraz nieprawidłowych cząstek LDL, tzw. małych gęstych LDL-C). Stężenie LDL-C może być w tym przypadku prawidłowe lub podwyższone, co określamy wówczas jako dyslipidemię mieszaną lub złożoną. Aterogenna dyslipidemia jest ważnym czynnikiem sprzyjającym ryzyku rezydualnemu powstawania zmian makroangiopatycznych. Natomiast hipertriglicerydemia charakteryzuje się różnego stopnia zwiększonym stężeniem TG, poczynając od wartości >150 mg/dl [1,7 mmol/l] przy jednoczesnym prawidłowym stężeniu LDL-C. Podwyższenie stężenia TG stanowi składową aterogennej dyslipidemii i zespołu metabolicznego, może być ona markerem przewlekłego stanu zapalnego, insulinooporności, stanu prozakrzepowego oraz zwiększonego ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Przy znacznej hipertriglicerydemii (>500 mg/dl) występuje zwiększone ryzyko ostrego zapalenia trzustki.
Hipercholesterolemia występuje w jednej z trzech postaci: hipercholesterolemii rodzinnej (FH, familial hypercholesterolemia, postać homozygotyczna jeden przypadek na milion osób w populacji ? 1/160 000 do 1 /1 000 000, postać heterozygotyczna 1 /200 do 1 /500); rodzinnego defektu apolipoproteiny B-100 (apo B-100; 1 /700-800); hipercholesterolemii wielogenowej (1 /10-20; uwarunkowana licznymi polimorfizmami genetycznymi i nieprawidłową dietą). Niezależnie jednak jaki typ hipercholesterolemii rozpoznajemy, i tak pacjentów leczyć będziemy statyną.
No właśnie, dlaczego właśnie statyną?
Głównym celem leczenia w dyslipidemiach, opierając się o wytyczne europejskie z 2011 roku, jest zmniejszenie stężenia frakcji LDL-C obligatoryjnie do wartości docelowych, o czym również przypominamy w II Deklaracji Sopockiej. Wymienione wartości docelowe wynoszą dla osób o bardzo dużym ryzyku sercowo-naczyniowym (udokumentowana choroba sercowo-naczyniowa, cukrzyca typu 2, cukrzyca typu 1 z powikłaniami narządowymi, przewlekłą chorobą nerek z przesączaniem kłębuszkowym (GFR) <60 ml/min/1,73 m2, lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym w prewencji pierwotnej, określanej w skali SCORE ?10%) LDL-C < 70 mg/dl [1,8 mmol/l]. Dla osób o dużym ryzyku sercowo-naczyniowym (znacznie podwyższony poziom pojedynczego czynnika ryzyka, SCORE ?5 i <10%) postulujemy wartości < 100 mg/dl [<2,5 mmol/l], a dla osób o umiarkowanym ryzyku sercowo-naczyniowym (SCORE ?1 i <5%) < 115 mg/dl [3 mmol/l].
Te obowiązujące wartości docelowe cholesterolu LDL-cholesterolu uznawane są przez wszystkie towarzystwa naukowe?
Europejskie wytyczne kardiologiczne obowiązujące na naszym kontynencie, również w Polsce i wprowadzane do praktyki klinicznej od 2011 nie są zgodne z wytycznymi amerykańskimi. Te ostatnie, europejskim wyrazistym wartościom docelowym terapii przeciwstawiają mało precyzyjne zalecenie ?intensywnej? i ?umiarkowanie intensywnej? terapii hipercholesterolemii przy pomocy statyn nie formułując konkretnych celów terapii. Jedyną sprecyzowaną granicą, wokół której oscylują wartości docelowe jest zalecenie obniżenia stężenia LDL-C o 50 proc. w stosunku do wartości wyjściowej przy opcji intensywnej terapii statynowej. Amerykański dokument przyjmuje określenie pierwotnej i wtórnej prewencji, które to rozróżnienie ustępuje miejsca w wytycznych europejskich grupom bardzo dużego, dużego, umiarkowanego i małego ryzyka sercowo-naczyniowego. Kolejnym mało zrozumiałym punktem amerykańskiego dokumentu jest praktyczne ograniczanie zaleceń do grupy wiekowej 40-75 lat z mało przekonywującą argumentacją na brak dowodów klinicznych dla innych grup wiekowych. Mimo że zarówno europejski, jak i amerykański dokument wskazuje na możliwość terapii skojarzonej przy nieosiąganiu celu lub nietolerancji statyn, to jednak wytyczne amerykańskie w istocie koncentrują się na terapii statynami ignorując inne metody terapii dyslipidemii. Te istotne różnice cechujące oba dokumenty spowodowały, że Europejskie Towarzystwo Miażdżycy wskazało na konieczność stosowania na kontynencie europejskim wytycznych z 2011 roku, odnosząc się z rezerwą do zaleceń amerykańskich. Nieczęsto zdarza się, aby europejskie towarzystwa naukowe tak expressis verbis dystansowały się do dokumentów pochodzących z drugiej półkuli. Warto pamiętać o tym, obserwując kampanię promocji amerykańskich wytycznych prowadzoną przez National Lipid Association i jego afiliowane narodowe oddziały. Sygnatariusze II Deklaracji Sopockiej wspierają wytyczne europejskie, posługujące się określeniem indywidualnego ryzyka i celów leczenia opartych o oznaczenia LDL-cholesterolu.
Dlaczego tak dużo mówicie państwo właśnie o statynach?
Statyny są podstawowymi lekami stosowanymi w terapii hipercholesterolemii. Stanowią ponad 90 proc. wszystkich leków hipolipemizujących przepisywanych w Polsce, ich zastosowanie systematycznie wzrasta. Statyny stosujemy od 1987 roku, mamy więc łącznie prawie 30 lat doświadczeń z tą grupą leków. Pierwszą polską monografię poświęconą tym lekom publikowaliśmy wraz z prof. Grzegorzem Opolskim tuż na początku obecnego milenium. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie hamując kompetycyjnie aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A
(HMG-CoA). Należą do najlepiej przebadanych leków w prewencji chorób sercowo-naczyniowych, ich wpływ na redukcję śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych został udowodniony w wielu badaniach klinicznych. Bezsprzecznie spośród stosowanych w Polsce inhibitorów HMG-CoA najsilniejsze działanie hipolipemizujące mają rosuwastatyna i atorwastatyna. W II Deklaracji Sopockiej przypominamy, że zważywszy na ograniczenia dotyczące większych dawek simwastatyny (w 2011 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków [FDA] negatywnie zaopiniowała stosowanie 80 mg simwastatyny i skojarzeń jej większych dawek (40, 20 mg) np. z amiodaronem, werapamilem czy cyklosporyną z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii), cele terapii faktycznie można realizować przy pomocy dwóch wymienionych poprzednio statyn, dopasowując ich dawkę do celu terapii i wyjściowego stężenia LDL-C. Najmniejsza zalecana dawka rosuwastatyny 5-10 mg
jest równoważna co do siły działania hipolipemizującego 20-30 mg atorwastatyny i około 30-40 mg simwastatyny. Oznacza to, że przeliczenie efektywności hipolipemizującej rosuwastatyny do atrowastatyny odpowiada bardziej ilorazowi 1:3 niż 1:2. Atorwastatyna ulega biotransformacji w wątrobie poprzez system CYP450 3A4, zaś rosuwastatyna jest metabolizowana przez wątrobę jedynie w niewielkim stopniu, wchodząc w interakcje z izoenzymem CYP2C9. Różnice te są ważne z uwagi na potencjalne interakcje lekowe, które w przypadku zastosowania rosuwastatyny są bardzo rzadkie. Rosuwastatyna jest przeciwwskazana u chorych z ciężką niewydolnością nerek przy klirensie poniżej 30 ml/min/1,73 m2. W badaniach wykazano, że rosuwastatyna nie wykazywała niekorzystnego działania na funkcję nerek u osób bez występującej wcześniej zaawansowanej choroby nerek. Następstwem leczenia silnymi statynami może być białkomocz, który nie ma znaczenia predykcyjnego dla przewidywania ostrej bądź postępującej choroby nerek. Chociaż mnemotechniczne rozróżnienie: ?atorwastatyna bezpieczniejsza dla nerek? ?rosuwastatyna bezpieczniejsza dla wątroby? stanowi w warunkach klinicznych ułatwienie przy wyborze terapii, nie byłoby rozsądnym zbytnio upraszczając to hasło w praktyce, pozbawiać najskuteczniejszego leku hipolipemizującego na naszym rynku chorych, u których funkcja nerek na to pozwala (tj. przy eGFR > 30 ml/min).
Czy statyny zawsze stanowią panaceum w leczeniu hiperchoelsterolemii?
Nadrzędnym celem leczenia, co dobitnie podkreśla obowiązujący europejski dokument ?Wytycznych postępowania w dyslipidemii?, jest uzyskanie docelowego stężenia LDL ? cholesterolu przy użyciu statyny, która taki wynik gwarantuje lub do niego pozwala się zbliżyć. Przy nieosiąganiu celu terapii należy zwiększyć dawkę lub zmienić stosowaną statynę na silniejszą. Wytyczne nie wskazują konkretnej statyny nawet u chorych po ostrych zespołach wieńcowych czy po angioplastyce wieńcowej. W przypadku atorwastatyny i rosuwastatyny, stosowanych w maksymalnych dawkach, dowiedziono regresji objętości zmian miażdżycowych w zmienionych chorobowo naczyniach wieńcowych (ASTEROID, SATURN). Alternatywną, do zwiększania dawek i wybierania najsilniejszej statyny, metodą osiągania celów terapii w zakresie docelowego stężenia LDL-C jest dołączenie do statyny selektywnego inhibitora wchłaniania cholesterolu, ezetimibu. Lek można łączyć z każdą ze statyn, synergistyczne działanie takiego skojarzenia umożliwia osiągnięcie celu terapii przy stosowaniu mniejszych dawek statyn.
Nowe, bardzo obiecujące leki to inhibitory proproteinowej konwertazy subtilizyny/kexiny typu 9 (inhibitory PCSK9). Są one poddawane intensywnym badaniom w wielu równolegle toczących się próbach klinicznych, ale już są zarejestrowane i mogą być stosowane u polskich pacjentów w optymalny sposób ? w postaci zastrzyków podskórnych podawanych 1-2 razy na miesiąc jako dodatek do statyn (ewolokumab, alirokumab). PCSK9 bierze udział w regulacji stężenia cholesterolu poprzez stymulację endosomalnej i lizosomalnej degradacji receptorów dla LDL, skutkując podwyższeniem stężenia LDL-C we krwi. Inhibitory PCSK9 będące przeciwciałami monoklonalnymi wiążącymi się z PCSK9 przedłużając czas funkcjonowania receptora LDL i działają synergistycznie ze statynami.
Czy tylko farmakoterapia jest optymalnym leczeniem dyslipidemii?
Oczywiście nie. Niezależnie od rodzaju zastosowanej terapii hipolipemizującej, u osób małego i umiarkowanego ryzyka, a u pacjentów z niskim wyjściowym stężeniem LDL-C nawet w grupie dużego ryzyka sercowo-naczyniowego, modyfikacja stylu życia może być jedyną, a w każdej innej sytuacji podstawową interwencją, uzupełnianą kolejnymi interwencjami terapeutycznymi. Zastosowanie żywności funkcjonalnej może prowadzić do zmniejszenia stężenia LDL-C o 10% (margaryny z fitosterolami i fitostanolami), przy zastosowaniu monakoliny, czerwonego sfermentowanego ryżu chińskiego, można uzyskać redukcję LDL-C o 20%. Podstawę piramidy modyfikacji lipidogramu i interwencji leczniczych w dyslipidemii stanowią: aktywność fizyczna, modyfikacja stylu życia, jej wierzchołek intensywna terapia silnymi statynami, ewentualnie farmakoterapia skojarzona, co przedstawiliśmy w II Deklaracji Sopockiej na specjalnej rycinie.
Rozmawiała Anna Rogala
