Rozmowa z prof. Jackiem Rolińskim z Katedry i Zakładu Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
Czym są wtórne niedobory odporności (WNO)? Jak rozróżnić pierwotny niedobór odporności od wtórnego, jaka jest ich klasyfikacja?
Niedoborami odporności nazywamy stany chorobowe związane z częściową lub całkowitą niewydolnością układu odpornościowego. W niedoborach odporności zmniejszona odpowiedź organizmu na antygeny (drobnoustroje) lub jej brak przejawia się najczęściej w postaci długotrwałych, nawracających zakażeń, często o nietypowym przebiegu, lub rzadziej ? w postaci autoimmunizacji. Zakażenia takie charakteryzują się najczęściej ciężkim przebiegiem i nie ustępują, pomimo intensywnej antybiotykoterapii. Zakażenia u osób z zaburzeniami odporności są często wywołane przez drobnoustroje oportunistyczne, które w warunkach fizjologicznych najczęściej stanowią prawidłową florę organizmu i nie wywołują chorób. Powszechnie został przyjęty podział niedoborów odporności na dwie grupy.
Pierwotne (wrodzone) niedobory odporności (PNO), których przyczynę stanowią uwarunkowane genetycznie defekty układu odpornościowego (defekt może być dziedziczony lub pojawia się de novo), ujawniające się we wczesnym dzieciństwie, ale równie często także w wieku dojrzałym. Niezdiagnozowane i nieleczone PNO mogą prowadzić do poważnych powikłań, uszkodzeń narządów wewnętrznych, a nawet zgonu. Obecnie w ramach PNO wyróżnia się ponad 350 jednostek chorobowych. Ostatnio w przypadku niedoborów wrodzonych coraz częściej wykonuje się rekonstrukcję układu odpornościowego za pomocą przeszczepienia komórek macierzystych lub terapii genowej.
Natomiast wtórne (nabyte) niedobory odporności (WNO) nie mają podłoża genetycznego, a objawy upośledzenia odporności pojawiają się u ludzi uprzednio zdrowych. Często cechuje je charakter przemijający i ustępują po usunięciu ich przyczyny. Pojawiają się w następstwie różnych chorób, takich jak nowotwory, zakażenia (np. AIDS, malaria, trąd), są wynikiem zaburzeń metabolicznych (np. mocznica, cukrzyca), niedoborów pokarmowych, zaburzeń wchłaniania, utraty białek czy też stosowania leków immunosupresyjnych. Najczęściej mają one charakter mieszany, co oznacza, że dotyczą zarówno odpowiedzi swoistej (humoralnej i komórkowej), jak i nieswoistej (np. zaburzenia układu dopełniacza).
Jaka jest obecnie sytuacja epidemiologiczna WNO w Polsce i na świecie?
W Polsce, tak jak na świecie, niedobory wtórne występują znacznie częściej niż pierwotne. Jednak w przypadku WNO nie dysponujemy ani światowym, ani polskim rejestrem danych, które pozwoliłyby na dokładne oszacowanie, jak często one występują. Z literatury naukowej wynika, że WNO stanowią ok. 50-60 wszystkich niedoborów odporności, ale wydaje mi się, że choroba jest znacznie niedoszacowana, z uwagi na fakt stosowania coraz częściej leków ingerujących w układ odpornościowy, które upośledzają jego funkcjonowanie. Dlatego pilnie potrzebny jest rejestr pacjentów z WNO, by dokładnie ocenić skalę tego problemu.
Z kolei pierwotne niedobory odporności są chorobami stosunkowo rzadko rozpoznawanymi. Średnia częstość ich występowania, według rejestrów światowych, wynosi 1/10 000 urodzeń. Oczywiście wartość ta kształtuje się różnie dla poszczególnych jednostek chorobowych: najczęściej rozpoznawany jest selektywny niedobór IgA (od 1:300 do 1:700), a częstość ciężkiego złożonego niedoboru odporności (severe combined immunodeficiency ? SCID) waha się od 1:100 000 do 1:500 000. Do najczęściej występujących pierwotnych niedoborów odporności humoralnej u osób dorosłych należy pospolity zmienny niedobór odporności (common variable immunodeficiency ? CVID).
Jak zatem wygląda profil pacjenta z WNO? Czy znane są czynniki, które wywołują WNO? Proszę o przykłady chorób, które najczęściej skutkują WNO.
Obraz kliniczny WNO jest podobny do PNO. Dominują nawracające zakażenia, natomiast rzadziej występują objawy autoimmunizacji. Zakażenia w WNO nawracają i najczęściej mają ciężki przebieg. Jedną z najczęstszych przyczyn WNO stanowi leczenie immunosupresyjne, powszechnie stosowane w wielu chorobach. Coraz częściej WNO jest następstwem powikłania po leczeniu biologicznym, ingerującym w funkcjonowanie układu odpornościowego. Częstą też przyczyną deficytów odporności są choroby limfoproliferacyjne, w tym przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) czy szpiczak plazmocytowy (MM). Hipogammaglobulinemia (niedobór przeciwciał), występująca w PBL, wiąże się z brakiem prawidłowo funkcjonujących limfocytów B. W MM intensywnie produkowane są białka monoklonalne, natomiast niewiele może być przeciwciał prawidłowych, spełniających swoje funkcje.
Zastosowanie chemioterapii w leczeniu chorób nowotworowych może powodować neutropenię i niedobory przeciwciał, co znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia infekcji.
Czy prawdopodobieństwo rozwinięcia WNO w przebiegu wyżej wymienionych chorób jest znaczące?
W przypadku dwóch wyżej wymienionych chorób ? PBL i MM ? jest duże, nawet bez leczenia immunosupresyjnego. U chorych na PBL hipogammaglobulinemia (niedobory przeciwciał) jest obecna u 20-25 proc. chorych w chwili diagnozy, jeszcze przed leczeniem immunosupresyjnym. U kolejnych 20-40 proc. chorych pojawia się wraz progresją choroby. Jeżeli dodamy do tego zaburzenia odpowiedzi komórkowej, niedobory dopełniacza, zaburzenia funkcji granulocytów i inne, możemy rozpoznać WNO u większości chorych na PBL.
Podobnie jest u chorych na MM ? tutaj niedobory prawidłowych przeciwciał występują u prawie 90 proc. pacjentów. W tych chorobach (PBL i MM) najczęściej stosujemy substytucje immunoglobulin pobranych od zdrowych dawców.
Zanim przejdziemy do możliwości leczenia tej grupy chorych, chciałbym zapytać o diagnostykę. Czy WNO manifestuje się specyficznymi objawami? Jakie badania mogą potwierdzić diagnozę WNO?
Diagnostyka WNO jest zbliżona do PNO (poza badaniami genetycznymi, które wykonujemy w przypadku PNO). Podejrzenie niedoboru odporności należy diagnozować możliwie szybko, wykonując badania oceniające poszczególne składowe odpowiedzi odpornościowej. Wstępna ocena, poza dokładnie zebranym wywiadem i badaniem fizykalnym, polega na wykonaniu takich badań jak OB, morfologia krwi z rozmazem białokrwinkowym, elektroforeza białek. W dalszym etapie należy przeprowadzić ocenę poziomu immunoglobulin, subpopulacji limfocytów i inne specjalistyczne badania, zależnie od rodzaju niedoboru.
Jakie mogą być następstwa nieleczonych WNO?
Nieleczone WNO mogą prowadzić do zgonu, stanowią przyczynę różnego rodzaju powikłań u pacjentów z obniżoną odpornością, prowadząc do uszkodzenia wielu narządów, w których toczy się proces zapalny. Jednym z takich powikłań jest rozstrzenie oskrzeli, czyli najczęściej nieodwracalne uszkodzenie drzewa oskrzelowego. Ponadto szacuje się, że ok. 50-60 proc. pacjentów z CLL oraz ok. 40 proc. pacjentów z MM umiera z powodu infekcji.
Jak wygląda leczenie pacjenta hematoonkologicznego, u którego rozpoznano WNO? Jakie są dostępne opcje terapeutyczne?
W przypadku pacjenta hematoonkologicznego leczenie niedoborów odporności ma na celu zmniejszenie zarówno częstości, jak i skutków zakażeń. Podstawowe postępowanie polega na profilaktyce zakażeń, głównie drogą czynnej i biernej immunizacji, oraz na unikaniu źródeł potencjalnej infekcji. W przypadku zakażenia ważne jest szybkie podanie antybiotyków w odpowiednio dużej dawce. U chorych, u których występują niedobory przeciwciał klasy IgG, często staje się konieczna terapia substytucyjna w postaci dożylnych lub podskórnych preparatów immunoglobulin (Ig).
Terapia substytucyjna Ig liczy sobie już ponad 50 lat. Czy nadal jest to najskuteczniejsza forma profilaktyki zakażeń u tych pacjentów?
U większości chorych z niedoborami humoralnymi, czyli brakiem przeciwciał, terapia substytucyjna przynosi dobre efekty i jest skuteczna. Dzięki postępowi w preparatyce Ig jest w dużej mierze bezpieczna, rzadko spotyka się odczyny niepożądane, zwłaszcza w przypadku preparatów podskórnych.
W jaki sposób można podawać Ig pacjentowi? Od czego zależy wybór drogi podania?
W Polsce terapię Ig (preparaty podskórne) w warunkach domowych stosuje się w przypadku PNO, w ramach programu lekowego. Niestety, terapia domowa jest niedostępna dla chorych z WNO, u których na pewno przyniosłaby duże korzyści. Częste hospitalizacje w tej grupie chorych wpływają na pogorszenie jakości ich życia i narażają na kontakt z drobnoustrojami oraz zakażeniami wewnątrzszpitalnymi.
Terapię substytucyjną można prowadzić w postaci podań dożylnych lub podskórnych preparatów immunoglobulin. Istnieją duże różnice indywidualne pomiędzy chorymi pod względem wielkości dawki wymaganej do utrzymania zabezpieczającego miana IgG. Immunoglobuliny do podawania podskórnego (SCIG) podaje się za pomocą pompy infuzyjnej lub manualnie. Preparaty podskórne, w przeciwieństwie do dożylnych, zapobiegają w znacznym stopniu wahaniom stężenia Ig w organizmie chorego i są od nich bezpieczniejsze, w związku z czym można je stosować w warunkach domowych, poza tym jest to wygodna forma dla pacjentów.
Nie ma jednoznacznych wytycznych co do postępowania u osób cierpiących na wtórne niedobory odporności oraz co do profilaktycznego stosowania substytucji immunoglobulin. Kontrola poziomu immunoglobulin w surowicy, liczby limfocytów oraz odpowiedzi na szczepienia pozwoliłaby zidentyfikować pacjentów, którzy odnieśliby korzyści z przetoczenia immunoglobulin przed rozwinięciem się u nich poważnych infekcji, zagrażających ich życiu. Pacjenci z wtórnym niedoborem immunoglobulin mogą nie prezentować żadnych objawów, pomimo bardzo niskich poziomów przeciwciał we krwi. Dlatego też monitorowanie pacjentów z grup ryzyka może pomóc zidentyfikować te osoby, które w sposób szczególny narażone są na ciężkie, w 20-25 proc. przebiegające bez gorączki, infekcje. Z uwagi na preferencje pacjentów z niedoborami wtórnymi również można podawać im immunoglobuliny podskórne. Niestety, jak już wcześniej wspomniałem ? jedynie w warunkach szpitalnych, na chwilę obecną nie są one wydawne pacjentowi do terapii domowej.
Rozmawiał Waldemar Nowak
