Rzadkie choroby – coraz częściej mówi się o nich w kontekście chorób genetycznych u młodzieży i dorosłych. Wynika to z postępów w badaniach genetycznych, ale również z pierwszych sukcesów w leczeniu przyczynowym, zwłaszcza z zastosowaniem enzymatycznej terapii zastępczej, która w przypadku kilku chorób stała się rutynową metodą postępowania.
Pomimo postępów w diagnostyce i leczeniu chorób rzadkich, ogólna wiedza lekarzy internistów na temat tych chorób jest dość ograniczona. Większość lekarzy uważa, że zdarzają się one w codziennej praktyce wyjątkowo rzadko, a możliwości skutecznej pomocy chorym są bardzo ograniczone. Panuje również przekonanie, że ujawniają się one zwykle w wieku dziecięcym i są głównie przedmiotem zainteresowania pediatrów. Tymczasem coraz więcej danych wskazuje, że wiele chorób genetycznych uznawanych dotychczas za występujące głównie w pierwszych latach życia, w rzeczywistości w przeważającej części przypadków ujawnia się z opóźnieniem ? w wieku młodzieńczym, u młodych dorosłych, a nawet w średnim i późnym wieku u osób dorosłych.
Przypadki o późnym początku są prawdopodobnie znacznie częstsze niż się przypuszcza, ale ze względu na mniejszą dynamikę procesu chorobowego (wynikającą na ogół z łagodniejszego charakteru mutacji genowych niż w przypadkach o wczesnym początku) rozwijają się powoli, podstępnie i wywołują mało swoiste objawy, naśladujące inne, powszechnie występujące choroby.
Prawidłowe rozpoznanie tych chorób ma duże znaczenie dla pacjenta i jego rodziny ze względu na możliwość ustalenia dokładnego rokowania, określenia ryzyka zachorowania u potomstwa i innych członków rodziny oraz rozważenia diagnostyki prenatalnej i przedimplantacyjnej. Często możliwe jest skuteczne zapobieganie powikłaniom, przynoszące istotne korzyści leczenie objawowe, a w niektórych przypadkach leczenie przyczynowe. Ważne znaczenie ma również uniknięcie dalszych niepotrzebnych badań diagnostycznych lub nieskutecznych, a nawet szkodliwych prób terapii.
Rzadkie choroby – diagnostyka
W codziennej praktyce klinicznej brakuje zwykle czasu na szczegółowe analizowanie nietypowych przypadków. Proponuję zatem stosowanie prostego schematu czterech filarów diagnostyki różnicowej chorób genetycznych. Schemat ten obejmuje następujące pytania:
1. Czy w rodzinie występują inne, podobne przypadki?
2. Jaki jest przebieg kliniczny choroby?
3. Czy w rutynowych badaniach diagnostycznych występują jakieś nietypowe lub nieoczekiwane nieprawidłowości?
4. Czy współistnieją jakieś dodatkowe, nietypowe lub nieoczekiwane objawy lub choroby?
I filar: wywiad rodzinny
Dodatni wywiad rodzinny zawsze wymaga rozważenia przyczyny genetycznej, chociaż brak podobnych przypadków w rodzinie wcale nie wyklucza takiej przyczyny. Występowanie choroby w kolejnych pokoleniach przemawia za dziedziczeniem dominującym. Jeżeli rodzice są zdrowi, a choroba powtarza się wśród rodzeństwa, najbardziej prawdopodobne jest dziedziczenie recesywne. W chorobach sprzężonych z chromosomem X kobiety nosicielki mogą wykazywać dużą zmienność fenotypu klinicznego (w zależności od wzorca inaktywacji chromosomu X) ? od zupełnego braku objawów do równie nasilonych zaburzeń jak u mężczyzn.
II filar: przebieg kliniczny
Przebieg kliniczny może być bardzo zróżnicowany, niemniej jednak choroby genetyczne o początku klinicznym w wieku młodzieńczym lub dorosłym rozwijają się często podstępnie i mają powoli postępujący przebieg. Objawy pierwotnych zaburzeń genetycznych mogą być zauważone po raz pierwszy w czasie badań wykonywanych z powodu innej choroby, co może sugerować fałszywy związek przyczynowo-skutkowy. Dokładny wywiad pozwala jednak często ustalić, że objawy te najprawdopodobniej występowały już znacznie wcześniej.
III filar: badania dodatkowe
Rutynowe badania diagnostyczne nie zawsze dostarczają wskazówek dotyczących swoistej etiologii, niemniej jednak każdy przypadek nietypowych lub nieoczekiwanych zmian wymaga dalszej, pogłębionej diagnostyki. Przykładem mogą być rozlane zmiany istoty białej mózgu i/lub białkomocz u pacjenta po udarze mózgu, wymagające wykluczenia choroby Fabry?ego.
IV filar: szczególne cechy kliniczne
Nietypowe objawy kliniczne lub nieoczekiwane połączenia pozornie niezależnych zaburzeń mogą stanowić bardzo cenną wskazówkę, ułatwiającą ustalenie właściwego rozpoznania. Przywołując ponownie przykład choroby Fabry?ego, charakterystyczne dla niej jest występowanie epizodów bardzo silnego bólu dystalnych części kończyn u mężczyzny z punktowatymi naczyniakami skóry i upośledzeniem zdolności pocenia się.
Przyczyna genetyczna jest najbardziej prawdopodobna w przypadku dodatniego wywiadu rodzinnego, przewlekłego postępowania zaburzeń, niecharakterystycznych nieprawidłowości w badaniach dodatkowych oraz nietypowych połączeń objawów lub chorób. Nie zawsze spełnione są wszystkie cztery kryteria, niemniej jednak potencjalną przyczynę genetyczną należy poważnie rozważyć nawet w przypadku stwierdzenia tylko jednej z wymienionych cech, np. przewlekle postępujących zaburzeń o niewyjaśnionej etiologii.
W dalszej części artykułu przedstawiam zastosowanie schematu czterech filarów diagnostyki na przykładzie czterech chorób genetycznych ? choroby Pompego, choroby Gauchera, choroby Fabry?go i mukopolisacharydozy typu 1., których wczesne wykrywanie jest szczególnie ważne ze względu na możliwość skutecznego leczenia przyczynowego za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej. Ponadto rozpoznanie tych chorób można łatwo potwierdzić za pomocą przesiewowych testów aktywności enzymów w suchej kropli krwi. Testy te są proste do wykonania i dostępne obecnie bezpłatnie. Wymienione choroby spowodowane są niedoborem różnych enzymów lizosomalnych. W zależności od zachowanej resztkowej aktywności enzymu mogą przybierać różnorodne fenotypy kliniczne, różniące się znacznie wiekiem zachorowania, dominującymi objawami i rokowaniem. W tym artykule omawiam wyłącznie postacie kliniczne występujące u starszych dzieci i dorosłych.
Choroba Pompego
W następstwie niedoboru alfa-glukozydazy, enzymu rozkładającego glikogen do glukozy, dochodzi do nadmiernego gromadzenia się glikogenu w mięśniach, co prowadzi do ich stopniowego osłabienia i zaniku. Choroba może się ujawnić w każdym wieku w postaci niedowładu proksymalnego, przejawiającego się trudnościami z wchodzeniem po schodach, wstawaniem z krzesła lub łóżka albo unoszeniem ramion.
Wywiad rodzinny: dziedziczenie autosomalne recesywne ? rodzice są zdrowi, prawdopodobieństwo występowania podobnych zaburzeń u rodzeństwa wynosi 25 proc.
Przebieg kliniczny: podstępny początek, przewlekłe postępowanie zaburzeń przypominających dystrofię mięśniową obręczowo-kończynową.
Badania dodatkowe: nieprawidłowości typowe dla procesu pierwotnie mięśniowego (zwiększone wartości AspAT, AlAT i CPK w surowicy, zapis miogenny w EMG).
Szczególne cechy kliniczne: wczesne objawy niewydolności oddechowej nieproporcjonalne do stopnia osłabienia mięśni kończyn (zadyszka nawet po niewielkim wysiłku). W odróżnieniu od postaci niemowlęcej u starszych dzieci i dorosłych nie stwierdza się przerostu mięśnia sercowego.
[notification type=”information” title=”Wskazówka kliniczna: „]rozważ chorobę Pompego u każdego pacjenta z przewlekłą miopatią o niewyjaśnionej etiologii.[/notification]
Choroba Gauchera
Przyczyną jest niedobór glukocerebrozydazy, powodujący odkładanie się glukozyloceramidu i innych glikolipidów w monocytach/makrofagach układu siateczkowo-śródbłonkowego, głównie w śledzionie, wątrobie i szpiku kostnym.
Wywiad rodzinny: dziedziczenie autosomalne recesywne ? rodzice są zdrowi, prawdopodobieństwo występowania podobnych zaburzeń u rodzeństwa wynosi 25 proc.
Przebieg kliniczny: powoli postępujący. Głównymi objawami są: powiększenie śledziony, często znaczne, z cechami hipersplenizmu, mniejszego stopnia powiększenie wątroby, złamania patologiczne (m.in. kompresyjne złamania kręgów kręgosłupa), niekiedy duszność i nacieki śródmiąższowe w płucach.
Badania dodatkowe: niedokrwistość, leukopenia i/lub małopłytkowość w badaniu morfologii krwi, niedobór czynników krzepnięcia (nieprawidłowe wartości INR, PT i APTT), makrofagi obładowane lipidami z ekscentrycznym jądrem (komórki piankowate; komórki Gauchera) w biopsji szpiku kostnego, kolbowaty kształt kości długich (zwł. udowej i piszczelowej) i cechy osteopenii na zdjęciach przeglądowych RTG.
Szczególne cechy kliniczne: epizody bardzo silnego bólu kości, często z gorączką, trwające od kilku godzin do kilku dni lub tygodni.
[notification type=”information” title=”Wskazówka kliniczna: „]rozważ chorobę Gauchera u każdego pacjenta z niewyjaśnionym powiększeniem śledziony i wątroby, szczególnie zgłaszającego epizody silnego bólu kości lub złamania kości po niewielkim urazie.[/notification]
Choroba Fabry?ego
Narastające wskutek niedoboru alfa-galaktozydazy A złogi globotriaozyloceramidu powodują uszkodzenie śródbłonka naczyniowego, neuronów (zwłaszcza układu autonomicznego i korzeni grzbietowych rdzenia kręgowego), komórek mięśnia sercowego oraz komórek kłębuszków i cewek nerkowych. W typowych przypadkach początkowym powodem poszukiwania pomocy lekarskiej są napady silnego, palącego bólu rąk i stóp (akroparestezje) u chłopca w wieku kilku lub kilkunastu lat. Niekiedy pierwszym objawem jest udar niedokrwienny.
Wywiad rodzinny: dziedzicznie sprzężone z chromosomem X ? chory ojciec nigdy nie przekazuje choroby synowi, u kobiet nosicielek objawy są zwykle łagodniejsze i ujawniają się później niż u płci męskiej (niektóre nosicielki nie mają żadnych objawów, ale inne mogą mieć równie ciężkie zaburzenia jak mężczyźni).
Przebieg kliniczny: przewlekle postępujący z możliwymi epizodami nagłego pogorszenia (np. w następstwie udaru), może być bardzo zróżnicowany w zależności od typu mutacji oraz wzoru inaktywacji chromosomu X u kobiet. Do najczęstszych objawów należą: akroparestezje (pojawiające często pod wpływem wysiłku, zmęczenia, stresu, zmian temperatury otoczenia), napady bólu brzucha lub lędźwi (mogące naśladować zapalenie wyrostka robaczkowego lub kolkę nerkową), nudności i wymioty, w późniejszym okresie ? napady przemijającego niedokrwienia mózgu i nawracające epizody udaru niedokrwiennego, niewydolność serca i/lub niewydolność nerek.
Badania dodatkowe: białkomocz i cechy niewydolności nerek w podstawowych oznaczeniach laboratoryjnych, zmętnienia rogówki (w postaci pasm lub wirów) i soczewki w badaniu okulistycznym, przerost mięśnia lewej komory i niedomykalność zastawki mitralnej w badaniu echokardiograficznym, wieloogniskowe, zlewające się zmiany istoty białej oraz objaw poduszki (zmiany w tylnej części wzgórza hiperintensywne na obrazach T1-zależnych) w badaniu MR.
Szczególne cechy kliniczne: punktowate, rogowaciejące, ciemno-czerwono lub sine naczyniaki skóry, głównie na biodrach, udach, pośladkach i w okolicy krocza, oraz upośledzenie pocenia się ze słabą tolerancją wysiłku i wysokiej temperatury otoczenia.
[notification type=”information” title=”Wskazówka kliniczna: „] rozważ chorobę Fabry?ego u każdego pacjenta, wykazującego co najmniej jeden z następujących objawów ? napady palącego bólu rąk i stóp, udar niedokrwienny mózgu w młodym wieku, niewyjaśniony przerost mięśnia lewej komory, niewydolność nerek o nieznanej przyczynie.[/notification]
Mukopolisacharydoza typu 1.
Następstwem niedoboru alfa-L-iduronidazy jest upośledzenie degradacji i nadmierne gromadzenie się w komórkach tkanki łącznej glikozaminoglikanów ? siarczanu heparanu i siarczanu dermatanu. Głównym objawem postaci o późnym początku (po 2. roku życia) są często zaburzenia kostno-stawowe, naśladujące młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów.
Wywiad rodzinny: dziedziczenie autosomalne recesywne ? rodzice są zdrowi, prawdopodobieństwo występowania podobnych zaburzeń u rodzeństwa wynosi 25 proc..
Przebieg kliniczny: przewlekły, postępujący z różną szybkością od początku klinicznego najczęściej w wieku 3-10 lat. Do najczęstszych objawów należą: uogólnione przykurcze w stawach, skolioza i inne deformacje kostne, niedosłuch, wyciek z nosa, powiększenie wątroby, przepuklina (najczęściej pachwinowa), niedowład spastyczny i/lub nietrzymanie moczu w następstwie ucisku pogrubiałej opony twardej na rdzeń kręgowy w odcinku szyjnym.
Badania dodatkowe: brak cech stanu zapalnego mimo objawów sugerujących uogólnione zapalenie stawów, niedomykalność lub zwężenie zastawek aortalnej i/lub mitralnej w badaniu echokardiograficznym, zmętnienie rogówki w badaniu okulistycznym, zwiększone wydalanie glikozaminoglikanów (określanych dawniej mianem mukopolisacharydów) z moczem.
Szczególne cechy kliniczne: sztywność palców rąk, chód na palcach z powodu przykurczu w stawach skokowych, obustronny zespół cieśni nadgarstka o nietypowo bardzo wczesnym początku.
[notification type=”information” title=”Wskazówka kliniczna: „]rozważ mukopolisacharydozę typu 1. u każdego dziecka z objawami niezapalnej artropatii, uogólnionymi przykurczami w stawach i/lub zespołem cieśni nadgarstka.[/notification]
