Jeszcze do bardzo czarniak był chorobą, która wiązała się z makabrycznie złym rokowaniem. To się istotnie poprawiło w ostatnim czasie: pięcioletnie przeżycia 10 lat temu wynosiły do 5 proc., a teraz wynoszą 40-50 proc. w przerzutowym czerniaku. To się wiąże z dwoma mechanizmami, które poznano i wprowadzono do leczenia. Pierwszy jest związany z immunoterapią, drugi mechanizm polega na stosowaniu leków ukierunkowanych molekularnie ? mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.
Jakim problemem jest obecnie czerniak skóry, jak często się go diagnozuje?
Generalnie teraz, po okresie pandemii, liczba zachorowań na czerniaka w Polsce wynosi ok. 4 tysięcy rocznie. Niestety, liczba zachorowań cały czas dynamicznie przyrasta. To nie jest pierwszoplanowy nowotwór skóry, bo najczęstsze są raki skóry, ale zachorowalność na czerniaka rośnie we wszystkich grupach wiekowych po okresie dojrzewania, czyli od 17-18. roku życia. Poza tym rocznie w naszym kraju ok. 1300-1400 osób umiera z powodu tego nowotworu. To zdecydowanie ze dużo.
Przeżywalność względna, 5-letnia, bardzo ładnie nam się natomiast w ostatnim czasie zwiększyła ? o ok. 15 proc.: z ok. 60 do ponad 75 proc. To nie jest i tak zadowalający wynik, bo np. w krajach skandynawskich, w Niemczech, w Stanach Zjednoczonych ta przeżywalność przekracza 90 proc., ponieważ większość czerniaków jest wykrywana znacznie wcześniej.
W Polsce w wielu przypadkach czerniak diagnozowany jest już, niestety, w zaawansowanym stadium. Jakie są wtedy rokowania?
Jeszcze do bardzo niedawna była to choroba, która wiązała się z makabrycznie złym rokowaniem. To się istotnie poprawiło w ostatnim czasie: pięcioletnie przeżycia 10 lat temu wynosiły do 5 proc., a teraz wynoszą 40-50 proc. w przerzutowym czerniaku. To się wiąże z dwoma mechanizmami, które poznano i wprowadzono do leczenia. Pierwszy jest związany z immunoterapią, czyli leczeniem, które nie działa na sam nowotwór, tylko na układ immunologiczny gospodarza, odblokowując go. Drugi mechanizm polega na stosowaniu leków ukierunkowanych molekularnie.
Czerniak jest bardzo ?sprytny?, jeżeli chodzi o mechanizm immunosupresji i oszukiwanie układu immunologicznego…
Tak, walczymy z immunosupresją, którą powoduje nowotwór zaawansowany. Odblokowanie układu immunologicznego powoduje długotrwałe remisje u ok. 30-40 proc. chorych, a u części może w ogóle prowadzić do wyleczeń. Mamy tu leki: inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego anty-PD-1 lub anty-CTLA-4 lub kombinacja anty-PD-1 z anty?CTLA-4 (pembrolizumab, niwolumab lub kombinacja niwolumabu z ipilimumabem).
Mamy też leki ukierunkowane molekularnie. Ok. 50 proc. czerniaków ma zaburzony gen BRAF. To dotyczy głównie tzw. sporadycznych czerniaków, które z reguły występują w skórze nieprzewlekle uszkodzonej przez promieniowanie ultrafioletowe. Przyczyną rozwoju większości czerniaków są sporadyczne uszkodzenia, do których doszło podczas opalania, gdy np. przebywaliśmy dużo na słońcu w czasie wakacji, albo korzystaliśmy z solarium. Przyczyną rozwoju czerniaka jest zwykle narażenie na krótkie, ale intensywne, promieniowanie UV.
Jakie efekty przynosi leczenie z wykorzystaniem leków ukierunkowanych molekularnie?
Wiemy już, że wprowadzenie kombinacji leków ? inhibitorów BRAF, MEK ? bardzo szybko hamuje rozwój czerniaka, w którym stwierdza się mutacje genu BRAF. Mamy trzy kombinacje tych leków: enkorafenib z binimetynibem, dabrafenib z trametynibem i wemurafenib z kobimetynibem. Ten ostatni jest w tej chwili bardzo rzadko stosowany, wyjątkowo, dlatego że jest najstarszą kombinacją, o najgorszym profilu bezpieczeństwa dla pacjenta i objawów ubocznych.
Leczenie z wykorzystaniem enkorafenibu z binimetynibem przynosi przede wszystkim szybką odpowiedź. To jest bardzo ważne. Co więcej może działać również po zastosowaniu immunoterapii.
Te leki są też stosowane w leczeniu uzupełniającym, a więc nie tylko w chorobie przerzutowej, ale również w przypadku choroby, którą teoretycznie wycięliśmy, ale jest o wysokim ryzyku. Takie leczenie może zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby. To jest w tej chwili podstawą naszych działań.
Jak te leki działają?
Przede wszystkim działają szybko. Poprawa jest odczuwalna nawet po kilku dniach lub w ciągu tygodnia. Toksyczność takiego leczenia, w przeciwieństwie do immunoterapii, jest odwracalna.
Z kolei immunoterapia jest stosunkowo dobrze tolerowana przez chorych, jednak może dojść do mechanizmów autoagresji, kiedy to poprzez pobudzenie układu immunologicznego, organizm działa przeciwko sobie. Efektem mogą być takie choroby jak immunologiczne zapalenie jelita, zapalenie płuc, wątroby, skóry, tarczycy itd. Część tych zdarzeń może być nieodwracalna, wtedy chory do końca życia musi przyjmować leki immunosupresyjne, co działa kontrproduktywnie w stosunku do nowotworu. To jest niedogodność stosowania immunoterapii. Jak dotąd nie mamy czynników predykcyjnych, u których chorych to wystąpi.
Jeżeli chodzi o immunoterapię, to w tej chwili jest najczęstszym leczeniem pierwszej linii u chorych z przerzutowym czerniakiem, gdyż może w części sytuacji zapewnić długotrwałą kontrolę choroby albo nawet wyleczenie. Przy uzyskaniu poprawy niekiedy nie musimy stosować już później leczenia.
W przypadku inhibitorów BRAF i MEK leczenie jest bardzo dobre, bardzo dynamiczne, działa również przy objawowych przerzutach do ośrodkowego układu nerwowego, ale jak odstawimy to leczenie, choroba zaczyna nawracać. Nie mamy danych, że możemy trwale wyleczyć, co nie znaczy, że nie możemy zaleczyć tej choroby długotrwale. 1/3 pacjentów bowiem przeżywa 5 lat. U chorych objawowych, u chorych o wysokiej dynamice rozwoju choroby, leczenie przynosi szybką kontrolę leczenia.
Jakie były 5-letnie obserwacje z badania Columbus? Jaka jest skuteczność leczenia z wykorzystaniem enkorafenibu z binimetynibem?
To jest ostatnie leczenie, jakie zostało zarejestrowane w przypadku zaawansowanego czerniaka, z obecnością mutacji BRAF. W tej chwili toczą się również badania nad potrójną terapią, czyli skojarzeniem wszystkich metod leczenia, czyli immunoterapii razem z inhibitorami BRAF i MEK. Jeżeli chodzi o badanie Columbus, to uzyskano w nim przede wszystkim ? jak na inhibitory BRAF, MEK ? rekordowe wyniki. Takie leczenie przyniosło medianę przeżyć ponad 33,6 miesiąca. To jest bardzo dobry wynik. Na to jeszcze nakłada się sytuacja przeżyć wolnych od progresji choroby ? ok. 20 proc. po okresie 5 lat. Mediana PFS enkorafenibu z binimetynibem wynosiła prawie 15 miesięcy.
Wyniki leczenia w Polsce, w ramach programów lekowych, są porównywalne do wyników badań klinicznych. To jest bardzo ważny element.
Jaki jest profil bezpieczeństwa tego skojarzenia leków? Wyróżnia się na tle innych terapii celowanych?
To leczenie ma chyba najlepszy profil toksyczności. Wemurafenib z kobimetynibem jest najtrudniej tolerowany przez chorych: to najstarsza kombinacja, problemem jest toksyczność skórna, pacjenci mają najgorszą jakość życia. W porównaniu bezpośrednim wemufafenibu z enkorafenibem, wemurafenib ma gorsze wyniki.
Jeżeli natomiast chodzi o odsetek zdarzeń niepożądanych, to są one na podobnym poziomie, ale ? co ciekawe ? kombinacja nie powoduje większej liczby zdarzeń niepożądanych niż monoterapia inhibitorami BRAF i MEK. Kombinacja dabrafenibu z trametynibem jest trudniej tolerowana ze względu na bardzo wysoki odsetek występowania gorączek ? to ponad 50 proc. we wszystkich stopniach, a ok. 10 proc. w stopniu trzecim lub czwartym. Za to w przypadku enkorafenibu z binimetynibem, dominują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, czyli gastryczne, czasem osłabienia, zaburzenia biochemiczne w składzie krwi. W związku z tym widać, że to leczenie jest naprawdę bardzo dobrze tolerowane. W badaniach klinicznych konieczność trwałego odstawienia leczenia wynosi do 15 proc.
Jak wygląda jakość życia pacjentów leczonych tym skojarzeniem leków?
Jest zaskakująco dobra. A, co więcej ? jakość życia jest lepsza przy kombinacji niż przy stosowaniu tego leczenia w monoterapii. To bardzo ważny element.
Postęp w leczeniu, w dostępie do terapii jest niezwykły i budzi wiele nadziei…
Chcielibyśmy jeszcze więcej, bo jednak połowa chorych ostatecznie ginie. Z mojego punktu widzenia bardzo ważne jest, aby dalej prowadzić badania kliniczne i to już w pierwszej linii terapii przerzutowego czerniaka. W tej chwili mamy badanie kliniczne dotyczące kombinacji enkorafenibu, binimetynibu oraz pembrolizumabu w pierwszej linii leczenia. Drugie badanie dotyczy kombinacji różnych innych sposobów immunoterapii. Trzecie badanie dotyczy enkorafenibu z binimetynibem w leczeniu zapobiegawczym, czyli adiuwantowym, już w drugim stopniu zaawansowania. Chorzy na czerniaka w stopniu IIB i IIC z obecnością mutacji BRAF otrzymują leczenie uzupełniające przez rok, żeby zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby.
Rozmawiała: Anna Kopras-Fijołek
