Prof. dr hab. n. med. Jacek Sznurkowski: To nie jest jeden, tylko cztery raki endometrium

Najważniejsze jest uświadomienie pacjentkom, że zanim zgodzą się na operację, lekarz powinien powiedzieć, z jakim rakiem mamy do czynienia. Nie ma jednego raka endometrium, tylko cztery jego podtypy i każdy wymaga odrębnego leczenia ? mówi prof. dr hab. n. med. Jacek Sznurkowski, MBA, członek Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej.

W Polsce ok. 6 tys. kobiet słyszy co roku diagnozę: rak endometrium. Zwykle o tym nowotworze mówiło się, że jest stosunkowo łagodny, ponieważ wykrywa się go wcześnie, dlatego rokowania pacjentek są zwykle dobre, u 60-70 proc. chorobę można wyleczyć. Jednak od ponad 10 lat w Polsce niepokoi wzrost umieralności z powodu tego nowotworu. Wiele osób zadaje sobie pytanie: co się stało?

Jeśli chodzi o Polskę, to widoczna jest od ponad deka­dy bardzo duża liczba nawrotów w raku endometrium, przez co przeżycia pacjentek są złe. Nie winiłbym za to biologii tego nowotworu. Zapewne przyczyn jest wie­le, a jedną z nich problemy w systemie identyfikowania grup ryzyka, które predysponują do nawrotu choroby i przez to gorzej rokują.

Czy w swojej praktyce też widzi Pan to, że kobiety częściej przychodzą z nawrotem choroby?

Niestety, tak, zdecydowanie częściej zdarzają się pa­cjentki z nawrotem choroby. Od pewnego czasu sys­tematycznie zlecam badania molekularne wszystkim chorym z rakiem endometrium. Okazuje się, że u tych ze wznową dominuje grupa tzw. niespecyficznych molekularnie raków endometrium mających muta­cję w genie beta-kateniny. Te chore oceniane według dotychczasowych kryteriów patologicznych takich jak typ histopatologiczny czy stopień zróżnicowania były uznawane za dobrze rokujące.

Czy to właśnie ten wzrost liczby zgonów w Polsce z powodu raka endometrium stał się przyczyną stworzenia nowych zaleceń Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej, niedawno opublikowanych w Journal of Clinical Medicine? Był Pan szefem zespołu, który je opracowywał?

Stworzenie zaleceń to był nasz obowiązek. Równo 10 lat temu badania genowe ujawniły, że rak endome­trium jest heterogenną jednostką chorobową, składa­jącą się z czterech niezależnych podtypów, różniących się biologiczną złośliwością i tym samym również od­miennym rokowaniem. Przez kolejne lata obserwacje biologów molekularnych potwierdziły prospektywne badania kliniczne, które objęły blisko 4000 przypad­ków i stało się wtedy jasne, że dotychczasowe leczenie przestaje mieć sens. Stosowane obecnie biomarkery decydujące o zakresie leczenia chirurgicznego, uzupełniającego i nadzoru po leczeniu w przypadku wielu chorych są bezużyteczne.

Proszę zwrócić uwagę, że w raku piersi już od wie­lu lat wiemy, że są cztery typy molekularne, które na­leży leczyć każdy inaczej. Podobna sytuacja musi mieć miejsce w raku endometrium. Wiedząc, na podstawie opracowań AOTMiT, że rekomendacje amerykańskie i europejskie są dalekie od ideału, zaproponowałem, wykorzystując zdobytą wiedzę podczas studiów MBA, stworzenie polskich rekomendacji zgodnych z prefe­rowanymi przez AOTiM standardami narzędzia oceny wytycznych AGREEII (Appraisal of Guidelines for Rese­arch and Evaluation).

Kluczowe w tej metodzie jest powołanie zespołu ekspertów ze wszystkich specjalności biorących udział w leczeniu oraz zadawanie pytań związanych ze ścież­ką diagnostyczno-leczniczą. Decyzje, jak postępować na każdym etapie tej ścieżki, podejmowane są nie na podstawie opinii eksperta czy konsensusu, co jest czę­sto w rekomendacjach europejskich, ale wyłącznie na sile dowodu naukowego. Pierwszy raz w historii świa­towej ginekologii onkologicznej zostało użyte to narzę­dzie i dlatego nasze rekomendacje udało się opubliko­wać w Journal of Clinical Medicine, czasopiśmie o bardzo wysokim wskaźniku oddziaływania naukowego.

Nad projektem pracowaliśmy od czerwca do grudnia 2022 roku, spotykając się wielokrotnie on-line. Mocną stroną zaleceń jest kom­pleksowość, gdyż obej­mują one takie zagad­nienia, jak kryteria dla leczenia oszczędzającego płodność, kiedy można za­chować jajniki, szczegóły nadzoru po leczeniu czy wresz­cie jakie postępowanie wdrożyć w przypadku dziedzicz­nego raka endometrium i jak postępować z członkami rodziny z predyspozycją do tej choroby.

To pierwsze w Europie i pierwsze na świecie tego typu zalecenia?

Tak, powstały w oparciu o narzędzie obiektywizujące decyzje terapeutyczne, które podejmowane są wyłącz ­nie na podstawie istniejących dowodów naukowych.

Jakie są najważniejsze punkty zaleceń?

Przede wszystkim diagnostyka molekularna musi być wykonana na starcie tzn., gdy kobieta ma wykonaną biopsję, czyli na ogół łyżeczkowanie jamy macicy, i oka­zuje się, że ma raka endometrium. Zakres leczenia operacyjnego zależy od grupy ryzyka przerzutów do węzłów chłonnych i dotychczasowe kryteria takie jak grading czy naciekanie mięśniówki przestały być wia­rygodne. Na przy­kład 1/3 pacjentek z rakiem G3 (kryte­rium, które wskazy­wało na wykonanie pełnej limfadenek­tomii) ma mutacje w genie POLE, co wskazuje na brak ryzyka przerzutów i narażanie takiej chorej na agresywne leczenie jest bezzasadne.

Z kolei pacjentki z G1 (kryterium wskazujące wcze­śniej na niewykonywanie pełnej limfadenektomii) i mu­tacją betakateniny czy mutacją TP53 wymagają rady­kalnego leczenia. To właśnie te pacjentki źle rokują i najczęściej mają przerzuty do otrzewnej lub narzą­dów odległych, a my często po prostym wycięciu ma­cicy zostawialiśmy je w obserwacji, często bez leczenia uzupełniającego.

Najważniejszym przesłaniem rekomendacji jest: za­nim zaczniesz leczyć, określ ryzyko i zakres leczenia operacyjnego. Tylko diagnostyka molekularna, wykona­na już na początku, pozwala wykonać optymalną ope­rację i dobrać właściwe leczenie uzupełniające, którym jest przeważnie radioterapia lub radiochemioterapia.

Drugi wniosek z naszych rekomendacji to koniecz­ność rozszerzenia końcowego raportu patologicznego o dodatkowe predykcyjne biomarkery w celu optymaliza­cji i poprawy wyników leczenia. Oznacza to, że w mate­riale pooperacyjnym należy oceniać kilka biomarkerów, które pozwolą na stosowanie odpowiednich leków, głów­nie w zaawansowanych, rozsianych nowotworach; są to receptory estrogenowe i progesteronowe oraz receptor HER. Od tej diagnostyki zależy pra­widłowy wybór leczenia systemowego. W przypad­ku wykrycia receptorów estrogenowych czy progesteonowych bardzo skuteczne w rakach low-grade są terapie antyestrogenowe (hormonalne), a dla ra­ków surowiczych z receptorem HER2neu chemio­terapia w połączeniu z trastuzumabem. W leczeniu nawrotu nie ma miejsca dla chemioterapii. Metodą z wyboru jest w tej mniej licznej grupie chorych immuno­terapia. Jest to monoterapia inhibitorami PD-1, albo te­rapia combo, czyli inhibitor PD-1 plus inhibitor kinazy tyrozynowej.

Jakie powinno być więc postępowanie w przypadku raka endometrium?

Najpierw biopsja; po rozpoznaniu raka określamy typ molekularny, w międzyczasie wykonujemy badania obrazowe (rezonans magnetyczny miednicy, TK jamy brzusznej, RTG klatki piersiowej). Na tej podstawie mamy zidentyfikowany stopień kliniczno-radiologicz­no-molekularny ? jeszcze przed leczeniem. Wiemy, czy jest to rak zlokalizowany tylko w macicy, czy wykracza poza ten narząd, czy np. nacieka pęcherz moczowy, odbytnicę, lub czy są przerzuty odległe: obecność raka poza miednicą. Na tej podstawie wybieramy leczenie ? planujemy operację, leczenie uzupełniające, leczenie systemowe. Od razu jest określona ścieżka leczenia.

W wielu nowotworach szansą dla pacjentów jest immunoterapia. Jakie jest jej znaczenie w raku endometrium?

12-25 proc. raków endometrium jest immunogenna. Obecnie zarejestrowane są dwie terapie immunologicz­ne: monoterapia w oparciu o inhibitor PD-1: dostarlimab lub pembrolizumab oraz terapia combo: pembrolizu­mab z lenwatynibem (inhibitorem kinazy tyrozynowej).

Immunoterapia ma zastosowanie w leczeniu choro­by rozsianej, niedoszczętnie zoperowanej zaawanso­wanej miejscowo czy w nawrocie choroby, co stano­wi około 5 proc. przypadków. Spośród 6 tysięcy kobiet w Polsce, które co roku zachorowują na raka endome­trium, ok. 300 (5 proc.) ma nawrót choroby. To wła­śnie dla nich przełomem jest immunoterapia. Część chorych z nawrotem ma mutacje w genach naprawy niedopasowań (dMMR), czy niestabilność mikrosateli­tarną (MSI) i zgodnie z rekomendacjami PTGO prefero­wanym wariantem immunoterapii są inhibitory PD-1, do których między innymi należy dostarlimab. Odpo­wiedź na leczenie uzyskuje się ok. 50 proc. chorych, lek jest bardzo dobrze tolerowany, powoduje niewielką liczbę poważnych objawów niepożądanych. Uzyskana odpowiedź na leczenie utrzymuje się bardzo długo.

Co ciekawe, wyniki leczenia raka odbytnicy dostarli­mabem były największą sensacją ubiegłego roku pod­czas konferencji ASCO. U 12 pacjentów z zespołem Lyncha zastosowanie dostarlimabu up-front (przed dotychczasowym schematem postępowania) dopro­wadziło do zniknięcia guzów, tak że nie było koniecz­ne leczenie chirurgiczne, radioterapia i chemioterapia. Pokazuje to, jak dużą rolę może odgrywać właściwy do­bór pacjentów do leczenia immunologicznego.

Jak do tej pory immunoterapia nie jest dostępna w Polsce w raku endometrium jako standard postępo­wania. W przypadku dostarlimabu można go stosować tylko na wniosek RDTL.

Nowe zalecenia są już opublikowane, a kiedy można spodziewać się, że zaczną być stosowane w Polsce?

Nie ma żadnych ograniczeń we wdrażaniu diagnostyki molekularnej na początku leczenia chorych. Przepro­wadzona przeze mnie wstępna ocena inkremental­nych korzyści w zakresie skuteczności klinicznej i bez­pieczeństwa, związanych z wprowadzeniem nowych zaleceń do praktyki klinicznej w relacji do inkremen­talnych kosztów z tym związanych sugeruje, że wy­dając relatywnie nieduże pieniądze na diagnostykę molekularną na starcie leczenia raka endometrium, można zaoszczędzić na całej sekwencji terapeutycz­nej, co z kolei powinno obniżyć koszty w całej ginekologii onkologicznej, ponieważ rak endometrium jest najliczniejszym złośliwym nowotworem ginekologicz­nym w Polsce.

Mówiąc prosto: systemowi ochrony zdrowia to się opłaci. A pacjentki otrzymają właściwe leczenie. Na obecnym etapie myślę, że najważniejsze jest uświado­mienie pacjentkom, że zanim zgodzą się na operację, lekarz powinien powiedzieć, z jakim rakiem mamy do czynienia. Trzeba nagłaśniać, że nie ma jednego raka endometrium, tylko cztery jego podtypy i każdy wyma­ga odrębnego leczenia.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz