Fluorochinolony należą do leków bakteriobójczych, a ich mechanizmem przeciwbakteryjnego działania jest zahamowanie replikacji kwasu nukleinowego (DNA) ? mówi dr hab. n. med. Justyna Izdebska z Katedry i Kliniki Okulistyki Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego i samodzielnego publicznego Szpitala Okulistycznego w Warszawie.
Fluorochinolony to grupa syntetycznych środków przeciwbakteryjnych (chemioterapeutyków), które zostały wprowadzone do okulistyki w 1991 roku i szybko zyskały akceptację w leczeniu i zapobieganiu różnym infekcjom oczu. Charakteryzują się szerokim spektrum działania, szybkim działaniem bakteriobójczym i dobrą przenikalnością do tkanek oka. Początkowo dostępne były fluorochinolony II generacji: norfloksacyna, cyprofloksacyna i ofloksacyna. W ciągu kilku lat zaobserwowano pojawienie się bakteriooporności na te leki. W odpowiedzi na to zjawisko powstały nowe generacje fluorochinolonów. Najnowsza generacja, do której należą moksifloksacyna i gatifloksacyna, została wprowadzona do leczenia zakażeń oczu już w 1999 r. Fluorochinolony IV generacji charakteryzują się zwiększoną aktywnością przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, zachowując jednocześnie silną aktywność przeciwko większości bakterii Gram-ujemnych oraz lepszą penetracją do komory przedniej w porównaniu z przedstawicielami starej generacji. Badania in vivo w kilku zwierzęcych modelach infekcji oczu wykazały zwiększoną skuteczność.
MOKSYFLOKSACYNA
Moksyfloksacyna jest 8-metoksy fluorochinolonem o szerokim spektrum działania, zwiększonej skuteczności wobec gronkowców i paciorkowców oraz umiarkowanej do wyśmienitej efektywności wobec istotnych klinicznie patogenów Gram-ujemnych. Wysoka skuteczność moksyfloksacyny jest uwarunkowana budową jej cząsteczki.
Ryc. 1. Podstawowa cząsteczka fluorochinolonu
Ryc. 2. Cząsteczka moksyfloksacyny
R1 Ten obszar jest częścią kompleksu wiązania enzym-DNA ? niewłaściwa stereochemia hamuje aktywność. Podstawienie cyklopropylu w tej pozycji zwiększa wiązanie topoizomerazy
R2 Obszar zamyka się w miejscu wiązania gyrazy: masywne łańcuchy boczne obniżają siłę działania enzymu
R3?R4 Te dwie grupy oddziałują z pociętym lub uszkodzonym DNA; nie znaleziono dobrych zamienników
R-5 Podstawienia tutaj wpływają na powinowactwo topoizomerazy, grupa A NH2 lub CH3 do-daje aktywność Gram-dodatnią
R-6 Wpływa na skuteczność leku; możliwe NH2 lub H, interakcje (R6 + 7 + 8) są kluczowe
R-7 Współdziała z gyrazą DNA. Masywny łańcuch boczny utrudnia usuwanie leku przez pompę detoksykacyjną komórki bakterii; zwiększa aktywność wobec drobnoujstrojów Gram-dodatnich
R-8 Wpływa na powinowactwo docelowe. Podstawienie grup CH3 lub OCH3 w tej pozycji zwiększa powinowactwo do beztlenowców
MECHANIZM DZIAŁANIA
Fluorochinolony należą do leków bakteriobójczych, a ich mechanizmem przeciwbakteryjnego działania jest zahamowanie replikacji kwasu nukleinowego (DNA). Miejscem uchwytu fluorochinolonów są dwa enzymy bakteryjne biorące udział w syntezie i procesach reperacyjnych reperacyjnych DNA, tj. gyraza i topoizomeraza IV. Synteza tych enzymów jest determinowana genami: gyrA, gyrB oraz parC i parE.
Zatem oporność na fluorochinolony rozwija się najczęściej w wyniku mutacji w wyżej wymienionych genach, a stopień ekspresji tej oporności zależy od liczby mutacji i zmutowanych genów. Zazwyczaj oporność jednostopniowa (w jednym genie) prowadzi do oporności manifestującej się zwiększeniem wartości minimalnego stężenia hamującego (minimal inhibitory concentration, MIC) leku wobec określonego gatunkubakterii.
Innym mechanizmem oporności na fluorochinolony jest aktywne usuwanie leku z komórki z udziałem białek transportujących, które czynnie ? podobnie jak pompa ? usuwają leki z komórki. Ten mechanizm oporności jest efektem mutacji w genach regulatorowych typu mexR, nfxB, odpowiedzialnych za syntezę transporterów błonowych. Podobnie jak w przypadku innych leków, oporność na fluorochinolony może być wynikiem także zaburzeń przepuszczalności błon zewnętrznych umożliwiających dostęp leku do miejsca docelowego.
Problem lekooporności na fluorochinolony nabrał istotnego znaczenia klinicznego od połowy lat 90. XX wieku. Dotyczy przede wszystkim gronkowca złocistego oraz pałeczek Gram-ujemnych, w tym P. aeruginosa. Powstały programy monitorujące wrażliwośćbakterii na stosowane antybiotyki i stan ich lekooporności (m.in. Ocular TRUST, ARMOR oraz wiele lokalnych).
SPEKTRUM DZIAŁANIA
Badania wykazują, że skuteczność moksyfloksacyny in vitro przeciw bakteriom Gram-dodatnim jest wyższaw porównaniu z fluorochinolonami starych generacji. Średnie wartości MIC dla obu fluorochinolonów IV generacji były wyraźnie niższe niż te dla starszych generacji dla wszystkich badanych szczepów bakterii
Gram-dodatnich, przy czym moksyfloksacyna była wyraźnie skuteczniejsza od gatifloksacyjny dla większości badanych szczepów.
Wzrost aktywności wobec bakterii Gram-dodatnich ma duże znaczenie kliniczne, bowiem stanowią one zdecydowaną większość mikroorganizmów izolowanych z zapalenia wnętrza gałki ocznej i zapalenia rogówki. Staphylococcus aureus i koagulazo-ujemne szczepy Staphylococcus są najczęściej izolowanymi spośród bakterii Gram-dodatnich w obu typach tych infekcji. W oparciu o dane z literatury można stwierdzić, że fluorochinolony IV generacji są od 1,4 do 1,9 razy skuteczniejsze niż te wcześniejszych generacji wobec powyższych drobnoustrojów. Natomiast patogeny Gram-ujemne są odpowiedzialne jedynie za niewielki odsetek zakażeń rogówki i wnętrza gałki ocznej. Oceniano także działanie moksyfloksacyny przeciw grzybom. Wykazano, że zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo wykazuje ona pewne korzystne działanie w zmniejszeniu ilości grzybów w testach laboratoryjnych i u pacjentów z grzybiczym zapaleniem rogówki związanym z soczewkami kontaktowymi. Chociaż ta aktywność wymaga dalszego potwierdzenia.
SKUTECZNOŚĆ KLINICZNA
Sukces terapeutyczny lub siła działania środka przeciwbakteryjnego to złożona zależność między lekiem, jego zdolnością dotarcia do miejsca docelowego (farmakokinetyka) oraz wrażliwością drobnoustrojów na selektywny lek (farmakodynamika), a także podstawowym stanem odpornościowym pacjenta.
Bezpośrednie miejscowe zastosowanie antybiotyku na tkanki spojówki i rogówki może początkowo zapewnić bardzo wysokie stężenie leku w tych tkankach i w cieczy wodnistej w komorze przedniej oka. Jednak ostateczne i utrzymujące się w czasie stężenie leku w powierzchownych strukturach oka zmienia się i jest zależne od szybkości wymiany filmu łzowego, stanu tkanek oka (nasilenia odczynu zapalnego) i częstotliwości dawkowania antybiotyku.
W leczeniu zakażeń oka ważna jest także penetracja antybiotyku do głębszych struktur i płynów wnętrza gałki ocznej. Dostępność moksyfloksacyny w tkankach oka była badana zarówno u ludzi, jak i zwierząt. Badania u ludzi wykazały duże zróżnicowanie uzyskanego stężenia antybiotyku w tkankach oka. Określono, że na wynik tego parametru wpływają takie czynniki jak: droga podania, częstotliwość dawkowania, miejsce zakażenia, obecność lub brak defektu nabłonka i choroba podstawowa.
Liczne badania wykazują, że moksyfloksacyna posiada bardzo korzystne cechy farmakokinetyczne i osiąga stężenie w tkankach oka 2 do 4 razy wyższe w porównaniu z gatifloksacyną, cyprofloksacyną, lewofloksacyną czy ofloksacyną. Wyniki te tłumaczy się wyższym stężeniem leku w roztworze, a wzmocnioną biodostępność i rozpuszczalność ? wysokim stopniem lipofilowości, większą rozpuszczalnością w obojętnym pH.
Utrzymanie właściwego stężenia antybiotyku w miejscu infekcji nie tylko zwiększa powodzenie leczenia, ale także zmniejsza ryzyko wytworzenia subpopulacji szczepów opornych na stosowany lek. Zatem przenikanie antybiotyku do tkanek i płynów oka musi nie tylko osiągnąć minimalne stężenie hamujące (MIC), ale też je przekroczyć, w stopniu wystarczającym do osiągnięcia docelowych wskaźników farmakodynamicznych. Idealne byłoby, aby stężenie antybiotyku w tkankach uzyskiwało wartość, przy której mutacje prowadzące do oporności występują rzadko. Jest to tzw. stężenie zapobiegające mutacjom MPC (mutant prevention concentration) i ocenia się, że stanowi ono około 10-krotność MIC. Z tego powodu zastosowanie moksifloksacyny, mającej wysoką aktywność przeciwbakteryjną oraz wyższą koncentrację w tkankach, może ograniczyć powstawanie opornych mutantów, zapewniając przy tym wysoką i długotrwałą skuteczność kliniczną tego antybiotyku. Ponadto lek jest dobrze tolerowany. Co prawda wśród objawów niepożądanych wymienia się: szczypanie, łzawienie oka, uczucie suchości, zadrażnienie i obrzęk spojówek, wylew podspojówkowy, punktowate barwienie rogówki, ale za większość z nich odpowiada zawarty w kroplach konserwant. Zastosowanie kropli bez konserwantów znacząco zwiększa tolerancję leku. Jednak wraz z długością stosowania i zwiększeniem stężenia fluorochinolonu w preparacie można zaobserwować objawy toksyczne.
Badania in vitro i na zwierzętach wykazały toksyczność zależną od stężenia. Odnotowano zaburzenia w migracji i/lub proliferacji komórek nabłonka rogówki, czyli zasadniczych elementów procesu gojenia się ran rogówki. Z tego powodu konieczne jest zoptymalizowanie dawkowania i czasu stosowania moksyfloksacyny.
TAB. 1. KLASYFIKACJA FLUOROCHINOLONÓW I SPEKTRUM ICH DZIAŁANIA
| Generacja | Leki | Zakres działania |
| I | Kwas nalidiksowy | Skuteczność głównie wobec drobnoustrojów Gram-ujemnych Ograniczone działanie przy zastosowaniu ogólnym Umiarkowana skuteczność wobec bakterii Gram-dodatnich |
| II | Norfloksacyna Cyprofloksacyna Ofloksacyna | Rozszerzona skuteczność wobec drobnoustrojów Gram-ujemnych Ograniczone działanie wobec Gram-dodatnich Skuteczność wobec patogenów atypowych |
| III | Lewofloksacyna Sparfloksacyna Grepafloksacyna | Zachowana skuteczność wobec drobnoustrojów Gram-ujemnych Ulepszona skuteczność wobec Gram-dodatnich Skuteczność wobec patogenów atypowych |
| IV | Moksyfloksacyna Trovafloksacyna Gatifloksacyna Besifloksacyna | Utrzymane działania wobec drobnoustrojów Gram-ujemnych Większa skuteczność wobec Gram-dodatnich Skuteczność wobec beztlenowców |
ZASTOSOWANIE MOKSYFLOKSACYNY W LECZENIU ZAKAŻEŃ OKA
Zakażenia narządu wzroku należą do częstych powodów zgłaszania się pacjentów do lekarza okulisty, szczególnie w trybie ostrego dyżuru. Niektóre z nich, tak jak zapalenia rogówki czy wnętrza gałki ocznej, mogą nawet prowadzić do trwałej utraty wzroku. Kluczową rolę w procesie terapeutycznym odgrywa wybór właściwej antybiotykoterapii. Jedną z najczęściej stosowanych grup antybiotyków miejscowo w okulistyce są fluorochinolony.
W okulistyce mamy do dyspozycji fluorochinolony II generacji (ofloksacyna, cyprofloksacyna), III generacji (lewofloksacyna) oraz IV generacji (moksyfloksacyna). Chemioterapeutyki te różnią się zakresem działania przeciwbakteryjnego.
Na podstawie badań in vitro opublikowanych przez Kowalskiego i wsp. porównującego wrażliwość bakterii na fluorochinolony nowej oraz starej generacji należy stwierdzić, iż wrażliwość zdecydowanej większości patogenów na poszczególne antybiotyki była podobna. Antybiotyki IV generacji wykazywały lepsze działanie w odniesieniu do bakterii, takich jak: Staphylococcus aureus ? oporny na starsze fluorochinolony i Streptococcus pneumonia. Grupa Streptococcus viridans byłazdecydowanie bardziej wrażliwa na moksyfloksacynę, gatyfloksacynę oraz lewofloksacynę niż na cyprofloksacynę i ofloksacynę.
Wyższość moksyfloksacyny nad fluorochinolonami starszych generacji w leczeniu zakażeń oka jest powszechnie uznana. Poza wysoką aktywnością bakteriobójczą, jest ceniona za skuteczność w warunkach in vivo, która jest mocno zależna od penetracji leku dotkanek. W badaniu (Wagoner MD, i wsp.) oceniającym stężenie miejscowe kropli zawierających 5 różnych fluorochinolonów wykazano, że po miejscowym podaniu stężenie moksifloksacyny w worku spojówkowym jest znacząco wyższe niż pozostałych antybiotyków. We wspomnianych już wcześniej dwóch badaniach klinicznych (Kim DH, i wsp.; Holland EJ, i wsp.) stwierdzono, że moksyfloksacyna osiąga znacząco wyższe stężenia w tkance rogówki i/lub cieczy wodnistej niż gatifloksacyna, co czyni ją bardzo przydatną w leczeniu zakażeń oka położonych głębiej.
PODSUMOWANIE
Żaden lek przeciwbakteryjny nie zapewnia idealnego pokrycia wszystkich patogenów wywołujących infekcje. Wybór skutecznego środka przeciwinfekcyjnego w leczeniu zakażeń oka powinien być dokonywany w zależności od skuteczności klinicznej leku, odporności pacjenta, miejsca zakażenia i toksyczności. Prawidłowa antybiotykoterapia jest kluczowa w odniesieniu pożądanego efektu terapeutycznego. Mimo że obserwuje się coraz większą bakteriooporność na starsze antybiotyki, to fluorochinolony nadal wykazującą wysoką skuteczność wobec bakterii wywołujących najczęstsze zakażenia narządu wzroku, co wynika z ich złożonego mechanizmu działania. Ponadto stanowią one bezpieczną formę leczenia we wszystkich grupach wiekowych oraz są dobrze tolerowane przez pacjentów.
Spośród dostępnych w okulistyce fluorochinolonów, 0,5% roztwór do oczu moksyfloksacyny jest środkiem przeciwbakteryjnym, który zapewnia podwyższone stężenie w tkankach, szerokie spektrum działania i umiarkowany do wysokiego wskaźnik skuteczności klinicznej przeciwko powszechnym patogenom ocznym. Obawy budzi zmniejszająca się skuteczność dostępnych antybiotyków wobec metycylinowrażliwych i metycylinoopornych gatunków gronkowców oraz Pseudomonas. Dlatego rozsądne użycie dostępnych leków jest konieczne w celu utrzymania ich skuteczności i ograniczenia selekcji opornych bakterii.
Ze względu na szerokie spektrum działania, także wobec patogenów atypowych, oraz wysoką biodostępność dla tkanek oka, ale też możliwy efekt cytotoksyczny nabłonka rogówki, wydaje się, iż moksyfloksacyna powinna być zarezerwowana dla zakażeń zagrażających utratą widzenia oraz tych, które nie poddają się leczeniu fluorochinolonami wcześniejszych generacji.
Piśmiennictwo dostępne u autora.