Fenotypowanie jako postępowanie dodatkowe ma swoje zastosowanie, bo pozwala wyjaśnić pacjentowi złożoność mechanizmów odpowiedzialnych za chorobę

Mechanizmy patogenetyczne choroby otyłościowej

Wiedza na temat złożonych mechanizmów patogenetycznych związanych z rozwojem choroby otyłościowej stale się rozwija. Choć choroba otyłościowa zwykle kojarzy się z nadmiarem tkanki tłuszczowej, nie jest ona istotą jej patogenezy, bowiem otyłość jest tylko jednym z objawów choroby otyłościowej – przewlekłej, wieloczynnikowej i neurobehawioralnej choroby, której mechanizmy patogenetyczne lokalizują się w ośrodkowym układzie nerwowym. Regulacja poboru pokarmu zależy od:
● kontroli homeostatycznej (ośrodki głodu i sytości w podwzgórzu);
● kontroli hedonicznej (układ nagrody w układzie mezolimbicznym);
● oraz kontroli wykonawczej (kora przedczołowa).

Dodatkowo szereg obwodowych mediatorów w tkance tłuszczowej, jelitach i innych narządach obwodowych, jak leptyna, insulina, grelina i glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz glukozozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP) interferują z tymi ośrodkami w celu regulacji poboru pokarmu. W praktyce każdy z tych elementów może ulec dysregulacji, wynikiem czego jest przewaga aktywności oreksygennej (sprzyjającej poborowi pokarmu) nad aktywnością anoreksygenną (informującą o sytości). Skutkuje to nadmiernym spożyciem kalorii, długotrwałym dodatnim bilansem energetycznym i zwiększaniem masy ciała.

Fenotypy patogenetyczne choroby otyłościowej

Tuż przed rozpoczęciem posiłku fizjologicznie najbardziej aktywny jest ośrodek głodu. Wskutek rozpoczęcia spożywania posiłku aktywacji ulegają sygnały informujące ośrodek głodu, że do organizmu dostarczone zostały substancje bogate w energię. Osiągamy wtedy nasycenie (satiation) – uczucie, wskutek którego dochodzi do zakończenia spożywania posiłku. Część osób potrzebuje o wiele większej kaloryczności posiłku, by go zakończyć – niecelowo przejadają się, ponieważ nadaktywny ośrodek głodu nie otrzymuje wystarczających komunikatów, że posiłek powinien się zakończyć. Jest to tzw. fenotyp „głodny mózg” (hungry brain), dla którego lekiem dedykowanym jest połączenie fenterminy i topiramatu.

W okresie międzyposiłkowym dominować powinien aktywny ośrodek sytości (satiety), jednak u części osób dochodzi do zbyt szybkiego opróżniania żołądka i zbyt krótkiego odczucia sytości. Wówczas do ośrodkowego układu nerwowego stale dopływają z jelit informacje o braku spożytego posiłku. W efekcie pacjenci stale odczuwają głód, więc muszą zjadać liczne posiłki w ciągu dnia. To cechy tzw. fenotypu „głodne jelita” (hungry gut), gdzie preferuje się zastosowanie leków z grupy agonistów GLP-1 lub GIP/GLP-1.

U pewnej grupy osób kontrola homeostatyczna działa prawidłowo, jednakże przyswajają oni nadmierną ilość energii ze względu na zaburzenia emocjonalnego, hedonicznego odżywiania – nadmiernego spożycia kalorii wskutek apetytu, a nie głodu. Ten fenotyp nosi nazwę „jedzenia emocjonalnego” (emotional eating), a odpowiada przede wszystkim na terapię połączeniem bupropionu z naltreksonem czy wybranymi agonistami GLP-1 ukierunkowanymi na układ nagrody.

Jeszcze inna grupa osób z chorobą otyłościową cechuje się prawidłową kontrolą odżywiania homeostatycznego i hedonicznego, jednakże pomimo spożywania względnie niewielkiej liczby kalorii ich masa ciała utrzymuje się lub rośnie. Może to wynikać z niedoboru beztłuszczowej (w tym mięśniowej) masy ciała i obniżonego tempa przemiany materii – tzw. fenotyp „powolne spalanie” (slow burn). Leczeniem celowanym jest rekompozycja z wykorzystaniem wysiłku oporowego oraz zwiększonego spożycia białka, a dedykowana fentermina nie jest dostępna w monoterapii w Polsce.

Ponadto u wielu osób fenotypy te mogą współwystępować, a u części z kolei nie stwierdza się cech żadnego z nich. Wykazano jednak, w badaniach Acosty A i wsp., że leczenie ukierunkowane na fenotyp istotnie, prawie dwukrotnie zwiększa stopień redukcji masy ciała w porównaniu do losowej preskrypcji, a więc uwarunkowania te warto uwzględniać w codziennej praktyce lekarskiej.

Mamy coraz szerszy wybór opcji farmakoterapii choroby otyłościowej

Z roku na rok przybywa coraz więcej opcji terapeutycznych w leczeniu choroby otyłościowej. Część leków działa w podobnych, znanych już mechanizmach (agoniści GLP-1 oraz GIP/GLP-1), jednak wykazują coraz większą siłę działania mierzoną docelową redukcją masy ciała. Inne leki zaś projektowane są tak, by działać w innych mechanizmach, uzupełniając arsenał możliwy do zastosowania w tak wieloczynnikowej, złożonej chorobie przewlekłej.

Przykładem jest nowa, zarejestrowana w Polsce doustna opcja terapeutyczna w kontroli masy ciała u osób dorosłych z otyłością lub nadwagą (BMI ≥ 27 kg/m2) i współistnieniu chociaż jednego powikłania choroby otyłościowej. Składa się z dwóch substancji czynnych:

● fenterminy – aminy sympatykomimetycznej zwiększającej wydatek energetyczny poprzez stymulowanie termogenezy oraz powodującej uwalnianie noradrenaliny (i dopaminy) w podwzgórzu, co aktywuje ośrodek sytości oraz zwiększa kontrolę w korze przedczołowej; ale niewykluczony jest także jej efekt w ośrodku nagrody,
● oraz topiramatu – pochodnej fruktozy modulującej przekaźnictwo GABA-ergiczne i glutaminergiczne, skutkiem czego jest hamowanie ośrodka głodu.

Połączenie to wydaje się uzupełniać nie tylko farmakodynamicznie, ale i farmakokinetycznie, bowiem fentermina uwalniana jest natychmiastowo i działa głównie w pierwszej połowie dnia, natomiast topiramat ma formulację o uwalnianiu przedłużonym, wykazując działanie przez cały dzień. Bazując na ośrodkowych mechanizmach działania tego leku, może on znaleźć zastosowanie w fenotypie „głodny mózg”. Należy zwrócić uwagę na fakt, że inicjacja terapii fenterminą z topiramatem wymaga zachowania pewnych środków ostrożności z uwagi na ryzyko objawów ubocznych, jak arytmia czy tachykardia, depresja, zaburzenia uwagi i pamięci. Ponadto, podobnie jak inne leki stosowane w leczeniu otyłości, także ten lek nie może być stosowany w ciąży i w czasie karmienia piersią.

Podsumowanie

Fenotypowanie patogenetyczne choroby otyłościowej to pomocny element w procesie diagnostyczno-terapeutycznym. Pozwala personalizować zalecenia terapii behawioralnej i w niektórych sytuacjach dobierać farmakoterapię, jak u chorych z przewagą tzw. „głodu emocjonalnego” zgodnie z zaleceniami PTLO 2024. Dopóki jednak nie powstanie więcej badań, rola fenotypowania w doborze farmakoterapii jest ograniczona, a priorytetem wydaje się dobrze udokumentowana poprawa sercowo-naczyniowych czynników ryzyka. Niemniej jednak fenotypowanie jako postępowanie dodatkowe ma swoje zastosowanie, bo pozwala wyjaśnić pacjentowi złożoność mechanizmów odpowiedzialnych za chorobę oraz wytłumaczyć ich niezależność od tzw. silnej woli, co poprawia długoterminową współpracę – tak ważną w przewlekłej opiece nad osobami chorującymi na otyłość.

Autorzy: prof. dr hab. n. med. Beata Matyjaszek-Matuszek oraz dr Jakub Gołacki z Katedry i Kliniki Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Przypisy
1. Sharma AM, Padwal R. Obes Rev. 2010 May;11(5):362-70.
2. Cifuentes L, Acosta A. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2022 Feb;46(2):101794.
3. Acosta A et al. Obesity (Silver Spring). 2021 Apr;29(4):662-671.
4. Apovian CM Aronne LJ Bessesen D et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:342-362
5. Arch JR. Am J Clin Nutr. 1981 Dec;34(12):2763-9.
6. Nicolau J et al. J Addict Dis. 2024 Oct-Dec;42(4):535-543.
7. ChPL Qsiva