Partner
Partner
Więcej
    Partner
    Partner

    Lek. Joanna Bargieł: COVID-19 i cukrzyca – dlaczego gorsze rokowanie

    DOKTORANTKA  SZKOŁY DOKTORSKIEJ
    ŚLĄSKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W KATOWICACH,
    KLINIKA CHORÓB WEWNĘTRZNYCH DIABETOLOGII I NEFROLOGII W ZABRZU

    STRESZCZENIE

    SARS-CoV-2 jest wirusem zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej, odpowiedzialnym za rozwój choroby COVID-19, która od 2019 r. stanowi istotne zagrożenie dla zdrowia publicznego na całym świecie.

    Wyniki dotychczasowych badań i obserwacji wyraźnie wskazują na dwukierunkową zależność między COVID-19 a cukrzycą (DM – diabetes mellitus). Cukrzyca to jedna z  najczęstszych chorób towarzyszących u pacjentów z COVID-19. Zwiększa ona ryzyko ciężkiego przebiegu choroby, hospitalizacji, a nawet zgonu. Cukrzyca wiąże się z przewlekle występującym ostrym stanem zapalnym o niewielkim stopniu nasilenia, który może przyczyniać się do eskalacji tzw. burzy cytokinowej. Nieadekwatna odpowiedź układu odpornościowego u pacjentów z COVID-19 może wiązać się zarówno z gorszym przebiegiem choroby wirusowej, jak i nasilać objawy już istniejącej cukrzycy, a także przyczyniać się do jej ujawnienia.

    WSTĘP

    SARS-CoV-2, czyli drugi koronawirus zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej, jest wirusem z rodziny Coronaviridae odpowiedzialnym za rozwój choroby COVID-19. Choroba ta w 2019 r. w tak szybkim tempie rozprzestrzeniła się na całym świecie, że już 11 marca 2020r. została uznana przez WHO za pandemię. Nadal stanowi ogromne zagrożenie dla zdrowia publicznego na całym świecie. Do 20 września 2021 r. liczba zachorowań przekroczyła 219 mln, a liczba zgonów sięgnęła około 4,5 mln. Spektrum przebiegu choroby jest bardzo szerokie – od zakażenia bezobjawowego, poprzez objawowe bez cech zapalenia płuc, zapalenie płuc łagodne, ciężkie aż do rozwoju ostrej niewydolności oddechowej (ARDSa – acute respiratory distress syndrome) oraz zespołu niewydolności wielonarządowej, które znacząco pogarszają rokowanie chorych i zwiększają ryzyko zgonu.

    Cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzująca się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania i/lub działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia może powodować uszkodzenie, a nawet skrajną niewydolność licznych narządów. Prowadzi to do pogorszenia jakości życia chorych, zwiększenia chorobowości i śmiertelności. Cukrzyca jest chorobą, która dotyka coraz większą liczbę ludzi na całym świecie. Przewiduje się, że do roku 2045 będzie na nią chorowało około 693 mln dorosłych, co stanowi ponad 50% wzrost tej liczby w stosunku do 2017 r.

    Cukrzyca stanowi jedną z najczęstszych chorób towarzyszących u pacjentów z COVID-19. Wywiad obciążenia DM zwiększa ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19, konieczności hospitalizacji w jej przebiegu, a nawet zgonu. Cukrzyca wiąże się z przewlekle występującym stanem zapalnym o niewielkim stopniu nasilenia, który dodatkowo może przyczyniać się do eskalacji tzw. burzy cytokinowej, czyli nadmiernej odpowiedzi układu odpornościowego, i nasilenia objawów choroby infekcyjnej – tu wirusowej. Równocześnie wykazano, iż w wyniku infekcji SARS-CoV-2 może dochodzić do uszkodzenia trzustki, co może doprowadzić do rozwinięcia cukrzycy u osób, które wcześniej nie chorowały.

    CUKRZYCA A FUNKCJA UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO

    Reakcja ostrej fazy jest elementem nieswoistej odpowiedzi immunologicznej. Stanowi pierwszą linię obrony organizmu, zapobiegając rozprzestrzenianiu się infekcji oraz chroniąc tkanki przed uszkodzeniem. Przy krótkotrwałej aktywacji układu odpornościowego, np. w wyniku wniknięcia do organizmu patogenu chorobotwórczego, prowadzi do wystąpienia ogólnoustrojowej reakcji. W jej efekcie dochodzi do intensywnej produkcji i wzrostu stężenia białek zwanych białkami ostrej fazy, takich jak np. CRP, amyloid A, α1-kwaśna glikoproteina, haptoglobina i fibrynogen. Większość białek ostrej fazy jest produkowana w wątrobie w wyniku stymulacji przez cytokiny prozapalne, głównie interleukiny (IL-1, IL-6) oraz czynnik martwicy nowotworów (TNF-α). Przy długotrwałej stymulacji układu odpornościowego efekt może być odwrotny: zamiast korzyści polegającej na opanowaniu zagrożenia nieadekwatna odpowiedź immunologiczna organizmu może prowadzić do rozwinięcia się choroby.

    Już w latach 90. ujawniono, że otyłość jest związana z podwyższeniem markerów stanu zapalnego w organizmie. W kolejnych latach dowiedziono, że subkliniczny stan zapalny towarzyszy również wielu innym schorzeniom i stanom, m.in. cukrzycy typu 2, nietolerancji glukozy, insulinooporności, dyslipidemii, nadciśnieniu tętniczemu, miażdżycy.

    U pacjentów z cukrzycą typu 2 stwierdzono zwiększone stężenia reaktantów ostrej fazy, między innymi CRP, amyloidu A w surowicy i α1-kwaśnej glikoproteiny oraz kwasu sialowego, który tworzy glikoproteiny z licznymi białkami ostrej fazy. Obserwowano wzrost stężenia markerów stanu zapalnego korelujący z progresją cech zespołu metabolicznego oraz ich szybki spadek u pacjentów, którzy wprowadzili zdrowe nawyki żywieniowe i zredukowali masę ciała. Wciąż nie do końca jasne pozostaje, co dokładnie inicjuje wystąpienie reakcji zapalnej. Podejrzewa się, że mogą to być różne, ale synergistyczne mechanizmy prowadzące do aktywacji szlaków NF-κB i JNK, uwalniania cytokin i chemokin oraz rekrutacji komórek odpornościowych. Źródła patologii doszukuje się w nieprawidłowej tkance tłuszczowej. Udowodniono, że w tkance tłuszczowej, m.in. pod wpływem takich bodźców, jak wynikające z hiperalimentacji zwiększone stężenie kwasów tłuszczowych oraz glukozy, dochodzi do rozwoju stresu oksydacyjnego. Prowadzi to do aktywacji prozapalnych szlaków sygnałowych, produkcji cytokin i chemokin przez nadmiernie powiększone adipocyty tkanki tłuszczowej oraz przez makrofagi, tworzące nacieki zapalne w tkance tłuszczowej. Zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i u ludzi stwierdzono w nadmiernie rozrastającej się tkance tłuszczowej obszary hipoksji spowodowane niedostatecznym zaopatrzeniem w naczynia krwionośne oraz tlen. Lokalne niedotlenienie może przyczyniać się do rekrutacji makrofagów i innych komórek zapalnych, skutkując rozwojem stanu zapalnego, oraz do dysfunkcji tkanki tłuszczowej. Długotrwale utrzymujące się niedotlenienie i niedożywienie tkanek może prowadzić do martwicy adipocytów i uwolnienia ich zawartości do przestrzeni międzykomórkowej, co jest dodatkowym czynnikiem wyzwalającym odpowiedź zapalną. Interleukiny, głównie IL-1 i IL-6, oraz TNFα wpływają na produkcję białek ostrej fazy w wątrobie, eskalując reakcję zapalną.

    Czynniki włączone w odpowiedź immunologiczną organizmu równocześnie per se działają negatywnie metabolicznie. Wpływając na gospodarkę lipidową, zwiększenie stężenia lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) oraz obniżenia stężenia HDL, mogą powodować rozwój dyslipidemii. Drogą oddziaływania na podwzgórze i przysadkę mogą prowadzić do zwiększenia uwalniania hormonu adrenokortykotropowego ACTH, a następnie kortyzolu, który dodatkowo może przyczyniać się do rozwoju centralnej otyłości, insulinooporności oraz nadciśnienia tętniczego.

    Także u podłoża cukrzycy leżą czynniki immunologiczne. Jedną z głównych cytokin odpowiedzialnych za reakcje zapalne prowadzące do rozwoju cukrzycy typu 2 jest interleukina IL-1β, która przyczynia się do aktywacji szlaków NF-κB oraz generacji innych mediatorów zapalenia, takich jak TNFα i IL-6. Produkcja IL-1β jest regulowana dwuetapowo zależnie od stymulacji odpowiednimi sygnałami. Pierwszy to sygnał prozapalny, który stymuluje transkrypcję IL-1β oraz produkcję nieaktywnej proIL-1β wewnątrz komórki. Sygnał drugi stymuluje rozszczepienie nieaktywnego prekursora przez kaspazę-1 w inflamasomie i powstanie aktywnej IL-1β. Inflamasomy są elementami wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Rozpoznają elementy drobnoustrojów (PAMPs – pathogen-associated molecular patterns) lub cząsteczki endogenne (DAMPs – danger-associated molecular patterns) przez receptory rozpoznające wrodzone wzorce (PRRs – pattern recognition receptors). Spośród kilku NLR, które tworzą platformy inflamasomów, istnieją przekonujące dowody na istotną rolę inflamasomu rodziny NLR zawierającego domenę pirynową 3 (NLRP3 – NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein) w progresji od otyłości do cukrzycy typu 2. Mechanizm aktywacji inflamasomu NLRP3 i w konsekwencji nadprodukcji IL-1β dotyczy komórek β trzustki i makrofagów infiltrujących wysepki trzustkowe. Przewlekła ekspozycja na wysokie stężenie wolnych kwasów tłuszczowych i glukozy stymuluje odpowiedź immunologiczną, w efekcie której dochodzi do miejscowego stanu zapalnego wysepek trzustki. Na skutek tego nasileniu ulega apoptoza komórek β trzustki i upośledzenie wydzielania insuliny. Sugeruje się, że do aktywacji inflamasomu NLRP3 skutkującej nasiloną produkcją IL-1β przyczyniają się również działające cytotoksycznie włókienka białka tworzącego złogi amyloidu w trzustce, tzw. amyliny, czyli wysepkowego polipeptydu amyloidowego (IAP islet-amyloid polypeptide).

    Wykazano również, że zwiększone stężenia cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α i IL-6, mogą blokować transdukcję sygnału przez insulinę do komórek w różnych częściach organizmu, prowadząc do insulinooporności, oraz hamować przeciwzapalne działanie insuliny.

    CUKRZYCA, COVID-19 I STAN ZAPALNY

    Obserwowane w cukrzycy zaburzenia immunologiczne to łańcuch patologii manifestujący się z jednej strony subklinicznym przewlekłym stanem zapalnym, z drugiej – nieadekwatną odpowiedzią obronną organizmu. Cukrzyca sprzyja nadreaktywności układu odpornościowego, z uruchomieniem burzy cytokinowej w odpowiedzi na antygen. Może to prowadzić do rozwoju niekorzystnej dla organizmu, ciężkiej, ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, mogącej przynosić negatywne skutki wielonarządowe m.in. przez działanie prozakrzepowe. Ale równocześnie w cukrzycy obserwuje się np. nieadekwatną odpowiedź na szczepienia profilaktyczne, co zostało potwierdzone m.in. w przypadku szczepień przeciw WZW typu B, tężcowi czy grypie.

    Dokładna przyczyna większej podatności na zakażenie SARS-CoV-2 w grupie pacjentów otyłych oraz chorych z cukrzycą nie została jeszcze poznana. Podejrzewa się, że ma to związek z przewlekłą odpowiedzią zapalną związaną z inflamasomem NLRP3. Wiele badań klinicznych wykazało znacznie zwiększoną aktywność inflamasomów w przebiegu infekcji wirusowych, a kluczowe znaczenie w tych procesach przypisano inflamasomowi NLRP3. SARS-CoV-2 należy do grupy wirusów zdolnych do aktywacji inflamasomów, szczególnie właśnie NLRP3. Efektem tego pobudzenia może być następująca piroptoza komórkowa, czyli zaprogramowana śmierć komórki, charakteryzująca się pęknięciem błony komórkowej pod wpływem gazderminy D i uwolnieniem zawartości komórki do przestrzeni pozakomórkowej. Po aktywacji inflamasomu następuje aktywacja gazderminy D przez kaspazy, między innymi kaspazę-1. W błonie komórkowej wytwarzają się pory i zostają uwolnione interleukiny IL-1β oraz IL-18. Wskutek zwiększonego napływu cząsteczek sodu Na+ i wody dochodzi do nadmiernego pęcznienia komórek – aż do pęknięcia błony komórkowej. Piroptoza makrofagów, które fagocytowały cząsteczki wirusa, gwałtownie uwalnia ogromną ilość cząsteczek DAMP (struktury molekularne związane z zagrożeniem, danger/damage associated molecular  patterns) – tzw. alarmin, RNA wirusa, cytokin, chemokin, ROS itp., co prowadzi do aktywacji okolicznych komórek odpornościowych i aktywacji piroptycznej reakcji łańcuchowej. Uwolnione cząsteczki RNA wirusa mogą rozprzestrzeniać się dalej w układzie krążenia i umiejscawiać w narządach docelowych, takich jak płuca, nerki czy wątroba, oraz dalej inicjować kaskadę zapalną. Indukowana przez SARS-CoV-2 aktywacja inflamasomów oraz piroptoza w makrofagach pęcherzykowych i rekrutowanych makrofagach pochodzących z monocytów może drastycznie nasilać objawy zapalenia płuc, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej i gorączkę, poprzez promowanie infiltracji neutrofilów do  płuc  i zwiększenie pęcherzykowego stężenia cytokin IL-6, TNF-α i IL-1β. Powyższe mechanizmy mogą być jednymi z głównych czynników powodujących wystąpienie burzy cytokinowej obserwowanej w przebiegu COVID-19. Upośledzenie odporności przeciwwirusowej i niekontrolowana aktywacja inflamasomu są prawdopodobnym mechanizmem ciężkiego przebiegu tej choroby.

    Nasza wiedza w tym zakresie stanowi ciekawy przyczynek do dalszych badań nad optymalizacją terapii SARS-CoV-2. Już dziś w terapii COVID-19 o ciężkim przebiegu można i należy stosować wlew dożylny insuliny, bowiem już w bardzo krótkim czasie, bo po dwóch godzinach trwania, obserwuje się jej korzystny wpływ hamujący produkcję wolnych rodników tlenowych i burzę cytokinową oraz działanie trombolityczne.

    Wiele przesłanek sugeruje stosowanie inhibitorów inflamasomów jako potencjalny kierunek zapobiegania/leczenia nieadekwatnie nasilonej reakcji zapalnej w przebiegu infekcji wirusowych. Zahamowanie piroptozy makrofagów aktywowanej przez inflamasomy może, np. poprzez hamowanie uwalniania czynnika tkankowego będącego inicjatorem kaskady krzepnięcia, potencjalnie zmniejszyć liczbę incydentów zakrzepowo-zatorowych w przebiegu COVID-19, a tym samym poprawić rokowanie chorych. Dodatkową potencjalną korzyścią wynikającą z hamowania NLRP3 jest możliwość łagodzenia chorób współistniejących, takich jak cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze oraz choroby układu sercowo-naczyniowego, co dodatkowo może wpłynąć na poprawę rokowania i zmniejszenie ryzyka zgonu w przebiegu COVID-19.

    PODSUMOWANIE

    U osób z cukrzycą stwierdza się zaburzenia fizjologicznej reaktywności układu odpornościowego. Towarzyszący cukrzycy, otyłości i insulinooporności przewlekły stan zapalny w przypadku infekcji sprzyja wystąpieniu nadmiernie wyrażonej odpowiedzi immunologicznej, która może mieć negatywne skutki ogólnoustrojowe. Nasilony stan zapalny może również pogarszać wyrównanie już istniejącej cukrzycy, a insulinooporność indukowana zwiększonym stężeniem cytokin prozapalnych – IL-6 i TNF-alfa – u pacjentów z ciężką postacią COVID-19 może stanowić jedną z prawdopodobnych przyczyn rozwoju cukrzycy de novo. Poznanie molekularnego podłoża zaburzeń immunologicznych towarzyszących cukrzycy pozwoli na optymalizację terapii chorób infekcyjnych, w tym SARS-CoV-2.

    Piśmiennictwo

    1. Cho, N. H. et al. IDF diabetes atlas: global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res. Clin. Pract. 2018,138, 271–281
    2. Yng X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan. China: a single-centered, retrospective, observational study Lancet Respir Med, 2020, 8, 475-481
    3. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China N Engl J Med, 2020, 382, 1708-1720
    4. Dandona P, Aljada A, Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes. Trends Immunol. 2004,  25, 4-7
    5. Pickup JC, Crook MA. Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia. 1998 Oct;41(10):1241-8
    6. Pickup JC. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004, 27, 813-23
    7. Crook MA, Tutt P, Simpson H, Pickup JC: Serum sialic acid and acute phase proteins in type 1 and 2 diabetes. Clin Chim Acta 1993,. 131–138
    8. Pickup JC, Mattock MB, Chusney GD, Burt D: NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia 1997, 40,1286–1292
    9. Belalcazar LM, Haffner SM, Lang W, Hoogeveen RC, Rushing J et al. Lifestyle intervention and/or statins for the reduction of C-reactive protein in type 2 diabetes: from the look AHEAD study, Obesity, 2013, 21, 944-950
    10. Bruun JM, Helge JW, Richelsen B, Stallknecht B. Diet and exercise reduce low-grade inflammation and macrophage infiltration in adipose tissue but not in skeletal muscle in severely obese subjects, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2006, 290, E961-E967
    11. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue J Clin Invest, 2003, 112, 1796-1808
    12. O’Rourke RW, White AE, Metcalf MD, Olivas AS, Mitra P et al. Hypoxia-induced inflammatory cytokine secretion in human adipose tissue stromovascular cells. Diabetologia. 2011, 54, 1480-90
    13. Schroder K, Zhou R, Tschopp J. The NLRP3 inflammasome: a sensor for metabolic danger, Science, 2010, 27, 296-300
    14. Maedler K, Sergeev P, Ris F, Oberholzer J, Joller-Jemelka HI et al. Glucose-induced beta cell production of IL-1beta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets, J Clin Invest, 2002, 110, 851-860
    15. Boni-Schnetzler M, Boller S, Debray S, Bouzakri K, Meier DT et al. Free fatty acids induce a proinflammatory response in islets via the abundantly expressed interleukin-1 receptor I, Endocrinology, 2009, 150, 5218-5229
    16. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM et al. Activation of the NLRP3 inflammasome by islet amyloid polypeptide provides a mechanism for enhanced IL-1β in type 2 diabetes. Nat Immunol. 2010, 11, 897-904.
    17. Zhao C, Zhao W. NLRP3 Inflammasome – a key player in antiviral responses. Front Immunol 2020,11,211
    18. de Castro-Jorge LA, de Carvalho RVH, Klein TM, Hiroki CH, Lopes AH et al. The NLRP3 inflammasome is involved with the pathogenesis of Mayaro virus. PLoS Pathog. 2019, 3;15(9):e1007934
    19. Lieberman J, Wu H, Kagan JC. Gasdermin D activity in inflammation and host defense. Sci Immunol. 2019, 6, 4(39):eaav1447.
    20. Kovacs SB, Miao EA. Gasdermins: effectors of pyroptosis. Trends Cell Biol. 2017, 27(9),673-684
    21. Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X et al. Inflammasome Activation Triggers Blood Clotting and Host Death through Pyroptosis. Immunity. 2019, 18, 50, 1401-1411
    22. Dandona P, Ghanim H. Diabetes, Obesity, COVID-19, Insulin, and Other Antidiabetes Drugs. Diabetes Care. 2021, 44, 1929-1933

    Praca poglądowa

    Świat Lekarza” nr 6/2021 (93), str. 75-77

    Więcej od autora

    Podobne artykuły

    ŚWIAT LEKARZA 3Dspot_img

    Najnowsze artykuły

    Polską pediatrię czekają rewolucyjne zmiany

    – To jeden z najważniejszych zespołów parlamentarnych i można się tylko dziwić, że nie było go wcześniej. Bardzo dobrze więc się stało, że powstał...

    Nowoczesna diabetologia szansą dla pacjenta z cukrzycą

    Ponad 300 uczestników, liczne warsztaty, ciekawe sesje, a przede wszystkim prezentacja nowoczesnych rozwiązań w leczeniu cukrzycy to główny cel jaki przyświecał kolejnej już piątej...

    Świąteczny koncert z aukcją

    „Spotykamy się, bo wierzymy w potencjał naukowy polskiej młodzieży medycznej. Wierzymy w nich. Nam też kiedyś ktoś uwierzył i podał rękę” – mówił Paweł...

    Chcesz być na bieżąco z informacjami ze świata medycyny?

    Zaprenumeruj bezpłatnie ŚWIAT LEKARZA 3D