Drogi do znalezienia skutecznego leczenia każdego z nowotworów hematologicznych będą różne. Jest kilka kierunków; przede wszystkim są to terapie farmakologiczne oraz terapie komórkowe. W przypadku hematologii przełom widać np. w leczeniu hemofilii: na progu jest już terapia genowa, która spowoduje, że pacjent przestanie wymagać podawania czynnika VIII czy IX. Terapie genowe są już w trakcie rejestracji ? mówi prof. Wiesław Jędrzejczak, hematolog, onkolog kliniczny i transplantolog z Kliniki Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych WUM.
Jakich przełomów w leczeniu nowotworów hematologicznych możemy spodziewać się w najbliższym czasie?
Największy przełom będzie wtedy, gdy metody leczenia, które stosujemy w leczeniu chorób nowotworowych, będą nie tylko skuteczne, ale staną się przyjazne dla pacjentów.
Tak kiedyś się stanie?
Można o tym marzyć. Droga do tego jest mozolna, a poza tym warto pamiętać, że tych dróg jest co najmniej kilka. Drogi do znalezienia skutecznego leczenia każdego z nowotworów będą różne. Jest kilka kierunków; przede wszystkim są to terapie farmakologiczne oraz terapie komórkowe.
Jeśli chodzi o terapie komórkowe, to są to głównie przeszczepienia komórek krwiotwórczych, a obecnie ten proces jest kontynuowany w postaci komórek CAR-T. Na razie rozwój tych terapii jest na początkowym etapie, dane pokazują, że są przydatne w nielicznych wskazaniach. Ograniczeniem jest to, że tylko komórki nielicznych nowotworów mają na swojej powierzchni cel, który można łatwo zidentyfikować i który może zaatakować komórka układu odpornościowego odpowiednio zmieniona genetycznie. Np. w ostrej białaczce szpikowej takiego celu nie ma. Jest też problem z wewnętrzną heterogennością chorób nowotworowych; już dziś np. wiadomo, że jest kilkanaście odmian ostrej białaczki szpikowej, a przypuszczalnie odkryjemy ich jeszcze więcej.
Jeśli chodzi o terapie farmakologiczne, to również jest tu kilka dróg. To np. przeciwciała monoklonalne oraz leki skoniugowane, czyli połączenie przeciwciała monoklonalnego, zwykle wykorzystywanego jako nośnik, oraz cząsteczki, która zabija komórkę nowotworową, czyli np. cytostatyku.
Kilka takich terapii skoniugowanych już jest zarejestrowanych?
Tak, to np. brentuksymabwedotin. Właściwie ta nazwa jest nieprawidłowa; powinna raczej brzmieć: ?wedotynabrentuksymabowa?, gdyż lekiem, który niszczy komórkę nowotworową, jest wedotyna, czyli cytostatyk, a brentuksymab to jedynie nośnik, który ma ten lek dostarczyć do komórki.
Inną grupą są terapie drobnocząsteczkowe; ich prekursorem był imatynib. Obecnie w badaniach klinicznych różnych faz znajdują się tysiące tego typu cząsteczek. Są też leki z grupy tzw. inhibitorów punktów sprawdzania, czyli tzw. checkpoint inhibitors; to takie leki jak pembrolizumab, niwolumab, durwalumab. Kilka lat temu została przyznana nagroda Nobla za zrozumienie zjawiska, które stoi u podłoża zjawiska, na które te leki działają. Okazuje się, że układ odpornościowy atakuje komórki nowotworowe tylko do pewnego poziomu swojej aktywności, później wycofuje się, jakby uważając, że lepsza jest choroba niż atak komórek odpornościowych. Taki mechanizm zapewne wytworzył się podczas ewolucji, by układ odpornościowy nas nie zniszczył.
Czasem tłumaczyłem to zjawisko, odwołując się do przykładu II wojny światowej: w 1939 roku Polska nie miała planu jednoczesnej obrony przeciw ZSRR i Niemcom, gdyż taka obrona nie mogła być skuteczna, jako że przewaga potencjałów obydwu krajów byłaby miażdżąca, a obrona sprowadzałaby się do unicestwienia narodu. Podobnie w układzie odpornościowym mamy komórki, które są w stanie zabijać komórkę nowotworową; jeślibyśmy jednak rozmnażali je w sposób nieograniczony, to one by nas zabiły. Prawdopodobnie dlatego w pewnym momencie układ odpornościowy ?wyłącza się?, żeby nie zniszczyć organizmu. W przypadku wielu nowotworów jednak ta ?poprzeczka?, przy której układ odpornościowy wyłącza się, jest zawieszona za nisko. Jeśli się ją podniesie, można uzyskać dobry efekt leczniczy. Tak właśnie działają inhibitory punktów sprawdzania.
Imatynib okazał się przełomem w przewlekłej białaczce szpikowej (PBSz). Dlaczego tak trudno znaleźć podobne leki w innych nowotworach?
Obecnie wielu pacjentów żyje z PBSz tak samo długo, jakby na nią nie chorowali; warunkiem jest przyjmowanie jednej tabletki dziennie imatynibu. Ta sytuacja to w pewnym sensie spełnienie marzenia o tym, że choroby nowotworowe można będzie leczyć w prosty sposób. Problem polega na tym, że jak na razie to rozwiązanie jest dostępne dla stosunkowo niewielkiej liczby chorób. Trwają bardzo intensywne badania, by znaleźć podobnie skuteczne leki dla innych chorób, jednak jak na razie nie widać dużego postępu. W przypadku ostrej białaczki szpikowej dla pewnej określonej mutacji są już nawet trzy terapie celowane, jednak one tylko w pewnym stopniu wzmagają efekt chemioterapii. Różnorodność genetyczna chorób, np. ostrej białaczki szpikowej czy szpiczaka, jest tak duża, że trzeba byłoby wytworzyć bardzo wiele tego typu terapii.
Wspominałem o różnych drogach, nie można jednak wykluczyć, że uda się np. znaleźć nowe substancje naturalne, które będą skuteczne w leczeniu nowotworów. Mówimy ?chemioterapia?, jednak jeśli chodzi o cytostatyki, to połowa z nich to substancje pochodzenia biologicznego, np. antybiotyki przeciwnowotworowe, czyli tzw. czerwona chemia. Z kolei winkrystyna to ekstrakt z barwinka rosnącego na Madagaskarze. Każdą cząsteczkę, która zostanie odkryta lub zsyntetyzowana, obecnie bada się jako potencjalnie antynowotworową. Jest wiele organizmów, jeszcze niepoznanych, np. znajdujących się np. w głębinach morskich. Mogą tam znajdować interesujące związki, które okażą się skuteczne.
Myślę, że jednego przełomu w leczeniu chorób hematoonkologicznych nie będzie, będzie ich raczej wiele. Przełomem może stać się odkrycie nowej drogi; podobnie jak przełomem stało się przed laty odkrycie imatynibu: pojawiła się substancja, która ma działanie przeciwnowotworowe, a nie jest cytostatykiem. To uruchomiło poszukiwania związków o zupełnie innej strukturze niż wcześniej badane.
Ogromne nadzieje są obecnie wiązane z komórkami CAR-T?
Podchodzę do tego ostrożnie, ponieważ jest to terapia bardzo skomplikowana, nigdy nie będzie tania. Można powiedzieć, że to w pewnym sensie powrót do tego, co było kiedyś, gdy pacjent przychodził do lekarza, otrzymywał receptę, szedł do apteki, gdzie farmaceuta przygotowywał dla niego lek. Później w znacznej mierze zostało to zastąpione przez leki gotowe. Obecnie znów jest odwrót do terapii personalizowanej, komórki CAR-T są przygotowywane dla pacjenta. Jest to jednak terapia o złożoności odpowiadającej przeszczepieniu szpiku. Poza tym np. w szpiczaku nie jest to terapia, która ma szansę wyleczyć. W przypadku chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL) czy ostrej białaczki limfoblastycznej wyleczalność po zastosowaniu komórek CAR-T to 30-50 proc. Daleko w tym przypadku do skuteczności imatynibu w przewlekłej białaczce szpikowej, mimo ogromnego skomplikowania: komórki trzeba pobrać, wszczepić zmieniony gen, namnożyć zmienione komórki, podać pacjentowi. Stosujemy coś, co można porównać z GMO i? ratuje życie.
Jeśli natomiast chodzi nie o hematoonkologię, tylko szerzej o hematologię, to przełom widać np. w leczeniu hemofilii: na progu jest już terapia genowa, która spowoduje, że pacjent przestanie wymagać podawania czynnika VIII czy IX. Terapie genowe są już w trakcie rejestracji. Oczywiście, jeśli zostaną zarejestrowane, to wyzwaniem będzie podanie ich wszystkim pacjentom, jednak na pewno będzie to rewolucja.
Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz