– Każdego roku w Polsce mamy 800 zachorowań na stwardnienie zanikowe boczne (SLA, ALS), z czego u blisko 30 pacjentów choroba ma podłoże genetyczne związane z mutacją w genie SOD1. Tę formę choroby możemy skutecznie leczyć – mówi prof. dr hab. n. med. Magdalena Kuźma-Kozakiewicz, neurolog z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Jakie są przyczyny SLA?

SLA jest chorobą neurodegeneracyjną. Około 90 proc. stanowią przypadki sporadyczne, pozostałe 10 proc. – rodzinne. Dotąd zidentyfikowano ok. 40 genów, których mutacje są związane z chorobą. Na tej podstawie znamy już podłoże genetyczne ok. 2/3 przypadków rodzinnych i 10–15 proc. sporadycznych. Najczęściej występują mutacje w 4 genach: C9orf72, SOD1, TARDBP i FUS. I właśnie mutacje w genie SOD1 są tymi, dla których mamy już opracowane leczenie przyczynowe.
Znamy wiele mechanizmów komórkowych, które są upośledzone w SLA. Gdy transport aksonalny jest zaburzony, a w neuronach ruchowych dochodzi do odkłania się złogów, komórka nerwowa nie przewodzi sygnałów tak, jak powinna. Następuje odnerwienie mięśni, które zaczynają słabnąć i zanikać. Przyczyną choroby może być więc nieskuteczne usuwanie nieprawidłowych białek, ale także stan zapalny w obrębie neuronów, nadmierna ich aktywacja, niewydolne mechanizmy odpowiedzi na stres komórkowy, upośledzenie obróbki RNA i inne. W większości przypadków nie znamy przyczyny wywołującej tę kaskadę zmian. W przypadku podłoża genetycznego jest nią mutacja np. w genie C9orf72 czy SOD1.

Czego doświadcza pacjent z SLA?

Najczęściej choroba zaczyna się w 50.–60. roku życia, choć mamy też pacjentów, którzy zaczynają chorować zarówno w 80. roku życia, jak i w 20. Nieco częściej chorują mężczyźni. Początek SLA jest bardzo podstępny. U 70 proc. pacjentów choroba zaczyna się od osłabienia funkcji jednej ręki albo stopy. Chory może mieć trudności w trafieniu kluczem do zamka czy odkręceniem butelki albo przewraca się, zaczepiając o nierówności chodnika. U 30 proc. pacjentów pierwszymi objawami jest zajęcie mięśni twarzy; pojawiają się kłopoty z mówieniem – mowa staje się wolniejsza, mniej zrozumiała, z czasem dochodzi do zaburzeń połykania. Pacjent ze SLA krztusi się płynami, niekiedy własną śliną. Dominujące zaburzenia mowy i połykania to tzw. opuszkowa postać SLA, która akurat częstsza jest u kobiet.
U większości chorych w ciągu 3–5 lat od wystąpienia pierwszych objawów rozwija się czterokończynowy niedowład bądź porażenie. Jednocześnie funkcje poznawcze są zachowane – mamy pacjentów z całkowicie sprawnym umysłem, którzy są w stanie porozumiewać się wyłącznie za pomocą ruchów gałek ocznych. Nazywamy to „zespołem zamknięcia”. Dwa najbardziej niebezpieczne problemy w przebiegu SLA to nasilone zaburzenia połykania i niewydolność oddechowa.

Jak przebiega diagnostyka genetyczna?

Zalecane jest wykonanie panelu 4 najczęściej zmutowanych genów. Badanie pełnego panelu genów, które mogą wywoływać SLA, daje większą szansę na poznanie przyczyny choroby u danego pacjenta, jednak wiąże się też z pewnym wydatkiem finansowym. NFZ refunduje badania genetyczne pojedynczych genów, co w praktyce na ogół oznacza, że np. badanie genu SOD1, zostanie przeprowadzone dopiero po wykluczeniu mutacji w najczęściej zmutowanym genie C9orf72.
Od 2023 r. mamy nowe zalecenia dotyczące diagnostyki genetycznej SLA: każdego pacjenta, u którego rozpoznaje się SLA, kieruje się od razu na badania genetyczne, aby sprawdzić podłoże choroby. Na mutację w genie SOD1 mamy lek celowany, więc im szybciej sprawdzimy, czy pacjent jest nosicielem mutacji, tym szybciej możemy zacząć go leczyć.

Jak wygląda leczenie i postępowanie w SLA SOD1?

Ogromną zmianą dla pacjentów z mutacją w genie SOD1 była rejestracja tofersenu. To pierwsza w Europie terapia ukierunkowana na genetyczną przyczynę SLA. Standardowo u wszystkich chorych – zarówno z postacią uwarunkowaną genetycznie, jak i nie – stosuje się ryluzol, który wydłuża przeżycie, choć nie jest lekiem optymalnym, ponieważ nie cofa tego, co już się wydarzyło.
Dawniej jednak niewydolność oddechowa u pacjentów z SLA oznaczała śmierć. Dziś takich chorych możemy leczyć, stosując wentylację wspomaganą. U pacjenta mającego kłopoty z połykaniem możemy założyć gastrostomię. Mamy też szereg leków objawowych, które działają przeciwko nadmiernemu wydzielaniu śliny, sztywności mięśni, przeciwbólowo czy przeciwdepresyjnie. Natomiast leczenie przyczynowe, nawet w wąskiej grupie chorych, to przełom. Mówimy przecież o chorobie, w której czas przeżycia rzadko przekraczał 5 lat.

Na czym polega działanie tofersenu?

Działanie tofersenu opiera się na technologii oligonukleotydów antysensownych (ASO), która ukierunkowana jest na redukcję ekspresji specyficznych białek. Zmniejszenie poziomu toksycznego białka SOD1 w neuronach ruchowych może spowolnić lub zatrzymać ich degenerację, co przekłada się na opóźnienie progresji choroby i poprawę jakości życia.

Jakie są pani obserwacje ze stosowania tego leku?

Tofersen działa na przyczynę choroby, więc efekty nie są widoczne od razu. Badania kliniczne pokazują jednak istotną różnicę w postępie choroby u pacjentów po roku stosowania leku – po tym czasie u ok. 75 proc. pacjentów stosujących tofersen opisuje się istotne spowolnienie postępu choroby.
Do tej pory w SLA było to nie do pomyślenia! Pacjenci zwykle mówią: „Oby udało się zatrzymać chorobę, niech już będzie tak, jak jest, byle nie było gorzej, wtedy dam radę”. W Polsce mamy teraz 20 pacjentów leczonych tofersenem, pierwszy pacjent otrzymał leczenie w ramach Programu Wczesnego Dostępu w październiku 2023. Lek podawany jest do płynu mózgowo-rdzeniowego. Widzimy, że jest dobrze tolerowany i czekamy na jego efekty.

Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska

Skróty SLA i ALS stosowane są zamiennie: stwardnienie zanikowe boczne – SLA, łac. sclerosis lateralis amyotrophica, ALS – ang. amyotrophic lateral sclerosis.