Rozmowa z prof. Konradem Rejdakiem, kierownikiem Kliniki Neurologii Szpitala Klinicznego nr 4 Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, prezesem-elektem Polskiego Towarzystwa Neurologicznego.
Zanim zapytam o nowatorską i autorską metodę leczenia miastenii z zastosowaniem polskiego leku, co może spowodować w przyszłości rejestrację w nowym wskazaniu, proszę powiedzieć, jakie są objawy miastenii gravis?
To choroba autoimmunologiczna z grupy chorób nerwowo-mięśniowych polegająca na zaburzeniu transmisji nerwowo-mięśniowej. W wyniku nadmiernej aktywacji układu immunologicznego powstają nieprawidłowe przeciwciała, które uszkadzają receptory dla acetylocholiny, co doprowadza do nużliwości mięśni. Pojawia się bardzo charakterystyczny objaw, nazywany apokamnozą: powtarzalne czynności ruchowe wywołują osłabienie mięśni. Pacjent rano jest w miarę sprawny, zaś w ciągu dnia, wraz z aktywnością codzienną, mięśnie zaczynają słabnąć. Najczęściej choroba zaczyna się od manifestacji oczno-twarzowej, pojawiają się niedowłady mięśni twarzy, opadanie powiek, dwojenie w oczach, trudności w mówieniu, połykaniu. Później może dojść do uogólnienia choroby: atakowane są inne grupy mięśni. Najbardziej niebezpieczne jest zajęcie mięśni oddechowych. Dochodzi wówczas do przełomów miastenicznych. Silna manifestacja objawów może doprowadzić do śmierci.
Na czym polegają tradycyjne metody leczenia?
Leczenie objawowe ma na celu zwiększenie stężenia acetylocholiny w synapsie i dzięki temu zwiększenie siły mięśni. Drugim równoległym postępowaniem jest działanie immunosupresyjne, czyli osłabianie układu immunologicznego, aby nie atakował własnych struktur. Wśród różnych opcji terapeutycznych w pierwszej linii stosuje się sterydy. Niestety takie leczenie musi być prowadzone przewlekle, stąd liczne działania niepożądane. Można wykorzystywać też takie leki jak azatiopryna, metotreksat, mykofenolan mofetylu lub endoksan, które niestety również mają poważne działania niepożądane. W przełomach immunologicznych stosujemy terapię oczyszczania krwi z przeciwciał, czyli plazmaferezę, albo podajemy immunoglobuliny. Są to metody doraźne, ratunkowe, które mogą wyprowadzić z przełomu miastenicznego, natomiast nie nadają się do długofalowej, przewlekłej terapii. Dlatego konieczne było poszukiwanie nowych leków.
Zespół pod Pana kierownictwem zastosował kladrybinę, lek znany od wielu lat. Skąd pomysł zastosowania leku przeciwnowotworowego w miastenii?
Kladrybina jest znana od około 30 lat, powstała jako lek mający leczyć wybrane postaci białaczek, gdyż uszkadza i niszczy nadmiernie produkowane limfocyty. Okazała się bardzo skuteczna w wybranych typach białaczek, ponieważ ma selektywne działanie na limfocyty B i T. W białaczce jest już szereg nowych terapii, natomiast samą kladrybiną zainteresowano się w leczeniu stwardnienia rozsianego, gdyż w tym przypadku też dochodzi do nadmiernej aktywacji układu immunologicznego. Pionierskie prace prowadzili równolegle naukowcy z Polski i Stanów Zjednoczonych. Po latach zainteresował się tym międzynarodowy koncern i doprowadził do rejestracji leku w formie doustnej w leczeniu SM.
Gdy lek nie był jeszcze zarejestrowany w SM i miał nawet złą sławę związaną z potencjalnymi działaniami niepożądanymi, znając mechanizm jego działania i mechanizm miastenii, odważyłem się użyć go jako terapię ratunkową u wybranych osób, które nie reagowały na żadne inne sposoby leczenia. W miastenii zastosowałem niższe dawki leku niż jest to stosowane w SM. Leczenie okazało się bardzo skuteczne. A po latach obalono przypuszczenia, że lek może mieć poważne działania niepożądne, jeżeli jest stosowany według przebadanych protokoł?w.
W miastenii zastosował Pan biodrybin ? polską wersję kladrybiny. Skąd ten wybór?
Zastosowałem lek w formie iniekcyjnej, gdyż taka forma była stosowana w pionierskich badaniach w innych wskazaniach. W miastenii lek podajemy bardzo krótko, a efekt kliniczny trwa długo, gdyż dochodzi do rekonstytucji immunologicznej. Wybiórczo uszkadzamy nieprawidłowe limfocyty, przerywamy leczenie i pozwalamy, aby odrodziły się limfocyty o prawidłowych właściwościach. Dzięki temu długo utrzymuje się efekt kliniczny, a pacjent nie musi przyjmować leków. To duża zaleta tej terapii.
Jak często pacjent musi przyjmować leki?
To jeszcze musimy ustalić w trakcie dalszych badań. W SM stosuje się dwa cykle w odstępie rocznym; nam udawało się uzyskać znacznie dłuższą remisję objawów miastenii. Trzeba wystandaryzować dawkę leku, którą podajemy. Ja podawałem bardzo niską dawkę, ale być może trzeba ją indywidualizować, dostosowywać do pacjenta i natężenia choroby. Chcielibyśmy kontynuować nasze badania.
Jakie były efekty zastosowanego leczenia? Jak poprawiły się funkcje pacjenta po zastosowaniu leczenia?
Efekty pojawiają się z pewnym opóźnieniem; w ciągu kilku, kilkunastu dni widać jednak, że lek zaczyna działać. Niektórzy pacjenci przed zastosowaniem leczenia mieli przykre objawy, np. opadania powiek, zaburzenia widzenia i połykania. Po podaniu leku one znikają i obserwuje się długą remisję: rok, czasem dłużej. Tak dobry efekt kliniczny jest widoczny już po jednorazowej dawce leku. Oczywiście miastenia gravis to trudna choroba, możliwe są jej nawroty, zaostrzenia. Na pewno jednak ten lek wpisuje się w strategię leczenia choroby. Jest bardzo potrzebny. W Polsce na miastenię choruje ponad 10 tysięcy osób, widać wzrost zachorowań wśród osób w wieku dorosłym i podeszłym. Wiele z nich ma inne schorzenia, dlatego tak ważny jest wybór leku, który nie wpływa na nie. Terapia sterydowa u osoby starszej nasili wiele innych chorób współistniejących, jak cukrzyca, osteoporoza. W przypadku naszego leku nie ma takiego ryzyka, a krótka terapia daje długi efekt kliniczny. Wielu pacjentów podkreśla, że ich życie zmieniło się dzięki temu leczeniu, zupełnie inaczej funkcjonują.
Wyniki badań Pana zespołu zostały bardzo dobrze przyjęte przez środowisko naukowe.
Tak, zostały opublikowane w ?European Journal of Neurology?, odbiły się szerokim echem na świecie. Również pismo ?Nature? napisało o naszej pracy, wspominając, że to bardzo ciekawa i obiecująca terapia dla chorych z miastenią.
Nasze badania nad nowym sposobem terapii to ogromna
korzyść po pierwsze dla
pacjentów, a po drugie ? dla
naszego kraju.
Wystąpiliście w konkursie Agencji Badań Medycznych na niekomercyjne badania kliniczne. Na czym będą polegały dalsze badania i dlaczego potrzebny jest na nie grant?
Bardzo cieszymy się z konkursu ABM, do tej pory w Polsce nie było konkursów na tego typu badania kliniczne, niesponsorowane przez firmy farmaceutyczne. Jest to badanie niekomercyjne, dotyczy zastosowania leku produkowanego w Polsce, który ma szansę być formą terapii w miastenii ciężkiej, rzekomoporaźnej. Chcielibyśmy przeprowadzić badanie wieloośrodkowe u pacjentów z rozpoznaną miastenią, którzy są leczeni np. lekami sterydowymi lub mają nowo rozpoznaną chorobę. Wierzymy, że strategia wczesnego i skutecznego leczenia miastenii zapobiegnie późniejszym powikłaniom i lekooporności. Trzeba pamiętać, że stałe uszkadzanie receptorów nie pozostaje bez wpływu na strukturę mięśni. Gdy choroba jest długo leczona nieskutecznie, bardzo trudno uzyskać dobry efekt kliniczny.
Badania mają na celu rejestrację w tym wskazaniu?
Konkurs ABM ma specyficzną formułę, badania kliniczne mają mieć charakter niekomercyjny, czyli na tym etapie nie służą zmianie rejestracji leków. Jednak jeśli efekty będą pozytywne, to ABM może decydować, w jaki sposób pokierować losami molekuły. Mam nadzieję, że wyniki takiego badania w przyszłości staną się podstawą do komercjalizacji ? w innym projekcie z udziałem podmiotu państwowego lub prywatnego ? i że lek zostanie zarejestrowany w tym wskazaniu.
Jest więc szansa na polski lek, który pójdzie w świat?
Tak, polski producent syntetyzuje lek zgodnie z oryginalną metodą. Na pewno nasze badania nad nowym sposobem terapii to ogromna korzyść po pierwsze dla pacjentów, a po drugie ? dla naszego kraju.
Rozmawiała Katarzyna Pinkosz