Dowodem na to, że iwosydenib stanowi przełom w leczeniu ostrej białaczki szpikowej, jest fakt, że lek został zarejestrowany w oparciu o badania kliniczne, które przedwcześnie zakończono, bo wyniki były tak dobre. W obliczu wysokiej skuteczności terapeutycznej absolutnie jest to obecnie najwyższy priorytet refundacyjny – mówi prof. dr hab. n. med. Agnieszka Wierzbowska, kierownik Oddziału Hematologii i Transplantologii/Kliniki Hematologii w Wojewódzkim Wielospecjalistycznym Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi.
Jaka jest zapadalność na ostrą białaczkę szpikową (AML – ang. acute myeloid leukemia)?
W populacji europejskiej wśród osób między 20. a 40. rokiem życia są to 2–3 przypadki na 100 tys. mieszkańców na rok. Wśród osób starszych – średnio 4 przypadki. Zapadalność istotnie zwiększa się z wiekiem. Gdy mówimy o osobach w wieku 60–70 lat, jest to już 10–16 przypadków na 100 tys. mieszkańców na rok, natomiast powyżej 80. roku życia – 25 przypadków. Średnia wieku zachorowania na AML to 67–70 lat, w związku z czym ponad połowa chorych to osoby starsze.
AML ma agresywny przebieg?
To jeden z najbardziej agresywnych nowotworów hematologicznych, szybko rozwijających się, który nieleczony prowadzi do zgonu w ciągu kilku tygodni. Leczenie AML jest równie agresywne; stosowano intensywną chemioterapię w powielanych cyklach. Później wprowadzono transplantację komórek krwiotwórczych. Te intensywne metody leczenia rzeczywiście prowadziły do pewnego sukcesu i zmniejszenia liczby nawrotów, dostępne były jednak tylko dla części chorych: osób młodszych, w dobrym stanie ogólnym, bez współchorobowości.
Co z resztą?
Ponad połowa pacjentów do agresywnego leczenia się nie kwalifikowała. Leczenie tych chorych (tzw. unfit) przez lata było niezaspokojoną potrzebą medyczną („unmet medical need”). 10–15 lat temu proponowano im standardową, niskodawkowaną chemioterapię, za pomocą konwencjonalnych cytostatyków takich jak np. cytarabina. Odsetek remisji był jednak bardzo niski, na poziomie ok. 5 proc. Mediana przeżycia wynosiła 3–6 miesięcy. Kolejnym krokiem było wprowadzenie leków hipometylujących, których przykładem jest azacytydyna. Jest to inna koncepcja terapii, ponieważ te leki wpływają na pewne mechanizmy genetyczne prowadzące do rozwoju białaczki. Zmniejszają metylację DNA, a stan hipermetylacji powoduje wyciszenie niektórych genów, które są ważne dla ochrony komórki przed nowotworem. Przy długotrwałej terapii leki hipometylujące mogą „naprawiać” materiał genetyczny komórki, odwracać to, co w trakcie procesu nowotworzenia się dokonało. Zarejestrowanie azacytydyny czy decytabiny do leczenia chorych na AML poprawiło przeżycie w tej grupie chorych. Było to leczenie nieintensywne, a jednak działające w taki sposób, że mediana przeżycia wydłużyła się do ok. 8 miesięcy.
Następny przeskok miał miejsce 2 lata temu, kiedy Europejska Agencja Medyczna do leczenia chorych niekwalifikujących się do terapii intensywnej zarejestrowała nowy lek – wenetoklaks. Jest to inhibitor białka BCL-2, które chroni komórkę przed apoptozą, czyli programowaną śmiercią. Połączenie wenetoklaksu z azacytydyną sprawiło, że wykonaliśmy ogromny krok naprzód w leczeniu tej grupy chorych.
Odsetek uzyskiwanych remisji się zwiększył?
Bardzo. Sama azacytydyna daje 20–28 proc. remisji, a w skojarzeniu z wenetoklaksem aż 60–65 proc. Mediana przeżycia wydłużyła się do ok. 15 miesięcy, czyli prawie dwukrotnie. Dalsze postępy w leczeniu AML wiązały się z lepszym poznaniem jej biologii. Nie jest to choroba jednorodna, a niezwykle genetycznie zróżnicowana. Istnieją pewne powtarzalne mutacje czy zdarzenia genetyczne, które mają ważne znaczenie prognostyczne warunkujące intensywność leczenia. Odkryto, że jeśli zahamuje się szlak sygnalizacyjny aktywowany nieprawidłowo przez daną mutację, to można skutecznie eliminować komórki białaczkowe z organizmu. Ta wiedza stała się podłożem do tworzenia terapii celowanych, które początkowo wprowadzono do leczenia intensywnego. Pierwszym lekiem celowanym zarejestrowanym w AML była midostauryna, inhibitor kinazy FLT-3, ale okazało się również, że terapią celowaną mogą zostać objęci chorzy z grupy „unfit”.
W maju 2023 roku Komisja Europejska zarejestrowała nowy lek na AML – iwosydenib.
Tak. Jest to inhibitor dehydrogenazy izocytrynianowej IDH1. Mutacje genu IDH1 występują u ok. 10–12 proc. chorych. Lek ten wykazuje pewną aktywność w monoterapii. Zarejestrowanie iwosydenibu w skojarzeniu z azacytydyną okazało się kolejnym przełomem w leczeniu chorych „unfit”. Leki te działają synergistycznie; ich połączenie pozwala na uzyskanie wysokiego odsetka remisji (ok. 62 proc. odpowiedzi i ponad 50 proc. remisji całkowitych). Dodatkowo iwosydenib z azacytydyną istotnie wydłużają całkowite przeżycie; w pierwszej ocenie mediana przeżycia u chorych z mutacją IDH1 wynosiła 24 miesiące, natomiast przy dłuższym okresie obserwacji mediana całkowitego przeżycia wynosiła już prawie 30 miesięcy. Tak spektakularnych wyników przeżycia do tej pory w AML nie obserwowaliśmy.
Leczenie skojarzone iwosydenibem z azacytydyną jest przez pacjentów dobrze tolerowane?
Dobrze tolerowane i stosunkowo mało toksyczne. AML, gdy się rozwija, prowadzi do nacieczenia szpiku i wyparcia prawidłowych układów krwiotwórczych. Chorzy mają niedobór granulocytów, obniżoną odporność, niedobór płytek krwi, niedokrwistość. Każde leczenie, które włączamy na początku, nawet to nieagresywne, jeszcze bardziej pogłębia niedobór granulocytów. Zwiększa się więc liczba powikłań infekcyjnych, które dla chorych z grupy „unfit” są poważnym zagrożeniem – często śmiertelnym. Natomiast okazało się, że połączenie iwosydenibu z azacytydyną indukuje różnicowanie i dojrzewanie komórek białaczkowych do prawidłowych granulocytów. Szybsza regeneracja granulocytów zmniejsza ryzyko powikłań infekcyjnych.
Dowodem na to, że iwosydenib stanowi przełom w leczeniu AML, jest fakt, że lek został zarejestrowany w oparciu o badania kliniczne, które przedwcześnie zakończono, bo wyniki były tak dobre.
Obecnie iwosydenib nie jest jednak w Polsce refundowany. Według pani powinien być to priorytet refundacyjny w hematoonkologii w 2024 roku?
W obliczu wysokiej skuteczności terapeutycznej absolutnie jest to obecnie najwyższy priorytet refundacyjny. Z kilku powodów. Wysoka skuteczność – to raz. Dwa, że mówimy o niewielkiej grupie chorych (ok. 50–100 osób w skali roku). Trzy, że chorzy leczeni iwosydenibem w pierwszej linii nie będą leczeni wenetoklaksem, więc pacjenci z jednej puli refundacyjnej przejdą do drugiej. Proces refundacji w hematologii w ostatnich latach przebiegał w Polsce dość sprawnie, mam więc nadzieję, że w obliczu mocnych dowodów naukowych na skuteczność leczenia iwosydenibem doczekamy się refundacji i umożliwimy polskim pacjentom dostęp do tego rodzaju terapii.
Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska