Prof. Alicja Grzanka: Związek między schizofrenią, cukrzycą i astmą ? wspólne mechanizmy patogenetyczne

PROF. DR HAB. N. MED. ALICJA GRZANKA
KATEDRA I ODDZIAŁ KLINICZNY CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, DERMATOLOGII I ALERGOLOGII, WYDZIAŁ NAUK MEDYCZNYCH W ZABRZU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH

Streszczenie

Obserwacje epidemiologiczne wskazują na częste współwystępowanie schizofrenii, astmy i cukrzycy. Łączą je m.in. wysoka chorobowość, przewlekły przebieg i brak efektywnych metod (wy)leczenia. Choroby te mają wieloczynnikową, nie do końca poznaną etiologię. Wspólnym kluczem ich patogenezy może być zaburzenie szlaków sygnałowych Ca2+/cAMP i ich interakcji kontrolujących uwalnianie neuroprzekaźników i hormonów, a także wpływających m.in. na kurczliwość mięśni gładkich dróg oddechowych. Ta ciekawa obserwacja rodzi nadzieję na wdrożenie nowych skutecznych metod terapii wymienionych schorzeń.

Wstęp

Obserwacje epidemiologiczne wskazują, że pewne schorzenia często współwystępują. Tak jest na przykład w przypadku schizofrenii, astmy i cukrzycy ? chorób na pierwszy rzut oka niewiele mających ze sobą wspólnego. Łączą je: wysokie wskaźniki chorobowości, przewlekły przebieg, złożona i wieloczynnikowa etiologia nie do końca wyjaśniona, potencjalne negatywne skutki odległe oraz brak możliwości wyleczenia. Ciekawe obserwacje wskazują również na wspólne szlaki patofizjologiczne. Astma to choroba zapalna charakteryzująca się obturacją i nadreaktywnością dróg oddechowych. W jej przebiegu występują napadowo objawy zwężenia dróg oddechowych manifestujące się klinicznie kaszlem, dusznością. Dotyczy 1-18% populacji dorosłych. Niewłaściwie leczona, niekontrolowana astma prowadzi do inwalidztwa pacjentów poprzez rozwój postępującej, nieodwracalnej obturacji i przewlekłej niewydolności oddechowej.

Cukrzyca typu 2 to ogólnoustrojowa choroba metaboliczna wynikająca z zaburzeń przemiany węglowodanów skutkującej hiperglikemią. U jej podłoża leży zaburzenie tkankowego metabolizmu glukozy oraz brak lub nieadekwatna produkcja insuliny przez wyspy beta trzustki. Długoletnia i/lub źle wyrównana cukrzyca skutkujących rozwojem licznych nieodwracalnych powikłań późnych prowadzących do inwalidztwa chorych i ich przedwczesnej śmiertelności.

Schizofrenia to przewlekłe zaburzenie psychiczne dotyczące około 1% (0,4-2%) populacji ogólnej. Szacunkowa zapadalność w Polsce to 15 przypadków na 100 tys. osób rocznie. Schizofrenia upośledza sprawność i samodzielność. Jest bowiem związana z deficytami w zakresie funkcjonowania poznawczego i psychospołecznego. W przebiegu choroby występują objawy wytwórcze (m.in. halucynacje, omamy, urojenia) oraz objawy ubytkowe ograniczające zależne od woli działanie chorych i ich emocje. Skutkuje to zaburzeniami w komunikacji, percepcji i procesach myślowych, a także nieprawidłowościami w zachowaniu. Osoby ze schizofrenią zostają przedwcześnie wyłączone z aktywności zawodowej oraz społecznej, tracą zdolność do samodzielnej egzystencji i wcześnie ulegają inwalidyzacji. Według polskich statystyk wskaźnik przyznanych świadczeń rentowych wynosi ok. 61% dla osób, u których rozpoznano chorobę w wieku powyżej 30 lat. Duża liczba przewlekle chorych stanowi istotne obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej. Współczesne teorie wyjaśniające etiologię schizofrenii sugerują, że jest to choroba uwarunkowana wieloczynnikowo. Obserwuje się zmiany anatomiczne i czynnościowe mózgu, które prawdopodobnie rozwijają się u osób podatnych genetycznie wskutek działania niekorzystnych czynników na wczesnych etapach rozwoju układu nerwowego, rozpoczynając już od okresu płodowego. W efekcie występują m.in. liczne zaburzenia neurorozwojowe oraz neurochemiczne, w tym zaburzenia w układach neuroprzekaźników, m.in. w układzie dopaminergicznym i glutaminergicznym.

Współwystępowanie innych chorób somatycznych ze schizofrenią

Schizofrenia często współwystępuje z innymi chorobami, w tym zarówno psychiatrycznymi, jak i somatycznymi. Według danych Raportu ?Schizofrenia. Perspektywa społeczna. Sytuacja w Polsce?, opracowanego pod patronatem Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego, pacjenci ze schizofrenią częściej chorują m.in. na niedoczynność tarczycy, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, cukrzycę, otyłość, mniej więcej połowa z nich jest uzależniona od używek. W tej grupie obserwuje się również zwiększone wskaźniki śmiertelności z powodu chorób układu oddechowego, sercowo-naczyniowego i nowotworów.

Astma i choroby o podłożu immunologicznym

Pewne schorzenia predysponują do wystąpienia schizofrenii. Zaobserwowano, że choroby o podłożu immunologicznym wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia schizofrenii. Znane są badania wykazujące, że wywiad w kierunku jakiejkolwiek alergii atopowej, w tym atopowego zapalenia skóry, pokrzywki i alergicznego nieżytu nosa, zwiększa znacząco częstość zachorowania na schizofrenię. Zwiększone ryzyko dotyczy w tej grupie chorób najsilniej astmy. W szwedzkim badaniu populacyjnym obejmującym dzieci urodzone w latach 1973-1995 (w sumie ponad 2 mln) i ich rodziców stwierdzono m.in. tendencję do częstszego występowania schizofrenii u dzieci, u których astma ujawniła się po 11. r.ż. Opublikowana w 2006 r. praca oparta na analizie ponad 7,7 tys. osób chorujących na schizofrenię według Duńskiego Rejestru Chorób Psychicznych wykazała częstsze występowanie w tej grupie licznych chorób o podłożu autoimmunologicznym, m.in. tyreotoksykozy, celiakii, zapalenia wątroby, anemii hemolitycznej. W sumie wywiad choroby autoimmunologicznej zwiększał ryzyko wystąpienia schizofrenii aż o 45%.

Uważa się, że schizofrenia i astma mają wspólne predyspozycje genetyczne. Analizuje się m.in. znaczenie licznych wariantów polimorficznych genów kodujących składowe układu HLA i genów włączonych w funkcjonowanie układu odpornościowego oraz rozwój i przebieg odpowiedzi zapalnej organizmu. Za czynnik ryzyka predysponujący do rozwoju zaburzeń psychicznych uważa się również leczenie glikokortykosteroidami. Hiperkortyzolemia per se skutkuje częstszym występowaniem różnych zaburzeń psychicznych ? od paniki, niepokoju, do fobii, chorób afektywnych i innych objawów psychosomatycznych.

Zaburzenia metaboliczne i cukrzyca

Obserwacje dowodzą, że w grupie osób ze schizofrenią częściej występują zaburzenia metaboliczne, szczególnie otyłość i zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Tutaj obserwuje się szeroki wachlarz obrazu klinicznego: od insulinooporności, poprzez zespół metaboliczny (często bez nadciśnienia tętniczego), po stany przedcukrzycowe i jawną cukrzycę. Stwierdzono, że chorzy ze schizofrenią, a szczególnie osoby młode, chorują 1,5-4-krotnie częściej na cukrzycę typu 2.

Przyczyny rozwoju cukrzycy w schizofrenii są wieloczynnikowe. Sugeruje się wspólną dla obu chorób predyspozycję genetyczną. Około 50% osób ze schizofrenią ma rodzinne obciążenie cukrzycą typu 2, w porównaniu z ok. 4,6% w ogólnej populacji. Znaczenie może mieć również niska masa urodzeniowa. Uważa się, że mogą występować wspólne/nakładające się zaburzenia neurorozwojowe i neuroendokrynne. Być może już w okresie życia płodowego dochodzi do zaburzenia dojrzewania mózgu wskutek nieadekwatnej gospodarki hormonalnej insuliną. Możliwe, że wpływa na to niedobór cynku występujący w ciąży. Prawdopodobne jest również patogenetyczne znaczenie zaburzenia regulacji osi podwzgórze?przysadka?nadnercza. U osób ze schizofrenią obserwuje się często wyższe stężenie kortyzolu w surowicy. Hiperkortyzolemia wpływa na obniżenie stężenia leptyny, co skutkuje zwiększonym apetytem, wzrostem masy ciała, akumulacją tłuszczu trzewnego, rozwojem oporności tkanek na insulinę i dyslipidemii. Zaburzeniom gospodarki węglowodanowej sprzyja także siedzący tryb życia chorych, zła dieta oraz stosowane leki. Leki antypsychotyczne, szczególnie tzw. drugiej generacji, które blokują receptory histaminowe, niosą wysokie ryzyko wystąpienia zaburzeń metabolicznych. U 40-60% osób stosujących te leki stwierdza się otyłość, a u 50% występowanie zespołu metabolicznego ? to wskaźniki 2-3-krotnie większe niż w ogólnej populacji. Według danych literaturowych największe ryzyko wystąpienia zaburzeń przynosi terapia klozapiną, mniej olanzapiną, jeszcze mniej rysperydonem i porównywalnie kwetiapiną.

Powyższe dane epidemiologiczne oraz szeroko zakrojone badania nad molekularnym podłożem wymienionych chorób prowadzą do wniosków sugerujących wspólne szlaki patogenetyczne. Są nimi prawdopodobnie zaburzenia regulacji wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych Ca2+ i cAMP.

Schizofrenia, cukrzyca i astma ? rola patogenetyczna zaburzeń sygnalizacji Ca2+ i cAMP

Badania wskazują na duże znaczenie szlaków sygnałowych Ca2+ i cAMP m.in. w kontrolowaniu uwalniania neuroprzekaźników i hormonów. Wzajemna interakcja pomiędzy tymi wewnątrzkomórkowymi szlakami sygnałowymi pozwala na osiągnięcie efektów synergistycznych na komórki. Zjawisko to było badane szeroko w różnych komórkach i tkankach: m.in. komórkach dróg oddechowych, ślinianek, wysp trzustkowych, mięśni szkieletowych, mięśnia sercowego, wątroby. Poprzez zmniejszenie napływu jonów wapnia przez aktywowane napięciem kanały wapniowe dochodzi do hamowania aktywności cyklazy adenylowej. Prowadzi to do podniesienia poziomu cAMP, co, poprzez zwiększenie uwalniania jonów Ca2+ z siateczki endoplazmatycznej, stymuluje uwalnianie neuroprzekaźników i hormonów.

I tak w przypadku schizofrenii, gdzie w patogenezie istotną rolę odgrywa m.in. dysregulacja układu dopaminergicznego, jony wapniowe Ca2+ pośredniczą w odbiorze sygnału przez jądra podwzgórza za pośrednictwem acetylocholiny oraz w przetwarzaniu informacji przez dopaminę w takich obszarach mózgu jak kora przedczołowa. Wykorzystuje się to w farmakoterapii, bowiem klasyczne leki stosowane w schizofrenii rozwijają swoje działanie poprzez wpływ na receptory dopaminowe D1/D2.

Wykazano, że jony wapnia Ca2+ oraz cAMP regulują uwalnianie różnych hormonów, w tym insuliny. Pod-niesienie poziomu cAMP w efekcie działania adrenaliny może zwiększać produkcję glukozy w wątrobie. Podniesienie poziomu cAMP w komórkach ? trzustki może zwiększać uwalnianie insuliny. Czynnikiem wyzwalającym egzocytozę insuliny jest wzrost cytoplazmatycznego stężenia Ca2+, a sygnał ten jest wzmacniany przez cAMP. Ponadto cAMP wpływa na czynność komórek ? poprzez promowanie ich proliferacji i różnicowania, a także chroni komórki przed apoptozą.

Podwyższenie poziomu cAMP wpływa również na relaksację mięśni gładkich w drogach oddechowych, co jest korzystne w przypadku obturacji oskrzeli.

W aspekcie powyższych obserwacji farmakologiczna modulacja szlaków sygnałowych Ca2+/cAMP i ich wzajemnej interakcji może być w przyszłości obiecującą strategią terapeutyczną w przypadku zarówno schizofrenii, jak i astmy czy cukrzycy.

Wyniki niektórych badań wykazały, że blokery kanałów wapniowych, wpływające na aktywność cyklazy adenylowej, pierwotnie stosowane jako leki hipotensyjne w leczeniu nadciśnienia tętniczego, mogą łagodzić objawy schizofrenii. Wykazano również ich działanie plejotropowe zmniejszające apoptozę neuronów. Zaobserwowano, że osoby stosujące leki z tej grupy znamiennie rzadziej chorowały np. na chorobę Alzheimera. Prawdopodobnie równie korzystne efekty kliniczne można osiągnąć poprzez zwiększającą poziom cAMP ingerencję terapeutyczną u chorych na cukrzycę i astmę.

Poznanie wzajemnych interakcji jonów wapnia i cAMP (Ca2+/cAMP signaling interaction) można wykorzystać w praktyce. Efekty działania blokerów kanałów wapniowych mogą być znacznie wzmocnione poprzez ich farmakologiczne połączenie z substancjami stymulującymi cAMP (np. inhibitorami fosfodiesterazy).

Te zachęcające doniesienia wymagają prowadzenia dalszych badań mających na celu optymalizację interwencji terapeutycznych ingerujących w szlaki sygnałowe Ca2+/cAMP w różnych chorobach, w tym w cukrzycy, astmie i schizofrenii.

Wnioski i perspektywy

W ostatnich dekadach obserwuje się wysokie wskaźniki zachorowalności m.in. na astmę, cukrzycę typu 2 i schizofrenię, przy czym polskie wskaźniki zapadalności na schizofrenię mogą być nieco zawyżone przez przepisy refundacyjne dotyczące niektórych leków przeciwpsychotycznych. Z uwagi na wielokierunkowy wpływ negatywny tych chorób na organizm, brak możliwości ich wyleczenia, kwestia poszukiwania podłoża patogenetycznego wyżej wymienionych chorób pozostaje nadal aktualna. Zrozumienie powiązań między tymi chorobami mogłoby zidentyfikować m.in. nowe biomarkery, które ułatwiłyby wczesną diagnostykę i/lub znacząco poprawić rokowanie tych chorych poprzez optymalizację terapii. Być może przyszłością leczenia tych schorzeń będzie farmakoterapia ingerująca w szlaki sygnałowe Ca2+ i cAMP w komórkach. W aspekcie rozwoju terapii genowej istnieje również ciekawa opcja wpływu na geny odpowiedzialne za procesy m.in. immunologiczne leżące u patogenetycznych podstaw tych chorób.

Piśmiennictwo

1. Wang WC, Lu ML, Chen VC, Ng MH, Huang KY, Hsieh MH, et al. Asthma, corticosteroid use and schizophrenia: A nationwide population based study in Taiwan. PLoS One 2017;12:e0173063.
2. Pedersen MS, Benros ME, Agerbo E, B?rglum AD, Mortensen PB. Schizophrenia in patients with atopic disorders with particular emphasis on asthma: A Danish populationbased study. Schizophr Res 2012;138:5862.
3. Mamakou V, Thanopoulou A, Gonidakis F, Tentolouris N, Kontaxakis V. Schizophrenia and type 2 diabetes mellitus. Psychiatriki 2018;29:6473.
4. Suvisaari J, Keinänen J, Eskelinen S, Mantere O. Diabetes and Schizophrenia. Curr Diab Rep 2016;16:16.
5. Bergantin LB, Caricati-Neto A. The ?Calcium Paradox? and its Impact on Neurological and Psychiatric Diseases. UK: Cambridge Scholars Publishing; 2018.
6. Bergantin LB. Hypertension, diabetes and neurodegenerative diseases: Is there a clinical link through the Ca2+/cAMP signalling interaction? Curr Hypertens Rev; 2019;15:3239.
7. Bergantin LB, CaricatiNetoA. Challenges for the pharmacological treatment of neurological and psychiatric disorders: Implications of the Ca2+/cAMP intracellular signalling interaction. Eur J Pharmacol 2016;788: 25560.
8. Bergantin LB. Debating the ?bidirectional link? between diabetes and depression through the Ca2+/cAMP signalling: Offlabel effects of Ca2+channel blockers. Pharmacol Res 2019;141:298302.
9. Bergantin LB. The interplay between asthma and other diseases: Role of Ca2+/cAMP Signalling. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2019;20:3217.
10. Van Dyke P, Thomas KL. Concomitant calcium channel blocker and antipsychotic therapy in patients with schizophrenia: Efficacy analysis of the CATIESz phase 1 data. Ann Clin Psychiatry 2018;30:616.
11. Fanta CH. Calcium channel blockers in prophylaxis and treatment of asthma. Am J Cardiol 1985;55:202B209B.
12. Xu G, Chen J, Jing G, Shalev A. Preventing beta cell loss and diabetes with calcium channel blockers. Diabetes 2012;4:84856.
13. Bergantin LB, Souza CF, Ferreira RM, Smaili SS, Jurkiewicz NH, CaricatiNeto A, et al. Novel model for ?calcium paradox? in sympathetic transmission of smooth muscles: Role of cyclic AMP pathway. Cell Calcium 2013;54:20212.
14. CaricatiNeto A, Garcia AG, Bergantin LB. Pharmacological implications of the Ca2+/cAMP signaling interaction: From risk for antihypertensive therapy to potential beneficial for neurological and psychiatric disorders. Pharmacol Res Perspect 2015;3:e00181.
15. Caricati-Neto A, Bergantin LB. The passion of a scientific discovery: The ?calcium paradox? due to Ca2+/camp interaction. J Syst Integr Neurosci 2017;3: 1-3.
16. Caricati-Neto A, Bergantin LB. From a ?eureka insight? to a novel potential therapeutic target to treat Parkinson×s disease: The Ca2+/camp signalling interaction. J Syst Integr Neurosci 2017;4:1-4.
17. Bergantin LB. Diabetes and Parkinson×s disease: Debating the link through Ca2+/cAMP signalling. Curr Diabetes Rev 2020;16:23841.
18. Freedman R. Schizophrenia. N Engl J Med 2003;349:173849.
19. Leucht S, Burkard T, Henderson J, Maj M, Sartorius N. Physical illness and schizophrenia: A review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2007;116:31733.
20. Yarlagadda A, Clayton AH. Role of cholinergic system and calcium synchronization in schizophrenia. Psychiatry (Edgmont) 2009;6:3741.
21. Gupta S, Bisht SS, Kukreti R, Jain S, Brahmachari SK. Boolean network analysis of a neurotransmitter signaling pathway. J Theor Biol 2007;244:4639.
22. Yarlagadda A. Role of calcium regulation in pathophysiology model of schizophrenia and possible interventions. Med Hypotheses 2002;58:1826.
23. Su X, Ren Y, Li M, Zhao X, Kong L, Kang J. Prevalence of comorbidities in asthma and nonasthma patients: A metaanalysis. Medicine (Baltimore) 2016;95:e3459.
24. Berair R, Hollins F, Brightling C. Airway smooth muscle hypercontractility in asthma. J Allergy (Cairo) 2013;2013:185971. doi:10.1155/2013/185971.
25. Chen SJ, Chao YL, Chen CY, Chang CM, Wu EC, Wu CS, et al. Prevalence of autoimmune diseases in inpatients with schizophrenia: Nationwide population based study. Br J Psychiatry 2012;200:37480.
26. Eaton WW, Byrne M, Ewald H, Mors O, Chen CY, Agerbo E, et al. Association of schizophrenia and autoimmune diseases: Linkage of Danish national registers. Am J Psychiatry 2006;163:5218.
27. Liu Y, Li Z, Zhang M, Deng Y, Yi Z, Shi T. Exploring the pathogenetic association between schizophrenia and type 2 diabetes mellitus diseases based on pathway analysis. BMC Med Genomics 2013;6 Suppl 1:S17.
28. Pouget JG. The Emerging Immuno genetic Architecture of Schizophrenia. Schizophr Bull 2018;44:9931004.
29. Thomsen SF. Genetics of asthma: an introduction for the clinician. Eur Clin Respir J. 2015; 2:10.
30. Samele,C, Patel, M, Boydell, J et al. , Physical illness and lifestyle risk factors in people with their first presentation of psychosis. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2007;42(2):117?124
31. Sokal, J, Messias, E, Dickerson, FB et al. , Comorbidity of medical illnesses among adults with serious mental illness who are receiving community psychiatric services. J Nerv Ment Dis. 2004;192(6):421?427.
32. Perna, G, Bertani, A, Politi, E, Colombo, G, Bellodi, L. Asthma and panic attacks. Biol Psychiatry. 1997;42:625?630.
33. Weiden, P., & Weiden, M. (2010). Schizophrenia and Respiratory Symptoms: A Serious, but Overlooked, Comorbidity. CNS Spectrums, 15(S8), 10-13
34. Qiong Wu, Christina Dalman, H?kan Karlsson, Glyn Lewis, David P J Osborn, Renee Gardner, Joseph F Hayes, Childhood and Parental Asthma, Future Risk of Bipolar Disorder and Schizophrenia Spectrum Disorders: A Population-Based Cohort Study, Schizophrenia Bulletin, Volume 45, Issue 2, March 2019, Pages 360?368
35. BousquetJJefferyPKBusseWWJohnsonMVignolaAMAsthma: from bronchoconstriction to airways inflammation and remodelingAm J Respir Crit Care Med20001611720?1745
36. Goodwin RD, Jacobi F, Thefeld W. Mental disorders and asthma in the community. Arch Gen Psychiatry. 2003 Nov;60(11):1125-30. 
37. Lieb R, Meinlschmidt G, Araya R. Epidemiology of the association between somatoform disorders and anxiety and depressive disorders: an update. Psychosom Med. 2007 Dec;69(9):860-3. 
38. Kang SO, Min KH, Kim HJ, Kim TH, Kim W, Lee KE. The role of leukotriene modifying agent treatment in neuropsychiatric events of elderly asthma patients: a nested case control study. Asthma Res Pract. 2021 Mar 17;7(1):4.
39. Veenendaal M, Westerik JAM, van den Bemt L, Kocks JWH, Bischoff EW, Schermer TR. Age- and sex-specific prevalence of chronic comorbidity in adult patients with asthma: A real-life study. Prim Care Respir Med. 2019 Apr 29;29(1):14. 
40. Isvoranu AM, Abdin E, Chong SA, Vaingankar J, Borsboom D, Subramaniam M.BMC Extended network analysis: from psychopathology to chronic illness. Psychiatry. 2021 Feb 27;21(1):119. 
41. Pedersen MS, Benros ME, Agerbo E, B?rglum AD, Mortensen PB. Schizophrenia in patients with atopic disorders with particular emphasis on asthma: a Danish population-based study. Schizophr Res. 2012 Jun;138(1):58-62. 
42. Chen YH, Lee HC, Lin HC Prevalence and risk of atopic disorders among schizophrenia patients: a nationwide population based study..Schizophr Res. 2009 Mar;108(1-3):191-6
43. Eaton WW, Byrne M, Ewald H, Mors O, Chen CY, Agerbo E, Mortensen PB. Association of schizophrenia and autoimmune diseases: linkage of Danish national registers. Am J Psychiatry. 2006 Mar;163(3):521-8
44. Severance EG, Yolken RH. Role of Immune and Autoimmune Dysfunction in Schizophrenia. Handb Behav Neurosci. 2016;23:501-516. 
45. Gilvarry CM, Sham PC, Jones PB, Cannon M, Wright P, Lewis SW, Bebbington P, Toone BK, Murray RM. Family history of autoimmune diseases in psychosis. Schizophr Res. 1996 Mar;19(1):33-40.
46. Gouveia C, Chowdhur TA .Schizophrenia and diabetes. Geriatric Medicine Journal, https://www.gmjournal.co.uk/schizophrenia-and-diabetes
47. Rouillon F, Sorbara F, Schizophrenia and diabetes: Epidemiological data, European Psychiatry, 2005, 20, Suppl. 4, S345-S348
48. Meetoo DD. Dangerous liaisons: the relationschip between schizofrenia and diabetes Journal of Diabetes Nursing 2013, 17, 3 

Praca naukowa

?Świat Lekarza? nr 6/2021 (93), str. 78-80