Wytyczne opracował zespół ekspertów: dr hab. n. med. Małgorzata Figurska, dr hab. n.med. Joanna Dolar-Szczasny, dr Jan Kucharczuk, dr hab. n. med. Anna Matysik-Woźniak, prof. dr hab. n. med. Katarzyna Michalska-Małecka, dr hab. n. med. Anna Nowińska, dr hab. med. Sławomir Teper, prof. dr hab. n. med. Robert Rejdak, prof. dr hab. n. med. Marek Rękas
WPROWADZENIE
W okresie ostatnich 10 lat, liczba osób chorych na cukrzycę w Polsce wzrosła z około 2 mln do blisko 3 mln. Chorobowość z powodu cukrzycy wynosi w Polsce około 5% w grupie dorosłych, a w grupie wiekowej powyżej 65. roku życia przekracza nawet 20%.
Retinopatia cukrzycowa jest jednym z najczęściej występujących powikłań cukrzycy. Rozpoznaje się ją u blisko 35% chorych. Wraz ze zwiększającą się liczbą pacjentów z cukrzycą, również cukrzycowy obrzęk plamki (ang. diabetic macular edema – DME) staje się coraz większym problemem dla okulistów na całym świecie. Już dziś stanowi on najczęstszą przyczynę zaburzeń widzenia u osób z cukrzycą. Co istotne, wśród chorych z DME ok. 40% ma mniej niż 45 lat. Szacuje się, że do roku 2030, DME wystąpi nawet u ok. 200 tys. osób w Polsce.
Zajęcie plamki przez obrzęk i plamkowa lokalizacja wysięków czy niedokrwienia stanowią najczęstsze przyczyny utraty wzroku u chorych na cukrzycę. DME odzwierciedla powstanie śródsiatkówkowych przestrzeni płynowych w obszarze centralnej siatkówki jako konsekwencję przerwania bariery krew-siatkówka i przecieku z naczyń. Rozlany (ang. diffuse) DME powodowany jest rozległym przeciekiem z kapilar, a ogniskowy (ang. focal) zwykle jest skutkiem przecieku ze skupiska mikroaneuryzmatów.
DME może być izolowanym objawem mikroangiopatii w dnie oka i może rozwinąć się
w każdym stadium retinopatii, nawet początkowym. DME często współistnieje z wysiękami
twardymi, których lokalizacja w centrum plamki powoduje pogorszenie widzenia. Wisconsin
Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy wykazało występowanie DME u 20% chorych na cukrzycę typu 1 i 25% chorych na cukrzycę typu 2, w ciągu 10 lat obserwacji.
Klinicznie znamienny obrzęk plamki (ang. clinically significant macular edema – CSME) został określony przez grupę badawczą Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) jako:
• obrzęk siatkówki w obszarze do 500 μm od centrum dołka;
• wysięki twarde zlokalizowane w odległości do 500 μm od dołka, jeżeli towarzyszy im obrzęk przylegającej siatkówki;
• obrzęk siatkówki na obszarze jednej średnicy tarczy nerwu wzrokowego (1500 µm) lub większym, przy czym jego część leży w odległości jednej średnicy tarczy nerwu wzrokowego od centrum dołka.
Celem opracowania niniejszych wytycznych jest wspieranie ciągłego rozwoju standardów okulistycznych w Polsce. Przedstawione rekomendacje opierają się na dostępnych wytycznych towarzystw naukowych, dowodach zaczerpniętych z literatury oraz opiniach ekspertów klinicznych posiadających wieloletnie doświadczenie w diagnostyce i terapii pacjentów z DME.
Zakres wytycznych ogranicza się do leczenia DME, ze szczególnym uwzględnieniem zagrażających wzrokowi innych powikłań retinopatii cukrzycowej. Wytyczne zawierają zalecenia dotyczące postępowania klinicznego ukierunkowanego na zapewnienie optymalnej opieki nad pacjentem. Zostały przygotowane dla okulistów zajmujących się na codzień diagnostyką i terapią pacjentów z DME.
ZALECENIA
Rozpoczęcie leczenia
Leczenie DME rozpoczyna się na podstawie starannej oceny aktualnego okulistycznego stanu pacjenta, ze szczególnym uwzględnieniem struktury i funkcji plamki. Zaleca się, by leczenie DME rozpoczynać u pacjentów z najlepszą skorygowaną ostrością wzroku 20/25 lub gorszą i z cechami klinicznie znamiennego obrzęku plamki z zajęciem dołka, obserwowanymi w optycznej koherentnej tomografii (OCT).
Ocenę ostrości wzroku na tablicy Snellena lub ETDRS, zaleca się wykonywać przed rozpoczęciem leczenia, w czasie fazy nasycającej (3-6 iniekcji doszklistkowych) terapii blokującej czynniki wzrostu śródbłonka naczyń (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF), w odstępach miesięcznych i okresowo w trakcie każdej terapii DME, według decyzji lekarza prowadzącego.
Pomiar ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) zaleca się wykonać przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie terapii, według zaleceń lekarza prowadzącego.
Badanie OCT jest zalecany przed rozpoczęciem leczenia, w odstępach miesięcznych lub okresowo w trakcie każdej terapii DME, według decyzji lekarza prowadzącego.
Badanie dna oka jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia, według decyzji lekarza prowadzącego. Angiografię fluoresceinową powinno się wykonać przed rozpoczęciem leczenia. Następnie może być ona wykonywana okresowo na zalecenie lekarza prowadzącego. Badanie to dostarcza informacji o perfuzji w obrębie plamki oraz stanie naczyń obwodowych siatkówki. Angiografia optycznej koherentnej tomografii (ang. optical coherence angiography – OCTA) może być opcjonalnie stosowana dla obrazowania zmian naczyniowych w obrębie plamki, w zastępstwie angiografii fluoresceinowej.
Ogólne wytyczne dotyczące leczenia DME
Leczenie DME jest skuteczne niezależnie od poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c). Nie należy wstrzymywać rozpoczęcia leczenia DME w oczekiwaniu na poprawę parametrów ogólnoustrojowych pacjentów.
Monitorowanie ogólnoustrojowe pacjentów z DME polega na optymalnej kontroli cukrzycy i HbA1c, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii. Wskazane jest zaprzestanie palenia, redukcja masy ciała w przypadku nadwagi. Należy leczyć zaburzenia czynności nerek i bezdech senny. Pomaga to osiągnąć poprawę stanu okulistycznego chorego. Należy zatem, wraz z diabetologiem, zachęcać pacjentów do redukcji ogólnoustrojowych czynników ryzyka retinopatii i DME. Dodatkowo udokumentowano, że zarówno fenofibrat jak i statyny mają pozytywny wpływ na retinopatię cukrzycową i DME. Zaleca się również wprawadzenie nowych leków m.in. glitazonów, które mogą istotnie pomóc w zarządzaniu DME.
Ważne jest, aby wykonać badania obrazowe (OCTA i/ lub FA) w celu oceny pod kątem występowania niedokrwienia plamki u chorych bez odnotowanej poprawy ostrości wzroku pomimo redukcji grubości centralnej siatkówki po dawce nasycającej anty-VEGF lub w czasie terapii implantem deksametazonu. Co ważne, wszystkie opcje leczenia okulistycznego powinny być omówione z pacjentem w celu wybrania wspólnie z nim opcji terapii spełniajęcej jego oczekiwania i zapewniającej optymalną adherencję.
Szczegółowe zalecenia dotyczące leczenia DME
DME bez zajęcia dołka
DME bez zajęcia dołka jest stanem, w którym obrzęk siatkówki nie obejmuje dołka. Można go początkowo obserwować, dopóki nie zostanie udokumentowane objęcie obrzękiem również centrum plamki czyli dołek. Terapię anty-VEGF lub laseroterapię ogniskową pod kontrolą FA można zastosować w przypadku mikrotętniaków znajdujących się conajmniej 300–500 µm od centrum plamki.
DME z zajęciem dołka
DME z zajęciem dołka jest stanem, w którym obrzęk występuje w strefie poddołkowej o średnicy
1 mm.
Laseroterapia plamki nie odgrywa już podstawowej roli w terapii DME z zajęciem dołka. Terapią pierwszego wyboru powinno być obecnie leczenie oparte na iniekcji doszklistkowych anty-VEGF, chyba że istnieją przeciwwskazania do tej terapii lub pacjent zgłasza problem z pojawianiem się na comiesięcznych iniekcjach. Jest to szczególnie istotne w fazie nasycającej terapii anty-VEGF. Implant doszklistkowy deksametazonu powinien być stosowany jako leczenie pierwszego rzutu, jeśli terapia anty-VEGF jest przeciwwskazana, lub istnieje ryzyko braku adherencji pacjenta w trakcie terapii anty-VEGF. Implant doszklistkowy z deksametazonem jako lek pierwszego rzutu należy rozważyć u chorych po witrektomii, z pseudofakią oraz z przewlekłym DME.
Doszklistkowa terapia anty-VEGF
Cele i strategia leczenia powinny być omówione z pacjentami, a algorytmy leczenia mogą się różnić w zależności od preferencji chorego i lekarza. Można rozważyć dawkowanie ze stałymi odstępami pomiędzy iniekcjami, pro re nata i w schemacie treat-and-extend (w oparciu o wyniki badania ostrości wzroku i OCT). Należy stosować wyłącznie leki anty-VEGF o udokumentowanej skuteczności klinicznej w terapii DME.
Wszyscy pacjenci leczeni anty-VEGF powinni otrzymać dawkę nasycającą, obejmującą 3-6 iniekcji doszklistkowych w odstępach miesięcznych. Efekt kliniczny osiągany w czasie podawania dawki nasycającej powinien być monitorowany w oparciu o wyniki badania ostrości wzroku i OCT. Szacowana, optymalna liczba iniekcji anty-VEGF w pierwszym roku leczenia wynosi 8-9 (w tym dawka nasycająca) i 5-6 w drugim roku.
Jak pokazują polskie doświadczenia kliniczne, pierwsza linia terapii DME z użyciem leku anty-VEGF (bewacyzumabu), przynosi dobre rezulaty u ok. 50% polskich pacjentów i pozwala ocenić jej długofalową skuteczność już w 20-24. tygodniu leczenia.
Niewystarczająca odpowiedź na leczenie anty-VEGF (po dawce nasycającej 3-6 iniekcji w miesięcznych odstępach) jest definiowana jako brak uzyskania poprawy widzenia o co najmniej jedną linię na tablicy Snellena (lub odpowiedni ekwiwalent ETDRS) i redukcji grubości siatkówki w dołku o ≤ 20% względem badania kwalifikacyjnego OCT. Brak odpowiedzi lub niewystarczająca odpowiedź na terapię DME może być podstawą do zmiany leczenia. Zmiana leczenia oznacza zastosowanie implantu doszklistkowego deksametazonu lub innego leku z grupy anty-VEGF. Dokonując wyboru terapii po niepowodzeniu leczenia inicjującego anty-VEGF, należy ocenić, na ile brak lub niewystraczająca odpowiedź terapeutyczna wiążą się z dominacją komponenty zapalnej w DME. Rozważenie w takiej sytuacji zmiany leczenia na steroid może zapewnić bardziej kompleksowe ukierunkowanie na mediatory stanu zapalnego, niż terapia z użyciem kolejnego leku anty-VEGF. Należy również wziąć pod uwagę deklarację pacjenta co do regularnego uczestniczenia w kolejnych iniekcjach leku anty-VEGF. W przypadku deklarowanej niechęci pacjenta, wybór steroidu jako drugiej linii leczenia może się okazać korzystniejszy dla utrzymania adherencji pacjenta.
Obserwacje z codziennej praktyki klinicznej potwierdzają, że zamiana nieskutecznego leku z grupy anty-VEGF na inny lek z grupy anty-VEGF, może nie przynieść oczekiwanego efektu klinicznego – szczególnie w zakresie poprawy funkcjonalnej lub przynieść go w dalszym okresie czasowym [46].
Przed podjęciem decyzji o wyborze kolejnej terapii, lekarz powinien również ocenić plamkę pod kątem niedokrwienia za pomocą FA lub OCTA. Dodatkowo należy za pomocą OCT ocenić złącze szklistkowo-siatkówkowe pod kątem występowania istotnych trakcji lub błony nasiatkówkowej.
Jako bezpieczną praktykę zaleca się, aby nie leczyć anty-VEGF przez okres 6 miesięcy po zawale mięśnia sercowego lub udarze mózgu. Leczenie anty-VEGF nie jest zalecane w czasie ciąży lub karmienia piersią. W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie implantu steroidu jako leczenia pierwszego rzutu. Doszklistkowe anty-VEGF i podanie implantu steroidowego powinny być odroczone w przypadku aktywnego zakażenia.
Implant doszklistkowy deksametazonu
Ze względu na działanie przeciwzapalne, przeciwobrzękowe i antyangiogenne steroid podawane do ciała szklistego znajdują szerokie zastosowanie w terapii DME. Implant doszklistkowy deksametazonu jest zarejestrwany w terapii DME do podawania co około 6-miesięcy.
Obserwacje real-life wykazały, że czas pomiędzy kolejnymi iniekcjami może się istotnie różnić, w zależności od długości okresu leczenia pacjent z DME implantem deksametazonu – wynosząc średnio od ok 5,7 miesięcy w pierwszym roku, do nawet 10 miesięcy w trzecim roku terapii.
Istnieją doniesienia zalecające dla uzyskania i utrzymania odpowiedzi klinicznej, podawanie kolejnych iniekcji doszklistkowych deksametazonu co ok. 4 miesiące. Tak więc szacowana roczna liczba implantów deksametazonu wymaganych dla uzyskania i utrzymania optymalnej odpowiedzi klinicznej może wynosić w okresie rocznym od 1,1 do 3. W perspektywie długoterminowej, bazując na wynikach obserwacji 3-letnich, średnia łączna liczba podań implantu deksametazonu w ciągu 3 lat terapii wynosiła od 3,6 do 4,1.
W przypadu dobrej odpowiedzi na terapię implantem deksametazonu ocenianej przez lekarza prowadzącego leczenie, zaleca się kontynuowanie terapii z zachowaniem odstępów między kolejnymi podaniami, zależnych od momentu ponownego pojawienia się obrzęku. W przypadku nawrotów obrzęku, co mniej niż 6 miesiące od dnia podania deksametazonu, należy dostosować częstość podawania kolejnych implantów tak, by utrzymać optymalną odpowiedź na leczenie. W przypadku całkowitego braku odpowiedzi lub utraty odpowiedzi na terapię implantem deksametazonu, należy rozważyć przejście na inny steroid lub terapię z użyciem anty-VEGF.
W przypadku DME, istnieje szeroki zakres biomarkerów OCT, które mogą pomóc w podejmowaniu decyzji co do wyboru kolejnego leku/ grupy leków, w oparciu o przewidywany wynik zastosowanej interwencji. Pacjenci, u których obserwuje się występowanie dużych cyst śródsiatkówkowych (≥250µm), płynu podsiatkówkowego, obiektów hiperrefleksyjnych czy dezorganizację wewnętrznych warstwy siatkówki (DRIL) mogą lepiej odpowiadać na terapię implantem deksametazonu niż osoby bez tych biomarkerów OCT.
Może to mieć szczególne znaczenie, gdy podejmowana jest decyzja o wyborze terapii do drugiej linii – po niepowodzeniu leczenia z użyciem bewacyzumabu lub po każdej innej terapii z użyciem anty-VEGF. W takiej sytuacji, kolejne kilka miesięcy terapii nasycającej i związanego z nią oczekiwania na uzyskanie poprawy stanu klinicznego pacjenta, może mieć dla niego istotne znaczenie, zarówno ze względu na wzrastające z czasem ryzyko utraty adherencji, jak i ze względu na ryzyko wystąpienia niodwracalnej utraty komórek siatkówki, wynikających z długotrwałego obrzęku. Dodatkowo u pacjentów słabo reagujących na anty-VEGF, w czasie terapii stale wzrasta poziom IL-6, więc zastosowanie implantu deksametazonu bezpośrednio po nieskuteczności pierwszej linii terapii DME z użyciem anty-VEGF należy uznać za wskazane dla jak najszybszego zahamowania kaskady zapalnej stymulującej dalszy rozwój DME.
W przypadku wystąpienia w czasie terapii implantem deksametazonu wzrostu ciśnienia śródgałkowego wymagającego interwencji farmakologicznej, należy zastosować standardowe postępowanie mające na celu jego obniżenie i stabilizację. Jak pokazują obserwacje kliniczne, ewentualne wzrosty wartości ciśnienia śródgałkowego mają charakter przemijający, ze szczytem ok 6-8 tygodnia po podaniu implantu. W obniżaniu ciśnienia śródgałkowego najczęściej skuteczna jest terapia miejscowa kroplami.
Nie zaleca się stosowania implantu fluocynolonu, jeśli u pacjenta wystąpi znaczące podwyższenie IOP, przy wcześniejszym podaniu implantu deksamazonu lub w czasie próby sterydowej.
Nawracający i oporny na leczenie DME
W przypadku nawrotu obrzęku zaleca się powtórzenie tej samej terapii, która była stosowana ostatnio, jeśli istnieją wyraźne dowody uzyskania wcześniej zadowalającej odpowiedzi klinicznej. W przeciwnym razie pacjent powinien być traktowany jako nowy pacjent, zaczynając od dowolnej dostępnej opcji leczenia (tj. terapia anty-VEGF lub implant deksametazonu).
Oporny na leczenie DME definiuje się jako DME nie reagujący na pełny cykl terapii anty-VEGF i implantem steroidowym. W takiej sytuacji można rozważyć terapię skojarzoną z anty-VEGF i steroidu, chociaż nie ma mocnych dowodów na dodatkowe korzyści wynikające z takiej terapii. Pacjenta takiego należy pilnie skierować do chirurga witreoretinalnego, w celu wykonania witrektomii, jeśli obecność błony nasiatkówkowej lub trakcji szklistkowo-plamkowej zostanie potwierdzona w OCT.
Schemat blokowy postępowania z terapią pacjenta z DME przedstawiono na rys.1.
Rys. 1. Zalecany schemat postępowania w leczeniu klinicznie znamiennego obrzęku plamki (CSME).
Piśmiennictwo dostępne u autorów