amd
fot. depositphotos

Wysiękowe AMD – który schemat leczenia wybrać?

Obecnie złotym standardem w leczeniu wysiękowej postaci AMD są iniekcje doszklistkowe inhibitorów anty-VEGF – ranibizumabu (Lucentis), afliberceptu (Eylea) oraz bevacizumabu (Avastin).

Przy czym Avastin w okulistyce podawany jest off-label. Pomimo wieloletniego doświadczenia w leczeniu AMD, nadal nie wypracowano jednego, uniwersalnego schematu dawkowania preparatów anty-VEGF, który gwarantowałby zarówno osiągnięcie maksymalnego efektu terapeutycznego, jak i optymalizację kosztów leczenia. Ze względu na polimorfizm objawów klinicznych, heterogenność populacji i w związku z tym zróżnicowane reakcje na leczenie, choroba ta wymaga indywidualnego podejścia.

Starcze zwyrodnienie plamki (AMD, age-related macular degeneration) jest najczęstszą przyczyną utraty widzenia centralnego. Często określane mianem „epidemii ślepoty XXI wieku”, gdyż na podstawie badań demograficznych szacuje się, że w 2020 r. liczba pacjentów z AMD na świecie wyniesie ponad 190 mln, w tym u ponad 9 mln wystąpi zaawansowana postać choroby.

Ze względu na przewlekły i postępujący charakter choroby, AMD w konsekwencji prowadzi do znacznego nieodwracalnego upośledzenia widzenia. Schorzenie to jest wyraźnie powiązane z procesami starzenia się i degeneracji komórek[1,2].

AMD to choroba o złożonej etiologii z demograficznymi, środowiskowymi i genetycznymi czynnikami ryzyka. Uważa się, że rozwój zmian chorobowych ściśle powiązany jest z fizjologicznym procesem starzenia się organizmu. Zatem głównym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby jest wiek pacjenta. Zmiany zwyrodnieniowe w plamce żółtej dotyczą ok. 2 proc. populacji powyżej 50. r.ż. oraz ok. 30 proc. w wieku powyżej 75 lat. Pomimo że choroba ma charakter globalny, to największy wzrost zachorowań dotyczy przede wszystkim krajów, w których populacja gwałtownie się starzeje. AMD jest chorobą wieloczynnikową. Etiopatogeneza schorzenia nadal nie jest w pełni zrozumiała. Wśród różnorodnych mechanizmów patogenetycznych za najistotniejsze uznaje się stres oksydacyjny oraz udział wielu czynników metabolicznych, środowiskowych, genetycznych i zapalnych. Zdecydowanie do grupy osób o podwyższonym ryzyku AMD zalicza się palaczy tytoniu, płeć żeńską, rasę białą oraz osoby z obciążeniami sercowo-naczyniowymi. Ponadto za dodatkowy czynnik ryzyka uznaje się nadmierną ekspozycję na światło słoneczne[1,3,4].

Zmiany zwyrodnieniowe w AMD dotyczą warstwy fotoreceptorów, nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE), błony Brucha oraz warstwy choriokapilar. Jest to kompleks struktur zapewniających optymalne warunki do funkcjonowania siatkówki – widzenia w wysokiej rozdzielczości, widzenia barw, widzenia peryferyjnego czy zmierzchowego[5].

90 proc. przypadków AMD stanowi postać sucha (niewysiękowa), a w 10 proc. mokra (wysiękowa). W początkowej fazie procesem chorobowym objęte jest zazwyczaj jedno oko, ale do zajęcia drugiego oka dochodzi u ok. 10 proc. osób w ciągu kolejnego roku, a u 40 proc. w ciągu najbliższych 5 lat[6].

Przebieg choroby

Wczesne AMD cechuje obecność depozytów warstwy podstawnej (druz) w błonie Brucha oraz zmian w pigmentacji RPE. W późnej fazie choroby obserwujemy zarówno zmiany o charakterze suchej, jak i mokrej postaci AMD. Do późnych stadiów suchej postaci choroby zaliczamy atrofię siatkówki neurosensorycznej oraz RPE (zanik geograficzny), jak również zmniejszenie gęstości i średnicy światła choriokapilar. Natomiast w przebiegu wysiękowego AMD dochodzi do rozwoju noewaskularyzacji podsiatkówkowej, zmian wysiękowych i krwotocznych, a ostatecznie do powstania blizny tarczowatej. Ze względu na dynamikę procesu chorobowego niezwykle istotne są wczesna diagnoza i szybkie wdrożenie leczenia. Niekiedy u tej samej osoby w jednym oku można spotkać zmiany o charakterze suchym, zanikowym, natomiast w drugim oku cechy AMD wysiękowego. Co więcej, zdarzają się przypadki pacjentów, u których obie formy AMD (sucha i wysiękowa) współwystępują ze sobą w tym samym oku, z przewagą jednej lub drugiej z nich. Ponadto istnieją sytuacje, w których dochodzi do przejścia postaci suchej w wysiękową i odwrotnie[1,7].

Terapia inhibitorami VEGF

Do powstania błony neowaskularnej w przebiegu wysiękowego AMD dochodzi na drodze patologicznej angiogenezy, w której zasadniczą rolę odgrywa śródbłonkowo–naczyniowy czynnik wzrostu – VEGF (vascular endothelial growth factor). VEGF to homodimeryczna glikoproteina, której ekspresja indukowana jest procesem niedotlenienia. Wykazano ekspresję VEGF w licznych komórkach prawidłowej siatkówki (komórki zwojowe, warstwa splotowata zewnętrzna, jądrzasta wewnętrzna, warstwa fotorceptorów, ściana naczyń krwionośnych oraz RPE)[8].

VEGF stymuluje wzrost komórek śródbłonka naczyniowego, warunkuje przeżycie nowo powstałych naczyń, jak również indukuje ich przepuszczalność. Uważa się, że nadekspresja VEGF odgrywa kluczową rolę w rozwoju retinopatii naczyniowych, takich jak AMD[1,7].

Przełomowym odkryciem okazało się klinicznie potwierdzone zahamowanie endotelialnego czynnika wzrostu za pomocą preparatów anty-VEGF. Dzięki właściwościom antyangiogennym preparaty te znalazły szerokie zastosowanie w leczeniu chorób naczyniowych siatkówki.

Zwłaszcza leczenie wysiękowej postaci AMD zostało zrewolucjonizowane poprzez zastosowanie terapii z wykorzystaniem iniekcji doszklistkowych preparatów anty-VEGF, takich jak ranibizumab (Lucentis), aflibercept (Eylea) czy bevacizumab (Avastin). Terapia wymienionymi preparatami jest obecnie standardem leczenia wysiękowego AMD. Bevacizumab, zarejestrowany do leczenia chorób onkologicznych, w okulistyce podawany jest off-label[9,10].

Wyżej wymienione leki podawane są w formie iniekcji doszklistkowych w odpowiednich odstępach czasowych. Jednak pomimo rewolucji w leczeniu AMD wysiękowego, kluczowym pozostaje pytanie o najbardziej efektywny terapeutycznie schemat dawkowania poszczególnych preparatów w konkretnych przypadkach klinicznych.

Schematy leczenia

Zasadniczo istnieją trzy schematy leczenia.

Schemat sztywny oparty na iniekcjach doszklistkowych w regularnych, zaplanowanych odstępach czasu (miesięcznych lub dwumiesięcznych). Wówczas lek podawany jest niezależnie od aktywności choroby. Wadą sztywnego schematu jest ryzyko nadmiernej liczby iniekcji, co w efekcie generuje dodatkowe koszty leczenia i zwiększa ryzyko ewentualnych powikłań[11,12].

Schemat PRN (pro re nata) – w zależności od potrzeby (elastyczny). To model leczenia polegający na wykonaniu trzech comiesięcznych iniekcji preparatu anty-VEGF, a następnie regularnej kontroli okulistycznej i ewentualnej kontynuacji leczenia w zależności od stanu klinicznego. Wizyty kontrolne powinny odbywać się jak najczęściej, nie rzadziej niż co dwa miesiące. Wówczas lek podawany jest jedynie w przypadku, gdy stwierdza się cechy aktywności choroby (zmiany w morfologii siatkówki i/lub pogorszenie ostrości wzroku). Zaletą tego schematu jest możliwość zindywidualizowania leczenia pod kątem konkretnego pacjenta, bez konieczności powielania niepotrzebnych w danym momencie iniekcji[12,13]. Schemat ten wymaga jednak większego doświadczenia ze strony lekarza.

Schemat Treat and Extend, w którym po początkowej fazie intensywnej terapii, okres pomiędzy kolejnymi iniekcjami jest sukcesywnie wydłużany (jednorazowo o maksymalnie dwa tygodnie). W tym przypadku również istnieje możliwość zindywidualizowanego leczenia. Ponadto w znaczący sposób ograniczona zostaje liczba wizyt oraz iniekcji, przy jednoczesnym zapewnieniu długoterminowej kontroli nad stanem chorego. Schemat Treat and Extend jest obecnie najczęściej stosowanym modelem leczenia wysiękowego AMD na świecie ze względu na dobre efekty terapeutyczne, przy jednoczesnym zmniejszeniu liczby kontroli, badań diagnostycznych i samych iniekcji[14].

Na podstawie większości badań klinicznych stwierdzono, że kluczowe dla pacjenta są trzy pierwsze comiesięczne iniekcje (dotyczy to wszystkich preparatów anty-VEGF). Wówczas pacjent osiąga największą poprawę ostrości wzroku. Podczas kolejnych iniekcji, niezależnie od schematu leczenia, pacjenci nie osiągają już dalszej poprawy widzenia[12,15]. Jednak należy pamiętać, że z punktu widzenia okulisty równie istotnym, a może i ważniejszym celem jest utrzymanie poziomu „użytecznej” ostrości wzroku w długiej perspektywie leczenia.

Skuteczność leczenia wysiękowego AMD uzależniona jest od wielu parametrów. Przede wszystkim niezwykle istotne są wczesna diagnoza i pilne wdrożenie terapii anty-VEGF. Duże znaczenie ma również stopień zaawansowania choroby w momencie rozpoznania, lokalizacja i rodzaj zmiany (klasyczne czy ukryte CNV, obecność PED itp.). Niewątpliwie istnieją duże różnice osobnicze w tempie produkcji i eliminacji endogennego VEGF, jak również biodegradacji doszklistkowych preparatów anty-VEGF. Nie bez znaczenia wydaje się również obecność błon nasiatkówkowych czy trakcji witreoretinalnych, które utrudniają leczenie AMD. Wreszcie stan ogólny pacjenta, zwłaszcza obecność chorób sercowo-naczyniowych i stopień ich kontroli zdecydowanie wpływają na końcowe efekty leczenia (np. zwiększone ryzyko krwotocznego AMD) [16,17,18].

Badania kliniczne wykazały zmienną reakcję oczu na iniekcje doszklistkowe w zależności od genotypu pacjenta. Zaobserwowano duże zróżnicowanie częstości iniekcji pomiędzy poszczególnymi pacjentami w schemacie PRN, co dowodzi znacznej heterogenności populacji dotkniętej wysiękowym AMD. Zatem dla osiągnięcia maksymalnego efektu terapeutycznego kluczowym wydaje się właściwy dobór schematu w pierwszym roku leczenia [11,19,20].

Terapia „elastyczna” daje możliwość zastosowania w zasadzie każdego schematu leczenia, optymalnego dla konkretnego pacjenta. W pewnych bardzo szczególnych sytuacjach (w przypadku doskonałej odpowiedzi na leczenie lub przy dużym ryzyku wystąpienia zaniku siatkówki), już po pierwszej iniekcji możemy kontynuować leczenie w schemacie PRN. Wreszcie istnieją przypadki bardzo agresywnego przebiegu choroby, kiedy pacjent wymaga przez długi okres comiesięcznych iniekcji.

Podsumowanie

Terapia „elastyczna” umożliwia dopasowanie intensywności leczenia do naturalnego przebiegu choroby. Dzięki temu nie narażamy pacjenta na niepotrzebne iniekcje, związany z nimi często duży stres i ryzyko ewentualnych powikłań. Ponadto zmniejszamy ryzyko wystąpienia zaniku siatkówki, który może niekiedy być efektem nadmiernej terapii.
Reakcja pacjentów na leczenie jest różna w poszczególnych przypadkach, uwarunkowana indywidualnymi predyspozycjami oraz polimorfizmem objawów klinicznych. Zatem słuszna wydaje się konieczność dopasowania odpowiedniego schematu do indywidualnych potrzeb konkretnego pacjenta, co może okazać się kluczem do osiągnięcia pełnego sukcesu terapeutycznego.

Piśmiennictwo

1. Cursio C.A., Messinger J.D., Sloan K.R. i wsp. „Subretinal drusenoid deposits in non-neovascular age-related macular degeration. Morphology, prevalence, topography and biogenesis model”. Retina 2013; 33: 265–276.
2. Wong T.I., Li X., Su X., et al. „The Number and Distribution of People with Age-Related Macular Degeneration Worldwide”. ARVO 2013: 220-00065.
3. Nowak J. „AMD — The retinal disease with an unprecised ethiopathogenesis: in search of effective therapeutics”. Acta Pol. Pharm. 2014; 71: 900–916.
4. Klein R., Klein B.R., Tomany S.C. i wsp. „Ten year incidence of age-related maculopathy and smoking and drinking: The Beaver Dam Eye Study”. Am. J. Epidemiol. 2002; 156: 589–598.
5. de Jong P.T. „Mechanisms of disease”. N Engl J Med. 2006;355:1474-1485.
6. Grossinklaus H.E., Greek W.R. „Choroidal neovascularization”. Am. J. Ophthalmol. 2004; 137: 496–503.
7. Tomany S.C., Wang J.J., van Leeuwen R. i wsp. „Risk factors for incident agerelated macular degeneration: pooled findings from 3 continents”. Ophthalmology 2004; 111: 1280–1287.
8. Ferrara N., Davis-Smyth T. „The biology of vascular endothelial growth factor”. Endocr Rev. 1997;18:1-20.
9. Wykoff C.C., Croft D.E., Brown D.M. i wsp. „Prospective Trial of Treat-and-Extend versus Monthly Dosing for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: TREX-AMD 1-Year Results”. Ophthalmology 2015; 122: 2514–2522.
10. Solomon S., Lindsley K., Krzystolik M. i wsp. „Intravitreal bevacizumab versus ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: findings from a Cochrane Systematic Review”. Ophthalmology 2016; 123: 70–77.
11. Holz F., Amoaku W., Donate J. i wsp. „Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: the SUSTAIN study”. Ophthalmology 2011; 118: 663–671.
12. Lalwani G., Rosenfeld P., Fung A. i wsp. „A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study”. Am. J. Ophthalmol. 2009; 148: 43–58.
13. Ho A.C., Busbee B.G., Regillo C.D. i wsp. „Twenty-four-month efficacy and safety of 0.5 mg or 2.0 mg ranibizumab in patients with subfoveal neovasc”
14. Regillo C.D., Busbee B.G., Ho A.C., Ding B., Haskova Z. Baseline Predictors of 12-Month Treatment Response to Ranibizumab in Patients With Wet Age-Related Macular Degeneration. Am. J. Ophthalmol. 2015; 160: 1014–1023.e2.
15. Chong V. „Ranibizumab for the treatment of wet AMD: a summary of real-world studies”. Eye (Lond). 2016; 30: 270–286.
16. Schmidt-Erfurth U., Waldstein S., Deak G. i wsp. „Pigment epithelial detachment followed by retinal cystoid degeneration leads to vision loss in treatment of neovascular age-related macular degeneration”. Ophthalmology 2015; 122: 822–832.
17. Warburton J., Margaron P., Simader C. i wsp. „Predictive value of retinal morphology for visual acuity outcomes of different ranibizumab treatment regimens for neovascular AMD”. Ophthalmology 2016; 123: 60–69.
18. Muether P., Hermann M., Koch K. i wsp. Delay between medical indication to anti-VEGF treatment in agerelated macular degeneration can result in a loss of visual acuity”. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2011; 249: 633–637.
19. Holz F.G., Tadayoni R., Beatty S. i wsp. „Multi-country real-life experience of anti-vascular endothelial growth factor therapy for wet age-related macular degeneration”. Br. J. Ophthalmol. 2015; 99: 220–226.
20. Holz F.G., Tadayoni R., Beatty S. i wsp. „Determinants of visual acuity outcomes in eyes with neovascular AMD treated with anti-VEGF agents: an instrumental variable analysis of the AURA study”. Eye (Lond). 2016; 30: 1063–1071.

Wysiękowe AMD – który schemat leczenia wybrać?
Oceń ten artykuł

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza