ROZMOWA Z PROF. DR HAB. N. MED. MAGDALENĄ DURLIK,
KIEROWNIKIEM KLINIKI MEDYCYNY TRANSPLANTACYJNEJ, NEFROLOGII
I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH WUM.
Przeszczepianie narządów wymaga odpowiedniej techniki chirurgicznej, wiedzy z zakresu biologii i immunologii transplantacyjnej, znajomości leczenia immunosupresyjnego, a także rozpoznawania i leczenia jego powikłań infekcyjnych, metabolicznych oraz innych. Czy tak trudne zabiegi kończą się częściej sukcesem, czy porażką zespołu transplantacyjnego?
Oczywiście ? sukcesem. Ponad 90 proc. zabiegów transplantacji jest udanych. Jest to skoordynowana praca wielu specjalistów, która zaczyna się od identyfikacji zmarłego dawcy, a kończy na przewlekłej opiece nad biorcą narządu. Ostatnio obserwujemy w Polsce spadek zgłaszalności zmarłych dawców, co przekłada się na spadek liczby transplantacji. Nie rośnie także liczba transplantacji nerek od żywego dawcy i od wielu lat jest to tylko koło 5 proc. wszystkich transplantacji nerek. Przyczyn niskiej zgłaszalności u zmarłych dawców przez szpitale jest wiele, głównie są one organizacyjne i personalne. Potencjalny dawca przebywa najczęściej na oddziale intensywnej terapii i lekarzem, który powinien dokonać zgłoszenia, jest anestezjolog.Niestety anestezjologów jest mało i są przeciążeni pracą, a opieka nad dawcą jest pracochłonna i czasochłonna.
A ze strony rodziny?
Odmowy rodziny stanowią 10-15 proc. niewykorzystanych dawców. System zgłaszalności, mimo zatrudnienia koordynatorów transplantacyjnych w szpitalach, zawodzi, ponieważ brakuje czasu, personelu i dostatecznej motywacji finansowej. Dalsze etapy transplantacji to pobranie narządu, jego przechowywanie, typowanie tkankowe, wybór odpowiedniego biorcy z Krajowej Listy Oczekujących, zakwalifikowanie biorcy pod względem medycznym, następnie zabieg chirurgiczny transplantacji i wreszcie długoterminowa opieka potransplantacyjna. Wyniki przeszczepiania narządów w Polsce są bardzo dobre, porównywalne ze światowymi.
Co jest szczególnie istotne w koordynacji pracy zespołu transplantacyjnego?
Nie ma niczego, co byłoby najważniejsze. Jest to praca
zespołowa, wieloetapowa i każdy etap jest istotny, ponieważ
na każdym z nich może się coś zdarzyć. Oczywiście
gdy nie będzie zgłoszony dawca, to nic dalej się nie
wydarzy.
Odrzucenie przeszczepionego narządu jest wynikiem zbyt niskiej immunosupresji. Czy to znaczy, że zawsze można ją zwiększać?
Odrzucanie narządu jest złożonym procesem immunologicznym, w którym biorą udział mechanizmy odpowiedzi komórkowej i humoralnej. Staramy się go hamować, stosując leki immunosupresyjne. Niestety, z różnych powodów nie zawsze możemy choremu podawać adekwatną immunosupresję, musimy uwzględnić zagrożenia i korzyści leczenia immunosupresyjnego i staramy się utrzymać tę chwiejną równowagę pomiędzy zachowaniem dobrej czynności przeszczepu a unikaniem działań niepożądanych leków. Nasze leki nie są doskonałe, nie działają wybiórczo tylko na proces odrzucania przeszczepionego narządu, ale hamują odpowiedź immunologiczną również na inne antygeny, stąd podatność na infekcje czy rozwój nowotworów. Po transplantacji narządów połowa biorców umiera z czynnym przeszczepem z powodu powikłań, głównie sercowo-naczyniowych, infekcyjnych i nowotworów. Dlatego mimo ryzyka procesu odrzucania często nie zwiększamy dawek leków immunosupresyjnych. Brakuje nam narzędzi do monitorowania odpowiedzi immunologicznej biorcy. Operujemy jedynie empirycznie ustalonymi poziomami terapeutycznymi leków, powyżej których stają się one toksyczne.
Mówi się o stosowaniu rożnych dawek lub kojarzeniu leków immunosupresyjnych. Jakie podejście jest właściwe dla podtrzymania efektów po transplantacji organu?
Stosujemy obydwa podejścia. Najczęściej kojarzymy trzy leki, a w miarę upływu czasu po transplantacji dawki stopniowo obniżamy. Pierwsze 3 do 6 miesięcy to okres adaptacyjny, kiedy najczęściej ma miejsce proces odrzucania. Później redukujemy dawki, natomiast dość często utrzymujemy trzy leki: glikokortykosteroidy, inhibitory kalcyneuryny i leki antyproliferacyjne ? najczęściej pochodne kwasu mykofenolowego oraz ewentualnie azatioprynę lub inhibitory mTOR. Stosowanie dwóch lub trzech leków pozwala oddziaływać na różne etapy odpowiedzi immunologicznej, obserwujemy efekt synergistyczny i możemy stosować umiarkowane, a nie maksymalne dawki leków. Dobór leczenia immunosupresyjnego zależy od ryzyka immunologicznego, czynności przeszczepionego narządu i współchorobowości biorcy. Wątroba jest mniej immunogennym narządem niż nerka, serce czy płuco, dlatego biorcy wątroby często nie wymagają silnej immunosupresji.
Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych nie zmieniały się od dawna. Czy dysponujemy optymalnym schematem tego leczenia?
Rzeczywiście od lat nie mamy nowych leków immunosupresyjnych.
Za to staramy się lepiej stosować dostępne, dobierać je do indywidualnych przypadków. Ponieważ nie ma nowych leków, bardziej zwracamy uwagę na ich farmakokinetykę i farmakodynamikę. Zmieniły się także poglądy transplantologów na przyczynę późnej utraty przeszczepu. Nie jest to nefrotoksyczne działanie inhibitorów kalcyneuryny, ale reakcja immunologiczna ? przewlekłe odrzucanie zależne od przeciwciał. Niestety nie ma skutecznych metod leczenia odrzucania zależnego od przeciwciał. Ważną rolę odgrywa regularność przyjmowania leków przez pacjenta. Uważa się, że ich nieregularne przyjmowanie sprzyja aktywacji odpowiedzi immunologicznej i produkcji przeciwciał przeciwko antygenom zgodności tkankowej dawcy. Dostosowujemy także leki do rozwijających się działań niepożądanych. Większość pacjentów jest dotkniętych innymi schorzeniami, więc staramy się wykryć wcześniej czynniki ryzyka i dopasować leczenie.
W 2011 r. Europejskie Towarzystwo Transplantacyjne (ESOT) zwróciło uwagę na konieczność zachowania szczególnej uwagi przy konwersji leków. Czym jest podyktowana taka ostrożność?
Jest to związane głównie z wprowadzeniem leków generycznych. Według rejestracji lek generyczny to ta sama substancja chemiczna co w leku oryginalnym, ale nie ma badań klinicznych tych leków na populacji chorych po przeszczepieniach. Była taka obawa, że pacjent ze współchorobowością, z zaburzeniami metabolicznymi może mieć odmienną farmakokinetykę leku odtwórczego. Ale minęło już kilka lat, kiedy leki generyczne funkcjonują na rynku i są stosowane, chociażby z racji ich refundacji przez NFZ.
Jak więc postępować?
Uważam, że najważniejsze, żeby pacjent od początku przyjmował ten sam lek. Czy to lek oryginalny, czy lek generyczny, jeśli od dnia przeszczepienia podajemy dany lek i czynność narządu ulega stabilizacji oraz nie obserwuje się istotnych działań niepożądanych, to nie ma potrzeby go zmieniać. Czasami zmiany wymusza lista refundacyjna. Pacjenci, których nie stać na droższy lek, sami proszą o zmianę na tańszy. My, lekarze, przywykliśmy do leków generycznych, bo z racji refundacji są często stosowane i chyba już nie boimy się ich przepisywać.
W Pani wypowiedzi często pojawia się indywidualizacja leczenia immunosupresyjnego. Którzy pacjenci odnieśliby największe korzyści ze stosowania np. mykofenolanu mofetylu (MMF)?
Wszyscy pacjenci dostają mykofenolan mofetylu. To nie jest tak, że tylko wybiórcza grupa pacjentów go otrzymuje. To skuteczny lek, stosowany od 20 lat, mamy duże doświadczenie w terapii MMF. Natomiast ma zbyt słabe działanie immunosupresyjne, aby stosować go w monoterapii lub w skojarzeniu tylko z glikokortykosteroidami, dlatego dołączany jest najczęściej do takrolimusu. Kiedy mykofenolany wchodziły na rynek 20 lat temu, uważało się, że inhibitory kalcyneuryny są nefrotoksyczne i trzeba redukować ich dawki oraz stosować je z dużymi dawkami MMF. Czasy się zmieniły i od ponad dekady uważamy, że inhibitory kalcyneuryny nie są istotnie nefrotoksyczne, a przewlekłe odrzucanie spowodowane jest niedostateczną immunosupresją. Mykofenolan mofetylu korzystnie działa w przewlekłym odrzucaniu organu, ponieważ hamuje produkcję przeciwciał. Poza tym MMF nie jest onkogenny, a wręcz korzystnie działa w hamowaniu procesów nowotworowych, dlatego jest bezpieczny u chorych onkologicznych. Dodatkowo wykazuje się dobrym profilem metabolicznym, nie daje zaburzeń gospodarki lipidowej, węglowodanowej ani zmian kostnych, nie zwiększa ryzyka sercowo-naczyniowego.
Jak Pani ocenia, kiedy pojawią się rozwiązania, które zwiększą liczbę transplantacji i przyniosą dalszą poprawę przeżywalności pacjentów i przeszczepów?
Zwiększenie liczby transplantacji wymaga systemowych rozwiązań organizacyjnych, to leży w gestii Poltransplantu, Krajowej Rady Transplantacyjnej przy ministrze zdrowia czy zespołu konsultanta krajowego w dziedzinie transplantologii klinicznej. Poprawę wyników przeszczepiania osiągamy dzięki nowym technikom biologii molekularnej, które pozwalają na dokładną ocenę immunizacji biorcy oraz lepszy dobór immunologiczny dawcy i biorcy, co zmniejsza prawdopodobieństwo procesu odrzucania przeszczepu. Nie mamy nowych leków immunosupresyjnych, ale postęp w wielu dziedzinach medycyny pozwala nam na osiąganie dobrych wyników przeżywalności pacjenta i przeszczepu.
Rozmawiał Waldemar Nowak