Krzywica hipofosfatemiczna sprzężona z chromosomem X hipofosfatemia (X-linked hypophosphatemia XLH) ? OMIM #307800 to najczęstsza, genetycznie uwarunkowana forma krzywicy u dzieci i osteomalacji u osób dorosłych wynikająca z nadmiernej ilości krążącego FGF23, czyli tzw. fosfatoniny.
Objawy krzywicy hipofosfatemicznej pojawiają się w 2. r.ż. wraz z rozpoczęciem przez dziecko chodzenia i początkiem obciążania kończyn dolnych. Deformacje powodują nieprawidłowości chodu, którego umiejętność pojawia się później, chód jest kołyszący, kaczkowaty ? mówi prof. dr hab. n. med. Maria Giżewska z Kliniki Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, konsultant wojewódzki w dziedzinie pediatrii metabolicznej.
Czym charakteryzuje się krzywica hipofosfatemiczna? Czy wiemy, jaka jest częstość występowania tego schorzenia i ile osób w Polsce choruje?
Ta forma krzywicy hipofosfatemicznej spowodowana jest obecnością mutacji w genie PHEX (phosphate regulating endopeptidase homolog X-linked) zlokalizowanym na krótkim ramieniu chromosomu X (Xp22.1). Jest to rzadkie, przewlekłe i postępujące zaburzenie układu kostnego charakteryzujące się nadmierną utratą fosforanów przez nerki. Częstość występowania choroby to średnio 1:20 000 urodzeń. Brak jest dokładnych danych na temat liczby chorych w Polsce. W różnych, nieformalnych grupach pacjenckich skupionych jest ok. 100-120 rodzin, ale prawdopodobnie są to dane znacząco niedoszacowane. Choroba dziedziczy się w sposób dominujący, sprzężony z chromosomem X, ale 20-30% przypadków spowodowanych jest mutacjami de novo w genie PHEX. Chorzy mężczyźni przekażą chorobę wszystkim swoim córkom i żadnemu synowi. Z kolei bez względu na płeć, schorzeniem dotkniętych będzie 50% potomstwa chorych kobiet.
Jak wygląda patogeneza tego schorzenia?
U podłoża choroby leży nadmierne stężenie we krwi fosfatoniny, czyli produkowanego przez osteoblasty, osteoklasty oraz odontoblasty czynnika wzrostu fibroblastów FGF23 (fibroblast growth factor 23). Patogenne warianty genu PHEX zaburzają prawidłową syntezę endopeptydazy PHEX, której zadaniem jest rozkład FGF23. Wysokie stężenia FGF23 obniżają w kanalikach proksymalnych nerek ekspresję zależnych od sodu kotransporterów (NPT 2A i 2C), co powoduje zmniejszoną reabsorpcję fosforanów i ich zwiększone wydalanie z moczem. Prowadzi to do hipofosfatemii i w konsekwencji do zaburzeń mineralizacji kośćca. Dodatkowo FGF23, hamując w nerkach aktywność 1-? hydroksylazy, zmniejsza stężenie 1,25 (OH)2D, a także obniża stężenie parathormonu, co łącznie ogranicza jelitowe wchłanianie wapnia i fosforanów, nasilając dodatkowo hipofosfatemię, chorobę kości i rozwój krzywicy.
Kiedy najczęściej objawia się choroba i jakie są jej pierwsze symptomy?
XLH może mieć podłoże rodzinne. W takich przypadkach bywa rozpoznawana wcześnie, w tym u dzieci chorych matek nawet już prenatalnie. W przypadkach sporadycznych, bez znanego tła rodzinnego lub spowodowanych mutacjami de novo, jest często diagnozowana później. Objawy XLH są zróżnicowane, począwszy od przypadków przebiegających z izolowaną hipofosfatemią, do ciężkich deformacji układu kostnego, w tym przede wszystkim zniekształceń kończyn dolnych o typie szpotawości kolan i wygięcia kości. Objawy pojawiają się w 2. r.ż. wraz z rozpoczęciem przez dziecko chodzenia i początkiem obciążania kończyn dolnych, choć zniekształcenia kośćca były już opisywane nawet u kilkumiesięcznych niemowląt. Deformacje powodują nieprawidłowości chodu, którego umiejętność pojawia się później, chód jest kołyszący, kaczkowaty. Dzieci z XLH są niskorosłe, z zaburzonymi proporcjami ciała (krótkie kończyny) i nieprawidłowym kształtem czaszki o typie kraniosynostozy. Przedwczesnemu zarośnięciu szwów czaszkowych nierzadko towarzyszy malformacja Chiariego, czyli przemieszczenie struktur tyłomózgowia do kanału kręgowego. Często pojawiają się ropnie okołozębowe i zmniejszona mineralizacja zębiny. W badaniu przedmiotowym zwracają uwagę typowe objawy krzywicy z poszerzeniem przynasad kości długich, bransoletami i różańcem krzywiczym, bruzdą Harrisona. Siła mięśniowa i wydolność fizyczna są osłabione. U osób starszych w obrazie klinicznym XLH dominują bóle kostno-stawowe, złamania i pseudozłamania, defekty mineralizacji kości o typie osteomalacji, entezopatia, zwężenie kanału kręgowego, istotne problemy stomatologiczne (odontomalacja), stopniowa utrata słuchu i przewlekłe zmęczenie, co łącznie w znaczący sposób obniża jakość życia tych chorych. Zdarzają się też pacjenci z mniejszym nasileniem objawów, u których XLH jest rozpoznawana przy okazji diagnostyki niskorosłości.
Jak wygląda proces diagnostyczny krzywicy hipofosfatemicznej?
Rozpoznanie XLH opiera się na danych z wywiadu, charakterystycznych odchyleniach w badaniu przedmiotowym, analizach biochemicznych, diagnostyce radiologicznej i badaniach molekularnych. Wykładniki biochemiczne choroby to przede wszystkim hipofosfatemia przy prawidłowym stężeniu wapnia w surowicy krwi oraz prawidłowe lub obniżone stężenie 1,25(OH)2D. Brak jest fizjologicznego wzrostu 1,25(OH)2D w odpowiedzi na hipofosfatemię. Stężenie PTH jest zwykle prawidłowe lub nieznacznie obniżone. Reabsorpcja nerkowa wapnia jest zachowana przy wyraźnie obniżonym wskaźniku reabsorpcji fosforanów. Stężenie fosfatazy alkalicznej, szczególnie w okresie wzrostu, jest istotnie podwyższone. W badaniu radiologicznym charakterystyczne są objawy typowe dla mocno zaawansowanej krzywicy z bardzo wyraźnym wygięciem kończyn dolnych. W przebiegu entezopatii u pacjentów starszych w okolicy przyczepów ścięgien i więzadeł widoczne mogą być złogi wapnia. Ostatecznym potwierdzeniem rozpoznania jest wykazanie obecności patogennych wariantów w genie PHEX.
Jakie leczenie jest dostępne dla pacjentów w Polsce? Czy napotykają na jakieś trudności w związku z dostępnymi terapiami?
Prowadzona od lat 70. XX w. dostępna w Polsce terapia XLH jest skierowana na zmniejszenie konsekwencji działania FGF23 i sprowadza się do podaży mieszanki fosforanowej oraz suplementacji aktywnymi preparatami witaminy D. Towarzysząca zmniejszonemu wchłanianiu jelitowemu fosforanów masywna fosfaturia powoduje szybkie obniżanie stężeń fosforu we krwi, dlatego podaż mieszanki fosforanowej konieczna jest wielokrotnie w ciągu doby, w tym również w nocy. Jednorazowe przyjęcie zbyt dużych dawek fosforanów powoduje dyskomfort brzuszny, biegunki, a dodatkowo, w efekcie wiązania wapnia w przewodzie pokarmowym z fosforanami, może skutkować rozwojem nadczynności przytarczyc. Chorzy wymagają czasami dodatkowej, poza źródłami pokarmowymi, suplementacji wapnia, który powinien być podawany w innych porach dnia niż mieszanki fosforanowe, co łącznie stanowi zalecenia bardzo trudne do codziennej realizacji. Aktywne metabolity witaminy D (kalcytriol lub alfakalcydol) zaleca się podawać w 1-2 dawkach na dobę. Leczenie XLH jest bardzo indywidualne, zależne od typu mutacji w genie PHEX (korelacja genotyp?fenotyp), wieku, stosowanej diety i stopnia nasilenia choroby. Nie do przecenienia jest skrupulatna i częsta kontrola stanu chorego oraz modyfikacja dawek leków w zależności od wyników badań dodatkowych. Zbyt duże dawki fosforanów powodują ryzyko rozwoju nadczynności przytarczyc, a zbyt niskie związane są z rozwojem krzywicy, zahamowaniem tempa wzrastania i postępującymi deformacjami kończyn. Dawki aktywnych metabolitów witaminy D modyfikuje się w zależności od wartości fosfatazy alkalicznej, stopnia deformacji kostnych, tempa wzrastania, mając równocześnie na uwadze ryzyko hiperkalciurii z nefrokalcynozą i innymi objawami hiperwitaminozy D3. W ostatnich latach w piśmiennictwie pojawiają się doniesienia o rozwoju u chorych z XLH powikłań sercowo-naczyniowych, w tym nadciśnienia, o nieustalonej do końca etiologii, będących prawdopodobnie możliwymi objawami ubocznymi terapii i/lub stymulowanej przez FGF23 nerkowej reabsorpcji sodu. Skuteczność terapii konwencjonalnej, chociaż udowodniona, jest jednak ograniczona; wielu pacjentów, w tym dzieci, wymaga wielokrotnych zabiegów ortopedycznych korygujących deformacje kostne. Nie zawsze udaje się też w istotny sposób wpłynąć na tempo wzrastania, większość pacjentów to osoby niskorosłe. W konsekwencji zarówno sama choroba oraz jej ogólnoustrojowe następstwa, jak i wymagający dużej dyscypliny od rodziców, a kolejno od samych pacjentów sposób leczenia i możliwe powikłania terapii powodują, że XLH jest schorzeniem istotnie obniżającym jakość życia chorego, a także jego rodziny. Niestety zdarzają się też przerwy w dostępności na rynku zarówno składników mieszanek fosforanowych, jak i preparatów aktywnych form witaminy D.
Czy pacjenci w Polsce mają dostęp do innowacyjnych terapii?
Fosfatonina, czyli FGF23, została odkryta na początku XX w. i już w kilka lat później, na modelu zwierzęcym, przeprowadzono pierwsze próby zastosowania przeciwciał monoklonalnych przeciwko FGF23 w leczeniu fosfaturii spowodowanej wysokimi stężeniami fosfatoniny. Na 2009 r. datuje się początek badań klinicznych nad zastosowaniem tej metody w leczeniu XLH u dorosłych, a od 2014 r. również u dzieci. Udowodniono, że burosumab (przeciwciało monoklonalne Klasy IgG1) zwiększa zarówno wchłanianie zwrotne fosforanów w kanalikach nerkowych, jak i poprzez wzrost stężenia 1,25(OH)2D w surowicy, wchłanianie fosforanów z przewodu pokarmowego. W efekcie stosowanego leczenia wzrasta stężenie fosforanów we krwi, poprawie ulega mineralizacja kości, zmniejszeniu natężenie bólu i sztywności, zwiększa się wydolność fizyczna, goją się złamania i złamania rzekome. Europejska Agencja Leków (EMA) wydała pozwolenie na dopuszczenie leku do obrotu w 2018 r. Burosumap stosowany jest w leczeniu XLH w postaci iniekcji podskórnych podawanych co 2 tygodnie w dawkach dostosowywanych do stężenia fosforanów w surowicy. Na tydzień przed rozpoczęciem terapii należy przerwać podawanie doustnych fosforanów i aktywnych analogów witaminy D. Lek stosowany w krajach Unii Europejskiej nie jest jeszcze niestety dostępny dla polskich pacjentów. Jego wprowadzenie w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia byłoby z pewnością przełomem w opiece nad osobami chorymi na XLH w naszym kraju.
Rozmawiała: Sonia Młodzianowska