Flozyny są jedną z najbardziej obiecujących klas leków, które pojawiły się w ostatnim czasie. Efekty ich działania znacząco przerosły pierwotne oczekiwania. Wkrótce staną się zapewne kanonem w terapii cukrzycy u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i wysokim ryzykiem nerkowym ? mówi prof. dr hab. med. Tomasz Stompór z Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego, Kliniki Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych ? Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w Olsztynie.
Flozyny stosują z powodzeniem diabetolodzy, a od niedawna kardiolodzy. Czy po latach podawania zmieni się stan wiedzy na temat substancji, które zrewolucjonizowały terapie chorych na cukrzycę? Co wiemy o nich na pewno, a co jeszcze jest przed nami?
Zmieni się w sposób znaczący. Flozyny powstały jako leki hipoglikemizujące, czyli wyrównujące metabolicznie cukrzycę, ale teraz coraz mniej mówi się o nich, że są to leki ?na cukrzycę?. Kardiolodzy wykorzystują je bardzo chętnie w leczeniu niewydolności serca oraz u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Co bardzo ważne, przeprowadzono badania, które wykazały zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego również u pacjentów bez cukrzycy. To oznacza ogromny przełom w kardiologii, bo są to pierwsze leki na cukrzycę, które są stosowane u pacjentów bez tego schorzenia (może za wyjątkiem ograniczonego zastosowania metforminy). W przypadku nefrologii widzimy ich znakomite efekty u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. W tej grupie chorych także mamy do czynienia z wielkim przełomem, ponieważ te leki są równie, a nawet bardziej skuteczne u osób, które cukrzycy nie mają. Jest to efekt ewidentny, zarówno kardioprotekcyjny u pacjentów chorych na nerki i z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, jak i nefroprotekcyjny. To wiemy o tych lekach na pewno.
Natomiast nie wiemy, jak nisko można zejść, jeśli chodzi o filtrację kłębuszkową (GFR), żeby te leki nadal były skuteczne. Pierwotnie wydawało się, że ich skuteczność będzie wprost proporcjonalna do wartości GFR. Tymczasem okazuje się, że są równie, a może bardziej skuteczne u pacjentów, którzy mają filtrację pomiędzy 30 a 45 ml/ min. Ta skuteczność dotyczy zarówno nerek, jak i układu naczyniowo-sercowego. Tym, czego także nie wiemy, jest miejsce tych leków w terapii ? czy ciągle powinny być drugim wyborem po metforminie w cukrzycy, czy powinny się powoli przesuwać na pierwszą linię.
Mamy na rynku kilka flozyn. Czy można mówić o efekcie klasy?
Niemalże tak. Otarliśmy się o taki efekt klasy, dopóki nie pokazały się badania z ertugliflozyną, będącą w zasadzie jedynym preparatem stosowanym na dużą skalę, który z tego ogólnie pozytywnego trendu nieco się wyłamał. Te badania są mniej optymistyczne, nie wykazały bowiem jednoznacznych przewag zarówno w odniesieniu do nefro-, jak i kardioprotekcji. Ertugliflozyna okazała się lekiem nieco odbiegającym od ogólnej zasady dotyczącej flozyn.
Mechanizm działania flozyn w nefroprotekcji nie jest do końca jasny. Z czego to wynika?
Z wielu efektów. Ten podstawowy to efekt hemodynamiczny, który leki te wywierają na mikrokrążenie nerkowe. W literaturze zostało to dobrze opisane jako aktywacja sprzężenia cewkowo-kłębuszkowego. Jest to jeden z bardzo ważnych mechanizmów, który powoduje, że zmniejsza się napływ krwi do kłębuszka nerkowego, a zatem zmniejsza się ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i to jest mechanizm komplementarny do blokady osi renina ? angiotensyna ? aldosteron. Dodatkowo obserwujemy mechanizm wzmożonej natriurezy oraz utraty kalorii, a także cały szereg mechanizmów na poziomie komórkowym. Okazało się na przykład, że flozyny chronią przed stresem oksydacyjnym. Uruchamiają aktywację pewnych genów, które indukują syntezę erytropoetyny. Poprawiają zarządzanie energią w komórkach oraz indukują proces autofagii. Autofagia to zdolność komórek do samonaprawy ? eliminacji (czy ściślej ? strawienia za pomocą lizosomów) uszkodzonych organelli. Komórka, w której proces ten jest upośledzony, ginie. Szczególnie ważne jest usuwanie uszkodzonych mitochondriów (mitofagia) ? uszkodzone mitochondria uwalniają wolne rodniki i przyczyniają się do zabójczego stresu oksydacyjnego. Komórki pod wpływem flozyn potrafią usprawnić autofagię, dzięki czemu ?odzyskują młodość? i spełniają swoje właściwe funkcje.
Lekarze w Polsce mają do dyspozycji jeden preparat zarejestrowany pod kątem neuroprotekcji ? kanagliflozynę. Jak sprawdza się w praktyce klinicznej?
Kanagliflozyna ma najniższy przedział GFR, przy którym ciągle można ją podawać. Jest znakomitym lekiem, który udowadnia swoją skuteczność w nefroprotekcji. Jest zresztą jedną z trzech flozyn, w przypadku których można powiedzieć o efekcie klasy. Kanagliflozyna, empagliflozyna i dapagliflozyna są lekami o bardzo zbliżonych efektach korzystnych. Kanagliflozyna jest pierwszą flozyną, którą poddano badaniu przy niskich wartościach filtracji kłębuszkowej. Było to pierwsze, przełomowe dla nefrodiabetologii, badanie CREDENCE. Podobne korzyści odnotowano również w badaniach z dwoma pozostałymi flozynami. W przypadku tych leków wiedza o nich rozwija się tak dynamicznie, że zmiany w dokumentach rejestracyjnych za nią nie nadążają.
Długotrwałe stosowanie flozyn działa nefroprotekcyjnie, jednak przy ciężkiej niewydolności nerek należy je stosować ostrożnie. Dlaczego?
Uznawano dotąd, że aby te leki działały, powinien być zdrowy miąższ nerkowy. Natomiast nie wydaje się, że powikłania lub zdarzenia niepożądane były wprost proporcjonalne do stopnia utraty filtracji kłębuszkowej. Podstawową przesłanką, żeby ich nie stosować, było założenie, że jeżeli działają głównie poprzez miąższ nerkowy, w ciężkiej niewydolności nerek brak docelowych struktur dla ich działania, a więc dostatecznej liczby czynnych nefronów.
Reasumując, jak Pan ocenia stosowanie flozyn w terapii pacjentów?
Wydaje się, że flozyny są jedną z najbardziej obiecujących klas leków, które pojawiły się w ostatnim czasie. Efekty ich działania znacząco przerosły pierwotne oczekiwania. Okazało się, że pełnią wiele funkcji i dają pacjentom dużo korzyści. Flozyny wkrótce staną się zapewne kanonem w terapii cukrzycy u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i wysokim ryzykiem nerkowym. Kolejnym ważnym elementem jest to, że są to leki, które zdecydowanie wkraczają w obszary medycyny niezwiązane wprost z cukrzycą, czyli niewydolność serca i przewlekłą chorobę nerek. Jest to bardzo szeroka i trudna dziś w pełni do przewidzenia perspektywa.
Rozmawiał: Ryszard Sterczyński