PROF. DR HAB. N. MED. WŁADYSŁAW GRZESZCZAK
KATEDRA I KLINIKA CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, DIABETOLOGII I NEFROLOGII, WYDZIAŁ NAUK MEDYCZNYCH W ZABRZU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY
U chorych na cukrzycę typu 2, zwłaszcza otyłych, ryzyko rozwoju agresywnych form uszkodzenia wątroby jest istotnie wyższe. W opracowaniu przedstawiono znaczenie dostępnych leków przeciwcukrzycowych stosowanych u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD. Zaprezentowano też nowe, będące w trakcie badań klinicznych, leki o korzystnym działaniu na przebieg NAFLD/NASH.
Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) to termin określający schorzenia tego narządu, który obejmuje proste łagodne stłuszczenie wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) z jej włóknieniem oraz marskość tego narządu. Termin NAFLD odnosi się do stanu nadmiernego gromadzenia się tłuszczu w wątrobie z przyczyn innych niż nadmierne spożycie alkoholu (mniej niż 20 g/dobę) lub jakichkolwiek innych szczególnych przyczyn. Najważniejszą cechą histologiczną tego schorzenia jest nadmierna akumulacja triacylogliceroli i diacylogliceroli w hepatocytach. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest schorzeniem, które dotyka osób niezależnie od wieku. Często współwystępuje u chorych na cukrzycę ? zarówno dorosłych, jak i dzieci. Dotyczy to szczególnie chorych na cukrzycę typu 2 z otyłością, u których ryzyko rozwoju agresywnych form uszkodzenia wątroby jest istotnie wyższe.
U chorych na cukrzycę typu 2 występuje zwiększone ryzyko rozwoju zwłóknienia wątroby, niewydolności tego narządu, jak również raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma, HCC). Stwierdzono, że aż u ok. 70 proc. chorych na cukrzycę typu 2 występuje stłuszczenie wątroby, natomiast u 30-40 proc. z nich bardziej zaawansowane formy uszkodzenia wątroby. U chorych na cukrzycę typu 2 występuje istotnie wyższe ryzyko zgonu z powodu marskości wątroby i jej powikłań, HCC oraz schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Dlatego niezwykle ważne jest odpowiednie dobranie terapii przeciwcukrzycowej w tej grupie chorych. Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby jako agresywna forma NAFLD prowadzi do postępu włóknienia, a w konsekwencji ? niewydolności narządu. Wydaje się, że w najbliższym czasie NAFLD/NASH będzie głównym czynnikiem prowadzącym do niewydolności wątroby, a tym samym stanie się podstawową przyczyną konieczności przeprowadzenia transplantacji wątroby po 2020 roku. W poniższym opracowaniu przedstawiono znaczenie dostępnych na rynku leków przeciwcukrzycowych stosowanych u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH.
CZYM POWINNY SIĘ CHARAKTERYZOWAĆ LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE, KTÓRE MOGĄ KORZYSTNIE WPŁYWAĆ NA PRZEBIEG NAFLD/NASH?
W tabeli 1 przedstawiono cechy, które powinien mieć lek przeciwcukrzycowy stosowany u chorych z NAFLD/ NASH.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE STOSOWANE U CHORYCH NA CUKRZYCĘ TYPU 2 I ICH WPŁYW NA PRZEBIEG NAFLD/NASH
Leki zwiększające wrażliwość na insulinę
U chorych na cukrzycę typu 2 zwykle w początkowej fazie choroby dochodzi do rozwoju insulinooporności. Insulinooporność dotyczy adipocytów i jest przyczyną lipotoksyczności. Oba te zjawiska biorą udział w patogenezie NAFLD/NASH. Na poprawę wrażliwości na insulinę oraz na złagodzenie NAFLD/NASH wpływa styl życia polegający na zwiększeniu aktywności fizycznej oraz redukcja masy ciała. Stwierdzono, że dla istotnej poprawy czynności hepatocytów niezbędne jest zredukowanie masy ciała o 10 proc. Wykazano, że u chorych z NASH całkowita masa mitochondrialna jest większa. Mitochondria te mają jednak zmniejszoną wrażliwość antyoksydacyjną oraz są bardziej podatne na rozwój procesów zapalnych. Leki zwiększające insulinowrażliwość poddawano częstym badaniom u chorych z NAFLD/NASH. Do leków zwiększających insulinowrażliwość zalicza się metforminę oraz agonistów receptorow aktywowanych przez proliferatory peroksysomów ? (peroxisome proliferator-activated receptor ?, PPAR-?).
Metformina jest lekiem zwiększającym insulinowrażliwość stosowanym w leczeniu chorych na cukrzycę. Ze wstępnych badań wynika, że jej stosowanie u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD może prowadzić do regresji zmian histologicznych w wątrobie. Niestety dalsze badania nie dowiodły efektywności stosowania tego leku w zakresie regresji zmian w wątrobie u chorych na cukrzycę typu 2 i z NASH.
Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów ? to grupa receptorów zlokalizowanych w wątrobie, adipocytach, sercu, mięśniach szkieletowych oraz nerkach. Biorą udział w regulacji wielu procesów metabolicznych, w tym ?-oksydacji, transporcie lipidów i glukoneogenezie. W organizmie istnieją trzy typy PPAR: ?, ? i ?. Najbardziej interesującą grupą są jednak agoniści PPAR-?. W badaniu PIVENS stwierdzono, że agoniści PPAR-? w połączeniu z witaminą E u chorych na cukrzycę typu 2 i NAFLD/NASH powodują istotną poprawę histologicznych zmian w wątrobie. Ponadto wykazano u badanych obniżenie aktywności aminotransferazy zarówno alaninowej (AlAT), jak i asparaginianowej (AspAT) (p < 0,001). Na rynku dostępny jest jeden lek z tej grupy ? pioglitazon. U osób z cukrzycą typu 2 i NASH poprawia on wrażliwość na insulinę oraz zapobiega nadmiernej lipolizie. Pioglitazon pozytywnie oddziałuje na adipocyty, co powoduje 2-3- krotny wzrost stężenia adiponektyny. Wykazano, że pioglitazon u chorych na cukrzycę typu 2 i NASH powoduje wzrost stężenia adiponektyny w ciągu pierwszych 1-3 miesięcy terapii. W badaniu przeprowadzonym przez Belforda i wsp. stwierdzono, że lek polepsza czynność wątroby u chorych ze stłuszczeniem lub stanami zapalnymi wątroby. U chorych na cukrzycę typu 2 z NASH leczonych pioglitazonem obserwowano poprawę zmian histologicznych w wątrobie. W badaniach przeprowadzonych w ostatnich latach wykazano, że u chorych z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej obejmującymi nieprawidłową glikemię na czczo (impaired fasting glycaemia, IFG), nieprawidłową tolerancję glukozy (impaired glucose tolerance, IGT) i cukrzycę typu 2 z NASH zastosowanie pioglitazonu przyczynia się do poprawy rokowania w tym zakresie.
Podsumowując ? pioglitazon korzystnie modyfikuje przebieg NASH. Chorzy nie rezygnowali z terapii tym lekiem pomimo zwiększenia masy ciała, które jest wynikiem poprawy czynności insuliny oraz wzrostu gromadzenia triglicerydów przez adipocyty.
Agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1
U chorych na cukrzycę typu 2 z NASH leczonych liraglutydem następuje poprawa czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym przez Armstronga i wsp. wykazano, że wśród chorych z insulino opornością, w tym u 1/3 osób z cukrzycą typu 2 i NASH, istotną poprawę czynności wątroby stwierdzono u 39 proc. chorych leczonych liraglutydem i u 9 proc. chorych przyjmujących placebo (RR = 4,3, 95% CI: 1,0?17,7). Wyniki tego badania stanowią podstawę do przeprowadzenia dalszych obserwacji wśród chorych z NASH leczonych agonistami receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1). W badaniu LEAN (Liraglutyde in patients with nonalcoholic steatohepatitis) oceniającym bezpieczeństwo i efektywność stosowania liraglutydu u chorych na cukrzycę typu 2 z NASH wykazano u 39 proc. leczonych osób poprawę zmian histologicznych NASH bez pogorszenia włóknienia w porównaniu z 9 proc. osób przyjmujących placebo. Ponadto stwierdzono pogorszenie zmian w zakresie włóknienia u 9 proc. chorych leczonych liraglutydem i u 36 proc. osób przyjmujących placebo (p < 0,019). W metaanalizie LEAD (Liraglutide Efficacy and Action in Diabetes) obejmującej 6 badań z randomizacją przeprowadzonych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano znamienne obniżenie aktywności aminotransferaz oraz zmniejszenie cech stłuszczenia wątroby (badanie wykonano przy użyciu tomografii komputerowej) u chorych leczonych liraglutydem w dawce 1,8 mg/dobę. Zmiany te korelowały jednocześnie z redukcją masy ciała. W kolejnym badaniu stwierdzono zmniejszenie stężenia triglicerydów o 42 proc. u chorych leczonych eksenatydem lub liraglutydem przez 6 miesięcy. Zmiany te wiązały się z poprawą kontroli glikemii, ale nie z redukcją masy ciała. Agoniści GLP-1 oddziałują na metabolizm przewodu pokarmowego poprzez opóźnienie opróżniania żołądka oraz zmniejszenie apetytu, co prowadzi do zmniejszenia masy ciała. Wydaje się, że agoniści GLP -1 są odpowiednimi lekami do stosowania u chorych z NASH. Do tej grupy należą: liraglutyd, eksenatyd, liksysenatyd, albiglutyd oraz dulaglutyd.
W tabeli 2 przedstawiono wpływ agonistów GLP- 1 na czynność wątroby u chorych na cukrzycę typu 2 i NAFLD/NASH.
Leki blokujące dipeptydylopeptydazę 4 (inhibitory DPP-4) ? gliptyny
Na powierzchni hepatocytów ekspresja receptorów DPP-4 jest duża. Ekspresja ta wzrasta u chorych z NAFLD. Dane na temat wpływu inhibitorów DPP-4 na czynność wątroby są ograniczone. Wykazano, że sitagliptyna nie wpływa bądź ewentualnie obniża aktywność aminotransferaz u chorych na cukrzycę typu 2. Nie przebadano wpływu inhibitorów DPP-4 na zmiany histologiczne w wątrobie. Ponadto u chorych na cukrzycę z łagodnym stłuszczeniem wątroby leczonych wildagliptyną stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie gromadzenia się triglicerydów w wątrobie. Terapia wildagliptyną przez 6 miesięcy u chorych na cukrzycę z NAFLD/NASH powodowała umiarkowane zmniejszenie stężenia aminotransferaz oraz stopnia stłuszczenia wątroby (z 7,3 proc. do 5,3 proc. mierzone za pomocą 3H-MRS ? wartość początkowa < 5,5 proc.) i korelowała z mniejszym stężeniem glukozy na czczo. Obecnie trwają badania nad lekami z tej grupy, m.in. amaragliptyną i trelagliptyną. Wyniki obserwacji nie są jeszcze znane.
W tabeli 3 przedstawiono wpływ inhibitorów DPP-4 na czynność wątroby u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH.
Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 ? gliflozyny
Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (sodium-glucose transport protein 2 ? SGLT2) powodują blokowanie reabsorpcji zwrotnej glukozy w cewce proksymalnej i znamiennie zmniejszają stężenie glukozy we krwi. Wiąże się to jednocześnie z redukcją masy ciała zależną od utraty glukozy (kalorii) z moczem. W badaniach z użyciem empagliflozyny wykazano, że lek ten zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Stwierdzono, że u zwierząt z NASH inhibitory kotransportera SGLT2 mają działanie przeciwzwłóknieniowe. Aktywność aminotransferaz u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych inhibitorami SGLT2 się zmniejsza. W badaniach przeprowadzonych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano ponadto, że po zastosowaniu kanagliflozyny lub dapagliflozyny zmniejsza się istotnie aktywność aminotrasferaz w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo bądź sitagliptyną. Nie wykonano badań w zakresie wpływu tej grupy leków na zmiany histologiczne w wątrobie. Ze względu na powyższe obserwacje należy stwierdzić, że inhibitory SGLT2 wydają się kandydatem pierwszorzutowym w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/ NASH przy uwzględnieniu innych leków przeciwcukrzycowych. Niezbędne są jednak dalsze badania w tym zakresie.
W tabeli 4 przedstawiono wpływ inhibitorów SGLT2 na czynność wątroby u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH.
PERSPEKTYWY
Obecnie trwają badania nad kilkoma nowymi lekami, na które warto zwrócić uwagę. Są to: agoniści receptora X farnesoidu (farnesoid X receptor, FXR), kwas obetycholowy (obeticholic acid, OCA), nowi agoniści PPAR-?/?, selektywni agoniści PPAR-?, nowy agonista GLP-1 (semaglutyd), inhibitor receptora SGLT1/SGLT2 (sitagliptyna), czynniki wzrostu fibroblastów.
Kwas obetycholowy jest agonistą receptora X farnesoidu. Aktywacja tego receptora hamuje lipogenezę, glukoneogenezę wątrobową oraz glikogenezę. U chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD zastosowanie 25 mg/ dobę lub 50 mg/dobę OCA przez 6 tygodni zmniejsza stężenie markerów stanu zapalnego i zwłóknienie wątroby oraz zwiększa wrażliwość na insulinę. W Japonii przeprowadzono badania z zastosowaniem OCA w dawce 10 mg, 20 mg i 40 mg u chorych z NASH, ale bez marskości wątroby. Wstępne wyniki badań wskazują, że u chorych leczonych tym lekiem w dawce 40 mg nastąpiła istotna poprawa w badaniu histologicznym wątroby. Należy oczekiwać kolejnych wyników tego badania. Obecnie rozpoczęto badanie REGENERATE, w którym wzięło udział 2 tysiące chorych z NASH z zaawansowanymi zmianami zwłóknieniowymi w wątrobie. Na wyniki jednak musimy poczekać kilka lat.
Podejmowano próby leczenia chorych na cukrzycę typu 2 agonistami PPAR-? (muraglitazar, tezaglitazar, repaglitazar). Wszystkie te leki nie zostały jednak zaakceptowane do leczenia ze względu na wzrost liczby incydentów sercowo-naczyniowych oraz zwiększenie masy ciała i retencji wody w organizmie, które powodowały.
Obecnie testowany jest lek o nazwie elafibranor. Po 4 tygodniach jego stosowania stwierdzono redukcję stężenia glukozy na czczo, obniżenie insulinooporności (na podstawie homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR) oraz stężenia fruktozaminy u otyłych chorych z prediabetes. W innym badaniu potwierdzono, że lek ten powoduje poprawę insulinowrażliwości wątrobowej i obwodowej u otyłych osób.
Ponadto przeprowadzono badanie GOLDEN, w którym porównano efekt stosowania elafibranolu z placebo u chorych z NASH. U osób stosujących ten lek stwierdzono redukcję aktywności enzymów wątrobowych, stężenia lipidów i glukozy oraz markerów stanu zapalnego. Obecnie trwają przygotowania do rozpoczęcia badania RESOLVE-IT z zastosowaniem elafibranolu u chorych z zaawansowanym stłuszczeniem wątroby.
Pioglitazon nie jest selektywnym agonistą receptora PPAR-?. Takim lekiem jest natomiast INT131. Jest on obecnie przygotowywany do stosowania u chorych na cukrzycę typu 2. INT131 powoduje, podobnie jak pioglitazon, redukcję hemoglobiny glikowanej (HbA1c), nie przyczyniając się jednocześnie do gromadzenia płynów w organizmie i zwiększenia masy ciała. Na razie nie przeprowadzono badań nad jego wpływem na przebieg NASH.
Semaglutyd jest nowym agonistą GLP-1. Jego efektywność w zmniejszaniu stężenia HbA1c u chorych na cukrzycę typu 2 jest podobna do liraglutydu stosowanego w dawce 1,2-1,8 mg/dobę. Stosowanie tego leku raz w tygodniu przez 10 tygodni spowodowało redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów niezakończonych zgonem oraz udarów niezakończonych zgonem u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu z placebo (badanie SUSTAIN-6). Badanie III fazy z zastosowaniem semaglutydu u chorych z NASH rozpoczęto w 2016 roku. GLP-1 jest transporterem odpowiedzialnym za absorpcję glukozy i galaktozy w przewodzie pokarmowym.
Sotagliflozyna (LX 4211) to pierwszy lek blokujący receptor zarówno SGLT1, jak i SGLT2. Poprawia wyrównanie glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Powoduje wzrost stężenia GLP-1 i peptydu YY (hormonu hamującego apetyt). Sotagliflozyna w zależności od dawki zmniejsza stężenie HbA1c, powoduje redukcję masy ciała, a także ciśnienia tętniczego skurczowego u chorych na cukrzycę typu 2 nieskutecznie leczonych metforminą. Czy sotagliflozyna będzie lekiem lepszym niż inhibitory SGLT2? Okaże się w przyszłości.
Czynnik wzrostu fibroblastów 21 (fibroblast growth factor 21, FGF21) jest epatokiną zbudowaną ze 181 aminokwasów i syntetyzowaną w wątrobie. FGF21 bierze udział w regulacji gospodarki glukozowej w wątrobie i białej tkance tłuszczowej. Stężenie FGF21 jest podwyższone u chorych z NAFLD. Okazuje się, że odgrywa on rolę protekcyjną w progresji NAFLD. W grupie otyłych chorych na cukrzycę typu 2 FGF21 poprawiał profil lipidowy, prowadził do redukcji masy ciała, redukcji stężenia insuliny oraz do wzrostu stężenia adiponektyny. Obecnie trwają badania nad zastosowaniem FGF21 w leczeniu chorych z NASH. N611-282 jest rekombinowanym wariantem FGF19. Powoduje zmniejszenie syntezy kwasów żółciowych w wątrobie i glukoneogenezy. U myszy z NASH lek ten redukował aktywność AlAT oraz zmniejszał ilość tłuszczu gromadzonego w wątrobie. Trwają badania II fazy nad zastosowaniem N611-282 u chorych na cukrzycę typu 2.
TERAPIA ŁĄCZONA PRZECIWCUKRZYCOWA STOSOWANA U CHORYCH NA CUKRZYCĘ TYPU 2 Z NIEALKOHOLOWYM STŁUSZCZENIOWYM ZAPALENIEM WĄTROBY
Patogeneza NAFLD/NASH jest procesem złożonym, w którym bierze udział wiele czynników. Łączona terapia przeciwcukrzycowa może wywoływać nowe, bardziej korzystne efekty terapeutyczne. Hiperglukagonemia odgrywa istotną rolę w patogenezie NAFLD/NASH. Inhibitory SGLT2 powodujące wzrost stężenia glukagonu mogą prowadzić do istotnej poprawy u chorych z NASH/NAFLD. W tym zakresie amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) zaaprobowała Invokamet (lek kombinowany zawierający inhibitor SGLT2 ? kanagliflozynę ? w połączeniu z metforminą).
Lek ten w istotnie większym stopniu obniża glikemię w porównaniu z innymi lekami.
Kombinacja pioglitazonu z inhibitorami SGLT2 zmniejsza z kolei ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. Do dzisiaj niewiele wiadomo jednak, czy terapia kombinowana przeciwcukrzycowa korzystnie oddziałuje na NAFLD/NASH u chorych na cukrzycę typu 2.
PODSUMOWANIE
Obecnie pojawiły się nowe możliwości terapeutyczne NASH/NAFLD u chorych na cukrzycę typu 2. Okazuje się, że nowe leki przeciwcukrzycowe stosowane w tej grupie chorych mają na to duży wpływ. Wśród tych grup leków na pierwszym miejscu należy wymienić agonistów GLP-1 oraz inhibitory SGLT2, których zastosowanie u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH powoduje zmniejszenie wartości HbA1c, redukcję masy ciała, ryzyka wystąpienia hipoglikemii oraz brak wzrostu liczby powikłań sercowo-naczyniowych. W przyszłości autorzy kolejnych badań będą usiłowali ustalić, czy stosowanie leków przeciwcukrzycowych korzystnie wpływa na zmiany histologiczne w wątrobie, ryzyko rozwoju HCC czy śmiertelność związaną z zaawansowaną chorobą wątroby.
Piśmiennictwo dostępne u autora.
Konflikt interesów
Autor deklaruje brak konfliktu interesów.