Więcej

    Prof. Władysław Grzeszczak: Chory na cukrzycę typu 2 z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby – jak leczyć

    PROF. DR HAB. N. MED. WŁADYSŁAW GRZESZCZAK
    KATEDRA I KLINIKA CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, DIABETOLOGII I NEFROLOGII, WYDZIAŁ NAUK MEDYCZNYCH W ZABRZU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY

    U chorych na cukrzycę typu 2, zwłaszcza otyłych, ryzyko rozwoju agresywnych form uszkodzenia wątroby jest istotnie wyższe. W opracowaniu przedstawiono znaczenie dostępnych leków przeciwcukrzycowych stosowanych u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD. Zaprezentowano też nowe, będące w trakcie badań klinicznych, leki o korzystnym działaniu na przebieg NAFLD/NASH.

    Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) to termin określający schorzenia tego narządu, który obejmuje proste łagodne stłuszczenie wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) z jej włóknieniem oraz marskość tego narządu. Termin NAFLD odnosi się do stanu nadmiernego gromadzenia się tłuszczu w wątrobie z przyczyn innych niż nadmierne spożycie alkoholu (mniej niż 20 g/dobę) lub jakichkolwiek innych szczególnych przyczyn. Najważniejszą cechą histologiczną tego schorzenia jest nadmierna akumulacja triacylogliceroli i diacylogliceroli w hepatocytach. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest schorzeniem, które dotyka osób niezależnie od wieku. Często współwystępuje u chorych na cukrzycę – zarówno dorosłych, jak i dzieci. Dotyczy to szczególnie chorych na cukrzycę typu 2 z otyłością, u których ryzyko rozwoju agresywnych form uszkodzenia wątroby jest istotnie wyższe.

    U chorych na cukrzycę typu 2 występuje zwiększone ryzyko rozwoju zwłóknienia wątroby, niewydolności tego narządu, jak również raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma, HCC). Stwierdzono, że aż u ok. 70 proc. chorych na cukrzycę typu 2 występuje stłuszczenie wątroby, natomiast u 30-40 proc. z nich bardziej zaawansowane formy uszkodzenia wątroby. U chorych na cukrzycę typu 2 występuje istotnie wyższe ryzyko zgonu z powodu marskości wątroby i jej powikłań, HCC oraz schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Dlatego niezwykle ważne jest odpowiednie dobranie terapii przeciwcukrzycowej w tej grupie chorych. Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby jako agresywna forma NAFLD prowadzi do postępu włóknienia, a w konsekwencji – niewydolności narządu. Wydaje się, że w najbliższym czasie NAFLD/NASH będzie głównym czynnikiem prowadzącym do niewydolności wątroby, a tym samym stanie się podstawową przyczyną konieczności przeprowadzenia transplantacji wątroby po 2020 roku. W poniższym opracowaniu przedstawiono znaczenie dostępnych na rynku leków przeciwcukrzycowych stosowanych u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH.

    CZYM POWINNY SIĘ CHARAKTERYZOWAĆ LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE, KTÓRE MOGĄ KORZYSTNIE WPŁYWAĆ NA PRZEBIEG NAFLD/NASH?

    W tabeli 1 przedstawiono cechy, które powinien mieć lek przeciwcukrzycowy stosowany u chorych z NAFLD/ NASH.

    LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE STOSOWANE U CHORYCH NA CUKRZYCĘ TYPU 2 I ICH WPŁYW NA PRZEBIEG NAFLD/NASH

    Leki zwiększające wrażliwość na insulinę

    U chorych na cukrzycę typu 2 zwykle w początkowej fazie choroby dochodzi do rozwoju insulinooporności. Insulinooporność dotyczy adipocytów i jest przyczyną lipotoksyczności. Oba te zjawiska biorą udział w patogenezie NAFLD/NASH. Na poprawę wrażliwości na insulinę oraz na złagodzenie NAFLD/NASH wpływa styl życia polegający na zwiększeniu aktywności fizycznej oraz redukcja masy ciała. Stwierdzono, że dla istotnej poprawy czynności hepatocytów niezbędne jest zredukowanie masy ciała o 10 proc. Wykazano, że u chorych z NASH całkowita masa mitochondrialna jest większa. Mitochondria te mają jednak zmniejszoną wrażliwość antyoksydacyjną oraz są bardziej podatne na rozwój procesów zapalnych. Leki zwiększające insulinowrażliwość poddawano częstym badaniom u chorych z NAFLD/NASH. Do leków zwiększających insulinowrażliwość zalicza się metforminę oraz agonistów receptorow aktywowanych przez proliferatory peroksysomów γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPAR-γ).

    Metformina jest lekiem zwiększającym insulinowrażliwość stosowanym w leczeniu chorych na cukrzycę. Ze wstępnych badań wynika, że jej stosowanie u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD może prowadzić do regresji zmian histologicznych w wątrobie. Niestety dalsze badania nie dowiodły efektywności stosowania tego leku w zakresie regresji zmian w wątrobie u chorych na cukrzycę typu 2 i z NASH.

    Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów γ to grupa receptorów zlokalizowanych w wątrobie, adipocytach, sercu, mięśniach szkieletowych oraz nerkach. Biorą udział w regulacji wielu procesów metabolicznych, w tym β-oksydacji, transporcie lipidów i glukoneogenezie. W organizmie istnieją trzy typy PPAR: α, β i γ. Najbardziej interesującą grupą są jednak agoniści PPAR-γ. W badaniu PIVENS stwierdzono, że agoniści PPAR-γ w połączeniu z witaminą E u chorych na cukrzycę typu 2 i NAFLD/NASH powodują istotną poprawę histologicznych zmian w wątrobie. Ponadto wykazano u badanych obniżenie aktywności aminotransferazy zarówno alaninowej (AlAT), jak i asparaginianowej (AspAT) (p < 0,001). Na rynku dostępny jest jeden lek z tej grupy – pioglitazon. U osób z cukrzycą typu 2 i NASH poprawia on wrażliwość na insulinę oraz zapobiega nadmiernej lipolizie. Pioglitazon pozytywnie oddziałuje na adipocyty, co powoduje 2-3- krotny wzrost stężenia adiponektyny. Wykazano, że pioglitazon u chorych na cukrzycę typu 2 i NASH powoduje wzrost stężenia adiponektyny w ciągu pierwszych 1-3 miesięcy terapii. W badaniu przeprowadzonym przez Belforda i wsp. stwierdzono, że lek polepsza czynność wątroby u chorych ze stłuszczeniem lub stanami zapalnymi wątroby. U chorych na cukrzycę typu 2 z NASH leczonych pioglitazonem obserwowano poprawę zmian histologicznych w wątrobie. W badaniach przeprowadzonych w ostatnich latach wykazano, że u chorych z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej obejmującymi nieprawidłową glikemię na czczo (impaired fasting glycaemia, IFG), nieprawidłową tolerancję glukozy (impaired glucose tolerance, IGT) i cukrzycę typu 2 z NASH zastosowanie pioglitazonu przyczynia się do poprawy rokowania w tym zakresie.

    Podsumowując – pioglitazon korzystnie modyfikuje przebieg NASH. Chorzy nie rezygnowali z terapii tym lekiem pomimo zwiększenia masy ciała, które jest wynikiem poprawy czynności insuliny oraz wzrostu gromadzenia triglicerydów przez adipocyty.

    Agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1

    U chorych na cukrzycę typu 2 z NASH leczonych liraglutydem następuje poprawa czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym przez Armstronga i wsp. wykazano, że wśród chorych z insulino opornością, w tym u 1/3 osób z cukrzycą typu 2 i NASH, istotną poprawę czynności wątroby stwierdzono u 39 proc. chorych leczonych liraglutydem i u 9 proc. chorych przyjmujących placebo (RR = 4,3, 95% CI: 1,0–17,7). Wyniki tego badania stanowią podstawę do przeprowadzenia dalszych obserwacji wśród chorych z NASH leczonych agonistami receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1). W badaniu LEAN (Liraglutyde in patients with nonalcoholic steatohepatitis) oceniającym bezpieczeństwo i efektywność stosowania liraglutydu u chorych na cukrzycę typu 2 z NASH wykazano u 39 proc. leczonych osób poprawę zmian histologicznych NASH bez pogorszenia włóknienia w porównaniu z 9 proc. osób przyjmujących placebo. Ponadto stwierdzono pogorszenie zmian w zakresie włóknienia u 9 proc. chorych leczonych liraglutydem i u 36 proc. osób przyjmujących placebo (p < 0,019). W metaanalizie LEAD (Liraglutide Efficacy and Action in Diabetes) obejmującej 6 badań z randomizacją przeprowadzonych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano znamienne obniżenie aktywności aminotransferaz oraz zmniejszenie cech stłuszczenia wątroby (badanie wykonano przy użyciu tomografii komputerowej) u chorych leczonych liraglutydem w dawce 1,8 mg/dobę. Zmiany te korelowały jednocześnie z redukcją masy ciała. W kolejnym badaniu stwierdzono zmniejszenie stężenia triglicerydów o 42 proc. u chorych leczonych eksenatydem lub liraglutydem przez 6 miesięcy. Zmiany te wiązały się z poprawą kontroli glikemii, ale nie z redukcją masy ciała. Agoniści GLP-1 oddziałują na metabolizm przewodu pokarmowego poprzez opóźnienie opróżniania żołądka oraz zmniejszenie apetytu, co prowadzi do zmniejszenia masy ciała. Wydaje się, że agoniści GLP -1 są odpowiednimi lekami do stosowania u chorych z NASH. Do tej grupy należą: liraglutyd, eksenatyd, liksysenatyd, albiglutyd oraz dulaglutyd.

    W tabeli 2 przedstawiono wpływ agonistów GLP- 1 na czynność wątroby u chorych na cukrzycę typu 2 i NAFLD/NASH.

    Leki blokujące dipeptydylopeptydazę 4 (inhibitory DPP-4) – gliptyny

    Na powierzchni hepatocytów ekspresja receptorów DPP-4 jest duża. Ekspresja ta wzrasta u chorych z NAFLD. Dane na temat wpływu inhibitorów DPP-4 na czynność wątroby są ograniczone. Wykazano, że sitagliptyna nie wpływa bądź ewentualnie obniża aktywność aminotransferaz u chorych na cukrzycę typu 2. Nie przebadano wpływu inhibitorów DPP-4 na zmiany histologiczne w wątrobie. Ponadto u chorych na cukrzycę z łagodnym stłuszczeniem wątroby leczonych wildagliptyną stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie gromadzenia się triglicerydów w wątrobie. Terapia wildagliptyną przez 6 miesięcy u chorych na cukrzycę z NAFLD/NASH powodowała umiarkowane zmniejszenie stężenia aminotransferaz oraz stopnia stłuszczenia wątroby (z 7,3 proc. do 5,3 proc. mierzone za pomocą 3H-MRS – wartość początkowa < 5,5 proc.) i korelowała z mniejszym stężeniem glukozy na czczo. Obecnie trwają badania nad lekami z tej grupy, m.in. amaragliptyną i trelagliptyną. Wyniki obserwacji nie są jeszcze znane.

    W tabeli 3 przedstawiono wpływ inhibitorów DPP-4 na czynność wątroby u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH.

    Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 – gliflozyny

    Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (sodium-glucose transport protein 2 – SGLT2) powodują blokowanie reabsorpcji zwrotnej glukozy w cewce proksymalnej i znamiennie zmniejszają stężenie glukozy we krwi. Wiąże się to jednocześnie z redukcją masy ciała zależną od utraty glukozy (kalorii) z moczem. W badaniach z użyciem empagliflozyny wykazano, że lek ten zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Stwierdzono, że u zwierząt z NASH inhibitory kotransportera SGLT2 mają działanie przeciwzwłóknieniowe. Aktywność aminotransferaz u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych inhibitorami SGLT2 się zmniejsza. W badaniach przeprowadzonych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano ponadto, że po zastosowaniu kanagliflozyny lub dapagliflozyny zmniejsza się istotnie aktywność aminotrasferaz w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo bądź sitagliptyną. Nie wykonano badań w zakresie wpływu tej grupy leków na zmiany histologiczne w wątrobie. Ze względu na powyższe obserwacje należy stwierdzić, że inhibitory SGLT2 wydają się kandydatem pierwszorzutowym w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/ NASH przy uwzględnieniu innych leków przeciwcukrzycowych. Niezbędne są jednak dalsze badania w tym zakresie.

    W tabeli 4 przedstawiono wpływ inhibitorów SGLT2 na czynność wątroby u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH.

    PERSPEKTYWY

    Obecnie trwają badania nad kilkoma nowymi lekami, na które warto zwrócić uwagę. Są to: agoniści receptora X farnesoidu (farnesoid X receptor, FXR), kwas obetycholowy (obeticholic acid, OCA), nowi agoniści PPAR-α/δ, selektywni agoniści PPAR-γ, nowy agonista GLP-1 (semaglutyd), inhibitor receptora SGLT1/SGLT2 (sitagliptyna), czynniki wzrostu fibroblastów.

    Kwas obetycholowy jest agonistą receptora X farnesoidu. Aktywacja tego receptora hamuje lipogenezę, glukoneogenezę wątrobową oraz glikogenezę. U chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD zastosowanie 25 mg/ dobę lub 50 mg/dobę OCA przez 6 tygodni zmniejsza stężenie markerów stanu zapalnego i zwłóknienie wątroby oraz zwiększa wrażliwość na insulinę. W Japonii przeprowadzono badania z zastosowaniem OCA w dawce 10 mg, 20 mg i 40 mg u chorych z NASH, ale bez marskości wątroby. Wstępne wyniki badań wskazują, że u chorych leczonych tym lekiem w dawce 40 mg nastąpiła istotna poprawa w badaniu histologicznym wątroby. Należy oczekiwać kolejnych wyników tego badania. Obecnie rozpoczęto badanie REGENERATE, w którym wzięło udział 2 tysiące chorych z NASH z zaawansowanymi zmianami zwłóknieniowymi w wątrobie. Na wyniki jednak musimy poczekać kilka lat.

    Podejmowano próby leczenia chorych na cukrzycę typu 2 agonistami PPAR-γ (muraglitazar, tezaglitazar, repaglitazar). Wszystkie te leki nie zostały jednak zaakceptowane do leczenia ze względu na wzrost liczby incydentów sercowo-naczyniowych oraz zwiększenie masy ciała i retencji wody w organizmie, które powodowały.

    Obecnie testowany jest lek o nazwie elafibranor. Po 4 tygodniach jego stosowania stwierdzono redukcję stężenia glukozy na czczo, obniżenie insulinooporności (na podstawie homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR) oraz stężenia fruktozaminy u otyłych chorych z prediabetes. W innym badaniu potwierdzono, że lek ten powoduje poprawę insulinowrażliwości wątrobowej i obwodowej u otyłych osób.

    Ponadto przeprowadzono badanie GOLDEN, w którym porównano efekt stosowania elafibranolu z placebo u chorych z NASH. U osób stosujących ten lek stwierdzono redukcję aktywności enzymów wątrobowych, stężenia lipidów i glukozy oraz markerów stanu zapalnego. Obecnie trwają przygotowania do rozpoczęcia badania RESOLVE-IT z zastosowaniem elafibranolu u chorych z zaawansowanym stłuszczeniem wątroby.

    Pioglitazon nie jest selektywnym agonistą receptora PPAR-γ. Takim lekiem jest natomiast INT131. Jest on obecnie przygotowywany do stosowania u chorych na cukrzycę typu 2. INT131 powoduje, podobnie jak pioglitazon, redukcję hemoglobiny glikowanej (HbA1c), nie przyczyniając się jednocześnie do gromadzenia płynów w organizmie i zwiększenia masy ciała. Na razie nie przeprowadzono badań nad jego wpływem na przebieg NASH.

    Semaglutyd jest nowym agonistą GLP-1. Jego efektywność w zmniejszaniu stężenia HbA1c u chorych na cukrzycę typu 2 jest podobna do liraglutydu stosowanego w dawce 1,2-1,8 mg/dobę. Stosowanie tego leku raz w tygodniu przez 10 tygodni spowodowało redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów niezakończonych zgonem oraz udarów niezakończonych zgonem u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu z placebo (badanie SUSTAIN-6). Badanie III fazy z zastosowaniem semaglutydu u chorych z NASH rozpoczęto w 2016 roku. GLP-1 jest transporterem odpowiedzialnym za absorpcję glukozy i galaktozy w przewodzie pokarmowym.

    Sotagliflozyna (LX 4211) to pierwszy lek blokujący receptor zarówno SGLT1, jak i SGLT2. Poprawia wyrównanie glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Powoduje wzrost stężenia GLP-1 i peptydu YY (hormonu hamującego apetyt). Sotagliflozyna w zależności od dawki zmniejsza stężenie HbA1c, powoduje redukcję masy ciała, a także ciśnienia tętniczego skurczowego u chorych na cukrzycę typu 2 nieskutecznie leczonych metforminą. Czy sotagliflozyna będzie lekiem lepszym niż inhibitory SGLT2? Okaże się w przyszłości.

    Czynnik wzrostu fibroblastów 21 (fibroblast growth factor 21, FGF21) jest epatokiną zbudowaną ze 181 aminokwasów i syntetyzowaną w wątrobie. FGF21 bierze udział w regulacji gospodarki glukozowej w wątrobie i białej tkance tłuszczowej. Stężenie FGF21 jest podwyższone u chorych z NAFLD. Okazuje się, że odgrywa on rolę protekcyjną w progresji NAFLD. W grupie otyłych chorych na cukrzycę typu 2 FGF21 poprawiał profil lipidowy, prowadził do redukcji masy ciała, redukcji stężenia insuliny oraz do wzrostu stężenia adiponektyny. Obecnie trwają badania nad zastosowaniem FGF21 w leczeniu chorych z NASH. N611-282 jest rekombinowanym wariantem FGF19. Powoduje zmniejszenie syntezy kwasów żółciowych w wątrobie i glukoneogenezy. U myszy z NASH lek ten redukował aktywność AlAT oraz zmniejszał ilość tłuszczu gromadzonego w wątrobie. Trwają badania II fazy nad zastosowaniem N611-282 u chorych na cukrzycę typu 2.

    TERAPIA ŁĄCZONA PRZECIWCUKRZYCOWA STOSOWANA U CHORYCH NA CUKRZYCĘ TYPU 2 Z NIEALKOHOLOWYM STŁUSZCZENIOWYM ZAPALENIEM WĄTROBY

    Patogeneza NAFLD/NASH jest procesem złożonym, w którym bierze udział wiele czynników. Łączona terapia przeciwcukrzycowa może wywoływać nowe, bardziej korzystne efekty terapeutyczne. Hiperglukagonemia odgrywa istotną rolę w patogenezie NAFLD/NASH. Inhibitory SGLT2 powodujące wzrost stężenia glukagonu mogą prowadzić do istotnej poprawy u chorych z NASH/NAFLD. W tym zakresie amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) zaaprobowała Invokamet (lek kombinowany zawierający inhibitor SGLT2 – kanagliflozynę – w połączeniu z metforminą).

    Lek ten w istotnie większym stopniu obniża glikemię w porównaniu z innymi lekami.

    Kombinacja pioglitazonu z inhibitorami SGLT2 zmniejsza z kolei ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. Do dzisiaj niewiele wiadomo jednak, czy terapia kombinowana przeciwcukrzycowa korzystnie oddziałuje na NAFLD/NASH u chorych na cukrzycę typu 2.

    PODSUMOWANIE

    Obecnie pojawiły się nowe możliwości terapeutyczne NASH/NAFLD u chorych na cukrzycę typu 2. Okazuje się, że nowe leki przeciwcukrzycowe stosowane w tej grupie chorych mają na to duży wpływ. Wśród tych grup leków na pierwszym miejscu należy wymienić agonistów GLP-1 oraz inhibitory SGLT2, których zastosowanie u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH powoduje zmniejszenie wartości HbA1c, redukcję masy ciała, ryzyka wystąpienia hipoglikemii oraz brak wzrostu liczby powikłań sercowo-naczyniowych. W przyszłości autorzy kolejnych badań będą usiłowali ustalić, czy stosowanie leków przeciwcukrzycowych korzystnie wpływa na zmiany histologiczne w wątrobie, ryzyko rozwoju HCC czy śmiertelność związaną z zaawansowaną chorobą wątroby.

    Piśmiennictwo dostępne u autora.

    Konflikt interesów

    Autor deklaruje brak konfliktu interesów.

    Więcej od autora

    Podobne artykuły

    Najnowsze artykuły

    Dr Aleksandra Łacko: Strategia „delikatnego zabójcy”, czyli odraczanie chemioterapii

    Osoby chore na rozsianego raka piersi, poza nielicznymi wyjątkami, pozostają poza zasięgiem wyleczenia. Dlatego należałoby zrobić wszystko, co możliwe, żeby nie tylko przedłużyć im...

    Dr Agnieszka Gruszfeld-Jagiełło: Hormonoterapia w skojarzeniu z inhibitorami CDK4/6 to ogromna korzyść dla chorych z HER2-ujemnym rakiem piersi

    Mechanizm działania inhibitorów CDK4/6 polega na hamowaniu aktywności CDK4/6, co przekłada się na zmniejszenie proliferacji komórek, poprzez blokowanie przejścia cyklu komórkowego z formy G1...

    Prof. Anna Tomaszuk-Kazberuk: Za rzadko sięgamy po flozyny

    Mechanizm działania flozyn to swego rodzaju paradoks. Przez wiele lat sądzono, że cukromocz jest objawem, który musimy leczyć. Okazało się, że wywołując go przez...

    Chcesz być na bieżąco z informacjami ze świata medycyny?

    Zaprenumeruj bezpłatnie ŚWIAT LEKARZA 3D