Więcej

    Prof. Wojciech Młynarski: Cukrzyce monogenowe – po co je diagnozujemy

    Po co w ogóle diagnozujemy cukrzycę monogenową? Bo kilkadziesiąt tysięcy pacjentów z cukrzycą w Polsce możemy lepiej leczyć. Czasami możemy uratować im życie – mówi prof. dr hab. n. med. Wojciech Młynarski, kierownik Kliniki Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii oraz Katedry Pediatrii w Centralnym Szpitalu Klinicznym w Łodzi.

    Do tej pory zdiagnozowano kilka zespołów cukrzycy monogenowej, stanowiących wynik mutacji w pojedynczych genach. Która z tych postaci ma największe znaczenie?

    Jest to bardziej skomplikowane. Jeśli mowa o zespołach cukrzycy monogenowej, w których cukrzyca jest jednym z objawów choroby, to mamy ich relatywnie mało, ale gdy mówimy o cukrzycy monogenowej jako takiej, to takich chorób zidentyfikowano już kilkadziesiąt. Wśród cukrzycy monogenowej wyróżniamy trzy podtypy.

    Czyli jakie?

    Po pierwsze, cukrzycę noworodkową, na którą chorują bardzo małe dzieci. Jeśli zostanie zdiagnozowana w pierwszym półroczu życia, to w 50% spowodowały ją mutacje genów kanału potasowego w komórkach β wysp trzustkowych, czyli tych produkujących insulinę. I to jest bardzo ważne. Gdyby nie postęp w badaniach molekularnych, ta grupa pacjentów byłaby leczona wyłącznie insuliną.

    Bo im jej brakuje?

    To nieprawda. Wprawdzie insulina nie jest wydzielana przez komórki trzustki, niemniej ten hormon występuje w ich komórkach. Taki pacjent nie musi być leczony insuliną. Można zastosować u niego sprawdzone leki doustne dla dorosłych – pochodne sulfonylomocznika, które są podawane w cukrzycy typu 2 (DMT2). Jest to swego rodzaju terapia genowa bez ingerencji w geny; lepiej nazwać taką terapię przyczynową ukierunkowaną molekularnie.

    O co więc chodzi w tej chorobie?

    Mutacja, która dotyczy kanału potasowego Kir6.2/SUR1, powoduje, że jest on cały czas otwarty. To właśnie w wyniku tej mutacji komórka nie wydziela insuliny. Pochodne sulfonylomocznika niczym korek zamykają kanał potasowy i hormon zaczyna się wydzielać. Ważne jest również to, że te same kanały potasowe znajdują się w neuronach i część pacjentów poza cukrzycą może mieć zaburzenia neurologiczne z ciężkimi napadami padaczkowymi włącznie. Jeśli zastosujemy pochodne sulfonylomocznika zamiast insuliny, to możemy obserwować poprawę również funkcji ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Im wcześniej rozpocznie się terapię przyczynową, tym funkcja OUN u dziecka będzie lepsza, dlatego u noworodka czy niemowlęcia z cukrzycą trzeba jak najszybciej wykonać badania genetyczne, aby móc rozpocząć skuteczne szyte na miarę leczenie.

    A inne typy cukrzycy monogenowej?

    Drugi podtyp to cukrzyca typu MODY. W tej grupie defekt może dotyczyć jednego z kilkudziesięciu znanych genów. Ważne, z klinicznego punktu widzenia, są dwie postaci choroby: jedna (tzw. GCK-MODY), gdzie dochodzi do mutacji w genie glukokinazy (GCK) – jest to enzym występujący w komórkach β i wątrobie, odpowiedzialny za to, że komórka uzyskuje informację o stężeniu glukozy we krwi. W wyniku defektu tej informacji brakuje, w związku z czym komórka β nie produkuje insuliny, bo nie otrzymuje sygnału o wzroście stężenia glukozy. Podobnie odbiera to wątroba, która z kolei zaczyna produkować glukozę. Pacjenci pediatryczni najczęściej chorują na ten właśnie rodzaj cukrzycy monogenowej. Często dzieci lub dorośli z GCK-MODY są leczeni insuliną, a praktycznie nie muszą być leczeni wcale, bo podwyższenie stężenia glukozy w ich krwi nie jest niebezpieczne.

    Druga ważna cukrzyca typu MODY to defekt genu HNF1α (HNF1A-MODY).

    HNF1α to czynnik transkrypcyjny, odpowiadający za syntezę insuliny w komórkach β. Gdy go brakuje, ta synteza jest upośledzona. Jednak – również w tym przypadku za pomocą pochodnych sulfonylomocznika – można zmusić komórki β, by produkowały insulinę w większej ilości. Takich pacjentów powinniśmy intensywnie poszukiwać, dlatego że według rekomendacji międzynarodowych leczeniem z wyboru w pierwszej linii powinny być wspomniane pochodne sulfonylomocznika, a nie insulina, jak ma to obecnie miejsce.

    A trzeci typ cukrzycy monogenowej?

    To właśnie tzw. zespoły cukrzycy monogenowej, gdy występuje defekt genetyczny jakiegoś genu, który oprócz cukrzycy daje też inne objawy, np. neurologiczne, uszkodzenie nerek, serca, słuchu, wzroku czy ciężkie zaburzenia odporności. Przykładem zespołu cukrzycy monogenowej może być ultrarzadka choroba zwana zespołem Wolframa, gdzie dochodzi do utraty funkcji genu WFS1. Takich pacjentów mamy w Polsce prawdopodobnie około 30. Wszystko zaczyna się od zachorowania na cukrzycę w wieku pomiędzy 5. a 10. r.ż., a po kilku latach następuje utrata wzroku z powodu atrofii nerwu wzrokowego. Potem dochodzi do uszkodzenia słuchu, pojawiają się też inne zaburzenia neurologiczne i niestety te osoby umierają jako młodzi dorośli ze względu na powikłania nieodwracalnego uszkodzenia OUN.

    Czy lekarze wiedzą, jak diagnozować cukrzycę monogenową?

    Jakiś czas temu nasza klinika była inicjatorem szkoleń z zakresu cukrzyc monogenowych na szeroką skalę. Przyniosło to bardzo dobre efekty, odnotowaliśmy dużą zgłaszalność pacjentów do diagnostyki cukrzyc monogenowych. Teraz sytuacja przedstawia się gorzej, ale uważam, że świadomość problemu wśród diabetologów jest dobra, jednak wymaga ciągłego pogłębiania wiedzy. Wśród ponad 3 mln osób chorych na cukrzycę w Polsce jest kilkadziesiąt tysięcy osób z cukrzycą monogenową i w masie chorych z typową cukrzycą typu 1 lub 2, pacjenci z cukrzycą uwarunkowaną genetycznie mogą umknąć uwadze lekarza specjalisty. W związku z powyższym konieczna jest ciągła edukacja w tym zakresie.

    Jako wspólny mianownik większości postaci cukrzyc monogenowych wymienia się niekiedy występowanie stresu retikulum endoplazmatycznego (ER). Jaka jest tego przyczyna?

    Myślę, że nie do końca winny jest stres ER. W każdej komórce znajduje się retikulum endoplazmatyczne. Jego zadanie to produkcja funkcjonalnego białka, m.in. insuliny. Przy cukrzycy retikulum staje się przeciążone i wysyła sygnał doprowadzający do śmierci komórki β. Dzieje się tak w przypadku niektórych cukrzyc monogenowych, ale taki mechanizm zachodzi również w cukrzycy typu 2, gdzie u pacjenta z otyłością występuje podobny problem – komórki β ulegają przepracowaniu i obumierają. Dlatego każdy pacjent z DMT2 stanie się w pewnym momencie insulinozależny, bo komórek β będzie u niego za mało, by uzyskać prawidłowe stężenie glukozy we krwi. W cukrzycach monogenowych to zjawisko jest jeszcze bardziej nasilone i przyspieszone.

    Przykładem tego może być wspomniany zespół Wolframa?

    Tak. W zespole Wolframa zostaje uszkodzony mechanizm hamujący sygnał śmierci komórki od retikulum endoplazmatycznego. Komórki obumierają. Dziecko nie produkuje własnej insuliny, bo nie ma komórek β. U tych pacjentów, również w tym samym mechanizmie, dochodzi do uszkodzenia komórek nerwowych i neurodegeneracji.

    Najczęściej o roli ER mówi się w kontekście DMT2, jedynie z rzadko pojawia się w DMT1.

    Oczywiście jest to jedno z wielu zjawisk, ale uważa się, że jest zaangażowane głównie w cukrzycę typu 2. Cukrzyca typu 1 jest spowodowana tym, że układ odporności zaczyna traktować swoje tkanki jako coś obcego. Zamiast niszczyć bakterie i wirusy, zaczyna niszczyć komórki β trzustki, produkujące insulinę. A w cukrzycy typu 2 kluczowa jest otyłość, powodująca, że tkanki są oporne na insulinę, co oznacza, że potrzeba więcej tego hormonu, by utrzymać stężenie glukozy w normie. Komórki β muszą ciężej pracować. Stąd pojawienie się zjawiska stresu retikulum endoplazmatycznego i śmierć komórek β w tej chorobie.

    Zjawisko stresu ER pokazuje, jak bardzo skomplikowana może być cukrzyca. Na ile rozwikłanie w przyszłości zagadki ER może być przydatne w wyjaśnieniu i stworzeniu terapii przyczynowej u pacjentów z cukrzycą?

    Myślę, że może być to być krok milowy w poznaniu tej choroby i jej postaci. Mamy 2 mln ludzi chorych na cukrzycę typu 2 i potencjalnie wydaje się, że dla nich stres retikulum wydaje się najważniejszym czynnikiem. Więc jeśli udałoby się zaplanować nowe terapie, oparte na ochronie przed nim, to na pewno miałoby to znaczenie dla tej dużej grupy chorych w populacji polskiej. A przyczynek do poznania tego daje nam cukrzyca monogenowa, gdzie ten stres jest bardziej wyrażony niż w cukrzycy typu 2. Dzieci, które chorują na cukrzycę monogenową, rozwijają stres i brak komórek β już od początku życia. Normalnie w DMT2 trwa to w czasie i takie osoby najczęściej chorują w wieku 60 lat. A u chorych dzieci ten pro-ces jest bardzo przyspieszony. Chodzi o to, aby najpierw ten mechanizm zrozumieć i przełożyć to, co wiemy o cukrzycy monogenowej, na DMT2.

    Czy są prowadzone takie prace?

    Jak najbardziej. Między innymi obecnie zupełnie nowy projekt badania klinicznego trwa w Polsce, Wlk. Brytanii, Francji i Hiszpanii. W jego ramach są już poddawani leczeniu ukierunkowanemu molekularnie pacjenci z zespołem Wolframa. Jesienią włączymy do badania pacjentów z Polski. Projekt badawczy został niestety opóźniony o pół roku ze względu na COVID-19. Badanie będzie dotyczyło wyłącznie pacjentów z zespołem Wolframa. Kryterium włączenia do badania spełni prawdopodobnie nie więcej niż kilku czy kilkunastu pacjentów, podobnie zresztą jak w innych krajach, ponieważ jest to rzadka choroba.

    A inne postaci cukrzycy monogenowej – czy też są badane?

    Wszystkie są diagnozowane. W Łodzi mamy ośrodek, który diagnozuje wszystkie cukrzyce monogenowe z całej Polski. Badania też są prowadzone, ale raczej mają charakter poznawczy, nie kliniczny. Szukamy przyczyn tej choroby, chcemy ją zrozumieć. Oprócz tych przypadków, o których mówiliśmy, przebiegających z defektem glukokinazy albo cukrzycą noworodkową, które naprawdę dobrze potrafimy leczyć. Zostały już opublikowane światowe wytyczne, przygotowane przez grupę ekspertów z kilku krajów, a dotyczące leczenia cukrzyc monogenowych. Są to wytyczne organizacji ISPAD, czyli Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Cukrzycą u Dzieci i Młodzieży, w których opracowaniu miałem zaszczyt brać udział.

    Podsumujmy w takim razie, na czym polega leczenie cukrzycy monogenowej.

    To bardzo skomplikowane. Po pierwsze, jak już mówiłem, w większości przypadków pacjenci z cukrzycą monogenową muszą być leczeni insuliną. Tylko pewien odsetek pacjentów można leczyć inaczej. Ale jest grupa chorych, których zależnie od tego, jaki defekt genetyczny u nich znajdziemy, możemy leczyć tak, jak się powinno – bardziej przyczynowo.

    Np. jeśli pacjent ma defekt glukokinazy, nie musi być leczony w ogóle, mimo że ma hiperglikemię. Tak jak wspomniałem, u takiego chorego nie występuje ryzyko wystąpienia powikłań cukrzycy i chorobę można potraktować jak defekt prawie kosmetyczny.

    Jeśli u pacjenta stwierdza się mutację w genach kanału potasowego Kir6.2/SUR1 czy HNF1A, nie powinien być leczony insuliną, tylko lekami doustnymi – pochodnymi sulfonylomocznika, ale w dawkach znacznie przekraczających te stosowane u pacjentów z cukrzycą typu 2. Diagnozując postać choroby, możemy jednocześnie dopasować do niej leczenie. Oczywiście połowa pacjentów i tak będzie wymagała insulinoterapii. Ale pozostali nie, tylko innej terapii albo żadnej.

    Ponadto niektórzy pacjenci z cukrzycą monogenową spowodowaną genetycznym zaburzeniem odporności mają wskazania do przeszczepienia szpiku kostnego (np. pacjenci z zespołem IPEX).

    Dlatego po prostu trzeba znać odpowiedź na najważniejsze pytanie: po co w ogóle diagnozujemy cukrzycę monogenową? Bo kilkadziesiąt tysięcy pacjentów z cukrzycą w Polsce możemy lepiej leczyć. Czasami możemy uratować im życie. Możemy też prowadzić poradnictwo genetyczne i określić, czy ktoś ma ryzyko wystąpienia cukrzycy, czy nie.

    Rozmawiał Ryszard Sterczyński

    Więcej od autora

    Podobne artykuły

    ŚWIAT LEKARZA 3D

    Najnowsze artykuły

    Prof. Adam Witkowski, prof. Tomasz Hryniewiecki, prof. Piotr Jankowski, wiceminister zdrowia Waldemar Kraska, poseł Tomasz Latos w debacie Świata Lekarza: Jak skrócić kolejki do...

    Kilka miesięcy: tyle średnio trzeba czekać na wizytę do kardiologa. W niektórych ośrodkach trwa to jeszcze dłużej, choć są też miejsca, gdzie...

    Badam Się, Bo Chcę Żyć – ruszyła ogólnopolska kampania społeczna

    W ciągu ostatnich miesięcy doszło do alarmującego spadku wykonywanych badań profilaktycznych, diagnostycznych, wizyt kontrolnych. W obliczu narastającej epidemii chorób sercowo-naczyniowych, onkologicznych, neurologicznych,...

    Młodzi lekarze motorem napędowym wdrażania innowacji w medycynie. 2/3 wskazuje jednak na potrzebę szkoleń w zakresie nowych technologii

    Cyfrowe dane medyczne to hasło odmieniane w służbie zdrowia przez wszystkie przypadki. Od ich odpowiedniego wykorzystania zależy zarówno skuteczność diagnozowania i leczenia pacjentów, jak...

    Chcesz być na bieżąco z informacjami ze świata medycyny?

    Zaprenumeruj bezpłatnie ŚWIAT LEKARZA 3D