Obecność cukrzycy istotnie zwiększa ryzyko ciężkiego przebiegu infekcji COVID-19, a śmiertelność może dotyczyć nawet 20-30 proc. pacjentów z cukrzycą hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii. Gliptyny, należące do leków inkretynowych, są stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, modulują odpowiedź zapalną, zwłaszcza w dolnych drogach oddechowych, i wywierają korzystny wpływ na rokowanie i przebieg zakażenia SARS-CoV-2. Agoniści GLP-1 również wydają się potencjalnymi kandydatami do leczenia pacjentów z COVID-19, z cukrzycą typu 2 lub nawet bez niej, gdyż wykazują właściwości przeciwzapalne oraz ochronne na tkankę płucną.
Epidemia COVID-19, wywoływana przez koronawirusa SARS-CoV-2, rozpoczęła sie w grudniu 2019 roku w mieście Wuhan w środkowych Chinach i 11 marca 2020 roku została uznana przez Światową Organizacje Zdrowia (WHO) za pandemie. U ludzi koronawirusy powodują zwykle łagodne infekcje górnych dróg oddechowych, ale w grupie pacjentów ze schorzeniami współistniejącymi mogą powodować zapalenie płuc o ciężkim przebiegu. Odsetek zgonów w przebiegu COVID-19 jest wyższy niż w przypadku wcześniejszych infekcji wirusami z grupy koronawirusów: SARS-CoV i MERS-CoV. Dlatego trwają intensywne badania i poszukiwania leków, które skutecznie będą zwalczały zakażenie i zminimalizują ryzyko śmiertelności.
CUKRZYCA I COVID-19
Dane epidemiologiczne wskazują na związek między obecnością istniejących wcześniej schorzeń i rozwój ciężkiego przebiegu infekcji SARS-CoV-2. Do potwierdzonych czynników ryzyka ciężkiego przebiegu i zgonu należą: płeć męska, zaawansowany wiek pacjenta oraz obecność schorzeń współistniejących takich jak: niewydolność serca, nerek i oddechowa, nadciśnienie tętnicze oraz obecność schorzeń naczyniowych OUN. Cukrzyca, obok wyżej wymienionych, również istotnie zwiększa ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19, a śmiertelność może dotyczyć nawet 20-30 proc. pacjentów z cukrzycą hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii.
Osoby z cukrzycą, w wieku powyżej 65 lat, z nadciśnieniem tętniczym i ciężką otyłością (BMI ?40 kg/m2) są bardziej narażeni na infekcje COVID-19 o ciężkim przebiegu.
Zakażenie SARS-CoV-2 u chorych na cukrzycę, jak w każdym stanie zapalnym, sprzyja uwalnianiu hormonów stresu (m.in. glikokokortykosteroidów i katecholamin), co prowadzi do hiperglikemii i pogorszenia wyrównania cukrzycy.
Z drugiej strony retrospektywne badanie przeprowadzone w Wuhanie wykazało, że około 10 proc. pacjentów z cukrzycą typu 2 i infekcją COVID-19 miało przynajmniej jeden epizod hipoglikemii (<3,9 mmol/l). Hipoglikemia z kolei mobilizuje monocyty prozapalne i zwiększa reaktywność płytek krwi, przyczyniając się do wyższej śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę i COVID-19. Hiperglikemia, hipoglikemia, a także narażenie na dużą zmienność glikemii to predyktory niekorzystnego rokowania u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Wahania glikemii nasilają stres oksydacyjny i zwiększają produkcję cytokin prozapalnych. Ponadto przypuszcza się, że podwyższone stężenie glukozy bezpośrednio sprzyja replikacji wirusa SARS-CoV-2. Wciąż pozostaje jednak nieznane, czy bardziej hiperglikemia, czy hipoglikemia wpływają na ciężkość zakażenia SARS-CoV-2 i w jaki sposób wirus zmienia wydzielanie endogennej insuliny.
CUKRZYCA I STAN ZAPALNY W PRZEBIEGU COVID-19
Cukrzyca to nie tylko zaburzenie metabolizmu węglowodanów, ale przede wszystkim przewlekły stan zapalny. Hiperglikemia i insulinooporność sprzyjają zwiększonej syntezie końcowych produktów glikacji (AGE) i cytokin prozapalnych. Nasilają stres oksydacyjny, a także stymulują produkcję cząsteczek adhezyjnych, które pośredniczą w stanie zapalnym. Nasilony proces zapalny wpływa na funkcje makrofagów, neutrofilów i limfocytów. W źle wyrównanej cukrzycy obserwuje się zahamowanie proliferacyjnej odpowiedzi limfocytów, upośledzenie funkcji monocytów/makrofagów i neutrofili, nieprawidłową reakcję nadwrażliwości typu opóźnionego oraz dysfunkcję aktywacji dopełniacza. W ludzkich monocytach podwyższone stężenie glukozy bezpośrednio zwiększa replikację SARS-CoV-2, a glikoliza podtrzymuje replikację wirusa poprzez wytwarzanie mitochondrialnych reaktywnych form tlenu i aktywację indukowanego niedotlenieniem czynnika 1?.
W cukrzycy typu 2 przeciwzapalna funkcja makrofagów i limfocytów T regulatorowych (Tregs) tkanki tłuszczowej zmienia charakter na prozapalny, co promuje narastanie insulinooporności i wpływa na uszkodzenie komórek ? wysp trzustkowych. Zmiana profilu immunologicznego zwiększa podatność na infekcje.
W tabeli 1 przedstawiono najczęściej występujące cytokiny pro- i przeciwzapalne, których równowaga w cukrzycy zostaje zachwiana na korzyść prozapalnych.
Wykazano również związek między aktywnością komórek NK (naturalni zabójcy) a kontrolą stężenia glukozy u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu glukozy. Aktywność komórek NK jest niższa u pacjentów z cukrzycą typu 2 niż u pacjentów z prawidłową tolerancją glukozy.
DIPEPTYDYLO-PEPTYDAZA 4 (DPP-4) I ZMIANY ZAPALNE PŁUC
U pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19 wykazano ekstremalnie wysokie stężenie cytokin prozapalnych, które określa się zespołem burzy cytokinowej. Obecność cytokin w tkance płucnej hamuje poziom krążących interleukin przeciwzapalnych, prowadząc do szybkiego rozwoju ostrej niewydolności oddechowej (Acute Respiratory Distress Syndrome ? ARDS).
Hormony inkretynowe: GLP-1 (glukagon-like peptide 1) i GIP (glucose-insulinotropic peptide) są niezbędne w regulacji gospodarki węglowodanowej. Szczególnie GLP-1, który jest wydzielany w odpowiedzi na posiłek, prowadzi do obniżenia stężenia glukozy w surowicy krwi, a działa przez zwiększenie wydzielania insuliny i zahamowanie wydzielania glukagonu.
Dipeptydylo-peptydaza-4 jest enzymem, który rozkłada endogenne GLP-1 i GIP do nieaktywnych metabolitów, co wpływa na wydłużenie okresu ich półtrwania i zwiększenie biodostępności endogennych inkretyn, nasilając tym samym efekty ich fizjologicznego działania.
Receptor enzymu dipeptydylo-peptydazy-4 ulega ekspresji na powierzchni większości komórek (komórki macierzyste, zrębowe, odpornościowe, śródbłonkowe) i jest związany z regulacją odporności, transdukcją sygnałów i apoptozą komórek.
DPP-4 odgrywa integralną rolę w układzie odpornościowym jako marker aktywowanych limfocytów T i regulator ekspresji wielu chemokin, w tym CCL5 (C-C motif chemokine ligand 5), CXCL12 (C-X-C motif chemokine 12), CXCL2 (C-X-C motif chemokine ligand 2) i CXCL11 (znany również jako I-TAC- interferon-inducible T-cell alpha chemoattractant).
DPP-4 jest nie tylko białkiem błony komórkowej, ale jest również uwalniany do krwiobiegu jako rozpuszczalny DPP-4. Niejasne jest, czy rozpuszczalny DPP-4 może pełnić rolę receptora wirusa, czy też zapewnia ochronę podczas infekcji SARS-CoV-2.
Liczne badania wskazują, że układ związany z DPP-4 ma znaczenie nie tylko w gospodarce węglowodanowej, ale także wpływa na układ immunologiczny, zwiększając stężenie IL-6 i TNF-? w monocytach. DPP-4, znana także jako powierzchowna proteina komórek limfatycznych CD26, wykazuje również ekspresję w innych komórkach immunologicznych, wpływając na ich funkcję. Do komórek tych należą limfocyty T CD4+, CD8+, limfocyty B, komórki NK, komórki dendrytyczne i makrofagi. DPP-4 może również modulować wiele cytokin, chemokin i hormonów peptydowych.
Odkrycie, że domena wiążąca receptor DPP-4 oddziałuje z deaminazą adenozyny (ADA) w ludzkich limfocytach T CD4+ i CD8+ wskazuje na możliwą modulację układu odpornościowego gospodarza przez SARS-CoV-2. Zatem domena wiążąca receptor DPP-4 może reprezentować potencjalną strategię leczenia zakażenia SARS-CoV-2.
DPP-4/CD26 jest również obecna na komórkach pęcherzykowych typu I i typu II, makrofagach pęcherzyków płucnych, endotelium naczyniowym i mezotelium opłucnowym. Istnieją dowody, że DPP-4/CD26 odgrywa rolę w rozwoju chorób płuc, takich jak astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc i włóknienie płuc. DPP-4 może promować aktywację fibroblastów, zależną od TGF-?.
INHIBITORY DPP-4 I ZMIANY ZAPALNE PŁUC
Jeśli układ DPP-4 jest zaangażowany w procesy immunologiczne i zapalne, należałoby oczekiwać, że zahamowanie tego szlaku przełoży się na korzystne efekty w tym zakresie. Ocena wpływu zahamowania tego układu jest możliwa z wykorzystaniem inhibitorów DPP-4 (gliptyn), które od kilku lat z powodzeniem są stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2.
Gliptyny wpływają przeciwzapalnie na szereg komórek: limfocyty T, makrofagi i adipocyty. Uwzględniając choroby płuc, badacze wykazali bezpośredni przeciwzapalny wpływ inhibitorów DPP-4 na komórki nabłonkowe płuc, a także na zmniejszenie stężenia TNF -?, IL-1?, IL-10. Badania przedkliniczne sugerują, że inhibitory DPP-4 mogą zmniejszać internalizację i działanie SARS-CoV- 2.
INKRETYNY I COVID-19
Dotychczas nie ma jednoznacznych dowodów, które wskazywałyby na immunomodulujący wpływ gliptyn na przebieg COVID-19.
Analiza retrospektywna pacjentów hospitalizowanych w północnych Włoszech wykazała, że ?ekspozycja na inhibitory DPP- 4 u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DMT2) była podobna u pacjentów z (10,6 proc.) i bez (8,8 proc.) COVID-19, u pacjentów zgłaszających się do miejscowej poradni (15,4 proc.) i u hospitalizowanych z innych powodów (8,5 proc.). Odsetek stosowania gliptyn był również podobny u pacjentów z DMT2 hospitalizowanych z powodu zapalenia płuc w przebiegu COVID-19 (11,3 proc.) oraz z zapaleniem płuc o innej etiologii (10,3 proc.). Ponieważ pacjenci z DMT2 z COVID-19, którzy stosowali inhibitory DPP-4, mieli porównywalne wyniki z tymi, którzy ich nie stosowali, autorzy nie potwierdzili hipotezy, że inhibitory DPP-4 mogą chronić przed COVID-19. W innym retrospektywnym badaniu kliniczno-kontrolnym z północnych Włoch leczenie sitagliptyną podczas hospitalizacji wiązało się ze zmniejszeniem śmiertelności i poprawą wyników klinicznych w tej grupie chorych. Inna włoska seria przypadków opisywała związek między leczeniem inhibitorem DPP-4 a statystycznie istotnie mniejszą śmiertelnością, jednak wynik ten oparto tylko na 11 pacjentach (z których jeden zmarł). Dlatego też konieczne jest przeprowadzenie dalszych prospektywnych, randomizowanych badań klinicznych w różnych populacjach pacjentów z DMT2 i COVID-19, by ocenić potencjalne korzyści w zakresie przeżycia związanego z hamowaniem DPP-4 u pacjentów z COVID-19 i cukrzycą typu 2.
Drugą grupą leków inkretynowych stosowaną w leczeniu cukrzycy są agoniści receptora GLP-1 (GLP-1RA). Prowadzą one do zwiększenia stężenia GLP-1 i działają z pominięciem układu DPP-4. Działanie hipoglikemizujące GLP-1RA opiera się na utrzymaniu podwyższonego stężenia GLP-1, które zwiększa wydzielanie insuliny zależne od posiłku, zmniejsza wydzielanie glukagonu i hamuje opróżnianie żołądka. Można je podzielić na krótko działające (eksenatyd, liksysenatyd) lub długo działające (liraglutyd, semaglutyd, dulaglutyd, eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu, albiglutyd) i są stosowane podskórnie. Trwają badania nad doustnymi GLP-1RA. Leki te promują redukcję masy ciała i część z nich wpływa korzystnie na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego. U ludzi receptory GLP-1 są obecne w różnych komórkach i narządach, w tym w nerkach, płucach, sercu, komórkach śródbłonka i komórkach nerwowych. Terapie oparte na GLP-1 zmniejszają produkcję cytokin zapalnych i infiltrację komórek odpornościowych, co z kolei może przełożyć się na przebieg infekcji COVID-19. Podawanie agonistów GLP-1 obniżało stężenie IL-6 w osoczu, stężenie cząsteczki adhezji międzykomórkowej-1 i markerów stresu oksydacyjnego.
Właściwości przeciwzapalne GLP-1RA są głównie oparte na stymulacji szlaku sygnałowego eNOS/sGC/ PKG (endothelial nitric oxide synthases/soluble guanylate cyclase/protein kinase G) i inaktywacji sygnalizacji NF-?B (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), a także zmniejszeniu ekspresji cytokin prozapalnych i chemokin. Co więcej, liczne badania przedkliniczne wykazały, że GLP-1RA hamowało stan zapalny dróg oddechowych i tkanki płucnej, zmniejszało produkcję cytokin i wydzielanie śluzu oraz zachowywało czynność płuc. Wykazano, że zastosowanie agonistów GLP -1 poprawiało czynność dróg oddechowych, ocenianą parametrami spirometrycznymi (FEV1, FVC, MEF75 i MEF50), niezależnie od stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2 bez współistniejącej obturacyjnej choroby płuc.
Od czasu gdy stwierdzono, że SARS-CoV-2 wykorzystuje ACE-2 jako komórkę receptora wejściowego istnieją ciągłe spekulacje, czy stosowanie leków zwiększających aktywność ACE-2 zwiększa podatność na zakażenie COVID- 19 i/lub ryzyko wystąpienia cięższych postaci choroby. Dane opisujące zależność między ACE-2 i agonistami GLP-1 są nieliczne i opierają się tylko na kilku badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych. Aktualnie żadne badania przeprowadzone u ludzi nie wykazało wpływu agonistów GLP-1R na ACE-2 w zakresie układu oddechowego. Istnieją jednak spekulacje, że leki wpływające na ACE-2 mają korzystny wpływ na przebieg zakażenia SARS-CoV-2, poprzez nasilenie działania przeciwzapalnego, obniżającego stres oksydacyjny.
Sugeruje się, że leki inkretynowe mogą stanowić nową potencjalną grupę w leczeniu ARDS, zwłaszcza u chorych z cukrzycą typu 2 i z zapaleniem płuc w prze-biegu infekcji SARS-CoV-2, a w przyszłości być może również u chorych bez cukrzycy.
WNIOSKI
Podczas pandemii COVID-19 u chorych na cukrzycę sama infekcja oraz leki stosowane w jej leczeniu mogą zwiększać stężenie glikemii w surowicy krwi i wpływać na dekompensację choroby. Inhibitory DPP-4, modulując odpowiedź zapalną zwłaszcza w dolnych drogach oddechowych, wydają się dobrą opcją terapeutyczną i zapewne wywierają korzystny wpływ na rokowanie i przebieg zakażenia SARS-CoV-2. Jednak wykorzystanie leków inkretynowych, zarówno inhibitorów DPP-4, jak i agonistów GLP-1, w leczeniu chorych z COVID-19 wymaga przeprowadzenia dalszych badań, które jednoznacznie potwierdziłyby korzyści w zakresie przeżycia u pacjentów z COVID-19 i cukrzycą typu 2.
Dr n. med. Edyta Cichocka
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Piśmiennictwo dostępne u autorki
