Rozmowa z prof. dr hab. n. med. Aleksandrą Żurowską, kierownikiem Katedry i Kliniki Pediatrii, Nefrologii i Nadciśnienia Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, Polskiego Ośrodka Eksperckiego dla Rzadkich Chorób Nerek (OECR), Europejskiego Ośrodka Referencyjnego dla Rzadkich Chorób Nerek (ERKNet)

Na początek chciałabym zapytać o rolę diagnostyki genetycznej w chorobach rzadkich.

Znaczna większość chorób rzadkich ma tło genetyczne. Choć są w tej puli również liczne schorzenia nabyte, które wymagają wysokospecjalistycznej, kosztochłonnej i trudno dostępnej diagnostyki laboratoryjnej, to diagnostyka genetyczna posiada kluczowa rolę przy ustalaniu ostatecznego rozpoznania dla chorób rzadkich. Często bywa tak, że objawy chorobowe pacjenta są identyczne jak w chorobach nabytych i dopiero badanie genetyczne rozstrzyga o rozpoznaniu i dalszym postępowaniu z chorym.

Czy wyniki badań genetycznych wpływają na personalizację terapii?

Owszem, jest wiele chorób rzadkich, dla których istnieją celowane terapie dla danej choroby genetycznej, czasami leczenie to jest skierowane dla konkretnych tylko mutacji genetycznych. Co więcej, rosnąca liczba zespołów naukowych w Europie podejmuje ambitne plany, by jeszcze poszerzyć katalog molekularnie „adresowanych” terapii. Dobrym przykładem są mikroangiopatie zakrzepowe, które klinicznie dla lekarza wyglądają bardzo podobnie i które były leczone nie tak dawno wyłącznie objawowo lub przy pomocy zabiegów plazmaferez.

Obecnie specjalistyczne badania laboratoryjne różnicują tę grupę na trzy podstawowe schorzenia wymagające zupełnie odmiennego leczenia, a badania genetyczne potwierdzają istniejące u części chorych mutacje genetyczne wymagające odmiennego postępowania długofalowego – jak długotrwałe stosowanie przeciwciał blokujących układ dopełniacza czy leczenie immunosupresyjne, czy krótkotrwałe jedynie leczenie objawowe. Badania genetyczne często są nieodzowne do kwalifikacji do danego leczenia. Z punktu widzenia pacjenta istotne jest to, że zdiagnozowanie rzadkiej choroby genetycznej może otworzyć ścieżkę do leczenia, które w innym wypadku byłoby niedostępne. Czasem to naprawdę decyduje o życiu i śmierci.

Jak wyglądają realia, jeśli chodzi o dostępność zaawansowanych badań genetycznych w Polsce?

Tradycyjne, mniej kosztowne badania genetyczne są refundowane; wykonywane są w ośrodkach specjalistycznych oraz w poradniach genetycznych. Jeśli potrzebujemy badań bardziej kosztochłonnych jak panele NGS (sekwencjonowanie następnej generacji) czy WES (sekwencjonowanie całego eksomu), podstawowych metod szeroko stosowanych w Europie w diagnostyce chorób rzadkich, to niestety nadal mamy opóźnienia. Tutaj ścieżka refundacji dopiero zaczyna się kształtować. W Planie dla Chorób Rzadkich, opracowywanym przez ostatnie lata, zapisano konieczność oraz sposób zwiększenia dostępu do tych badań.

Badania WES i NGS mają być finansowane z publicznych środków dla ośrodków eksperckich chorób rzadkich oraz dla współpracujących z nimi poradni genetycznych. Czekamy na podjęcie ostatecznych działań wdrażających ten plan. W niektórych ośrodkach klinicznych badania te są już wykonywane, ale droga do ich refundacji jest wyboista.

Czy diagnostyka genetyczna powinna być szerzej refundowana przez państwo?

W chorobach rzadkich jest to konieczność, ale też obowiązek państwa. UE od lat kładzie nacisk na choroby rzadkie i dostęp tej ogromnej rzeszy chorych do odpowiedniej diagnostyki i opieki w systemie opieki zdrowotnej. Systemy zdrowotne nastawione na choroby częste dyskryminują tych chorych, a jest ich w Europie 30 mln. Stąd powstały potężne organizacje pacjenckie działające w ich imieniu oraz finansowanie unijne dla programów dedykowanych tym schorzeniom np. European Joint Programme for Rare Diseases (EJPRD) czy jego kontynuator ERDERA (The European Rare Diseases Research Alliance). Wprowadzono też koncepcję Europejskich Sieci Referencyjnych (ERN).

Jakie jest ich znaczenie?

Idea polega na tym, że w każdej dziedzinie, np. nefrologii, neurologii, hematologii, powstały sieci ośrodków eksperckich współpracujących ze sobą, które muszą spełnić w tej dziedzinie rygorystyczne standardy, diagnozować i leczyć zgodnie z najnowszymi osiągnięciami choroby rzadkie, prowadzić badania naukowe i publikować oraz edukować lekarzy i społeczeństwo w zakresie swoich eksperckich kompetencji. Ośrodki wzajemnie współpracują, a pacjent ma do nich dostęp niezależnie od tego, w którym kraju UE mieszka. Dzięki temu nawet jeżeli dane schorzenie występuje u garstki chorych, można lepiej gromadzić wiedzę celem lepszego rozpoznawania oraz leczenia chorych.

Żeby uzyskać status ośrodka referencyjnego, trzeba przejść wyjątkowo skomplikowany proces kwalifikacji, wypełnić stosy dokumentów, wykazać się liczbą pacjentów, publikacjami, infrastrukturą. Prowadzone są audyty zewnętrzne sprawdzające, czy dany szpital spełnia wymogi. Jest to długotrwały proces. Po 5 latach trzeba ponownie poddać się ewaluacji. W Polsce istnieje kilkadziesiąt ośrodków referencyjnych w zakresie różnych grup schorzeń rzadkich. W mojej dziedzinie, jaką są choroby nerek, są ich trzy. Nasz gdański ośrodek jest już w sieci referencyjnej od 6 lat, w zeszłym roku dołączyły do sieci ośrodki dziecięce w Krakowie oraz w Łodzi.

Odmiennym problemem są laboratoria zajmujące się diagnostyką chorób rzadkich. Powstało ostatnio Centrum Badań Układu Dopełniacza. Jak jego powstanie zmieniło sytuację diagnostyczną osób z chorobami rzadkimi?

W dużym skrócie: układ dopełniacza to zespół białek, który stanowi pierwotną, szybką linię obrony organizmu przed patogenami. Działa na podstawie ogólnych cech obcości, a nie – jak w bardziej precyzyjnych odpowiedziach immunologicznych – przeciwko konkretnym antygenom. Końcowy efekt aktywacji układu dopełniacza to powstanie tzw. kompleksu atakującego błonę (MAC), który uśmierca intruza poprzez przedziurawienie jego błony komórkowej.

Kiedyś układ dopełniacza był trochę zapomniany w diagnostyce klinicznej, ale wszystko zmieniło się, gdy wprowadzono lek blokujący składową C5 układu dopełniacza. Okazało się, że w takich chorobach jak atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) czy napadowa nocna hemoglobinuria (PNH), lek ten działa jak „lek cud”, przerywając natychmiast dalsze niszczenie nerek, mózgu czy innych narządów. Leki jak ekulizumab czy rawalizumab są dostępne od kilku lat w Polsce w programach lekowych. Ich skuteczność spowodowała ogromne zainteresowanie rolą dopełniacza w wielu schorzeniach nefrologicznych, hematologicznych, reumatologicznych, neurologicznych czy okulistycznych. Dostępność tych badań była w większości krajów ograniczona i w kilku krajach powstały wyspecjalizowane ośrodki, w których można było badania laboratoryjne oraz badania genetyczne wykonać. W Polsce każdy ośrodek radził sobie we własnym zakresie, czasem wysyłając próbki za granicę, do laboratorium w Newcastle, Paryżu, Bergamo czy na Węgry.

W ostatnich latach udało się wypełnić tę lukę na mapie Polski i powstało w Gdańsku, w laboratorium szpitala uniwersyteckiego, Complement Unit, czyli laboratorium oraz grupa ekspertów wykonujących wysokospecjalistyczne oznaczenia poziomów składowych dopełniacza, aktywność poszczególnych dróg, powstawanie końcowego kompleksu MAC, obecność przeciwciał przeciwko jego składowym. Dodatkowo prowadzimy badania genetyczne w kierunku mutacji związanych z chorobami z zakresu mikroangiopatii zakrzepowych, które obejmują białka układu dopełniacza.

Z tego, co słyszałam, kluczowe jest to w chorobach takich jak mikroangiopatie zakrzepowe (TMA), gdzie w 24–48 godzin trzeba zdecydować, jakie leczenie wdrożyć.

Dokładnie. TMA to parasolowa nazwa dla wielu schorzeń, w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS), zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i tzw. atypowego HUS (aHUS) i wiele innych. Każda z tych chorób powoduje hemolizę krwinek, małopłytkowość i uszkodzenie narządowe (najczęściej nerek, ale też mózgu). Pacjenci trafiają do szpitala w ciężkim stanie, a od prawidłowego rozpoznania zależy, czy leczy się ich m.in. plazmaferezą, podaniem osocza, immunosupresją czy właśnie lekiem blokującym dopełniacz. Żeby zdecydować, czy to aHUS, czy TTP, czy jeszcze coś innego, trzeba mieć dobre oznaczenia dopełniacza i w późniejszym okresie potwierdzenie genetyczne.

Jeżeli w Gdańsku jest to laboratorium, to czy ośrodki z całej Polski mogą korzystać z jego usług? Jak wysyła się próbki?

Wymogiem jest pobranie krwi od pacjenta jeszcze przed podaniem osocza, plazmaferezą czy lekami blokującymi dopełniacz, bo te wszystkie procedury mogą zafałszować wynik. Współpracujemy z firmą kurierską, która potrafi odebrać próbki i w odpowiednich warunkach temperaturowych dostarczyć je do Gdańska w ciągu 24 godzin. Laboratorium przeprowadza analizę, której wynik jest dostępny dla ośrodka tak, jakby go wykonywał u siebie na miejscu. Na podstawie uzyskanych wyników lekarz stawia rozpoznanie i kwalifikuje do leczenia np. ekulizumabem lub rozpoczyna odmienne metody leczenia.

Jak to wyglądało przed powstaniem Complement Unit?

Często próbowaliśmy wysyłać próbki do zagranicznych laboratoriów. Wyniki takie nie decydowały o sposobie leczenia, jedynie potwierdzały nasze rozpoznania kliniczne, szczególnie wyniki genetyczne. Dużo się działo w tzw. trybie wyjątku, dzięki determinacji lekarza i rodziny pacjenta. Teraz zrodziła się szansa dla pacjentów i ich lekarzy, aby w Polsce, w Gdańsku, wykonać kompleksową diagnostykę laboratoryjną dopełniacza oraz potwierdzenie genetyczne dla mikroangiopatii zakrzepowych.

Z punktu widzenia organizacyjnego jakie bariery systemowe wciąż są do pokonania, by to działało idealnie?

Droga refundacji badań dla ośrodków, które chcą badania wykonać u swoich pacjentów. Jest to ogólny problem, nad którym pracuje obecnie ministerstwo – problem refundacji unikalnych badań laboratoryjnych wykonywanych zazwyczaj w jednym laboratorium w Polsce. Część badań może być refundowana z kosztów programu lekowego. Należy rozwiązać jednak problem finansowania badań laboratoryjnych wykonywanych przed wejściem do programu lekowego lub dla chorych, którzy nie zakwalifikowali się do programu, gdyż mają wyniki negatywne.

Koszty takich badań wysokospecjalistycznych, choć wysokie, są wykonywane dla bardzo małej populacji chorych, więc roczny koszt dla płatnika jest stosunkowo niewysoki, a zawsze niewspółmiernie mniejszy w porównaniu do kosztów leczenia chorób rzadkich. W chorobach rzadkich trzeba odejść od standardowej ścieżki myślenia i myśleć w skali narodowej organizacji diagnostyki i leczenia, a jednocześnie spersonalizować działania, aby były skierowane na poszczególnych chorych wymykających się standardom.

Rozmawiała: Luiza Łuniewska