Choroby rzadkie – wybrane jednostki

Pod nazwą „choroby rzadkie” kryje się wiele różnych schorzeń. Są trudne do zdiagnozowania i leczenia. Wobec niektórych, medycyna pozostaje bezradna.

Choroba Pompego – choroba niezwykle rzadka

Choroba Pompego (inne nazwy: glikogenoza II, GSD II) występuje bardzo rzadko i jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Przybliżone dane mówią o występowaniu jednego przypadku na 40 tys. urodzeń.

Jako pierwszy tę chorobę opisał holenderski patolog Pompe, zwracając uwagę na przypadek siedmiomiesięcznego dziecka, które zmarło nagle z powodu nagromadzenia glikogenu w wielu tkankach.  W Stanach Zjednoczonych na chorobę Pompego choruje nie więcej niż 200 tys. osób, natomiast w Europie szacunkowe dane mówią o nie więcej niż 5-10 tys. chorych. Rocznie w Polsce pojawiają się 2-3 nowe przypadki późnej choroby Pompego. Całkowita liczba pacjentów w naszym kraju, w zależności od źródła informacji, waha się od 24 do 29 chorych.

Zaburzenie aktywności enzymu

Glikogen jest wielocukrem występującym w organizmie człowieka, głównie w wątrobie oraz w mięśniach poprzecznie prążkowanych. Jego zadaniem jest magazynowanie nadmiaru glukozy, występującego po posiłkach z możliwością późniejszego uwolnienia, w warunkach zmniejszonego jej stężenia. Proces tworzenia glikogenu (glikogenogeneza), jak i jego degradacji (glikogenoliza), przebiegając sprawnie i prawidłowo, wchodzi w skład czynników warunkujących homeostazę ustroju i dostosowanie do zmiennych warunków zewnętrznych.

W chorobie Pompego zbyt niska aktywność enzymu alfa-glukozydazy lizosomalnej prowadzi do magazynowania glikogenu w lizosomach każdej komórki ustroju. Zatem należy podkreślić, że mówimy o zbyt niskiej aktywności enzymu, a nie o jego nieobecności w organizmie cierpiących na tę chorobę. Zaburzenie aktywności enzymu, w zależności od jego stopnia, powoduje manifestację objawów w okresie kilku miesięcy po urodzeniu (bardzo niska aktywność enzymu – wczesne objawy) lub po kilku, kilkunastu latach życia (wyższa aktywność enzymu – późniejsze objawy).

Postacie choroby

Wyróżniamy trzy postacie choroby: dziecięcą, młodzieńczą oraz dorosłych. Postać dziecięca charakteryzuje się bardzo niską aktywnością enzymu, która wynosi poniżej 1 proc. Jest to postać źle rokująca, doprowadzająca przeważnie do wczesnego zgonu (tj. przed ukończeniem pierwszego roku życia, jeśli nie jest leczona), głównie z powodu niewydolności mięśnia sercowego i/ lub niewydolności oddechowej. Wśród objawów należy wymienić: hipotonię mięśniową, kardiomegalię, z postępującą kardiomiopatią, duży język dziecka, niewydolność mięśnia sercowego, nawracające infekcje układu oddechowego, opóźniony rozwój. Jeśli dziecko jest leczone to rozwija się prawidłowo, tak samo jak rówieśnicy.

W postaci młodzieńczej aktywność enzymu wynosi poniżej 10 proc. i manifestuje się postępującym osłabieniem mięśni.

Postać dorosłych odznacza się aktywnością enzymu poniżej 40 proc. Poza osłabieniem mięśni wśród objawów obserwuje się podwyższenie enzymów wątrobowych i niewydolność oddechową. Nie występuje natomiast kardiomiopatia.

Ujawnienie choroby Pompego w późniejszym wieku poprawia rokowanie. Obserwujemy wtedy wolniejszy przebieg choroby. Poza wyżej wymienionymi objawami należy zwrócić uwagę na osłabienie mięśni proksymalnych kończyn dolnych, przepony, mięśni grzbietu. Dodatkowo poranne bóle i zawroty głowy, stopniowy, postępujący spadek masy mięśniowej, bezdechy nocne spowodowane trudnościami w oddychaniu, szczególnie w pozycji leżącej.

Rozpoznanie

Pacjenci, u których obserwujemy niepokojące objawy, w celu ustalenia rozpoznania powinni mieć wykonane badanie wykazujące deficyt aktywności kwaśnej alfa-glukozydazy w leukocytach lub w hodowli fibroblastów skóry. Dodatkowo można wykonać biopsję, która wykaże patologiczne gromadzenie glikogenu w tkankach. Pewną wskazówką przydatną przy stawianiu diagnozy jest możliwość chromatograficznego stwierdzenia obecności nieprawidłowych oligosacharydów w badaniu moczu u dzieci. Charakterystyczną cechą grupy glikogenoz jest hipoglikemia w przerwie między posiłkami (GSD II jest wyjątkiem i tutaj objaw ten nie występuje).

Leczenie

Znając przyczynę choroby, jaką jest zbyt niska aktywność enzymu, od wielu lat próbowano go laboratoryjnie zsyntezować. Badania były prowadzane w Holandii i po kilku latach pracy uzyskano alglucosidase alfa. Jest to lek, enzym, wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Wprowadzenie tego leku stało się przełomem dla osób cierpiących na chorobę Pompego. Preparat ten pierwotnie występuje jako proszek, z którego przygotowuje się roztwór do infuzji. Zaleca się, aby terapię przeprowadzał lekarz mający doświadczenie w leczeniu osób z chorobą Pompego. Lek podaje się zarówno noworodkom, jak i osobom dorosłym. Zalecana dawka wynosi 20 mg na kg masy ciała. Infuzje przeprowadza się raz na dwa tygodnie. Najczęstszymi opisanymi reakcjami ubocznymi były: tachykardia, zwiększona ilość oddechów, gorączka, kaszel, pokrzywka. Pacjent objęty terapią powinien być stale obserwowany pod kątem odpowiedzi na leczenie. W opisanych badaniach klinicznych zaobserwowano poprawę zdolności motorycznych pacjentów, jak również – co szczególnie ważne – korzyści w zakresie układu oddechowego: brak potrzeby mechanicznej wentylacji pacjenta.

Roczny koszt terapii, w zależności od podawanych dawek, oscyluje od 800 tys. zł do ponad miliona zł. Inne wyliczenia szacują, że uśredniony koszt leczenia sięga nawet 1,2 mln zł rocznie na jednego pacjenta.

Jak na razie leczenie alglucosidase alfa jest jedyną dostępną terapią. W niektórych przypadkach choroby Pompego wspomagająco można stosować aktywną fizykoterapię. Obligatoryjnie należy zwrócić uwagę na kontrolę kardiologiczną oraz układu oddechowego.

 

Choroba Niemanna-Picka

Inne nazwy tego schorzenia to: choroba spichrzania lipidów, leukodystrofia. Nazwa pochodzi od nazwisk dwóch badaczy: Alberta Niemanna, niemieckiego pediatry, który jako pierwszy opisał przypadek dziecka z powiększoną śledzioną, wątrobą, ciemną skórą twarzy, oraz Ludwika Picka, lekarza patologa badającego i opisującego tkanki dzieci z podobnym obrazem klinicznym jak opisane przez Niemanna.

Częstość występowania choroby wynosi 1:100 000 żywych urodzeń. W Polsce, na wszystkie odmiany tej choroby, może chorować około 100 dzieci. Schorzenie to należy do grupy chorób metabolicznych ze spichrzaniem lipidów w lizosomach układu siateczkowo-śródbłonkowego. Istotą problemu jest deficyt lizosomalnej sfingomielinazy.

Postaci choroby

Wyróżniamy kilka postaci choroby, nazwanych literami alfabetu: typ A, B, C (zdarza się wymienianie również przez autorów publikacji typu D, który przez innych uważany jest za wariant typu C). Każdy z typów charakteryzuje się odmiennymi objawami.

Typ A – źle rokująca postać choroby, najczęściej doprowadzająca do zgonu w pierwszym roku życia. Dominują objawy neurologiczne oraz powiększenie wątroby i śledziony, ślepota, nawracające zapalenie płuc, narastająca spastyczność mięśni. Niestety jak na razie brak możliwości leczenia przyczynowego.

Typ B – łagodniejszy od postaci A; charakterystyczne są nawracające zakażenia oraz powiększenie śledziony. Bez objawów neurologicznych, mózg nie jest uszkodzony przez chorobę. Ta postać choroby Niemanna-Picka diagnozowana jest zwykle w okresie dojrzewania: opóźnienie wzrostu, przewlekłe osłabienie. Istnieją doniesienia o przypadkach rozpoznań w wieku dorosłym, ze względu na relatywnie wysoką aktywność sfingomielinazy (10-60 proc.) w stosunku do typu A, gdzie aktywność może być bliska zeru. Na początku może być skąpoobjawowa. Niektórzy autorzy prezentują pogląd o potrzebie włączania tej jednostki chorobowej w diagnostykę różnicową niewyjaśnionych bezobjawowych splenomegalii.

Typ C – przyczyną jest uszkodzenie wewnątrzkomórkowego transportu wolnego cholesterolu, spichrzanie sfingomieliny ma charakter wtórny. Jest to najczęściej rozpoznawana postać ujawniająca się przeważnie w wieku szkolnym. Zwraca uwagę pogorszenie sprawności dziecka, czynności dotąd proste i opanowane, takie jak ubieranie się, jedzenie, stają się powolne i niezdarne. Charakterystycznym objawem klinicznym może być nadjądrowe porażenie ruchów gałek ocznych, zarówno w ruchu do góry, jak i ku dołowi. Ważnym aspektem rozpoznania choroby jest jej manifestacja w sferze psychiki. Pacjenci, zwłaszcza młodzież i osoby dorosłe, mogą wykazywać objawy schizofrenii lub depresji.

Diagnostyka

Chcąc potwierdzić podejrzenie choroby Niemanna-Picka, należy przeprowadzić badanie genetyczne na obecność mutacji w genach SMPD 1, w typie A i B, oraz NPC 1, NPC 2 w przypadku typu C. Inną metodą jest oznaczenie aktywności sfingomielinazy w leukocytach krwi obwodowej lub hodowli fibroblastów.

Leczenie

Możliwe jest leczenie miglustatem. Zapobiega on działaniu enzymu zwanego syntazą glukozyloceramidu, który bierze udział w pierwszym etapie wytwarzania glikozysfingolipidów. Lek ten ma zastosowanie w leczeniu postaci choroby Niemanna-Picka typu C, z objawami neurologicznymi. Do objawów tych zaliczamy utratę koordynacji, trudności z połykaniem, opóźniony rozwój, drgawki, obniżone napięcie mięśniowe. W wyniku testów klinicznych na osobach w wieku od 1. roku życia do 43. roku życia potwierdzono pozytywne efekty terapii. Obserwacje te trwały ponad 1,5 roku i były podstawą do uzyskania rejestracji leku. Roczny koszt terapii przy użyciu miglustatu to ponad 600 tys. zł.

Leczenie choroby Niemanna-Picka musi składać się ze skoordynowanych działań zarówno lekarzy różnych specjalności, jak i fizjoterapeutów, rehabilitantów, dietetyków, psychologów oraz oczywiście rodziny chorego. Należy jej wytłumaczyć istotę problemu, sposób opieki nad chorym oraz zwrócić uwagę na możliwość uzyskania porady genetycznej (choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie).

 

Mukopolisacharydozy (MPS)

Jest to grupa chorób metabolicznych polegających na braku możliwości rozkładu mukopolisacharydów będących w warunkach fizjologicznych częściami tkanki łącznej. Przez brak możliwości skutecznego rozkładu tej substancji w lizosomach dochodzi do jej nagromadzenia i uszkodzenia komórki.

Typy MPS

Występuje kilka typów MPS. Poza typem II, choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny.

Mukopolisacharydoza typu I (inne nazwy: MPS I H, zespół Gertrudy Hurler) spowodowana jest deficytem alfa-induronidazy. Pierwsze objawy zaczynają niepokoić przeważnie od 1.-2. roku życia: opóźniony rozwój fizyczny i umysłowy dziecka. Następnie dołączają się kolejne objawy, takie jak: powiększenie wątroby i śledziony, duży język, głuchota, zmętnienie rogówki, karłowatość z krótką szyją, krótkie szerokie palce, przykurcze stawowe. W czasie osłuchiwania bywa obecny szmer nad sercem o charakterze niedomykalności lub zwężenia zastawek.

Prowadząc diagnostykę w kierunku MPS typu I możliwe jest wykrycie w moczu charakterystycznego profilu wydalanych mukopolisacharydów. Stwierdza się wyraźnie podwyższone wydalanie mukopolisacharydów w moczu i zaburzony stosunek pomiędzy siarczanem dermatanu a siarczanem heparanu. Można także wykonać zdjęcia radiologiczne, których obraz odpowiada tzw. dysostosis multiplex.

Podkreśla się wagę współpracy lekarzy reumatologów, ortopedów i radiologów w trafnie postawionej diagnozie, gdyż właśnie w porę rozpoznane zmiany kostno-stawowe, w połączeniu z innymi objawami, mogą dać powodzenie trafnej diagnozie pacjenta. Niekiedy w toku diagnostyki różnicowej brane są pod uwagę młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) i reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Należy jednak zaznaczyć, że w MPS nie ma klasycznych objawów zapalenia stawów, jak obrzęk, wysięk i zaczerwienienie, nie ma również odchyleń w badaniach laboratoryjnych, jak podwyższone OB lub CRP.

Mimo że MPS są chorobami mało znanymi nawet w środowisku lekarskim, niektórzy autorzy skłaniają się do poglądu, iż mukopolisacharydozę należy rozważyć każdorazowo w przypadkach pacjentów z bólami i przykurczami stawów, jeśli pomimo podstawowych badań objawy te są nadal niewyjaśnione.

Mukopolisacharydoza typu II (inaczej: MPS II, zespół Huntera, deficyt lizosomalnej sulfatazy iduronianu) występuje bardzo rzadko – 1 na 162 tys. żywych urodzeń. W odróżnieniu od innych MPS, jest przykładem choroby dziedziczonej recesywnie, sprzężonej z chromosomem X. Nie występuje zmętnienie rogówki, a przebieg choroby jest bardzo różnorodny i zależy od rodzaju mutacji genu kodującego białko enzymatyczne. Diagnostyka molekularna mutacji jest ważna nie tylko z punktu widzenia potwierdzenia choroby, ale także identyfikacji bezobjawowych heterozygot płci żeńskiej w rodzinach obciążonych defektem genetycznym.

Mukopolisacharydoza typu III (MPS III, zespół Sanfilippo) jest częstsza od pozostałych podtypów – występuje jeden raz na 70 tys. żywych urodzeń. Dzieli się dodatkowo na cztery podtypy: A, B, C, D, w zależności od deficytu jednego z czterech różnych enzymów lizosomalnych uczestniczących w rozkładzie siarczanu heparanu. Objawy pojawiają się najczęściej między 3. a 6. rokiem życia. Polegają na gwałtownie narastającym upośledzeniu z pobudzeniem psychoruchowym oraz zaburzeniami zdolności porozumiewania się – mówienia. Rozpoznanie stawia się na podstawie badania poszczególnych enzymów w leukocytach i fibroblastach skóry.

W mukopolisacharydozie typu IV (MPS IV, zespół Morquio) dominują objawy ze strony układu ruchu: zahamowanie wzrostu, zniekształcona klatka piersiowa z wysuniętym do przodu mostkiem, spłaszczenie kręgów, ze skróceniem szyi i tułowia dające czasami objawy neurologiczne – ucisku na rdzeń kręgowy. Objawy te pojawiają się stosunkowo późno, bo około 7. roku życia. W wyniku postępu choroby dochodzi również do głuchoty, upośledzenia narządu wzroku, zmian w zastawkach serca. Nie występuje natomiast upośledzenie umysłowe.

Mukopolisacharydoza typu VI (MPS VI, zespół Maroteaux-Lamyego) odznacza się deficytem lizosomalnej arylosulfatazy B. Podobnie jak w typie IV, nie występuje tu upośledzenie umysłowe, pozostałe objawy są podobne i charakterystyczne dla grupy mukopolisacharydoz.

Mukopolisacharydozę typu VII (MPS VII, zespół Sly’ego, deficyt lizosomalnej beta-glukuronidazy) charakteryzuje niedobór wzrostu, opóźnienie umysłowe niewielkiego stopnia, powiększenie wątroby i śledziony.

Leczenie

Poza leczeniem objawowym stosowanym w każdym typie MPS, w przypadku typów MPS I i MPS III były prowadzone próby związane z przeszczepem szpiku. Niestety procedura jest bardzo niebezpieczna, a uzyskana poprawa występuje tylko w niektórych przypadkach. Dodatkowo, pozytywne rezultaty daje przeszczep szpiku jedynie u bardzo małych dzieci, a choroba często jest zbyt późno rozpoznawana.

W Polsce u nie więcej niż 20 osób typ MPS I leczony jest za pomocą laronidazy rekombinowanego ludzkiego enzymu mającego kompensować braki endogennego enzymu. Galsulfase to kolejna substancja czynna będąca krokiem milowym w leczeniu mukopolisacharydoz. Lek jest zarejestrowany w terapii MPS VI.

W MPS II można zastosować leczenie enzymatyczne. Idursulfase podaje się raz w tygodniu w postaci infuzji w dawce 0,5 mg na kilogram masy ciała. Infuzja powinna trwać trzy godziny. Szacuje się, że roczny koszt leczenia jednego pacjenta wynosi około 1,5 mln zł. Tak wysokie koszty leczenia powodują, iż pacjenci chorujący na choroby rzadkie żyją w poczuciu niepewności, co do dalszego finasowania programów lekowych.